Trebyxan

• Carcinoma metastático do cólon ou reto não tratado
  previamente;
• Carcinoma metastático do cólon ou reto que tenha recorrido
  (voltado) ou progredido (piorado) após terapia anterior com
  5-fluoruracila;
• Neoplasia pulmonar de células pequenas e não pequenas;
• Neoplasia de colo de útero;
• Neoplasia de ovário;
• Neoplasia gástrica recorrente ou inoperável.

Trebyxan está indicado para tratamento como agente único
de pacientes com

• Neoplasia de mama inoperável ou recorrente;
• Carcinoma de células escamosas da pele;
• Linfomas.

Como o Trebyxan funciona?

Trebyxan é um agente antineoplásico (medicamento usado no
tratamento de neoplasia) que age interagindo com a enzima
topoisomerase I, uma enzima importante no processo de multiplicação
das células. O bloqueio desta enzima causa um erro no funcionamento
das células tumorais, levando-as a morte.

As concentrações máximas do metabólito ativo (da substância
ativa) de cloridrato de irinotecano são atingidas, geralmente,
dentro de 1 hora após o término de uma infusão (administração por
uma veia) de 90 minutos do produto.

Contraindicação do Trebyxan

Trebyxan é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade
(alergia) conhecida ao fármaco ou a qualquer componente da
fórmula.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Como usar o Trebyxan

Precauções no Preparo e Administração

Trebyxan deve ser preparado exclusivamente por um profissional
habilitado.

Posologia do Trebyxan

Todas as doses de Trebyxan devem ser administradas em infusão
intravenosa (dentro da veia) ao longo de 30 a 90 minutos.

Trebyxan é um medicamento de uso restrito a hospitais. O esquema
posológico e o plano de tratamento deverão ser determinados
exclusivamente pelo médico responsável de acordo com o tipo de
neoplasia e a resposta ao tratamento. Para maiores informações
sobre a posologia do medicamento, consulte o seu médico ou a bula
específica para o profissional de saúde.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o
tratamento sem o conhecimento de seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar
o Trebyxan?

Como esse é um medicamento de uso exclusivamente hospitalar, o
plano de tratamento é definido pelo médico que acompanha o caso. Se
você faltar a uma sessão programada de quimioterapia com esse
medicamento, você deve procurar o seu médico para redefinição da
programação de tratamento.

O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do
tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Trebyxan

Administração

Trebyxan deve ser administrado obrigatoriamente sob a supervisão
de um médico com experiência no uso de agentes quimioterápicos
(medicamentos) para neoplasia.

O uso de Trebyxan nas situações a seguir deve ser avaliado
através da análise dos benefícios e riscos esperados, e indicado
quando os benefícios superarem os possíveis riscos.

• Em pacientes que apresentam um fator de risco (particularmente
  os com performance status = 2 OMS) (índice que reflete o estado
  geral do paciente).
• Em raros casos, onde os pacientes apresentam recomendações
  relacionadas ao controle de eventos adversos (necessidade de
  tratamento imediato e prolongado contra diarreia combinado
  a alto consumo de líquido no início da diarreia tardia).
  Recomenda-se supervisão hospitalar a tais pacientes.

Sintomas colinérgicos

Os pacientes podem apresentar sintomas colinérgicos (sintomas
desencadeados devido à liberação de substâncias chamadas
neurotransmissores que controlam várias funções do organismo) como
rinite, salivação aumentada, miose (fechamento da pupila),
lacrimejamento, diaforese (aumento da produção de suor), rubor
(vasodilatação), bradicardia (diminuição na frequência cardíaca) e
aumento do peristaltismo (movimento) intestinal que pode causar
cólicas abdominais e diarreia em fase inicial da administração (por
exemplo: diarreia ocorrendo geralmente durante ou até 8 horas da
administração de Trebyxan). Esses sintomas podem ser observados
durante, ou logo após, a infusão de Trebyxan, devendo ocorrer mais
frequentemente com doses mais altas. Em pacientes com sintomas
colinérgicos a administração terapêutica (uso que visa o
tratamento), ou profilática (uso que visa a prevenção), de atropina
0,25 a 1 mg por via intravenosa (pela veia) ou subcutânea (abaixo
da pele) deve ser considerada (a não ser que contraindicada
clinicamente). A definição do uso dessa medicação cabe ao médico
que está acompanhando o paciente.

Extravasamento

Embora cloridrato de irinotecano não seja, sabidamente,
vesicante (irritante da veia onde o produto está sendo
administrado), deve-se tomar cuidado para evitar extravasamento
(infusão da medicação fora da veia) e observar o local da infusão
(administração da medicação por veia) quanto a sinais inflamatórios
(aumento de calor local, avermelhamento, dor). Caso ocorra
extravasamento, recomenda-se infusão para “lavar” o local de acesso
e aplicação de gelo.

Hepático

Em estudos clínicos (estudos realizados para avaliar o
medicamento) foram observadas, em menos de 10% dos pacientes,
anormalidades das enzimas hepáticas (testes que avaliam a função do
fígado). Esses eventos ocorrem tipicamente em pacientes com
metástases (tumores à distância) hepáticas conhecidas e não estão
claramente relacionados ao cloridrato de irinotecano.

Hematológico

O cloridrato de irinotecano frequentemente causa diminuição do
número de células do sistema de defesa do organismo e anemia,
inclusive graves, devendo ser evitado em pacientes com
insuficiência aguda (mau funcionamento agudo) grave da medula óssea
(órgão responsável pela produção das células sanguíneas). A
trombocitopenia (queda na contagem de plaquetas-células sanguíneas
responsáveis pela coagulação) grave é incomum. Nos estudos
clínicos, a frequência de neutropenia (diminuição de um tipo de
células de defesa no sangue: neutrófilos) foi significativamente
maior em pacientes que haviam recebido previamente irradiação
(radioterapia) pélvica/abdominal do que naqueles que não haviam
recebido tal irradiação.

Neutropenia febril (pacientes com diminuição do número de
neutrófilos, que evoluíram com febre) ocorreu em menos de 10% dos
pacientes nos estudos clínicos. Mortes devido à sepse (infecção
generalizada) após neutropenia grave foram relatadas em
pacientes tratados com cloridrato de irinotecano. A terapia com
Trebyxan deve ser temporariamente descontinuada caso ocorra
neutropenia febril ou se a contagem absoluta de neutrófilos cair
abaixo de 1000/mm³. A dose do produto deve ser reduzida no caso de
ocorrência de neutropenia não febril clinicamente
significativa.

Pacientes com atividade de UGT1A1 reduzida

Dados de uma revisão de estudos indicaram que indivíduos com
síndrome Crigler-Najjar (tipos 1 e 2) ou aqueles considerados
homozigóticos (que têm genes iguais para uma certa característica)
para o par de genes UGT1A1*28 (síndrome de Gilbert) correm um risco
elevado de toxicidade no sangue após a administração de doses
moderada a altas de irinotecano. A relação entre o genótipo (o que
está definido nos genes de cada pessoa) UGT1A1 e a indução de
diarreia pelo irinotecano não foi estabelecida.

Em pacientes homozigóticos (que têm genes iguais para uma certa
característica) para UGT1A1*28 deve ser administrada a dose inicial
normal indicada para irinotecano. Entretanto, estes pacientes devem
ser monitorados quanto à toxicidade no sangue. Uma dose inicial
reduzida de irinotecano deve ser considerada em pacientes que já
tenham sofrido toxicidade no sangue com tratamento anterior. A
redução exata da dose inicial nesses pacientes não foi estabelecida
e quaisquer modificações de dose subsequente, devem ser baseadas na
tolerância individual do paciente ao tratamento.

Reações de hipersensibilidade

Foram relatadas reações de hipersensibilidade (alergia),
inclusive reações anafilática/anafilactoide graves (reação alérgica
grave).

Efeitos imunossupressores/Aumento da suscetibilidade a
infecções

 A administração de vacinas com microrganismo vivos ou
atenuados (mortos ou inativados) em pacientes imunocomprometidos
por agentes quimioterápicos, incluindo cloridrato de irinotecano,
pode resultar em infecções graves ou fatais. A vacinação com
vacinas contendo microrganismos vivos deve ser evitada em pacientes
recebendo Trebyxan. As vacinas com microrganismos mortos ou
inativados podem ser administradas, no entanto, a resposta a esta
vacina pode ser diminuída.

Diarreia tardia

A diarreia tardia (aquela que ocorre mais de 8 horas após a
administração do produto) pode ser prolongada e pode levar à
desidratação, desequilíbrio eletrolítico (dos eletrólitos –
substâncias como sódio e potássio – presentes no sangue) ou sepse
(infecção generalizada), constituindo um risco de morte potencial.
Nos estudos clínicos que testaram o esquema posológico a cada 3
semanas, a diarreia tardia surgiu, em média, após 5 dias da infusão
de cloridrato de irinotecano. Nos estudos que avaliaram a posologia
semanal, este intervalo médio foi de 11 dias. Nos pacientes que
começaram o tratamento com a dose semanal de 125 mg/m², o tempo
médio de duração de qualquer grau de diarreia tardia foi de 3 dias.
Nos pacientes tratados com a dose semanal de 125 mg/m² que tiveram
diarreia mais intensa, o tempo médio de duração de todo o episódio
de diarreia foi de 7 dias. Resultados de um estudo de um esquema
semanal de tratamento não demonstraram diferença na taxa de
diarreia tardia em pacientes com 65 anos ou mais em relação a
pacientes com menos de 65 anos. Entretanto, pacientes com 65 anos
ou mais, devem ser monitorados de perto devido ao risco aumentado
de diarreia precoce observada nesta população. Ulceração (formação
de feridas) do cólon (do intestino grosso), algumas vezes com
sangramento, foi observada em associação à diarreia induzida pelo
irinotecano.

Se ocorrer diarreia, o médico responsável deve ser avisado e ele
tomará as medidas necessárias. A diarreia tardia deve ser tratada
com loperamida (medicamento que trata os sintomas diarreicos)
imediatamente após observar-se o primeiro episódio de fezes
amolecidas, ou sem consistência, ou ainda, na ocorrência de
evacuações em frequência maior do que a esperada. Em caso de
desidratação, devem ser realizadas reposições hídrica (de água) e
eletrolítica (de eletrólitos, substâncias como sódio e potássio),
através de soro caseiro ou preparações semelhantes. Se os pacientes
apresentarem íleo paralítico (parada dos movimentos intestinais),
febre ou neutropenia (diminuição de um tipo de células de defesa no
sangue: neutrófilos) grave, tratamento de suporte com antibióticos
deve ser administrado.

Além do tratamento antibiótico, a hospitalização é
recomendada para o tratamento de diarreia, nos seguintes
casos

• Diarreia com febre;
• Diarreia grave (requerendo hidratação intravenosa);
• Pacientes com vômito associado à diarreia tardia;
• Diarreia persistindo por cerca de 48 horas após o início da
  terapia com altas doses de loperamida.

Após o primeiro ciclo de tratamento, os ciclos quimioterápicos
semanais subsequentes só devem ser iniciados quando a função
intestinal (número e quantidade de evacuações) do paciente retornar
ao padrão pré-tratamento por, pelo menos, 24 horas sem a
necessidade de medicação antidiarreica. Se ocorrer diarreia grave a
administração de Trebyxan deve ser descontinuada e retomada em dose
reduzida assim que o paciente se recuperar.

Doença inflamatória crônica e/ou obstrução
intestinal

Em caso de obstrução intestinal os pacientes não devem ser
tratados com Trebyxan.

Náuseas e vômitos

O cloridrato de irinotecano é emetogênico (provoca vômito), como
os quadros de náuseas e vômitos podem ser intensos ocorrendo
geralmente, durante ou logo após a infusão do cloridrato de
irinotecano, recomenda-se que os pacientes recebam antieméticos
(medicamentos que combatem náusea e vômitos) pelo menos 30 minutos
antes da infusão de Trebyxan. O médico também deve considerar a
utilização subsequente de esquema de tratamento antiemético se
necessário. Pacientes com vômito associado à diarreia tardia devem
ser hospitalizados assim que possível para tratamento.

Neurológico

Tontura foi observada e pode, algumas vezes, representar
evidência sintomática de hipotensão ortostática (queda da pressão
arterial relacionada a posição em pé) em pacientes com
desidratação.

Renal

Elevações dos níveis séricos (no sangue) de creatinina ou ureia
(substâncias que indicam a função renal) foram observadas.
Ocorreram casos de insuficiência renal aguda (prejuízo na função
dos rins). Esses eventos foram atribuídos a complicações
infecciosas ou à desidratação, relacionada à náusea, vômitos ou
diarreia. Há raros relatos de disfunção renal (mau funcionamento
dos rins) decorrente de síndrome de lise tumoral (série de
alterações do organismo decorrentes da morte e destruição das
células tumorais).

Respiratório

Observou-se um tipo de dispneia (falta de ar); mas é
desconhecido o quanto doenças preexistentes e/ou envolvimento
pulmonar maligno (presença de tumor no pulmão) contribuem para o
quadro. Em estudos iniciais no Japão, pequena porcentagem dos
pacientes evoluiu com uma síndrome pulmonar, com potencial de
morte, que se apresenta através de dispneia, febre e de um padrão
reticulonodular na radiografia de tórax (padrão de radiografia de
tórax). Porém, o quanto o cloridrato de irinotecano contribuiu para
estes eventos é desconhecido, pois os pacientes também apresentavam
tumores pulmonares e, alguns, doença pulmonar não maligna
preexistente.

Doença pulmonar intersticial (tipo de comprometimento pulmonar),
manifestada através de infiltrado pulmonar, é incomum durante
terapia com irinotecano.

São fatores de risco para o desenvolvimento desta
complicação

Doenças pulmonares preexistentes, uso de medicamentos
pneumotóxicos (tóxicos para os pulmões), radioterapia (tratamento
com radiação) e uso de fatores de estimulação de colônias
(substâncias que agem na medula óssea estimulando a produção de
células sanguíneas). Na presença de um ou mais destes fatores o
paciente deve ser cuidadosamente monitorado quanto a sintomas
respiratórios antes e durante a terapia com Trebyxan.

Outros

Uma vez que este produto contém sorbitol, não é recomendado o
uso em pacientes com intolerância hereditária à frutose.

Atenção: este medicamento contém açúcar, portanto, deve
ser usado com cautela em diabéticos.

Radioterapia

Pacientes submetidos previamente à irradiação pélvica/abdominal
têm maior risco de mielossupressão (diminuição da função da medula
óssea, órgão responsável pela produção das células sanguíneas)
após a administração de cloridrato de irinotecano. Estes casos
exigem cautela no tratamento de pacientes com extensa radiação
prévia. Dependendo do esquema preconizado, doses específicas podem
ser necessárias.

Performance Status (ECOG – Eastern
Cooperative Oncology Group)

Pacientes com graus piores de “performance status”
(estado geral do paciente) possuem risco aumentado de desenvolverem
eventos adversos relacionados ao irinotecano. Recomendações
específicas de dosagem para pacientes com ECOG performance status
de 2 podem se aplicar a essa população, dependendo do esquema
utilizado. Pacientes com performance status de 3 ou 4 não devem
receber cloridrato de irinotecano. Em estudos clínicos (estudos
realizados para avaliar o medicamento) que compararam pacientes
recebendo cloridrato de irinotecano/5-fluoruracila/folinato de
cálcio ou 5-fluoruracila/folinato de cálcio, foram observadas taxas
maiores de hospitalização, neutropenia febril (pacientes com
diminuição do número de neutrófilos, que evoluíram com febre),
tromboembolismo (formação de coagulo dentro de vaso sanguíneo),
descontinuação do tratamento no primeiro ciclo e óbitos precoces em
pacientes com performance status basal de 2, quando
comparados a pacientes com performance status basal de 0
ou 1.

Neoplasia gástrica

Pacientes com neoplasia gástrica parecem apresentar
mielossupressão mais importante e outras toxicidades quando o
cloridrato de irinotecano é administrado. Uma dose inicial mais
baixa deve ser considerada nesses pacientes.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar
Máquinas

O efeito de cloridrato de irinotecano sobre a habilidade de
dirigir e/ou operar máquinas não foi avaliado. Entretanto,
pacientes devem ser alertados sobre o potencial de tontura ou
distúrbios visuais, que podem ocorrer dentro de 24 horas após a
administração de Trebyxan, e aconselhados a não dirigir e/ou operar
máquinas se estes sintomas ocorrerem.

Reações Adversas do Trebyxan

As seguintes reações adversas foram observadas durante
os estudos clínicos (estudos realizados para avaliar o medicamento)
realizados com irinotecano, para as diversas indicações e
posologias

Estudos clínicos como agente único, 100 a 125 mg/m² em esquema
de dose semanal.

Eventos Adversos Graus 1 a 4 NCI (National Cancer
Institute – Instituto Nacional do Câncer) Relacionados ao Fármaco
Observados em Mais de 10% dos Pacientes nos Estudos
Clínicos.

*Incluem angina pectoris (dor no peito por doença do
coração), trombose arterial (trombo ou coágulo nas artérias),
infarto cerebral (interrupção do fornecimento de sangue para alguma
região do cérebro), acidente vascular cerebral (derrame),
tromboflebite profunda (presença de coágulo com inflamação do vaso
sanguíneo), embolia de extremidade inferior (trombo ou coágulo
proveniente dos membros inferiores), parada cardíaca, infarto do
miocárdio (interrupção do fornecimento de sangue para o coração),
isquemia miocárdica (infarto), distúrbio vascular periférico (dos
vasos sanguíneos dos membros), embolia pulmonar (presença de êmbolo
– trombo, coágulo no pulmão), morte súbita, tromboflebite, trombose
(presença de coágulo nos vasos sanguíneos), distúrbio vascular (do
vaso).

Estudos clínicos como agente único, 300 a 350 mg/m² em
esquema de dose a cada 3 semanas

Estão listados nas Tabelas a seguir, em ordem decrescente de
frequência, os eventos adversos graus 3 ou 4 NCI relatados nos
estudos clínicos do esquema posológico semanal ou a cada 3 semanas
(N=620).

Eventos Adversos Grau 3 ou 4 NCI Relacionados ao Fármaco
Observados em Mais de 10% dos Pacientes nos Estudos
Clínicos.

Eventos Adversos Grau 3 ou 4 NCI Relacionados ao Fármaco
Observados em 1% a 10% dos Pacientes nos Estudos
Clínicos.

Eventos Adversos Grau 3 ou 4 NCI Relacionados ao Fármaco
Observados em Menos de 1% dos Pacientes nos Estudos
Clínicos.

Os seguintes eventos adicionais relacionados ao medicamento
foram relatados nos estudos clínicos com cloridrato de irinotecano,
mas não preencheram os critérios acima definidos como ocorrência
gt; 10% de eventos relacionados ao medicamento (NCI graus 1 –
4 ou de NCI graus 3 ou 4): rinite, salivação aumentada, miose
(pupila pequena), lacrimejamento, diaforese (suor excessivo), rubor
facial (vermelhidão), bradicardia (diminuição dos batimentos
cardíacos), tonturas, extravasamento (escape acidental de
medicamento para fora do vaso sanguíneo), síndrome da lise tumoral
(sintomas provocados pela destruição das células do câncer) e
ulceração do cólon (formação de feridas no intestino grosso).

Experiência Pós-Comercialização

Distúrbios Cardíacos

Foram observados casos de isquemia miocárdica (infarto) após
terapia com cloridrato de irinotecano predominantemente em
pacientes com doença cardíaca de base (prévia), outros fatores de
risco conhecidos para doença cardíaca ou quimioterapia citotóxica
prévia (que destrói as células do câncer).

Distúrbios Gastrintestinais

Foram relatados casos infrequentes de obstrução intestinal
(interrupção do trânsito intestinal), íleo paralítico (diminuição
dos movimentos do intestino), megacólon (alargamento do intestino
grosso) ou hemorragia (sangramento) gastrintestinal, e raros casos
de colite (inflamação do intestino grosso, cólon), incluindo
tifilite (inflamação do ceco, uma região do intestino grosso) e
colite isquêmica (inflamação do intestino grosso devido a falta de
irrigação sanguínea) ou ulcerativa (com formação de feridas). Em
alguns casos, a colite foi complicada por ulceração (formação de
feridas), sangramento, íleo (parada da eliminação de gazes e fezes)
ou infecção. Casos de íleo sem colite anterior também foram
relatados. Casos raros de perfuração intestinal foram
relatados.

Foram observados raros casos de pancreatite (inflamação no
pâncreas) sintomática ou elevação assintomática das enzimas
pancreáticas.

Hipovolemia

Foram relatados casos raros de distúrbio renal e insuficiência
renal aguda (diminuição aguda da função dos rins), geralmente em
pacientes que contraíram infecções ou evoluíram com desidratação
por toxicidade gastrintestinal grave (desidratação por
diarreia).

Foram observados casos infrequentes de insuficiência renal
(prejuízo na função dos rins), hipotensão (queda de pressão) ou
distúrbios circulatórios em pacientes que apresentaram episódios de
desidratação associadas a diarreia e/ou vômito, ou sepse (infecção
generalizada).

Infecções e infestações

Foram relatadas infecções bacterianas, fúngicas e virais.

Distúrbios do Sistema Imune

Foram relatadas reações de hipersensibilidade (alergia),
inclusive reações graves anafiláticas ou anafilactoides (reações
alérgicas graves).

Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido
Conjuntivo

Efeitos precoces tais como contração muscular ou cãibra e
parestesia (sensação de formigamento) foram relatados.

Distúrbios do Sistema Nervoso

Distúrbios de fala, geralmente transitórios, têm sido reportados
em pacientes tratados com cloridrato de irinotecano. Em alguns
casos, o evento foi atribuído à síndrome colinérgica (por excesso
de estimulação) observada durante ou logo após a infusão de
cloridrato de irinotecano.

Distúrbios Respiratórios, Torácicos e
Mediastinais

Doença pulmonar intersticial (comprometimento pulmonar) presente
como infiltrados pulmonares são incomuns durante terapia com
cloridrato de irinotecano. Efeitos precoces tais como dispneia
(falta de ar) foram relatados. Soluços também foram relatados.

Investigações

Foram relatados casos raros de hiponatremia (diminuição da
quantidade de sódio no sangue) geralmente relacionada com diarreia
e vômito. Foram muito raramente relatados aumentos dos níveis
séricos das transaminases (por exemplo: TGO e TGP, enzimas
hepáticas – que refletem a função do fígado) na ausência de
metástase progressiva do fígado.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Trebyxan

Pediátrico

A eficácia do cloridrato de irinotecano em pacientes pediátricos
não foi estabelecida.

Idosos

Recomendações específicas de dosagem podem se aplicar a essa
população e dependem do esquema utilizado.

Insuficiência Hepática

Em pacientes com hiperbilirrubinemia (aumento dos níveis de
bilirrubina no sangue), o clearance do irinotecano, é
diminuído e, portanto, o risco de hematotoxicidade (toxicidade das
células sanguíneas) é aumentado. O uso de irinotecano em pacientes
com concentração de bilirrubina sérica total acima de 3,0 vezes o
limite superior estabelecido pelo laboratório, administrado como
agente único no esquema terapêutico de uma a cada 3 semanas ainda
não foi estabelecida. A função hepática (do fígado) basal deve ser
obtida antes do início do tratamento e monitorada mensalmente, com
novas coletas se clinicamente indicado.

Uso Durante a Gravidez

Estudos mostram que o cloridrato de irinotecano é teratogênico
(causa malformação) em ratos e coelhos. Trebyxan pode causar danos
ao feto quando administrado a mulheres grávidas. Não foram
conduzidos estudos adequados e bem controlados em mulheres
grávidas. Caso o cloridrato de irinotecano seja utilizado durante a
gravidez ou a paciente fique grávida enquanto estiver recebendo
esse medicamento, ela deve ser informada dos riscos potenciais ao
feto. As mulheres em idade fértil devem ser orientadas a evitar a
gravidez enquanto estiverem sendo tratadas com este
medicamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Uso Durante a Lactação

Cinco minutos após a administração intravenosa de irinotecano
marcado (medicamento marcado com radioatividade) em ratas,
detectou-se radioatividade no leite, com concentrações plasmáticas
(no sangue) até 65 vezes maiores do que as obtidas no plasma (no
sangue) 4 horas após a administração. Assim, devido a muitos
medicamentos serem excretados no leite materno e o potencial para
reações adversas graves em lactentes (crianças que mamam no peito),
recomenda-se que a amamentação seja descontinuada durante o
tratamento com o produto.

Composição do Trebyxan

Cada mL da solução injetável contém

Veículo:

sorbitol, ácido láctico, ácido clorídrico, hidróxido de sódio e
água para injeção.

Apresentação do Trebyxan

Cloridrato de irinotecano 20 mg/mL em embalagens contendo 1, 10
ou 50 frascos-ampola com 2 ml (40 mg) ou em embalagens contendo 1,
10 ou 50 frascos-ampola com 5 mL (100 mg).

Via de administração: Uso intravenoso.

Uso adulto.

Cuidado: Agente citotóxico.

Superdosagem do Trebyxan

Foram administradas doses únicas de até 750 mg/m² de cloridrato
de irinotecano a pacientes com várias neoplasias. Os eventos
adversos observados nesses pacientes foram semelhantes aos
relatados com as doses e esquemas terapêuticos recomendados. Não se
conhece um antídoto para a superdose do produto. Deve-se adotar
medidas de suporte máximas para evitar a desidratação devido à
diarreia e para tratar qualquer complicação infecciosa.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Trebyxan

A coadministração (ao mesmo tempo) de Trebyxan com inibidores de
suas enzimas metabolizadoras (enzimas que transformam o
medicamento) pode resultar em maior exposição ao Trebyxane seu
metabólito ativo SN-38 (substância ativa). Médicos devem levar isso
em consideração ao administrar Trebyxan com estes medicametos.

Cetoconazol

O clearance (eliminação) do cloridrato de irinotecano é
reduzido significativamente em pacientes recebendo
concomitantemente cetoconazol (tipo de antifúngico), aumentando
assim a exposição ao SN-38. O cetoconazol deve ser descontinuado
pelo menos 1 semana antes de iniciar o tratamento com cloridrato de
irinotecano e não deve ser administrado durante a terapia com
cloridrato de irinotecano.

Sulfato de atazanavir

Tem o potencial de aumentar a exposição sistêmicaao SN-38 o
metabólito ativo do cloridrato de irinotecano. Médicos devem levar
isto em consideração quando coadministrar estes medicamentos.

Anticonvulsivantes

A coadministração de medicamentos anticonvulsivantes indutores
do CYP3A (que induz a metabolização de outras drogas pelo fígado)
(por ex.: carbamazepina, fenobarbital ou fenitoína) reduzem a
exposição ao metabólito ativo SN-38. Deve-se ter cautela ao iniciar
ou substituir anticonvulsivantes não indutores enzimáticos
pelo menos 1 semana antes do inicio da terapia com cloridrato de
irinotecano em pacientes que requerem tratamento com
anticonvulsivantes.

Erva de São João (Hypericum
perforatum)

A exposição ao metabólito SN-38 é reduzida em pacientes
recenendo a erva de São João concomitantemente. A erva de São João
deve ser descontinuada pelo menos 1 semana antes do primeiro ciclo
de cloridrato de irinotecano, e não deve ser administrada durante
todo o tratamento com Trebyxan.

Bloqueadores neuromusculares

A interação entre cloridrato de irinotecano e bloqueadores
neuromusculares (uma classe de medicamentos que bloqueia a
interação entre nervos e músculos) não pode ser descartada, uma vez
que ele pode prolongar o efeito neuromuscular do suxametônio (um
tipo de bloqueador neuromuscular) e antagonizar (bloquear o efeito)
de outros bloqueadores neuromusculares.

Agentes antineoplásicos

Eventos de cloridrato de irinotecano, como a mielossupressão
(diminuição da função da medula óssea, órgão responsável pela
produção das células sanguíneas) e a diarreia, podem ser
exacerbados (aumentados) pela associação com outros agentes
antineoplásicos que causem eventos adversos semelhantes.

Dexametasona

Foi relatada linfocitopenia (redução do número de linfócitos,
células sanguíneas de defesa) em pacientes em tratamento com
cloridrato de irinotecano, sendo possível que a administração de
dexametasona como profilaxia (ação preventiva) antiemética possa
aumentar a probabilidade de ocorrência de linfocitopenia. Contudo,
não foram observadas infecções graves e nenhuma complicação foi
especificamente atribuída à linfocitopenia. Foi também relatada
hiperglicemia (concentração elevada de glicose no sangue) em
pacientes com um histórico de diabetes mellitus ou
evidência de intolerância à glicose previamente à administração de
cloridrato de irinotecano. É provável que a dexametasona, aplicada
como profilaxia (prevenção) antiemética, possa ter contribuído para
o surgimento de hiperglicemia em alguns pacientes.

Laxantes

É esperado que laxantes (que estimulam a eliminação das fezes)
usados durante a terapia com o irinotecano piorem a incidência ou
gravidade da diarreia.

Diuréticos

Desidratação secundária a vômitos e/ou diarreia pode ser
induzida pelo cloridrato de irinotecano. O médico pode considerar a
suspensão do diurético (medicamento que atua no rim) durante o
tratamento com o irinotecano e durante períodos ativos de vômitos e
diarreia.

Bevacizumabe

Resultados de um estudo específico de interação medicamentosa
demonstraram nenhum efeito significativo do bevacizumabe (tipo de
antineoplásico – anticorpo monoclonal) na farmacocinética de
irinotecano e seu metabólito ativo SN-38.

Vacinas

A administração de vacinas vivas ou atenuadas (microrganismo
mortos ou inativados) em pacientes imunocomprometidos (imunidade
diminuída) por agentes quimioterápicos, incluindo cloridrato de
irinotecano, pode resultar em infecções graves ou fatais. A
vacinação com vacinas vivas deve ser evitada em pacientes recebendo
cloridrato de irinotecano. As vacinas mortas ou inativadas podem
ser administradas. Entretanto, a resposta a tais vacinas pode ser
diminuída.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância Trebyxan

Resultado de Eficácia

Câncer Colorretal

Foram realizados estudos clínicos com a administração de
irinotecano em combinação com 5-fluorouracila (5-FU) e leucovorin
(LV) e como agente único. Quando utilizado como um componente do
esquema combinado, o irinotecano foi utilizado com um esquema
semanal de bolo de 5-FU/LV ou em um esquema a cada 2 semanas de
infusão de 5- FU/LV. O esquema semanal e o esquema a cada 3 semanas
foi utilizado com o irinotecano como agente único. Dois estudos
fase III, randomizados, multinacionais, suportam o uso de
Cloridrato de Irinotecano (substância ativa) como tratamento de
1^a linha em pacientes com carcinoma metastático do cólon
e reto.

Em cada um dos estudos, a combinação de irinotecano e 5-FU/LV
foi comparada a 5-FU/LV isolado. O estudo 1 comparou a combinação
de irinotecano com 5-FU/LV em bolo em esquema semanal, com um
regime padrão de 5-FU/LV em bolo, administrado por 5 dias a cada 4
semanas. O estudo 2 avaliou 2 diferentes esquemas de administração
de 5-FU/LV infusional, com ou sem irinotecano.

Em ambos os estudos, a combinação de irinotecano + 5-FU/LV
resultou em significativa melhora das taxas de resposta objetivas,
tempo para progressão do tumor e sobrevida, quando comparado ao
braço que utilizou 5-FU/LV isoladamente. Foram incluídos 457
pacientes no estudo 1 e 385 no estudo 2. A taxa de resposta no
grupo com Cloridrato de Irinotecano (substância ativa) foi de 39 vs
21 no estudo 1 e 35 vs 22 no estudo 2.

O tempo para progressão do tumor mediano no grupo com Cloridrato
de Irinotecano (substância ativa) foi de 7 meses vs 4,3 meses no
estudo 1 e 6,7 meses vs 4,4 meses no estudo 2. A sobrevida global
mediana no grupo com Cloridrato de Irinotecano (substância ativa)
foi de 14,8 meses vs 12,6 meses no estudo 1 e 17,4 meses vs 14,1
meses no estudo 2. Dados de 3 estudos abertos, com agente único,
envolvendo 304 pacientes em 59 centros, suportam o uso de
Cloridrato de Irinotecano (substância ativa) no tratamento de
pacientes com câncer metastático de cólon e reto que recorreram ou
progrediram após tratamento com 5 FU/LV. Esses estudos foram
desenhados para avaliar a taxa de resposta tumoral.

Em todos os estudos, o Cloridrato de Irinotecano (substância
ativa) foi administrado em ciclos de 6 semanas, consistindo de 1
infusão semanal durante 90 minutos (com doses de 100 mg/m², 125
mg/m² e 150 mg/m² por infusão) por 4 semanas, seguidas de 2 semanas
de descanso. Na análise ITT dos dados agrupados dos 3 estudos, 193
dos 304 pacientes iniciaram a terapia com a dose recomendada de 125
mg/m². Entre esses pacientes, a taxa de resposta global foi de 15%
(2 respostas completas e 27 respostas parciais).

A maioria das respostas foi observada nos primeiros 2 ciclos de
tratamento e a duração mediana da resposta foi de 5,8 meses. A
resposta não variou com relação ao sexo, idade (menores e maiores
de 65 anos), presença de metástases únicas ou múltiplas,
localização do tumor primário (cólon vs. reto) e irradiação prévia.
Dois estudos multicêntricos e randomizados suportam o uso de
irinotecano no esquema a cada 3 semanas em pacientes com câncer
colorretal metastático que recorreu ou progrediu após tratamento
com 5-FU/LV. No primeiro estudo, o tratamento de 2a linha com
irinotecano + Melhores Cuidados de Suporte (MCS) foi comparado
com os MCS isoladamente.

No segundo estudo, o tratamento de 2^a linha com
irinotecano foi comparado com 5-FU/LV em infusão. Em ambos os
estudos, os pacientes receberam o irinotecano em uma dose inicial
de 350 mg/m² em infusão, durante 90 minutos, uma vez a cada 3
semanas. Um total de 535 pacientes foram randomizados nos 2
estudos. Os estudos demonstram uma vantagem de sobrevida
significativa para irinotecano quando comparado com os MCS
(p=0,0001) e com a terapia com 5-FU/LV (p=0,035).

No estudo 1, a sobrevida mediana para os pacientes tratados com
irinotecano foi de 9,2 meses comparado a 6,5 meses para os
pacientes que receberam os MCS. No estudo 2, a sobrevida mediana
para os pacientes tratados com irinotecano foi de 10,8 meses
comparado com 8,5 meses para os pacientes que receberam 5-FU/LV
infusional. Além da sobrevida, a utilização de irinotecano foi
positiva em outros aspectos como no tempo para aparecimento de dor,
tempo para deterioração do PS, tempo para perda de peso gt; 5% e em
alguns itens da avaliação de qualidade de vida.

Bajetta E. et al avaliaram a atividade e a
tolerabilidade do irinotecano com oxaliplatina em pacientes com
câncer colo retal resistente a 5-fluoracil (5-FU). A resistência a
5-FU foi definida como a progressão da doença durante ou dentro de
6 meses após a descontinuação da quimioterapia com 5-FU/leucovorin
(LV) em primeira linha ou adjuvante. Dos 54 pacientes tratados, os
45 pacientes com doença mensurável foram avaliados na análise de
eficácia, enquanto que todos os pacientes que receberam pelo menos
um ciclo foram avaliados na análise de segurança. 22 pacientes
(49%) responderam. Doença estável foi observada em 35% de todos os
pacientes. A duração média da resposta foi de 6,5 meses (intervalo
3-10), a mediana do tempo até a progressão foi de 8 meses
(intervalo 6-10), e a sobrevida global foi de 15 meses
(10-26+).

Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas
(CPCNP)

O irinotecano, particularmente em regimes de combinação
(por exemplo, cisplatina, cisplatina/vindesida, etoposídeo),
mostrou eficácia antitumoral no câncer de pulmão de células não
pequenas. Taxas de resposta de até 54% foram observadas em
pacientes tratados com o regime irinotecano/cisplatina.

Dados em monoterapia

A utilização semanal de irinotecano (100 mg/m²) produziu
taxas de resposta de aproximadamente 30% (apenas Respostas
Parciais-RP) em pacientes previamente não tratados com câncer de
pulmão de células não pequenas (CPCNP), com uma duração mediana de
resposta de 15 semanas.

Dados em combinação

Uma taxa de resposta de 52% (1 RC; 32 RP) foi obtida com a
combinação de irinotecano e cisplatina no CPCNP avançado. Nesse
estudo de fase II, 70 pacientes foram incluídos e a posologia
utilizada do irinotecano foi de 60 mg/m² no d1, d8 e d15, a cada 4
semanas. A dose de cisplatina utilizada foi de 80 mg/m² no d1, a
cada 21 dias.

A duração mediana de resposta foi de 19 semanas e a sobrevida
mediana foi de 44 semanas. O tempo para se alcançar a remissão foi,
em média, de 28 dias.

Câncer de Pulmão de Células Pequenas (CPCP)

Dados em monoterapia: em estudos pequenos, o tratamento com
irinotecano como agente único (100 mg/m² por semana) produziu uma
alta taxa de respostas objetivas (33% a 47%) em pacientes com CPCP
previamente tratados, recidivados ou refratários. Uma taxa de
resposta de 50% foi observada nos pacientes previamente não
tratados.

Dados em combinação

Em um estudo fase III, o esquema de irinotecano+cisplatina foi
comparado ao esquema etoposídeo+cisplatina no tratamento de
pacientes com CPCP extensivo (n=154). O esquema contendo
irinotecano resultou em uma maior sobrevida significativa (12,8
meses vs. 9,4 meses, p=0,002) e uma maior taxa de resposta tumoral
global (84,4% vs. 67,5%, p=0,02). A sobrevida em 1 e 2 anos também
foi significativamente maior no regime contendo o irinotecano
(sobrevida 1 ano: 58,4% vs. 37,7%; sobrevida em 2 anos: 19,5% vs.
5,2%).

O tamanho da amostragem proposto inicialmente nesse estudo era
de 230 pacientes, mas o estudo foi interrompido precocemente, pois
na análise interina já se demonstrou uma diferença significativa na
sobrevida global.

Câncer de colo de útero

Um estudo de fase II avaliou o uso do Cloridrato de Irinotecano
(substância ativa)+cisplatina no tratamento de 1^a linha
do câncer de colo de útero avançado. Nesse estudo, foram avaliadas
29 mulheres. A dose de irinotecano utilizada foi de 60 mg/m² no d1,
d8 e d15, a cada 4 semanas, enquanto a dose de cisplatina foi de 60
mg/m² no d1, a cada 4 semanas. A resposta global nesse estudo foi
de 59% (7% de RC e 52% de RP), com sobrevida mediana de 27,7
meses.

Dados em monoterapia

Entre 42 pacientes que receberam previamente radioterapia (88%)
e quimioterapia (100%; cisplatina), a terapia de resgate com
irinotecano resultou em 1 resposta completa e 8 respostas parciais
(taxa de resposta geral de 21%). A resposta completa única
persistiu durante 12 semanas antes de aparecer metástase novamente.
Entre as respondedoras, a duração média de sobrevivência foi de
12,6 meses, em comparação com 5,1 meses em não respondedoras.

Câncer de ovário

O Cloridrato de Irinotecano (substância ativa) foi avaliado
no tratamento de 2^a linha do câncer recorrente de ovário
em associação à cisplatina. Em um estudo fase II, 25 pacientes
foram tratados com a associação de Cloridrato de Irinotecano
(substância ativa): 50 ou 60 mg/m² no d1, d8 e d15, a cada 4
semanas e cisplatina; 50 ou 60 mg/m² no d1, a cada 4 semanas.
A resposta global de tratamento foi de 40%, com 2 respostas
completas e 8 respostas parciais. A sobrevida mediana alcançada
nesse estudo foi de 12 meses.

Sugiyama et al avaliaram a eficácia do CPT-11
(irinotecano) no tratamento do carcinoma de ovário recorrente.

CDDP foi administrado no dia 1 e irinotecano foi administrado 3
vezes nos dias 1,8 e 15. O efeito antitumoral foi avaliado em 12
pacientes com carcinoma recorrente: resposta completa (RC)
alcançada em 2 pacientes, resposta parcial (RP) em 3 pacientes,
nenhuma mudança em 6 e progressão da doença em 1 paciente.

A taxa de resposta foi de 41,7%. Um efeito antitumoral foi
observado em 2 pacientes com carcinoma seroso e em 1 paciente com
carcinoma mucoso, carcinoma de células claras e carcinoma
endometrióide.

Dados em monoterapia

31 pacientes com doença mensurável foram incluídos neste estudo.
25 destas pacientes foram tratadas com irinotecano a uma dose de
300 mg/m² por via intravenosa durante 90 minutos a cada 3 semanas;
os 6 pacientes restantes foram tratadas com 250 mg/m² (idade maior
do que 65 anos). A taxa de resposta global foi de 17,2%. 1 paciente
(3%) tiveram uma resposta completa, 4 (14%) tiveram respostas
parciais, 14 (48%) tiveram doença estável, e 10 tiveram (35%)
progressão da doença. A mediana da Sobrevida livre de progressão
foi de 2,8 meses (intervalo de 1,1 a 16 meses), duração mediana da
resposta foi de 1,4 meses (intervalo de 0,7 a 10,1 meses);
sobrevida média desde o diagnóstico primário foi de 24,3 meses
(variação de 6,5 a 85,7 meses); e sobrevida mediana de início de
irinotecano foi 10,1 meses (intervalo de 2,3 a 34 meses).

Câncer de estômago

Dados em monoterapia

Em pacientes com câncer gástrico avançado previamente tratados
ou virgens de tratamento, o uso de irinotecano como agente único na
dose de 100 mg/m²/semana ou 150 mg/m² a cada 2 semanas, promoveu
23% de resposta parcial (33% em pacientes virgens de
tratamento).

Dados em combinação

A utilização combinada de irinotecano e cisplatina produziu
taxa de resposta global de 48% (1 RC; 20RP) em pacientes com câncer
gástrico metastático (n=44). A dose de irinotecano utilizada foi de
70 mg/m², administrada no d1 e d15 a cada 4 semanas; a dose de
cisplatina utilizada foi de 80 mg/m², administrada no d1 a cada 4
semanas. O tempo mediano para resposta foi de 40 dias e a duração
mediana de resposta foi de 176 dias. A sobrevida mediana dos
pacientes foi de 272 dias.

Câncer de mama recorrente ou inoperável

Dados em monoterapia

A terapia com irinotecano foi avaliada em pacientes com
câncer de mama avançado ou recorrente em 15 institutos no Japão.
Esquemas de tratamento: 100 mg/m² semanalmente (esquema A), 150
mg/m² a cada duas semanas (esquema B), e 200 mg/m² a intervalos de
3-4 semanas (regime C). Foram alcançadas 4 respostas parciais (RP),
12 casos sem alterações (1 resposta menor) e 9 casos de doença
progressiva com uma taxa de resposta de 16% (4/25).

1 em 7 pacientes no regime A e 3 pacientes do total de 15
pacientes no regime C alcançaram RP com uma taxa de resposta de 14%
e 20%, respectivamente. Em três das 4 pacientes com RP, o
tratamento quimioterápico, radioterapia ou endocrinoterapia tinham
falhado. Posteriormente, um estudo de fase II em 27 instituições
avaliou o irinotecano no tratamento do câncer de mama avançado. 79
pacientes foram inscritas (75 foram elegíveis para o estudo e
65 foram avaliáveis para a eficácia). 1 resposta completa e 14
respostas parciais foram obtidas, e a taxa de resposta foi de 23%.
A taxa de resposta das pacientes com terapia endócrina e
quimioterapia prévia incluindo adriamicina ou outras drogas como
antraciclina foi de 27% (11/41) e 26% (12/46), respectivamente.

A taxa de resposta das pacientes com tumores negativos para
receptores de estrógeno e pacientes na pré-menopausa foi de 32%
(6/19) e 27% (4/15) respectivamente. Foram observadas respostas não
apenas para as lesões de tecidos moles, tais como gânglios
linfáticos (5/17), mas também para metástases à distância nos
pulmões (8/28) e ossos (1/18).

Câncer de células escamosas da pele

Ishihara K et al avaliaram num estudo de fase II,
pacientes com vários tipos de tumores malignos de pele em 6
instituições no Japão. Foram utilizados os seguintes esquemas de
tratamento: uma dose semanal de 100 mg/m² (Braço A), uma dose
quinzenal de 150 mg/m² (Braço B), 200 mg/m² a cada 3-4 semanas
(Braço C) E 50 mg/m² uma ou duas vezes por semana (Braço D).

Foi observado um efeito antitumoral contra carcinoma de células
escamosas (CCE), Melanoma (MM), doença de Paget (DP) e doença de
Bowen (DB). As taxas de resposta foram de 36,4% (4/11), 11,1%
(1/9), 20,0% (1/5) e 100% (1/1), respectivamente. A taxa de
resposta foi de 25,0% (3/12) no Braço A, 0% (0/1) no Braço B, 14,3%
(2/14) no Braço C e 50% (2/4) no braço D.

Ikeda S et al avaliaram a atividade antitumoral do
irinotecano (CPT-11) e segurança em pacientes com carcinoma
epidermóide de pele (CEP) e Melanoma (MM) em 22 grupos de estudos
multi-institucionais no Japão. Os pacientes receberam 100 mg/m² de
irinotecano semanalmente. As características dos 41 pacientes
elegíveis com CEC foram: mediana de idade de 67 anos (43-86),
Homem/Mulher: 31/10, P.S 0-1/2 3:35/6, sem terapia prévia:
27. 13 Pacientes, incluindo 2 respostas completas (RCs)
responderam ao irinotecano. A resposta Foi de 39,4% (13/33). 2 RCs
foram confirmadas histologicamente. De 11 respostas parciais (RPs)
7 foram capazes de ressecar completamente o local do tumor após o
tratamento. A atividade antitumoral foi observada não apenas no
local primário, mas também em metástases à distância tais como
pulmões e gânglios linfáticos.

Linfomas

Dados em monoterapia

Um estudo fase II foi conduzido em pacientes com neoplasias
hematológicas usando 4 regimes de administração de irinotecano que
envolveu 13 institutos no Japão. A taxa de resposta global foi de
23% (7/30) para o linfoma não Hodgkin e 33% (1/3) para a doença de
Hodgkin. Entre os que responderam, 6 casos eram linfomas (L).

As taxas de resposta nos casos diagnosticados com L com os
regimes B (40 mg/m² durante 5 dias a cada 3-4 semanas) e C (40 mg/
m² durante 3 dias todas as semanas) foram de 31% (5/16) e 33%
(3/9), respectivamente. Os outros regimes (Regime A, 200 mg/m² uma
vez por dia a cada 3-4 semanas e regime D) não resultaram em
qualquer resposta. Posteriormente, em outro estudo clínico fase II
o irinotecano foi avaliado em relação à sua eficácia em linfoma e
leucemia aguda. Entre os 79 pacientes com linfoma, 66 pacientes
completaram o tratamento.

Estes pacientes tinham todos sido submetidos à quimioterapia
prévia. Entre os pacientes com linfoma não hodgkin, a taxa de
resposta, incluindo 9 respostas completas (RC), foi de 42% (26/62,
95% CI: 30-54%). A taxa de resposta global no linfoma foi de 39%
(26/66), e a taxa de resposta, mesmo entre os casos recorrentes foi
de 42% (16/38).

Característica Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Classe terapêutica

O Cloridrato de Irinotecano (substância ativa) é um agente
antineoplásico da classe dos agentes inibidores da topoisomerase I,
clinicamente investigado como CPT-11. O irinotecano é um derivado
semissintético da camptotecina, um alcaloide extraído de vegetais
como, por exemplo, a Camptotheca acuminata ou sintetizada
quimicamente.

Mecanismo de ação

O irinotecano e seu metabólito ativo SN-38 se liga ao complexo
DNA-topoisomerase I e impede a religação das fitas únicas.
Pesquisas atuais sugerem que a citotoxicidade do irinotecano é
devido ao dano na fita dupla de DNA produzido durante a síntese de
DNA, quando as enzimas de replicação interagem com o complexo
terciário formado pela topoisomerase I, DNA e pelo irinotecano ou
SN-38.

O irinotecano é um precursor hidrossolúvel do metabólito
lipofílico SN-38. O SN-38 é formado a partir do irinotecano, por
clivagem da ligação carbamato entre a fração camptotecina e a
cadeia lateral dipiperidina mediada pela carboxilesterase. Em
linhagens de células tumorais de humanos e roedores, o SN-38 inibe
a topoisomerase I com potência aproximadamente 1.000 vezes maior do
que o irinotecano. Testes de citotoxicidade in vitro
mostraram que a potência relativa do SN-38 varia de 2- a 2000-
vezes a do irinotecano.

Entretanto, os valores da área sob a curva de concentração
plasmática versus tempo (AUC) para SN-38 são de 2% a 8% do
irinotecano. Noventa e cinco por cento do SN-38 se liga às
proteínas plasmáticas comparado a aproximadamente 50% do
irinotecano. A contribuição precisa do SN-38 para a atividade do
irinotecano é desconhecida.

Ambos, irinotecano e o SN-38, ocorrem sob forma ativa de lactona
e sob forma inativa como ânion hidroxiácido.

Entre as duas formas há um equilíbrio pH-dependente, de tal
maneira que um pH ácido promove a formação da lactona, enquanto que
um pH mais básico resulta na forma aniônica do hidroxiácido.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção e Distribuição

Após a infusão intravenosa do produto em humanos, as
concentrações plasmáticas do irinotecano decaem de
formamultiexponencial, com uma meia-vida média de eliminação de
cerca de 6 horas; sendo que a meia-vida média de eliminação do
SN-38 é de cerca de 10 horas. A meia-vida da lactona, forma ativa
do irinotecano e a do SN-38, é similar àquela observada no
irinotecano total e no SN-38, conforme a lactona e a forma
hidroxiácido estão em equilíbrio.

Sobre a variação da dose recomendada de 50 a 350 mg/m², a AUC de
irinotecano aumenta linearmente com a dose.

Proporcionalmente, a AUC do SN-38 aumenta menos do que a do
irinotecano com a dose. As concentrações máximas do metabólito
ativo SN-38 são atingidas, geralmente, dentro de 1 hora após o
término de uma infusão de 90 minutos do irinotecano.

O irinotecano apresenta ligação moderada às proteínas
plasmáticas (de 30 a 68%). O SN-38 é altamente ligado às proteínas
plasmáticas em humanos (aproximadamente 95%). A principal proteína
plasmática de ligação de ambos é a albumina.

Metabolismo e Excreção

O irinotecano (CPT-11) está sujeito à conversão metabólica
extensa por vários sistemas enzimáticos, incluindo esterases, para
formar o metabólito ativo SN38, e a UGT1A1 faz a mediação da
glucuronidação do SN-38 para formar o metabólito inativo
glucuronida SN-38G. O irinotecano (CPT-11) pode sofrer também
metabolismo oxidativo mediado por CYP3A4 a diversos produtos de
oxidação farmacologicamente inativos, um dos quais pode ser
hidrolisado por carboxilesterase para liberar o SN-38.

A atividade UGT1A1 é reduzida em indivíduos com polimorfismo
genético que leva à redução da atividade enzimática tal como o
polimorfismo UGT1A1*28. O SN-38 glicuronídeo teve 1/50 a 1/100 a
atividade do SN-38 em estudos de citotoxicidade utilizando duas
linhas de células in vitro.

Eliminação do irinotecano ainda não foi completamente elucidada
em humanos. A excreção urinária do irinotecano é 11% a 20%; SN-38
lt; 1% e SN-38-glicuronídeo, 3%. A excreção urinária e biliar
acumulada de irinotecano e de seus metabólitos (SN-38 e
SN-38-glicuronídeo), por um período de 48 horas após a
administração de irinotecano, em dois pacientes, variou de
aproximadamente 25% (100 mg/m²) a 50% (300 mg/m²).

Populações Especiais

Pacientes Idosos

A farmacocinética do irinotecano administrado em esquema
posológico semanal foi avaliada em um estudo prospectivo com 183
pacientes para avaliar o efeito da idade em relação à toxicidade do
irinotecano. Os resultados dos estudos indicaram que não há
diferença na farmacocinética do irinotecano, SN-38 e SN-38
glicuronídeo em pacientes lt; 65 anos quando comparados com
pacientes ≥ 65 anos. Em um estudo não prospectivo com 162 pacientes
para avaliar o efeito da idade, foram observadas diferenças menores
(menos de 18%), mas estatisticamente significativas, nos parâmetros
farmacocinéticos dose-normalizada do irinotecano em pacientes lt;
65 anos quando comparado com pacientes ≥ 65 anos.

Embora a AUC0-24 dose-normalizada para o SN-38 em pacientes ≥ 65
anos foi 11% maior do que em pacientes lt; 65 anos, essa diferença
não foi estatisticamente significativa.

Pacientes Pediátricos

A farmacocinética de irinotecano e seus principais metabólitos
na população pediátrica foi investigada em estudos clínicos
conduzidos nos EUA e na Europa.

Geralmente, resultados e conclusões gerais considerando a
farmacocinética do irinotecano foram comparáveis nos estudos
americanos e europeus. Qualquer diferença nos resultados entre
esses estudos são, provavelmente atribuíveis às diferenças nas
doses investigadas (20 a 200 mg/m² e 200 a 720 mg/m² nos estudos
americanos e europeus, respectivamente) e na variabilidade dos
valores interpacientes determinada para os parâmetros
farmacocinéticos do irinotecano e do SN-38.

Estudos americanos

Parâmetros farmacocinéticos do irinotecano e do SN-38 foram
determinados em 2 estudos pediátricos em tumores sólidos com doses
de 50 mg/m² (infusão de 60 minutos, n=48) e 125 mg/m² (infusão de
90 minutos, n=6). O clearance do irinotecano foi 17,3 ± 6,7 L/h/m²
(média ± desvio padrão) para a dose de 50 mg/m² e 16,2 ± 4,6 L/h/m²
para a dose de 125 mg/m², que é um pouco maior que em adultos. Em
crianças, que receberam o irinotecano 1 vez/dia por 5 dias a cada 3
semanas ou 1 vez/dia por 5 dias por 2 semanas a cada 3 semanas,
observouse acumulação mínima de irinotecano e SN-38.

O resultado em que os valores de AUC de SN-38 dose-normalizada
foi comparável entre adultos e crianças foi inconsistente com o
aumento do clearance de irinotecano observado na população
pediátrica e provavelmente foi reflexo da variabilidade
interpacientes (% dos valores de CV para AUC de SN-38 foi de 84 a
120%). De fato, a exposição de SN-38 em pacientes pediátricos foi
aproximadamente 30% menor que em adultos quando uma comparação foi
feita sem considerar a variabilidade dos dados.

Estudos europeus

A farmacocinética do irinotecano e seus principais
metabólitos foi investigada em pacientes pediátricos com tumores
sólidos em estudo fase I nas doses de 200 a 720 mg/m² (infusão de 2
horas, n=77). A exposição sistêmica do irinotecano, SN-38, APC
(7-etil-10-[4-N-(5-ácido aminopentoico)-1-piperidino]-
carboniloxicamptotecina) e NPC
[7-etil-10-(4-amino-1-piperidino)-carboniloxicamptotecina] foi
dose-proporcional.

Parâmetros farmacocinéticos do irinotecano e seus metabólitos
demonstraram variabilidade interpacientes com valores (média ±
desvio padrão) para clearance plasmático do irinotecano de 18 ± 8
L/h/m² e volume de distribuição no estado de equilíbrio de 104 ± 84
L/m². O clearance de irinotecano foi 26% menor em
adolescentes que em crianças e exposições de SN-38 dose-normalizada
e SN-38G foram 52% e 105% maiores em adolescentes que em crianças,
respectivamente.

O clearance de irinotecano foi maior e valores
doses-normalizadas para exposições de SN-38, SN-38G e APC foram
menores na população pediátrica que na de adultos.

Uma análise farmacocinética de irinotecano na população foi
realizada em 83 crianças e adolescentes com rabdomiossarcoma
refratária ou reincidente, tumor neuroectodérmico primitivo (TNEP)
incluindo meduloblastoma ou neuroblastoma recebendo 600 mg/m² de
irinotecano em infusões de 1 hora 1 vez a cada 3 semanas como parte
de um estudo fase II. Valores médios para clearance e AUC de
irinotecano demonstraram uma grande variabilidade inter e
intraindividual e foram similares àqueles determinados na mesma
dose no estudo pediátrico europeu de fase I.

Sexo

A farmacocinética do irinotecano não parece ser influenciada
pelo sexo.

Raça

A influência da raça na farmacocinética do irinotecano não
foi avaliada.

Insuficiência hepática

O clearance do irinotecano é diminuído em
pacientes com disfunção hepática enquanto a exposição relativa ao
metabólito ativo SN-38 é aumentado. A magnitude destes efeitos é
proporcional ao grau de comprometimento do fígado, avaliado pelas
elevações na concentração sérica de bilirrubina total e
transaminases. 

Insuficiência renal

Não foi avaliada a influência da insuficiência renal sobre a
farmacocinética do irinotecano.

Dados de segurança pré-clínicos

Toxicologia

A toxicidade aguda intravenosa de irinotecano em animais é
mostrada a seguir. Após doses intravenosas únicas de
aproximadamente 111 mg/kg em camundongos e 73 mg/kg em ratos
(aproximadamente 2,6 e 3,4 vezes a dose recomendada para humanos de
125 mg/m², respectivamente) os animais evoluíram para o óbito.

As mortes foram precedidas de cianose, tremores, angústia
respiratória e convulsões. Estudos de toxicidade subaguda mostraram
que irinotecano afeta tecidos com rápida proliferação celular
(medula óssea, epitélio intestinal, timo, baço, nodos linfáticos e
testículos).

Carcinogenicidade e Mutagenicidade

Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade em longo prazo
com irinotecano. Entretanto, foram realizados bioensaios com ratos
recebendo por via IV doses de 2 mg/kg ou 25 mg/kg, 1 vez por
semana, durante 13 semanas, com um período posterior de observação
de 91 semanas (em estudos separados, a dose de 25 mg/kg produziu
uma C_máx e uma AUC para o irinotecano cerca de 7,0 vezes
e 1,3 vezes os valores respectivos em pacientes que receberam 125
mg/m²). Nessas condições, houve um aumento linear significativo na
incidência de sarcoma e pólipos do estroma uterino.

O irinotecano e o SN-38 não foram mutagênicos na análise de Ames
in vitro. No entanto, em testes in vitro em
células ovarianas de hamster chinês, o irinotecano produziu um
aumento significativo na incidência de aberrações cromossômicas de
maneira dose-dependente. Adicionalmente, em testes in vivo
em camundongo, uma dose única intraperitoneal de irinotecano
variando entre 2,5 a 200 mg/kg, causou um aumento significativo e
dose-dependente nos micronúcleos policromáticos eritrocíticos e uma
diminuição na taxa de reticulocítico/eritrocítico nas células da
medula óssea.

Reprodução

Não foram observados efeitos adversos significativos sobre a
fertilidade e desempenho reprodutivo geral após a administração de
irinotecano, por via intravenosa, em doses de até 6 mg/kg/dia em
ratos. Entretanto, após doses diárias múltiplas de irinotecano
observou-se atrofia dos órgãos reprodutores dos machos, tanto em
roedores na dose de 20 mg/kg (que, em estudos separados, produziu
uma C_máx e uma área sob a curva para o irinotecano cerca
de 5 vezes e 1 vez, respectivamente, os valores correspondentes em
pacientes que receberam 125 mg/m² semanalmente) quanto em cães na
dose de 0,4 mg/kg (que, em estudos separados, produziu uma
C_máx e uma área sob a curva para o irinotecano cerca de
metade e uma vez e meia, respectivamente, os valores
correspondentes em pacientes que receberam 125 mg/m²
semanalmente).

Radioatividade relacionada ao 14C-irinotecano atravessa a
placenta de ratas após administração intravenosa de 10 mg/kg (que,
em estudos separados produziu uma C_máx e AUC do
irinotecano cerca de 3 e 0,5 vezes, respectivamente, aos valores
correspondentes em pacientes recebendo 125 mg/m²).

O irinotecano foi teratogênico em ratos com doses maiores que
1,2 mg/kg/dia (que, em estudos separados produziu C_máx e
AUC cerca de 2/3 e 1/40, respectivamente, dos valores
correspondentes em pacientes recebendo 125 mg/m²) e em coelhos a 6
mg/kg/dia (cerca de 1,5 da dose humana recomendada semanalmente na
base mg/m²). Efeitos teratogênicos incluem uma variedade de
anormalidades externas, viscerais e esqueléticas.

O irinotecano administrado a ratas durante o período após
organogênese até desmame em doses de 6 mg/kg/dia causou diminuição
da habilidade de aprendizado e diminuiu o ganho de peso corporal
das ratas da ninhada.

Cuidados de Armazenamento do Trebyxan

Trebyxan deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15°C
e 30ºC), protegido da luz. Os frascos contendo o medicamento
acabado devem ser protegidos da luz, mantidos dentro do cartucho
até a utilização. O medicamento não deve ser congelado, mesmo
quando diluído. Descartar devidamente qualquer solução não
utilizada.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características do produto

Trebyxan apresenta-se na forma de solução límpida, ligeiramente
amarela a amarela pálida, livre de partículas visíveis. O produto
apresenta odor característico.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Mensagens de Alerta do Trebyxan

Uso restrito a hospitais.

Este produto é de uso restrito a hospitais ou
ambulatórios especializados e deve ser manipulado apenas por
pessoal treinado.

Dizeres Legais do Trebyxan

M.S.: 1.0646.0193

Farm. Resp.:

Geisa Acetto Cavalari
CRF-SP No 33.509

Laboratório Químico Farmacêutico Bergamo
Ltda.

Rua Rafael de Marco, 43
Pq. Industrial – Jd. Das Oliveiras.
Taboão da Serra – SP
CNPJ: 61.282.6661/0001-41
Indústria Brasileira

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.

Cuidado: Agente citotóxico.

Trebyxan, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.