Tecnomax

Contraindicação do Tecnomax

Tecnomax é contra-indicado a pacientes que apresentam
hipersensibilidade à epirrubicina ou a qualquer outro
componente da fórmula, outras antraciclinas ou antracenedionas,
como cloridrato de doxorrubicina, cloridrato de
daunorrubicina, mitoxantrona ou mitomicina C.

Tecnomax também é contra-indicado nas seguintes
situações:

Mielossupressão persistente ou estomatite grave induzida por
tratamentos citotóxicos anteriores; presença de infecções
generalizadas; insuficiência hepática grave; insuficiência renal
grave; histórico atual ou anterior de arritmias graves ou
insuficiência miocárdica; infarto do miocárdio anterior; tratamento
prévio com doses cumulativas máximas de epirrubicina e/ou outras
antraciclinas e antracenedionas; gravidez e lactação.

Como usar o Tecnomax

A epirrubicina é um fármaco citotóxico normalmente administrado
por via intravenosa. Não é ativa quando administrada por via
oral e não deve ser injetada por via intramuscular ou
intratecal.

Administração

Considerando que o extravasamento perivenoso do medicamento é
seguido por efeitos tóxicos locais sérios, a injeção deve ser
lenta no equipo de infusão IV de cloreto de sódio a 0,9% ou solução
de glicose ou dextrose a 5%, com duração da infusão variando
de 3-5 minutos (período curto) até 30 minutos.

Deixar correr a solução de infusão na veia após a administração
do medicamento. A dose total de cada ciclo pode ser dividida em
dois dias.

Reconstituição e estabilidade

Para a reconstituição do conteúdo do frasco-ampola deve-se
utilizar 5 mL (Tecnomax 10 mg) ou 25 mL (Tecnomax 50 mg) de
água para injetável ou de solução fisiológica (cloreto de sódio
0,9%).

Após adicionar o diluente ao frasco-ampola, agitar até
dissolução completa.

A solução reconstituída é quimicamente estável por 24 horas
quando armazenada à temperatura ambiente (15º – 30ºC) ou armazenada
sob refrigeração (2º – 8°C). Manter o produto, antes e após
a reconstituição, protegido da luz. Descartar devidamente
qualquer solução não utilizada após a reconstituição.

Obs.: Este produto não deve ser reconstituído
com água bacteriostática para injetável.

Medidas de proteção

As seguintes recomendações de proteção devem ser
seguidas devido à natureza tóxica desta substância:

• O pessoal deve ser treinado quanto às boas técnicas para
  reconstituição e manipulação;
• As profissionais grávidas não devem trabalhar com este
  medicamento;
• O pessoal que manipula Tecnomax deve utilizar vestuário de
  proteção: óculos, avental, luvas e máscaras descartáveis;
• Uma área designada deve ser definida para reconstituição
  (preferivelmente sob sistema de fluxo laminar). A superfície
  de trabalho deve ser protegida por papel absorvente descartável,
  com base de plástico;
• Todos os itens utilizados para reconstituição, administração ou
  limpeza, incluindo as luvas, devem ser colocados em sacos de
  lixo descartáveis, de alto risco, para incineração em temperatura
  elevada. O vazamento deve ser tratado com solução de
  hipoclorito de sódio diluída (solução a 1%), de preferência
  por imersão, e depois com água;
• Todos os materiais de limpeza devem ser descartados conforme
  indicado anteriormente;
• O contato acidental com a pele deve ser tratado imediatamente
  com lavagem abundante com água, ou água e sabão, ou solução de
  bicarbonato de sódio, mas não se deve esfregar a pele com escova.
  Neste caso, deve-se procurar avaliação médica;
• Em caso de contato com o(s) olho(s), segure e mantenha
  levantada a pálpebra do(s) olho(s) afetado(s) e lave com jato
  de água em quantidade abundante por, pelo menos, 15 minutos.
  Procure então, avaliação médica;
• Sempre lave as mãos após a remoção das luvas.

Posologia

A epirrubicina é um fármaco citotóxico normalmente administrado
por via intravenosa. Não é ativa quando administrada por via
oral e não deve ser injetada por via intramuscular ou
intratecal.

Administração intravenosa (IV)

Normalmente, a dose é calculada com base na área de superfície
corpórea (mg/m²). A dose total de Tecnomax por
ciclo a ser administrada pode variar de acordo com o uso, dentro de
um esquema de tratamento específico (por exemplo, administrada
como agente único ou em combinação com outros
fármacos citotóxicos) e de acordo com a indicação terapêutica
(por exemplo, no tratamento de câncer de pulmão,
a epirrubicina também é utilizada em doses mais altas que as
convencionais).

Embora nenhuma recomendação específica de dosagem possa ser
feita baseada nos dados limitados disponíveis de pacientes com
insuficiência renal, doses iniciais mais baixas devem ser
consideradas em pacientes com insuficiência renal grave
(creatinina sérica gt; 5 mg/dL).

Como a principal via de eliminação da epirrubicina é o sistema
hepatobiliar, a dose deve ser reduzida em pacientes com função
hepática comprometida para evitar aumento da toxicidade global.

Normalmente, as diretrizes utilizadas para redução
da dose na função hepática comprometida, são baseadas nos níveis de
bilirrubina e TGO conforme segue:

O extravasamento de Tecnomax durante a injeção pode originar
lesões teciduais graves, até mesmo necrose. A injeção em vasos
pequenos ou injeções repetidas na mesma veia podem causar esclerose
venosa.

Considerando que o extravasamento perivenoso do medicamento é
seguido por efeitos tóxicos locais sérios, recomenda-se injetar o
medicamento preferencialmente em equipo de fluxo livre de infusão
IV de cloreto de sódio a 0,9% ou solução de glicose ou
dextrose a 5%, com a duração da infusão variando de 3-5
minutos (período curto) até 30 minutos. Deixar correr a
solução de infusão na veia após a administração do medicamento.

Agente isolado

A dose mais comumente utilizada tem sido 75-90
mg/m².

A dose deve ser repetida com intervalo de 21 dias; a dose total
de cada ciclo pode ser dividida em dois dias sucessivos. O esquema
de dosagem deve, de qualquer maneira, levar em conta o quadro
hematológico do paciente. Em particular, é recomendada uma dose
mais baixa para pacientes cuja função medular tenha
sido diminuída por quimioterapia ou radioterapia anteriores e
na idade avançada. 

Associação quimioterápica

Quando o Tecnomax é utilizado associado a outros agentes
antitumorais, a dose deve ser reduzida.

Um estudo comparativo no carcinoma avançado da mama realizado
com terapia combinada,mostrou que a associação FEC (5-FU,
epirrubicina, ciclofosfamida) é tão eficaz quanto FAC (5-FU,
doxorrubicina, ciclofosfamida), quando os componentes
epirrubicina e doxorrubicina são administrados na dose de 50
mg/m².

Câncer de mama

Doses de 135 mg/m² como agente único e de 120
mg/m² em combinação, a intervalos de 3-4 semanas,
no tratamento de câncer de mama em fase inicial com linfonodos
positivos.

Atenção: este medicamento é um similar que
passou por testes e estudos que comprovam a sua eficácia, qualidade
e segurança, conforme legislação vigente.

Precauções do Tecnomax

Tecnomax deve ser administrado apenas sob supervisão de médicos
especialistas com experiência em terapia citotóxica.

Em particular, o tratamento com altas doses do fármaco necessita
de atenção especial para possíveis complicações clínicas devido à
mielossupressão profunda. No entanto, altas doses de epirrubicina
foram administradas a um grande número de pacientes não-tratados
(tanto para doença avançada ou para tratamento adjuvante) e
causaram eventos adversos iguais aos observados nas doses
convencionais, exceto para o grau (gravidade) de neutropenia
reversível (lt; 500 neutrófilos/μL) que ocorreu na maioria dos
pacientes. Apenas alguns destes pacientes necessitaram de
hospitalização por complicações infecciosas graves.

Antes de iniciar o tratamento com a epirrubicina os pacientes
devem recuperar-se de toxicidades agudas (como estomatite,
neutropenia, trombocitopenia e infecções generalizadas) de um
tratamento citotóxico anterior. O tratamento inicial com a
epirrubicina também deve ser precedido por uma monitorização
cuidadosa no período basal de vários parâmetros laboratoriais,
tais como hemograma, níveis plasmáticos de bilirrubina sérica,
enzimas hepáticas, e creatinina, bem como da função cardíaca
através da fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE).

Durante cada ciclo do tratamento, os pacientes devem ser
cuidadosamente monitorizados para possíveis complicações clínicas
devido a mielossupressão. Pode ser necessária medicação de suporte
para o tratamento de neutropenia severa e complicações infecciosas
severas. A monitorização da cardiotoxicidade potencial é
também importante, especialmente com exposição cumulativa maior de
epirrubicina.

Função Cardíaca

Devido ao risco conhecido de desenvolvimento de cardiomiopatia
induzida por antraciclina, que é dosedependente, a dose cumulativa
de 900-1000 mg/m² só deve ser excedida com extrema
cautela, tanto com doses convencionais como com doses altas por
ciclo. Acima deste nível de dose, o risco de desenvolvimento
de insuficiência cardíaca congestiva (ICC) aumenta muito. Portanto,
a função cardíaca deve ser avaliada antes do tratamento e deve
ser cuidadosamente monitorizada durante a terapia
para minimizar o risco de ocorrência de ICC. Recomenda-se que
seja realizado um ECG antes e após cada ciclo de
tratamento.

Alterações no traçado do ECG, como achatamento ou inversão da
onda P, depressão do segmento ST ou início de arritmias, são
geralmente indicações de toxicidade aguda, porém transitórias
(reversíveis) e não precisam, necessariamente, ser consideradas
indicações para a interrupção do tratamento. No entanto, a redução
persistente da voltagem QRS e o prolongamento, além dos limites
normais do intervalo sistólico, são freqüentemente associados com
cardiomiopatia induzida por antraciclinas.

A toxicidade cardíaca tardia resulta de uma característica da
cardiomiopatia que é manifestada por redução na FEVE e/ou
sinais e sintomas de ICC como
taquicardia, dispnéia, edema pulmonar, hepatomegalia,
ascite, efusão pleural e ritmo de galope. O risco de
comprometimento cardíaco sério pode ser diminuído através de
monitorização regular da FEVE durante o curso de tratamento
com pronta descontinuação da epirrubicina ao primeiro sinal de
função comprometida.

O método de escolha para as avaliações periódicas da função
cardíaca é a avaliação da FEVE medida através de angiografia
com radionucleotídeo (MUGA) ou ecocardiograma (ECO). Quando uma
avaliação pré-tratamento (fase basal) da FEVE estiver
disponível, este parâmetro pode ser utilizado como
indicador da função cardíaca durante o tratamento com
epirrubicina. Como regra geral, em pacientes com valor de FEVE
basal normal (50%), redução absoluta de 10% ou declínio abaixo do
nível limite de 50%, são indicativos de comprometimento da
função cardíaca e a continuação do tratamento com a
epirrubicina em tais circunstâncias, deve ser cuidadosamente
avaliada.

O risco potencial de cardiotoxicidade pode ser aumentado em
pacientes que receberam radioterapia anterior ou concomitante à
área pericárdica mediastinal, em pacientes tratados
anteriormente com outras antraciclinas e/ou antracenedionas
ou pacientes com histórico de doença cardíaca. No
estabelecimento das doses cumulativas máximas de epirrubicina
deve ser considerada toda a terapia concomitante com agentes
potencialmente cardiotóxicos.

O diagnóstico clínico precoce da insuficiência cardíaca
provocada pelo medicamento, parece ser essencial para um
tratamento bem sucedido com digitálicos, diuréticos,
vasodilatadores periféricos, dieta com baixo teor de sal e
repouso.

Toxicidade Hematológica

A exemplo do que ocorre com outros agentes citotóxicos, a
epirrubicina pode produzir mielossupressão.

O perfil hematológico deve ser avaliado antes e durante cada
ciclo do tratamento, incluindo contagem diferencial dos glóbulos
brancos. Leucopenia reversível, dose-dependente e/ou
granulocitopenia (neutropenia) são as manifestações predominantes
da toxicidade hematológica da epirrubicina, constituindo a
toxicidade aguda limitante da dose mais comum desse fármaco.

A leucopenia e a neutropenia são, geralmente, mais graves
com esquemas de altas doses, atingindo os valores mais baixos
(nadir), na maioria dos casos, entre o 10º e o 14º dia após a
administração do fármaco. Estes efeitos são, usualmente,
transitórios, com a normalização da contagem de glóbulos
brancos/neutrófilos, na maioria dos casos, até o 21º dia.
Trombocitopenia e anemia podem, também, ocorrer. A
leucopenia deve ser cuidadosamente monitorizada, pois pode
ocorrer mielossupressão profunda ocasionando febre, infecção,
sepse, choque séptico, hemorragia, hipóxia tecidual ou morte.
Nesses casos, medidas de suporte devem ser tomadas como:
antibióticos intravenosos, fatores estimulantes de
colônia, transfusões, etc.

Leucemia secundária:

A ocorrência de leucemia mielóide aguda secundária, com ou sem
fase préleucêmica, foi relatada em pacientes tratados com
antraciclinas. A leucemia secundária é mais comum quando tais
fármacos são administrados em combinação com agentes
antineoplásicos lesivos ao DNA, quando os pacientes são
pré-tratados intensivamente com fármacos citotóxicos ou quando
as
doses de antraciclinas são aumentadas. O período de latência
costuma ser de 1 a 3 anos.

Carcinogênese, Mutagênese e Distúrbio da
Fertilidade

A epirrubicina é mutagênica, clastogênica e carcinogênica em
animais e, poderia induzir dano cromossômico em espermatozóides
humanos.

Homens submetidos a tratamento com epirrubicina devem utilizar
medidas contraceptivas efetivas, pois a epirrubicina pode induzir
alterações na espermatogênese. A administração de
epirrubicina pode causar amenorréia ou menopausa prematura em
mulheres.

Gastrintestinal

A epirrubicina é emetogênica. A mucosite/estomatite geralmente
aparece no início do tratamento com o fármaco e, se grave,
pode progredir em poucos dias para úlceras de mucosa. A maioria dos
pacientes se recupera desse evento adverso até a terceira
semana de terapia.

Função Hepática

A epirrubicina é extensivamente metabolizada pelo fígado e sua
principal via de eliminação é o sistema hepatobiliar. Os
níveis de bilirrubina, TGO, TGP e fosfatase alcalina devem ser
avaliados antes e durante o tratamento com epirrubicina.
Pacientes com bilirrubina ou enzimas hepáticas elevadas
podem apresentar clearance mais lento do fármaco, ocasionando
um aumento de toxicidade geral.

Doses reduzidas são recomendadas em pacientes com
função hepática comprometida, conforme recomendamos na tabela
abaixo:

Pacientes com insuficiência hepática grave não devem receber
epirrubicina.

Função Renal

A creatinina sérica deve ser avaliada antes e durante a terapia.
O ajuste da dose é necessário em pacientes com creatinina sérica
gt; 5 mg/dL.

Efeitos no Local de Infusão

Fleboesclerose pode resultar da infusão do fármaco em vaso de
pequeno calibre ou de infusões repetidas na mesma veia. Seguir
os procedimentos de administração recomendados pode
minimizar o risco de flebite/tromboflebite no local de
infusão.

Extravasamento

O extravasamento de epirrubicina durante a administração IV pode
dar origem a lesões teciduais graves (vesiculação, celulite
grave) e necrose. Pode ocorrer esclerose venosa por administração
em vaso pequeno ou por aplicações repetidas na mesma veia.
Para minimizar o risco de extravasamento do medicamento e ter
certeza que a veia seja adequadamente lavada após a administração
do fármaco, é aconselhável administrar o fármaco através de
equipo com infusão de cloreto de sódio a 0,9% em fluxo livre
após verificar se a agulha esteja adequadamente inserida na veia.
Caso ocorram sinais ou sintomas de extravasamento durante a
administração intravenosa de epirrubicina, interromper
imediatamente a infusão do fármaco e reiniciar em outra
veia. 

Outros

Assim como ocorre com outros agentes citotóxicos, tromboflebite
e fenômenos tromboembólicos, incluindo embolia pulmonar (fatal
em alguns casos), foram coincidentemente relatados com o uso
de epirrubicina.

A epirrubicina pode induzir à hiperuricemia devido ao extenso
catabolismo das purinas que acompanha a rápida lise de células
neoplásicas induzida pelo fármaco (síndrome de lise tumoral).

Níveis séricos de ácido úrico, potássio, cálcio, fosfato e
creatinina devem ser avaliados após o tratamento inicial de forma
que este fenômeno possa ser reconhecido e controlado adequadamente.
Hidratação, alcalinização urinária e profilaxia com alopurinol
para prevenir a hiperuricemia podem minimizar as
complicações potenciais da síndrome de lise tumoral.

A epirrubicina pode potencializar a toxicidade de outras
terapias antineoplásicas. Isto deve ser levado em conta
particularmente ao se utilizar o fármaco em altas doses.

A disponibilidade de cuidados e instalações de suporte deve ser
considerada antes de iniciar esquemas intensivos com altas
doses.

A epirrubicina pode conferir uma coloração avermelhada à urina
por um ou dois dias após a administração. Os pacientes devem ser
alertados de que isto pode ocorrer durante o tratamento.

Informações ao paciente

Uso restrito a hospitais.

Este produto é de uso restrito a hospitais ou ambulatórios
especializados, com emprego específico em várias neoplasias, e deve
ser manipulado apenas por pessoal treinado. As informações ao
paciente serão fornecidas pelo médico assistente, conforme
necessário.

O contato acidental com a pele deve ser tratado imediatamente
com lavagem abundante com água, água e sabão ou solução de
bicarbonato de sódio. Em caso de contato com o(s) olho(s), segure e
mantenha levantada a pálpebra do(s) olho(s) afetado(s) e lave
com jato de água em quantidade abundante por pelo menos 15
minutos. Procure então, avaliação médica.

Reações Adversas do Tecnomax

Efeitos Hematológicos

As manifestações predominantes da toxicidade de epirrubicina são
a leucopenia reversível e, muito menos freqüentemente, a
trombocitopenia reversível, representando a toxicidade aguda
dose-limitante do fármaco. Os neutrófilos são os leucócitos
afetados pelo tratamento com epirrubicina de modo
mais significativo.

Como a leucopenia é dose-dependente, normalmente é mais grave
após a administração de regimes de altas doses e, nestas condições,
podem ser necessárias medidas de suporte apropriadas. A ocorrência
de neutropenia febril durante um ciclo de terapia deve ser
considerada como um evento adverso sério que pode ser
possivelmente seguido por septicemia e óbito. Na ocorrência de
neutropenia febril, devem ser administrados antibióticos por
via intravenosa.

A ocorrência de leucemia mielóide aguda secundária, com ou sem
uma fase pré-leucêmica, tem sido relatada raramente em pacientes
tratados com epirrubicina em combinação com agentes
antineoplásicos com ação no DNA, ou pré-tratados intensamente
com estes medicamentos. Essas leucemias podem apresentar um curto
período de latência.

Efeitos Cardíacos

Dois tipos de cardiotoxicidade podem ocorrer em pacientes que
estejam recebendo epirrubicina: um tipo agudo e na maioria das
vezes transitório, que é principalmente observado na forma de
arritmias e/ou anormalidades no ECG, e um tipo crônico,
dose-cumulativo dependente, representado por
uma cardiomiopatia que pode resultar em ICC. Vários
estudos avaliaram que o risco de desenvolvimento de ICC, na
ausência de outros fatores de risco cardíaco, aumenta
acentuadamente após ter atingido uma dose cumulativa de
epirrubicina de 900-1000 mg/m².

O dano cardíaco grave pode ser prevenido pelo acompanhamento
freqüente da função cardíaca (principalmente por monitorização da
FEVE) durante o curso da terapia com epirrubicina. No
entanto, a miocardiopatia induzida por epirrubicina pode
aparecer até mesmo várias semanas ou meses após a
descontinuação do tratamento. Também foi descrita efusão
pericárdica.

Efeitos Gastrintestinais

A mucosite pode aparecer de horas a dias após o início do
tratamento. Normalmente, a mucosite apresentase na forma de
estomatite com áreas de erosões dolorosas que ocorrem
principalmente ao longo da língua e na mucosa sublingual.
Erosões bucais, quando graves, podem evoluir em poucos dias para
uma ulceração intensa. No entanto, a maioria dos pacientes se
recupera deste evento adverso pela terceira semana
de administração do medicamento.

A hiperpigmentação da mucosa oral também pode ocorrer. Outros
distúrbios gastrintestinais como náusea e vômitos e, com menor
freqüência, diarréia e dor abdominal, também podem ocorrer como
conseqüência do tratamento com epirrubicina.

Efeitos Dermatológicos

A alopecia aparece em 60-90% dos casos tratados com epirrubicina
e é normalmente reversível, com o crescimento de todo o cabelo
geralmente ocorrendo dois a três meses após o término da
terapia.

Outros eventos adversos dermatológicos incluem rubor, urticária
(generalizada ou ao longo da veia utilizada para administração do
medicamento) e hiperpigmentação da pele (no leito ungueal, ao longo
da veia de infusão ou generalizada). A fotossensibilidade ou a
hipersensibilidade à irradiação (radiation recall
reaction) também pode ocorrer.

Efeitos no Local de Infusão

No caso de extravasamento perivenoso do medicamento, dor local,
celulite grave e necrose tecidual poderão ocorrer. Flebite
local, tromboflebite e/ou fleboesclerose também podem ocorrer. O
risco de flebite/tromboflebite pode ser minimizado seguindo o
procedimento de administração recomendado.

Outros Eventos Adversos

Febre e calafrios foram relatados raramente. Pode ocorrer
anafilaxia. O tratamento com epirrubicina pode ser acompanhado de
amenorréia/azoospermia. A epirrubicina também pode induzir
hiperuricemia como resultado da lise rápida de células
neoplásicas.

População Especial do Tecnomax

Uso durante a Gravidez

Não há informações conclusivas se a epirrubicina possa ocasionar
infertilidade em humanos ou teratogênese. No entanto, dados
experimentais em animais sugerem que a epirrubicina pode causar
dano fetal quando administrada a mulheres grávidas. Se a
epirrubicina for utilizada durante a gravidez ou se a paciente
engravidar enquanto estiver utilizando esse fármaco, ela deve ser
comunicada quanto aos danos potenciais para o feto. Não há
estudos em mulheres grávidas, portanto a epirrubicina deve ser
utilizada durante a gravidez apenas se os benefícios justificarem
os riscos potenciais para o feto.

Os homens submetidos a tratamento com epirrubicina devem também
ser advertidos quanto aos possíveis efeitos adversos sobre a
fertilidade.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Uso durante a Lactação

Não se sabe se a epirrubicina é excretada no leite humano. Uma
vez que muitos fármacos, incluindo outras antraciclinas, são
excretados no leite humano e devido à possibilidade de reações
adversas sérias em lactentes pela epirrubicina, as mães devem
interromper o aleitamento antes de receber esse fármaco.

Composição do Tecnomax

Cada frasco-ampola de 5 mL contém:

Cada frasco-ampola de 25 mL contém:

Superdosagem do Tecnomax

Superdose aguda com epirrubicina resultará em mielossupressão
grave (principalmente leucopenia e trombocitopenia), efeitos
tóxicos gastrintestinais (principalmente mucosite) e complicações
cardíacas agudas. 

Doses únicas muito altas de epirrubicina podem causar
degeneração miocárdica aguda dentro de 24 horas e mielossupressão
grave dentro de 10 a 14 dias. O tratamento deve ter como objetivo a
proteção do paciente durante este período e deve utilizar
medidas tais como transfusões sangüíneas e isolamento reverso.

Insuficiência cardíaca tardia foi observada com antraciclinas
até 6 meses após a superdose.

Os pacientes devem ser observados cuidadosamente e, caso surjam
sinais de insuficiência cardíaca, devem ser tratados com os
esquemas convencionais.

Interação Medicamentosa do Tecnomax

A epirrubicina é utilizada, principalmente, em combinação com
outros fármacos citotóxicos. Toxicidade aditiva pode ocorrer
especialmente em relação a efeitos medulares/hematológicos e
gastrintestinais. O uso de epirrubicina em combinação
quimioterápica com outros fármacos potencialmente cardiotóxicos,
assim como o uso concomitante de outros compostos cardioativos (por
ex., bloqueadores do canal de cálcio), requer a monitoração da
função cardíaca durante o tratamento.

A epirrubicina é amplamente metabolizada pelo fígado. Qualquer
medicamento concomitante que possa afetar a função hepática também
pode afetar o metabolismo ou a farmacocinética da epirrubicina e,
como resultado, a eficácia e/ou a toxicidade.

A cimetidina aumentou a área sob a curva (AUC) da epirrubicina
em 50% e seu uso deve ser interrompido durante o tratamento com
epirrubicina.

Quando administrado antes da epirrubicina, o paclitaxel pode
causar aumento das concentrações plasmáticas da epirrubicina
inalterada e de seus metabólitos, sendo que seus metabólitos não
são tóxicos nem ativos.

A administração concomitante do paclitaxel ou do docetaxel não
alterou a farmacocinética da epirrubicina quando esta foi
administrada antes do taxano.

Ação da Substância Tecnomax

Resultados de Eficácia

Câncer de Bexiga

Estudos de Fase II de agente único por via intravenosa incluíram
o de Fossa et al que observou 5 (15%) respostas em 33 pacientes
avaliáveis tratados com 90 mg/m² e o de Gad-El-Mawla et al que
tratou 31 pacientes com 120 mg/m² como terapia neoadjuvante em
tumores ressecáveis posteriormente tratados com cirurgia.

Estudos de quimioterapia em combinação por via intravenosa foram
relatados por Robert et al que observaram 9 (64%) respostas em 14
pacientes tratados com 50 mg/m² de epirrubicina, 70 mg/m² de
cisplatina, 40 mg/m²/dia (Dias 8 e 15) de metotrexato com ácido
folínico também administrado em doses de 15 mg a cada 6 h x 4 doses
a partir de 24 horas após o metotrexato.

Um estudo relatado por Rassweiler et al demonstrou uma taxa de
resposta de 72% em 58 pacientes avaliáveis. As respostas incluíram
52% de CR e a duração média das respostas ultrapassou 18
meses.

Um estudo multicêntrico de Fase II de epirrubicina foi realizado
por Jones et al em pacientes com câncer de células transicionais da
bexiga recorrente ou metastático, mensurável ou avaliável. Foi
observada uma taxa de resposta objetiva de 28% (uma remissão
completa e nove parciais) em um grupo avaliável de 36 pacientes
(intervalo de confiança de 15%- 45%). Dessa forma, a epirrubicina
demonstrou ser um agente ativo no carcinoma de células
transicionais da bexiga, com um papel como agente único para
tratamento paliativo. Também pode ser útil em regimes de combinação
para tratamento mais agressivo.

Um estudo de Fase II foi realizado por Tsavaris et al com a
aplicação de um regime que incorpora metotrexato, paclitaxel,
epirrubicina e carboplatina (M-TEC) no câncer de bexiga avançado,
essencialmente como um regime semelhante a M-VAC, pela substituição
de cisplatina por carboplatina, doxorrubicina por epirrubicina e
vimblastina por paclitaxel como tratamento de primeira linha para
carcinoma de células transicionais (TCC) e apresentou os resultados
sobre eficácia e toxicidade do regime.

Todos os pacientes foram avaliáveis quanto à resposta, com 24/40
respondedores [taxa de resposta (RR) de 60%]; 10/40 (25%) com
resposta completa (CR), 14/40 (35%) com resposta parcial (PR).
Melhora sintomática foi observada em 50% dos pacientes. A duração
mediana da resposta foi de 22 (14-32) semanas, o tempo até a
progressão (TTP) mediana foi de 33 (12-44) semanas, e a sobrevida
mediana foi de 56 (20-84) semanas. A combinação M-TEC teve uma taxa
de resposta satisfatória com toxicidade aceitável no câncer
urotelial avançado.

A instilação em dose única ou em regime de múltiplas doses de
epirrubicina na bexiga após a ressecção de tumores superficiais
resultou em taxas de recorrência semelhantes e tempo semelhante à
recorrência. Todos os pacientes haviam se submetido a uma ressecção
completa de tumor da bexiga e foram randomizados para 3 grupos
diferentes: Grupo A (n = 55) recebeu uma dose única de epirrubicina
50mg diluído em 50ml de solução salina instilada imediatamente após
a ressecção; Grupo B (n = 59) recebeu a mesma dose de epirrubicina
a partir de 1 a 2 semanas após a ressecção e recebeu instilação
semanal durante 8 semanas, seguida de 10 doses mensais. Grupo C não
recebeu nenhum tratamento (n = 54).

As taxas de recorrência foram 24%, 25%, e 52%, nos grupos A, B e
C respectivamente. As taxas de progressão foram de 5,5%, 3,4% e
9,3%, nos grupos A, B e C respectivamente. Com o acompanhamento de
16 a 49 meses, esse estudo mostrou eficácia semelhante para o
tratamento com a instilação em dose única versus a instilação de
múltiplas doses de epirrubicina.

A administração intravesical de epirrubicina 50mg por semana
durante 8 semanas ou de 50 a 80 mg por dia durante 3 dias
consecutivos foi eficaz para o tratamento do câncer superficial de
bexiga, produzindo taxas de resposta de 55% a 60%. No entanto, a
toxicidade, especialmente cistite química e bacteriana, foi
frequente e a duração da resposta foi curta (5 a 6 meses).

A administração profilática de epirrubicina intravesical (50mg
uma vez por semana durante um mês, e em seguida, uma vez por mês)
foi eficaz na redução da recorrência de tumores superficiais de
bexiga.

Câncer de Mama

Foi investigada se a adição de capecitabina a um regime
adjuvante que contém um taxano, uma antraciclina e ciclofosfamida
melhora a evolução no câncer de mama inicial.

Mulheres com câncer de mama linfonodo axilar-positivo ou
linfonodo-negativo de alto risco foram randomizadas para receber
três ciclos de docetaxel e capecitabina (TX) seguido por três
ciclos de ciclofosfamida, epirrubicina e capecitabina (CEX; n =
753), ou três ciclos de docetaxel (T) seguido por três ciclos
de ciclofosfamida, epirrubicina e fluorouracil (CEF; n = 747).

O objetivo primário era sobrevida livre de recorrência (RFS).
Durante um período de acompanhamento mediano de 59 meses, ocorreram
214 eventos de RFS (recorrências locais ou à distância ou mortes;
TX/CEX, n = 96; T/CEF, n = 118). A RFS não foi significativamente
diferente entre os grupos (razão de risco [HR], 0,79; CI de 95%,
0,60 a 1,04; P = 0,087; RFS em 5 anos, 86,6% para TX/CEX vs. 84,1%
para T/CEF).

A adição de capecitabina a um regime que contém docetaxel,
epirrubicina e ciclofosfamida não melhorou de forma significativa a
RFS em comparação com um regime semelhante sem capecitabina.

Foi constatado que a terapia primária com trastuzumabe
concomitante mais paclitaxel-fluorouracil, epirrubicina e
ciclofosfamida (FEC) para câncer de mama HER2-positivo na prática
cotidiana é altamente eficaz e segura, com resposta patológica
completa (pCR) de 61,4%.

A eficácia de radio (RT) e quimioterapia (CT) concomitantes no
contexto pré-operatório foi avaliada em um estudo de Fase II para
câncer de mama (BC) não metastático e operável, não elegível para
cirurgia conservadora da mama (BCS) inicial. De 2001 a 2003 foram
incluídas 59 mulheres. A CT consistiu em quatro ciclos de 5-FU, 500
mg/m²/d, infusão contínua (d1– d5), e vinorelbina, 25 mg/m² (d1 e
d6).

O tratamento adjuvante consistiu em uma dose de reforço de 16 Gy
no leito tumoral após BCS, FEC (quatro ciclos de fluorouracil 500
mg/m², ciclofosfamida 500 mg/m² e epirrubicina 100 mg/m², d1; d21)
para pN1-3 e hormonioterapia para BC receptor hormonal
positivo.

A taxa de resposta patológica completa na mama foi de 27%. BCS
foi realizada em 41 (69%) pacientes. A sobrevida global e a
sobrevida livre de doença à distância em 5 anos foram de 88% [CI de
95%, 80– 98] e 83% [CI de 95%, 74–93], respectivamente, enquanto o
controle locorregional e o controle local foram de 90% [CI de 95%,
82–97] e 97% [CI de 95%, 92–100].

A eficácia da quimioterapia neoadjuvante com docetaxel (75 mg/m²
1x/3sem) seguido por 5-fluorouracil 500 mg/m², epirrubicina 100
mg/m² e ciclofosfamida 500 mg/m² 1x/3sem foi avaliada em um estudo
de Fase II multicêntrico, aberto e de braço único em pacientes com
câncer de mama em estágio inicial.

Das 132 pacientes avaliáveis quanto à resposta patológica, 23%
(intervalo de confiança de 95%, 16–31%) apresentaram resposta
patológica completa e 6% (intervalo de confiança de 95%, 3–12%)
tiveram resposta patológica perto de completa (algumas células
tumorais remanescentes), resultando em uma taxa de resposta
patológica quase completa de 29% (intervalo de confiança de 95%,
21– 37%). A taxa de resposta clínica após o regime inicial com
docetaxel foi de 64%. A taxa de resposta clínica global após
conclusão da terapia com 5-fluorouracil, epirrubicina e
ciclofosfamida foi de 79%.

Foi constatado que oito ciclos de quimioterapia neoadjuvante com
docetaxel seguido por 5-fluorouracil, epirrubicina e ciclofosfamida
são toleráveis e resultaram em altas taxas de resposta patológica
completa e cirurgia conservadora da mama. Um estudo randomizado de
Fase III foi realizado para comparar as taxas de resposta
patológica completa (pCR) do câncer de mama inicial (EBC) após
tratamento neoadjuvante com epirrubicina – docetaxel (ED) ±
capecitabina (C), e avaliou a adição de trastuzumabe em tumores
HER2-positivo.

Pacientes com câncer de mama invasivo (exceto T4d) foram
randomizadas para receber seis ciclos de 3 semanas de ED (ambos 75
mg/m²) ± C (1000 mg/m², duas vezes ao dia, dias 1–14). Pacientes
com doença HER2-positivo foram posteriormente randomizadas para
receber trastuzumabe (8 mg/kg, em seguida 6 mg/kg a cada 3 semanas)
ou não.

Quinhentas e trinta e seis pacientes (18-70 anos) foram
randomizadas para ED (n = 266) ou EDC (n = 270); 93 pacientes foram
posteriormente randomizadas para trastuzumabe (n = 44) ou não (n =
49). A taxa de pCR aumentou significativamente com EDC (23,0%
versus 15,4% para ED, P = 0,027) e aumentou de forma não
significativa com trastuzumabe (38,6% para EDC versus 26,5% para
ED, P = 0,212). As taxas de envolvimento de linfonodo axilar
na cirurgia e de conservação da mama melhoraram com EDC versus
ED, mas não de forma significativa; a adição de trastuzumabe não
teve maior impacto. Esses achados mostraram que a adição de C a um
regime neoadjuvante à base de taxano/antraciclina foi uma opção de
tratamento viável, segura e eficaz, com a incorporação de
trastuzumabe na doença HER2-positivo.

Os autores investigaram a eficácia de trastuzumabe (T) ou
lapatinibe (L) com quimioterapia neoadjuvante (epirrubicina mais
ciclofosfamida) e biomarcadores específicos de eficácia. Pacientes
(N=102) com câncer de mama HER2-positivo em estágios I–III foram
randomizadas para receber epirrubicina (E) mais ciclofosfamida.

(C) x 4 ciclos seguido por docetaxel (D) mais T (EC-DT) ou L
(EC-DL). O objetivo primário era pCR. A idade mediana era de 48
anos, 56% estavam na pré-menopausa e 58% tinham tumores receptor de
estrogênio (ER)- positivo. A resposta patológica completa na mama
foi de 52,1% (CI de 95%: 38,0-66,2%) para EC-DT e 25,5% (CI de 95%:
13,5–37,5%) para EC-DL (p=0,0065). A resposta patológica completa
na mama e na axila foi de 47,9% para EC-DT e 23,5% para EC-DL
(p=0,011). EC-DT exibiu maior eficácia e menor toxicidade do que
EC-DL.

Câncer de Mama Avançado/Metastático

Um estudo de Fase III foi realizado em pacientes com câncer de
mama metastático (MBC) para avaliar o efeito de dobrar a
intensidade da dose de epirrubicina sobre a taxa de resposta e a
sobrevida.

Quatrocentas e cinquenta e seis pacientes foram randomizadas
para receber epirrubicina 100 mg/m² ou 50 mg/m² em combinação com
5-FU (500 mg/m²) e ciclofosfamida (500 mg/m²) (FEC 100 vs. FEC 50)
IV, a cada 21 dias, por no máximo seis ciclos (oito em caso de CR).
Das 456 pacientes, 390 foram avaliáveis quanto à eficácia. Resposta
objetiva (CR + PR) foi observada em 57% (FEC 100) vs. 41% (FEC 50)
das pacientes avaliáveis (p = 0.003).

A taxa de CR foi mais alta no braço de FEC 100 (12% vs. 7%, p =
0,07). FEC 100 proporcionou taxas de resposta significativamente
mais altas em pacientes com localização visceral (50% vs. 34%, P =
0,011) e em pacientes com mais de dois locais de órgãos
metastáticos (64% vs. 37%, p = 0,001).

O tempo até a progressão mediano (7,6 vs. 7 meses) e a sobrevida
global mediana (18 meses vs. 17 meses) foram semelhantes. Esse
estudo demonstrou que FEC com epirrubicina a 100 mg/m² podem ser
administradas por ciclos repetidos sem suporte de medula óssea com
toxicidade aumentada, embora aceitável, e com aumento significativo
do efeito antitumoral.

O tratamento sob medida com epirrubicina e paclitaxel (ET) e
epirrubicina, paclitaxel e capecitabina (TEX) ajustado quanto à
toxicidade demonstrou eficácia semelhante em termos de sobrevida
livre de progressão (PFS), sobrevida global (OS) e resposta global
(OR).

No entanto, a adição de capecitabina a epirrubicina e paclitaxel
como tratamento de primeira linha no câncer de mama metastático não
se traduziu na melhora clinicamente relevante da evolução.

Terapia adjuvante de pacientes com câncer de mama
inicial

Dois estudos randomizados, multicêntricos e abertos avaliaram o
uso do Cloridrato de Epirrubicina (substância ativa) na dose de 100
a 120 mg/m² em combinação com a ciclofosfamida e o fluoruracila no
tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama com nódulos
axilares positivos e nenhuma evidência de doença metastática
(Estágio II ou III).

O estudo MA-5 avaliou a dose de 120 mg/m² de Cloridrato de
Epirrubicina (substância ativa) por ciclo em combinação com a
ciclofosfamida e com a fluoruracila (esquema denominado CEF-120).
Esse estudo randomizou mulheres pré-menopáusicas e
peri-menopáusicas com um ou mais linfonodos positivos para o
esquema de CEF-120 contendo Cloridrato de Epirrubicina (substância
ativa) ou para o esquema CMF.

O estudo GFEA-05 avaliou o uso de 100 mg/m² de Cloridrato
de Epirrubicina (substância ativa) por ciclo em combinação com a
fluoruracila e com a ciclofosfamida (FEC-100). Esse estudo
randomizou mulheres pré e pós-menopáusicas para receberem o esquema
FEC-100 ou um esquema de doses mais baixas denominado FEC-50.

No estudo GFEA-05, as pacientes elegíveis deveriam apresentar ≥
4 nódulos envolvidos com o tumor ou, se apenas 1 a 3 nódulos fossem
positivos, deveriam apresentar receptores negativos para estrógenos
e para progesterona e um tumor histológico de grau 2 ou 3. Um total
de 1281 mulheres participou desses estudos. As pacientes com
tumores T4 não foram elegíveis para nenhum dos estudos.

A Tabela 1 mostra os esquemas de tratamento que as pacientes
receberam. O desfecho primário dos estudos foi sobrevida livre de
recidiva, ou seja, o tempo para ocorrência de uma recidiva local,
regional, ou distante, ou óbito relacionado à doença.

As pacientes com câncer de mama contralateral, com segunda
malignidade primária ou óbito por outras causas que não fossem o
câncer de mama foram ocultadas no momento da última visita antes
destes eventos.

* Em mulheres submetidas a lumpectomia, a radioterapia na mama
deveria ser administrada após o término da quimioterapia do
estudo.
** As pacientes também receberam antibioticoterapia profilática com
sulfametoxazol-trimetoprima-ou fluorquinolona durante o período da
quimioterapia.
*** Todas as mulheres deveriam receber radioterapia na mama após o
término da quimioterapia.

No estudo MA-5, a idade média da população do estudo era 45
anos. Aproximadamente 60% das pacientes apresentavam 1 a 3 nódulos
envolvidos e aproximadamente 40% apresentavam ≥ 4 nódulos
envolvidos pelo tumor. No estudo GFEA-05, a idade média era 51 anos
e aproximadamente metade das pacientes eram pós-menopáusicas. Cerca
de 17% da população do estudo apresentavam 1 a 3 nódulos positivos
e 80% das pacientes apresentavam ≥ 4 linfonodos envolvidos. As
características demográficas e do tumor foram bem balanceadas entre
os braços de tratamento de cada estudo.

Os desfechos de eficácia de Sobrevida Livre de Recidiva (SLR) e
de Sobrevida Global (SG) foram analisados utilizando-se os métodos
de Kaplan-Meier nas populações de pacientes com intenção de
tratamento (ITT) de cada estudo. Os resultados para os desfechos
foram inicialmente analisados após até 5 anos de acompanhamento e
estes resultados são apresentados no texto a seguir e na Tabela 2.
Os resultados após até 10 anos de acompanhamento são apresentados
na Tabela 2.

No Estudo MA-5, a terapia de combinação contendo Cloridrato de
Epirrubicina (substância ativa) (CEF-120) apresentou SLR
significativamente mais longa do que a terapia com CMF (as
estimativas de 5 anos foram de 62% vs. 53%, logrank estratificado
para SLR Global p = 0,013). A redução estimada do risco de recidiva
foi de 24% em 5 anos. A SG também foi maior para o Cloridrato de
Epirrubicina (substância ativa) no esquema CEF-120 do que para o
esquema com CMF (estimativa de 5 anos de 77% vs. 70%; logrank
estratificado para sobrevida global p = 0,043; logrank não
estratificado p = 0,13). A redução estimada do risco de morte foi
de 29% em 5 anos.

No Estudo GFEA-05, as pacientes tratadas com um regime com doses
maiores de Cloridrato de Epirrubicina (substância ativa) (FEC-100)
tiveram uma SLR em 5 anos (65% vs. 52%, logrank para a SLR global p
= 0,007) e uma SG (76% vs. 65%, logrank para a SG p = 0,007)
significativamente mais longa que as pacientes que utilizaram o
esquema com doses mais baixas (FEC-50). A redução estimada no risco
de recidiva foi de 32% em 5 anos. A redução estimada no risco de
morte foi de 31% em 5 anos. Resultados de acompanhamento de até 10
anos (acompanhamento médio = 8,8 anos e 8,3 anos, respectivamente
para o estudo MA-5 e GFEA-05) são apresentados na Tabela 2.

Embora os estudos não tenham poder estatístico para análise de
subgrupos, no Estudo MA-5 foram observados resultados positivos a
favor do CEF-120 vs. CMF na SLR e na SG tanto em pacientes com 1-3
nódulos como nas mulheres com gt; 4 linfonodos acometidos. No
Estudo GFEA-05, uma melhora na SLR e na SG foi observada tanto em
mulheres pré-menopáusicas como nas pós-menopáusicas tratadas com
FEC-100 comparado com FEC- 50.

Tabela 2. Resultados de Eficácia dos Estudos de Fase 3
de Pacientes com Câncer de Mama Precoce*

* Com base nas estimativas de Kaplan-Meier.
** As pacientes do estudo MA-5 foram estratificadas por status dos
nódulos (1-3, 4-10, e gt; 10 nódulos positivos), tipo de cirurgia
inicial (lumpectomia vs. mastectomia), e por status do receptor
hormonal (ER ou PR positivo (≥ 10 fmol), ambos negativos (lt; 10
fmol), ou status desconhecido). As pacientes do estudo GFEA-05
foram estratificadas por status nodal (1-3, 4-10, e gt; 10 nódulos
positivos).
^† Razão de Risco: CMF: CEF-120 no MA-5, FEC-50: FEC-100
no GEA-05.

As curvas de Kaplan-Meier para Sobrevida Livre de Recidiva e
Sobrevida Global do Estudo MA-5 são mostradas nas Figuras 1 e 2 e
as do Estudo GFEA-05 são apresentadas nas Figuras 3 e 4.

Figura 1. Sobrevida Livre de Recidiva no Estudo
MA-5

Epirrubicina – CTN 068103-999 – 10 anos FU.

Sobrevida Livre de Recidiva – Curvas de Kaplan-Meier por
Tratamento (População ITT).

Figura 2. Sobrevida Global no Estudo MA-5

Epirrubicina – CTN 068103-999 – 10 anos FU.

Sobrevida Global – Curvas de Kaplan-Meier por Tratamento
(População ITT).

Figura 3. Sobrevida Livre de Recidiva no Estudo
GFEA-05

Epirrubicina – GFEA-05 – 10 anos FU.

Sobrevida Livre de Recidiva – Curvas de Kaplan-Meier por
Tratamento (População ITT).

Figura 4

Sobrevida Sobrevida Global – Curvas de Kaplan-Meier por
Tratamento (População ITT).

Vide Tabela 2 para estatísticas das análises de 5 e 10 anos.

Câncer Gastroesofágico

A eficácia da epirrubicina administrada como agente único foi
demonstrada nos estudos de Fase II abaixo no tratamento de
carcinoma gástrico. Scarffe et al observaram 4 (17%) respostas em
24 pacientes tratados com 75 mg/m² de epirrubicina. Cazap et
al observaram 5 (22%) respostas em 23 pacientes que utilizaram
a mesma dose. Sakata et al observaram 2 (13%) respostas em 16
pacientes tratados com 20-30 mg/m²/dia x 3 dias, e 3 (20%)
respostas em 15 pacientes tratados com 40 a 60 mg/m² 1x/3sem de
epirrubicina. Kimura et al também relataram um taxa de resposta de
13% em 16 pacientes tratados com 20-30 mg/m²/dia x 2 ou 3 dias de
epirrubicina a cada 2 a 3 semanas. Kolaric et al trataram 33
pacientes avaliáveis com carcinoma esofágico com uma combinação de
radioterapia e epirrubicina.

A epirrubicina foi administrada como doses de 50 mg/m² em bolus
nos Dias 1, 2, 22 e 23 durante a radioterapia. A taxa de resposta
combinada foi de 70% e a duração mediana da resposta ultrapassou
nove meses.

A segurança e a eficácia da quimioterapia adjuvante tripla à
base de epirrubicina e radioterapia foi avaliada de forma
prospectiva no tratamento de adenocarcinoma de estômago ou junção
gastroesofágica localmente avançado e submetido à ressecção.
Noventa e sete pacientes foram incluídos.

O plano de tratamento recomendado era ressecção radical seguida
por 1–2 ciclos de quimioterapia adjuvante (ACT),
quimiorradioterapia (CRT) pós-operatória e, finalmente, 4–5 ciclos
de ACT. Os pacientes foram classificados em dois grupos, dependendo
do número de ciclos de ACT: o grupo 1 recebeu 4–6 ciclos (n = 59) e
o grupo 2 recebeu 0–3 ciclos (n = 38). Após um acompanhamento
mediano de 44 meses, a sobrevida livre de doença (DFS) e a
sobrevida global (OS) em 3 anos foram de 66,5% e 69,5% para o grupo
1 e 45,5% e 50% para o grupo 2, respectivamente. Foi constatado que
quimiorradioterapia concomitante com quimioterapia adjuvante tripla
à base de epirrubicina é viável e tolerável para pacientes com
carcinoma gástrico ou da junção gastroesofágica. Os pacientes podem
se beneficiar de mais ciclos de ACT.

Quimioterapia perioperatória com epirrubicina (E), cisplatina
(C) e 5-fluorouracil (F) ECF/ECX (capecitabina) demonstrou ser um
regime eficaz para todos os pacientes com adenocarcinoma
gastroesofágico, com sobrevida mediana de 31,7 meses em uma análise
da intenção de tratar.

Câncer de Cabeça e Pescoço

A eficácia da epirrubicina como agente único foi demonstrada em
estudos de Fase II. Magee et al observaram 5 remissões parciais
(PR) em 28 pacientes avaliáveis para uma taxa de resposta de 18% em
pacientes tratados com 85 mg/m² de epirrubicina a cada 3 semanas.
Shiu et al observou 6 PR em 16 pacientes avaliáveis (taxa de
resposta de 38%) tratados com 90 mg/m² de epirrubicina a cada 3
semanas.

Paccagnella et al relataram os resultados de um estudo
randomizado de Fase III em câncer de cabeça e pescoço que testou a
combinação de epirrubicina, metotrexato e bleomicina em relação à
combinação de cisplatina, metotrexato e bleomicina. Em 32 pacientes
avaliáveis tratados com a combinação de epirrubicina, a taxa de
resposta foi de 47% (4 CR + 11 PR), e em 19 pacientes avaliáveis
tratados com a combinação de cisplatina, a taxa de resposta foi de
31% (6 PR).

Toxicidade hematológica Grau ≥ 2 foi de 51% para epirrubicina e
20% para cisplatina. Toxicidade gastrointestinal foi de 12% para
epirrubicina e 65% para cisplatina. De modo geral, as taxas de
resposta foram semelhantes, a aderência a cada tratamento foi boa e
a toxicidade de cada tratamento foi aceitável. Os autores
concluíram que a combinação de epirrubicina, metotrexato e
bleomicina foi tão eficaz quanto a de cisplatina, metotrexato e
bleomicina.

A eficácia e os resultados da quimioterapia neoadjuvante com
cisplatina e epirrubicina seguida por quimioterapia com cisplatina
concomitante com radioterapia foram avaliados em pacientes com
carcinoma nasofaríngeo localmente avançado. Remissão completa e
remissão parcial foram obtidas em 87 pacientes (79%) e 23 pacientes
(21%), respectivamente. Foi constatado que quimioterapia
neoadjuvante seguida por quimiorradioterapia concomitante é um
método de tratamento seguro e eficaz para carcinoma nasofaríngeo
localmente avançado.

Quimioterapia de indução (IC) que consiste em epirrubicina 75
mg/m² seguida por paclitaxel 175 mg/m² na forma de infusão de 3 h
no dia 1 e cisplatina 75 mg/m² no dia 2 a cada 3 semanas, seguido
por quimioterapia (CCRT) com paclitaxel 60 mg/m² semanal foi viável
e proporcionou respostas completas duradouras de 15% (que
aumentaram para 66% após a conclusão da CCRT) na maioria dos
pacientes com câncer nasofaríngeo (NPC).

O efeito da combinação de mitomicina, epirrubicina e cisplatina
mais fluorouracil e leucovorina (MEPFL) sobre a evolução do
carcinoma nasofaríngeo (NPC) locorregional avançado foi avaliado em
111 pacientes. O período de acompanhamento mediano foi de 43 meses.
A taxa de sobrevida global em 5 anos foi de 70% (intervalo de
confiança [IC] de 95%: 60% a 80%; n=111). Para os pacientes que
concluíram radioterapia (n = 100), a taxa de controle locorregional
em 5 anos foi de 70% (IC de 95%, 55% a 84%) e a taxa de sobrevida
livre de metástases à distância foi de 81% (IC de 95%, 73% a 89%).
A sobrevida em 5 anos de doença com metástases extensas em
linfonodos cervicais (N3) corroborou a eficácia da MEPFL de indução
no tratamento primário de NPC avançado.

Vinte pacientes com carcinoma adenoide cístico de cabeça e
pescoço avançado ou recorrente foram tratados com epirrubicina em
um regime semanal com dose baixa (30 mg/m²/semana) durante oito
semanas e, em casos de falta de resposta, um regime a cada 3
semanas com dose alta (gt; 90 mg/m²). Treze pacientes apresentavam
doença locorregional (12 recorrências), sete deles também tinham
metástases à distância, e sete apresentavam apenas metástases à
distância.

Todos tinham doença progressiva documentada, e 17 eram
sintomáticos. Duas respostas objetivas de 7,5 e 20 meses foram
observadas em pacientes com doença localmente recorrente, e dez
pacientes exibiram estabilização da doença. O tempo até a
progressão mediano foi de 16 semanas (variação de 2- 250 semanas) e
a sobrevida mediana foi de 67 semanas (variação de 13- 272+
semanas), com três pacientes ainda vivos mais de cinco anos após o
início da quimioterapia.

Câncer Hepatocelular Primário

Doses de 60 a 90 mg/m² IV a cada 3 semanas de epirrubicina em
bolus foram utilizadas nos estudos realizados por Shiu et al,
Speyer et al, Domingo et al e Burkes et al. Ao todo, 63 pacientes
foram tratados e houve 8 (12%) respostas. Nagasue et al relataram 8
(15%) respostas em 53 pacientes avaliáveis tratados com 60 a 90
mg/m² de epirrubicina administrada por via intra-arterial em 3 ou
mais intervalos mensais. Burkes et al usaram uma dose de 30
mg/m²/dia x 3 dias por infusão intraarterial e observaram 3 (19%)
respostas em 16 pacientes.

A segurança, a evolução clínica e o dano à artéria hepática após
quimioembolização arterial transcateter (TACE) com microesferas de
polímeros superabsorventes carregadas com epirrubicina (ELM-TACE)
foram avaliados em pacientes com carcinoma hepatocelular (HCC) em
um único centro do Japão. As taxas de sobrevida global em 1 e 2
anos foram de 73,7 e 59,0%, respectivamente. ELM-TACE demonstrou
ser um tratamento seguro e eficaz para HCC irressecável e foi
associado a uma baixa frequência de síndrome pós-embolização e dano
mínimo à artéria hepática.

A eficácia da quimioembolização arterial transcateter (TACE) com
diversos medicamentos anticâncer (epirrubicina, cisplatina,
mitomicina C, e 5-furuorouracil: grupo Multi) foi comparada à TACE
com epirrubicina (grupo EP) para carcinoma hepatocelular (HCC).
Nenhuma diferença significativa no perfil de pacientes com HCC foi
constatada entre os grupos. Resposta radiográfica, PFS e sobrevida
global em 1 e 2 anos dos grupos Multi vs. EP foram 54% vs. 48%, 6,1
meses vs. 8,7 meses, e 95% e 65% vs. 85% e 76%,
respectivamente, sem nenhuma diferença significativa.

TACE com diversos medicamentos anticâncer foi tolerável, mas
pareceu não contribuir para um aumento da resposta tumoral global
ou da PFS, e induziu anormalidade na artéria hepática
estatisticamente significativa em comparação à TACE com
epirrubicina. A infusão arterial transcateter ultrasseletiva (UTI)
de epirrubicina utilizando uma emulsão W/O/W para pacientes com
carcinoma hepatocelular (HCC) resultou em uma taxa de resposta
completa de 100%, com exceção de um paciente que foi submetido a
uma hepatectomia após UTI .

As taxas de controle local entre miriplatina e epirrubicina
foram comparadas na quimioembolização transarterial (TACE) à base
de lipiodol para carcinoma hepatocelular (HCC). Pacientes que foram
submetidos à TACE direcionada com miriplatina (47 pacientes, 66
lesões) ou epirrubicina (64 pacientes, 79 lesões) como única
terapia foram incluídos. No grupo de epirrubicina, a taxa de
controle local foi significativamente mais alta do que no grupo de
miriplatina (P = 0,001). As taxas de controle local em 6 meses e 1
ano foram de 70,7% e 44,8% para o grupo de miriplatina e 83,4% e
69,2% para o grupo de epirrubicina, respectivamente. A TACE
direcionada à base de lipiodol com miriplatina apresentou taxas de
controle local inferiores em comparação com epirrubicina em
pacientes com HCC.

Câncer de Pulmão de Não Pequenas Células

Rossel relatou em 1987 que 23 pacientes avaliáveis foram
tratados com 60 mg/m² de cisplatina, 50 mg/m² de epirrubicina e 150
mg/m² de VP-16, e 21 pacientes avaliáveis foram tratados com o
mesmo regime, exceto pelo fato de que 40 mg/m² de doxorrubicina
foram administrados no lugar de epirrubicina. A taxa de resposta
foi de 18% para o grupo com epirrubicina e 5% para o grupo com
doxorrubicina. A sobrevida global mediana foi de 20 semanas para
epirrubicina e 24 semanas para doxorrubicina.

A eficácia e a segurança da combinação de paclitaxel e
epirrubicina foram avaliadas em pacientes com NSCLC metastático.
Trinta e dois pacientes receberam epirrubicina 90 mg/m², seguido
por paclitaxel 175 mg/m² por infusão de 3 horas no Dia 1. O
tratamento foi repetido a cada 3 semanas. No total foram
administrados 116 ciclos de tratamento. Houve 16 respostas parciais
e nenhuma resposta completa, dando origem a uma taxa de reposta
global de 50%. A combinação de paclitaxel e epirrubicina demonstrou
ser eficaz e bem tolerada em pacientes com NSCLC metastático
virgens de tratamento com quimioterapia.

A resposta e a toxicidade da quimioterapia com tamoxifeno,
ifosfamida, epirrubicina e cisplatina (TIEP) foram avaliadas em um
estudo de Fase II em pacientes com câncer de pulmão de não pequenas
células (NSCLC) que não responderam à quimioterapia anterior. Doze
dos 25 pacientes (48%) tinham sido tratados anteriormente com
quimioterapia de combinação à base de cisplatina. O tempo mediano
até a progressão da doença foi de 4,9 meses e a sobrevida mediana
foi de 7,7 meses. TIEP pareceu ser um regime de combinação ativo
com perfil de toxicidade aceitável em pacientes com NSCLC que não
responderam à quimioterapia anterior.

A combinação de epirrubicina (EPI) em dose alta com gencitabina
(G) demonstrou ser eficaz no tratamento do câncer de pulmão de não
pequenas células (NSCLC) avançado e pode ser facilmente
administrada como regime ambulatorial. Cisplatina (CP)/epirrubicina
em dose alta (HDEPI) durante 3 ciclos seguido por vinorelbina (VNR)
semanal foi considerada uma estratégia eficaz, com taxa de resposta
global de 40% em pacientes com NSCLC localmente avançado ou
metastático. Foi constatado que cisplatina e epirrubicina em dose
alta acelerada com suporte de G-CSF é um regime viável e
promissor,com resposta parcial de 33% em pacientes com NSCLC
recidivante.

A eficácia da combinação de paclitaxel com a dose convencional
de epirrubicina foi avaliada em um estudo de Fase II em pacientes
com NSCLC inoperável. A resposta tumoral foi avaliada a cada dois
ciclos. Trinta e oito pacientes receberam 185 ciclos no total
(mediana de 6 ciclos). Dezessete pacientes responderam ao
tratamento (taxa de resposta de 44,7%). Vinte e seis (68%)
pacientes receberam quimioterapia de segunda linha. Todos os
pacientes foram acompanhados até a morte. A sobrevida mediana foi
de 11,9 meses. Foi determinado que a dose convencional de
epirrubicina mais paclitaxel é eficaz como tratamento de primeira
linha para pacientes com NSCLCinoperável.

Câncer de Pulmão de Pequenas Células

Banham et al observaram uma taxa de resposta de 46% (7
de 15 pacientes) quando uma dose de 120 mg/m² de epirrubicina foi
utilizada. Lelli et al relataram uma taxa de resposta de 63% (8 de
15 pacientes) utilizando 60 mg/m² de epirrubicina, 50 mg/m² de
cisplatina, 800 mg/m² de ciclofosfamida e 120 mg/m²/dia de
etoposido nos Dias 21 ~ 23 em pacientes não tratados
anteriormente.

Dois estudos foram realizados para avaliar a atividade da
epirrubicina como agente único no tratamento de pacientes com
câncer de pulmão de pequenas células (SCLC) não tratados. Um desses
estudos usou epirrubicina a uma dose de 110 mg/m² (idosos) e o
outro utilizou epirrubicina em dose alta (ciclo 1, 100 mg/m²,
ciclos 2-6, 140 mg/m²). Foi constatado que a taxa de resposta era
de 57% e 45%, respectivamente. Nos dois estudos, a epirrubicina
demonstrou ser ativa no tratamento de SCLC.

Outro estudo comprovou a atividade da epirrubicina em dose alta
(120 mg/m² IV em intervalos de 21 dias por no máximo seis ciclos),
com taxa de resposta global de 57% no câncer de pulmão de pequenas
células não tratado e com pior prognóstico.

Um estudo randomizado foi realizado para comparar o regime de
tratamento de quimioterapia alternada com cisplatina + etoposideo
seguido por ciclofosfamida + epirrubicina com quimioterapia
convencional com ciclofosfamida + epirrubicina + vincristina, em um
total de 113 pacientes. Os pacientes que receberam o regime
alternado de medicamentos demonstraram certo aumento nas taxas de
remissão objetiva e, sobretudo, aumento no tempo médio de sobrevida
(297 dias versus 232).

A atividade da quimioterapia com carboplatina (300 mg/m² no dia
1), epirrubicina (50 mg/m² no dia 1) e VP- 16 (100 mg/m² IV nos
dias 1-3 a cada 4 semanas) (CEV) foi avaliada no tratamento de
SCLC. Dos 72 pacientes, 23 apresentavam doença limitada e 49
apresentavam doença extensa. Na doença limitada e na extensa foram
obtidos 96,5% e 83,6% de respostas objetivas, respectivamente. O
regime quimioterápico com CEV demonstrou alta atividade.

A combinação de epirrubicina e ifosfamida foi avaliada em
pacientes com câncer de pulmão de pequenas células recidivante ou
refratário. Setenta pacientes com SCLC recidivante ou refratário
tinham recebido uma combinação de ifosfamidaepirrubicina como
regime de segunda ou terceira linha. Foi constatado que a taxa de
resposta global era de 21,4%, incluindo uma resposta completa, e a
sobrevida global mediana era de 3,9 meses. A combinação de EI
demonstrou ser um regime ativo no SCLC recidivante ou
refratário.

Leucemia Aguda

Epirrubicina em combinação com citosina arabinosídeo como
terapia de indução foi avaliada no tratamento de leucemia
não linfocítica aguda de novo na infância. O tratamento
consistiu em epirrubicina 20 mg/m²/dia por 3 dias e citosina
arabinosídeo 100 mg/m²/dia por 7 dias. O tratamento podia ser
repetido a cada 3 semanas. Foi constatado que a taxa de indução de
remissão era de 80%. A epirrubicina demonstrou ser aceitável e
eficaz na terapia de indução para leucemia não linfocítica aguda de
novo na infância.

A quimioterapia com epirrubicina e vincristina em infusão
continua demonstrou ser eficaz, com uma taxa de remissão de 52% em
pacientes com leucemia aguda recidivante e refratária. A eficácia
da epirrubicina foi avaliada em 41 pacientes com leucemia aguda em
um estudo de Fase II. A epirrubicina foi administrada a 25
pacientes que foram tratados anteriormente com quimioterapia de
combinação intensiva, dos quais 22 já tinham recebido
antraciclinas. O regime de dose mais alta foi de 24-60 mg/m²
durante 3 a 5 dias consecutivos e o regime de dose mais baixa
consistiu em 11 a 20 mg/m² durante 5 a 7 dias. Remissão foi obtida
em 7 pacientes, dos quais 2 apresentaram remissão completa e 5
remissão parcial.

Foi constatado que a epirrubicina é eficaz no tratamento de
leucemia aguda. Foi comprovado em um estudo randomizado que a
epirrubicina foi tão eficaz quanto a doxorrubicina no tratamento de
leucemia linfoblástica aguda. A sobrevida global em cinco anos (30%
vs. 30%, P=0,98) e a sobrevida livre de doença (40% vs. 39%, P =
0,92) no acompanhamento mediano de 68 meses também foram
semelhantes nos dois grupos.

Linfoma Não-Hodgkin

Al-Ismail et al relataram os resultados de dois estudos
clínicos de Fase III em linfoma não-Hodgkin. No primeiro estudo,
tipos histológicos de alto grau foram tratados com uma de duas
combinações de medicamentos. Um grupo de 24 pacientes avaliáveis
foi tratado com 750 mg/m² de ciclofosfamida IV no Dia 1, 50 mg/m²
de doxorrubicina IV no Dia 1, 1,5 mg/m² de vincristina IV no Dia 1,
e 60 mg/m²/dia de prednisona VO nos Dias 1- 5. O segundo grupo de
26 pacientes avaliáveis foi tratado com as mesmas doses e regime de
quimioterapia, com exceção da doxorrubicina, que foi substituída
por 60 mg/m² de epirrubicina IV no Dia 1.

A taxa de resposta foi de 71% para o braço com doxorrubicina e
84% para o braço com epirrubicina. As taxas de respostas completas
foram de 46% no braço com doxorrubicina e 61% no braço com
epirrubicina. Na segunda parte desse mesmo ensaio (Al-Ismail et al,
1987), 26 pacientes avaliáveis com várias histologias de baixo grau
foram tratados com a combinação de 400 mg/m²/dia de ciclofosfamida
VO nos Dias 1-5, 1,5 mg/m² de vincristina IV no Dia 1 e 60
mg/m²/dia de prednisona VO nos Dias 1-5, e 21 pacientes foram
tratados com a mesma combinação exceto pela substituição de
ciclofosfamida por 60 mg/m² de epirrubicina IV no Dia 1. As taxas
de resposta foram de 88% para o braço com ciclofosfamida e 81% para
o braço com epirrubicina. As taxas de respostas completas foram de
58% para o braço com ciclofosfamida e 52% para o braço com
epirrubicina.

A conclusão deste relatório indicou que a epirrubicina foi tão
eficaz quanto e menos tóxica do que o medicamento alternativo usado
na terapia padrão para linfomas não-Hodgkin. DeLena et al relataram
31 pacientes avaliáveis com linfoma não-Hodgkin de grau
intermediário ou alto tratados com CHOPB em comparação com 29
pacientes avaliáveis tratados com CEOP-B, quando 50-60 mg/m² de
epirrubicina IV no Dia 1 foi utilizada no lugar de 50 mg/m² de
doxorrubicina.

As taxas de resposta foram de 87% (20 CR + 10 PR) para CHOP-B e
97% (18 CR + 7 PR) para CEOP-B. As taxas de respostas completas
foram de 62% para CHOP-B e 65% para CEOP-B. A duração mediana das
respostas completas foi de 16 meses (CHOP-B) e 19 meses (CEOP-B). A
sobrevida em cinco anos foi de 62% nos dois grupos. A
ocorrência de leucopenia de Grau ≥ 2 foi de 26% para CHOP-B e 20%
para CEOP-B. Concluiu-se que os dois tratamentos tiveram a mesma
eficácia e que houve menos mielossupressão no grupo com
epirrubicina (CEOP-B).

Um estudo prospectivo foi realizado para comparar epirrubicina,
ciclofosfamida, vimblastina, prednisona e rituximabe (R-miniCEOP)
com ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona e
rituximabe (R-CHOP) para o tratamento de pacientes idosos “aptos”
com linfoma difuso de grandes células B (DLBCL). Os pacientes foram
randomizados para receber seis ciclos de R-miniCEOP (n = 114) ou
R-CHOP (n = 110). No geral, a taxa de remissão completa foi de 70%
(p = 0,466). De modo geral, R-CHOP e R-miniCEOP são igualmente
eficazes para pacientes idosos “aptos” com DLBCL.

A eficácia do regime de ciclofosfamida,
doxorrubicina/epirrubicina, vincristina e prednisona (CHOP) ou
rituximabe mais CHOP (R-CHOP) no acompanhamento de 10 anos foi
avaliada em pacientes chineses como tratamento inicial para linfoma
difuso de grandes células B (DLBCL). Ao todo foram analisados 437
pacientes. Em todos os pacientes, houve diferenças significativas
entre RCHOP e CHOP no que se refere à sobrevida global (OS)
(acompanhamento mediano de 86 meses, 84,1% vs. 70,2%, p=0,018) e à
sobrevida livre de progressão (PFS) (81,5% vs. 66,7%, p=0,015),
enquanto os pacientes mais velhos (gt; 60 anos de idade) tiveram OS
maior (acompanhamento mediano de 66 meses, 80,7% vs. 53,0%,
p=0,011). Porém, nos pacientes mais novos (≤ 60 anos de idade), os
tratamentos com rituximabe não demonstraram um efeito significativo
sobre a OS. Os resultados indicaram que R-CHOP proporcionou maior
benefício de sobrevida no tratamento inicial de DLBCL.

Linfoma de Hodgkin

Garay et al observaram uma taxa de resposta de 90% (19
de 21 pacientes com linfoma de Hodgkin), inclusive resposta
completa (CR de 67%) em 14 de 21, com o programa de tratamento de
60 mg/m² de epirrubicina, 100 mg/m² de VM-26, 50 mg/m² de
metotrexato IV, e 100 mg/m² de CCNU VO. A CR em cada paciente
continuou por períodos acima de 12 meses nos pacientes que não
responderam à quimioterapia anterior.

A eficácia da quimioterapia de combinação com EBVD seguida por
radioterapia (RT) de campo envolvido (IF) de baixa dose (LD) foi
avaliada em pacientes com doença de Hodgkin (HD) em estágio clínico
(CS) I-IIA. Ao todo foram tratados 148 pacientes. EBVD consistiu em
epirrubicina 40 mg/m², bleomicina 10 mg/m², vimblastina 6 mg/m² e
dacarbazina 300 mg. Todos os medicamentos foram administrados por
via IV nos dias 1 e 15, a cada 4 semanas, em um total de 4-6
ciclos. Em 10 anos, a sobrevida global foi de 95%.

Foi constatado que EBVD seguido por RT IFLD é um regime
altamente eficaz para pacientes com HD CS I-IIA. Cento e sete
pacientes (61 com linfoma não-Hodgkin difuso de grandes células B e
46 com doença de Hodgkin) em recidiva ou após terapia primária
receberam ifosfamida 3 g/m² IV ao dia por 3 dias em combinação com
epirrubicina 50 mg/m² IV no dia 1 e etoposido 200 mg/m² IV nos dias
1-3. Dos 46 pacientes com doença de Hodgkin, 85% apresentaram
resposta ao tratamento, dos quais 17 obtiveram remissão completa e
11 boa remissão parcial. A sobrevida global mediana de todos os
pacientes neste grupo foi de 36 meses. Nos pacientes com linfoma
não-Hodgkin, 15 obtiveram apenas remissões parciais (PR) e 26
desenvolveram recidiva após o tratamento primário. A taxa de
resposta global foi de 43%.

Rinaldi et al relataram 28 pacientes avaliáveis tratadas com CEP
(ciclofosfamida, epirrubicina e cisplatina) e 32 pacientes
avaliáveis tratadas com CAP (ciclofosfamida, doxorrubicina e
cisplatina). As taxas de resposta na série de Rinaldi foram de 78%
para CEP e 75% para CAP. Não ocorreu cardiotoxicidade no grupo de
CEP e houve 14% de toxicidade cardíaca no grupo de CAP. Um estudo
realizado por Hernadi et al comparou três terapias de combinação de
medicamentos no carcinoma de ovário (CP, CAP e CEP).

As taxas de resposta foram de 63% (5 CR + 5 PR em 16 pacientes)
para o grupo de CP, 88% (9 CR + 5 PR em 16 pacientes) para o grupo
de CAP, e 88% (8 CR + 6 PR em 16 pacientes) para o grupo de CEP. Os
tempos até a progressão foram de 3,5 meses (CP), 12,5 meses (CAP) e
11 meses (CEP). As sobrevidas medianas foram de 12,5 meses (CP),
26,5 meses (CAP) e 14 meses (CEP). Houve dois casos de toxicidade
cardíaca no braço de CAP, e nenhuma paciente desenvolveu
insuficiência cardíaca congestiva. A toxicidade foi menor no braço
de CEP. O ensaio concluiu que não houve nenhuma diferença entre CAP
e CEP.

Um estudo investigou a eficácia e a segurança de um regime de
oxaliplatina + epirrubicina + ifosfamida para o tratamento de
câncer epitelial de ovário recorrente e resistente a medicamentos.
Das 73 pacientes com câncer de ovário recorrente e resistente a
medicamentos, 38 casos receberam regimes de oxaliplatina (130
mg/m²) + epirrubicina (50-60 mg/m²) + ifosfamida (3-4 g/m²) (grupo
de IAP) e 35 pacientes receberam regimes quimioterápicos sem
oxaliplatina (grupo de controle).

Os efeitos terapêuticos e os efeitos colaterais do regime de
oxaliplatina + epirrubicina + ifosfamida foram analisados e
resumidos. Das 38 pacientes no grupo de IAP, 14 (36,84%) obtiveram
remissão completa, 12 (31,58%) obtiveram remissão parcial, 2
(5,26%) apresentaram doença estável e 10 (26,32%) desenvolveram
doença progressiva. A taxa de eficácia global (remissão completa ou
parcial) do regime de IAP foi de 68,42%. Ao passo que, das 35
pacientes no grupo de controle, 12 (34,29%) obtiveram remissão
completa, 3 (8,57%) obtiveram remissão parcial, 5 (14,29%)
apresentaram doença estável e 15 (42,86%) desenvolveram doença
progressiva.

A taxa de eficácia global foi de 42,86%, mais baixa do que a do
grupo de IAP (P = 0,035, χ(2) = 4,836). A sobrevida livre de
progressão foi de 9,5 meses (0- 64 meses) no grupo de IAP vs. 3
meses (0-74 meses) no grupo sem oxaliplatina (P = 0,014 pelas
curvas de sobrevida de Kaplan-Meier; HR = 2,260; CI de 95%:
1,117-4,573; P = 0,023 pela regressão de riscos proporcionais de
Cox). A sobrevida global mediana foi de 46 meses (9-124 meses) no
grupo de IAP vs. 35 meses (9-108 meses) no grupo sem oxaliplatina
(P = 0,018 pelas curvas de sobrevida de Kaplan-Meier; HR = 2,272;
CI de 95%: 1,123-4,598; P = 0,022 pela regressão de riscos
proporcionais de Cox). Concluindo, o regime de IAP à base de
oxaliplatina demonstrou ser potencialmente eficaz como
quimioterapia de resgate em pacientes com câncer de ovário
recorrente e resistente a medicamentos, com melhor efeito
terapêutico e efeitos colaterais toleráveis.

Câncer Pancreático

Dois estudos de Fase II com agente único de 75 mg/m² IV a cada 3
semanas resultaram em 5 (11%) respostas em 45 pacientes com
carcinoma pancreático (120,121). Wils et al relataram 8 (27%)
respostas em 30 pacientes avaliáveis tratados com 90- 120 mg/m² de
epirrubicina e com duração da resposta mediana de 7 meses.

Foram avaliadas a tolerabilidade, a atividade e o padrão de
falha de uma estratégia que inclui quimioterapia de indução com um
regime de quatro medicamentos seguido por quimiorradioterapia em
pacientes com adenocarcinoma pancreático em estágio III. Pacientes
com adenocarcinoma pancreático irressecável em estágio III virgens
de tratamento foram tratados com um regime de PEFG/PEXG
(cisplatina, epirrubicina, 5-Fluorouracil (F)/capecitabina (X),
gencitabina (G)) ou PDXG (docetaxel substituindo epirrubicina)
durante 6 meses, seguido por radioterapia (50–60 Gy) com F ou X ou
G concomitante.

Noventa e um pacientes foram incluídos. Quarenta e três
pacientes (47%) apresentaram remissão parcial e 38 (42%)
apresentaram doença estável. Treze pacientes (14%) foram submetidos
à ressecção radical que resultou em uma remissão patológica
completa. A sobrevida (OS) mediana foi de 16,2 meses. A sobrevida
livre de progressão mediana foi de 9,9 meses. A quimioterapia de
combinação com regime de quatro medicamentos seguido por
quimiorradioterapia foi uma estratégia viável que apresentou
resultados relevantes no adenocarcinoma pancreático em estágio
III.

Câncer de Reto

Labianca et al relataram os resultados de um estudo randomizado
em carcinoma colorretal que comparou 400 mg/m²/dia de 5-FU IV x 5
dias, 50 mg/m² de epirrubicina IV e 100 mg/m² de CCNU VO no Dia 5
com a mesma combinação e regime, exceto pela exclusão da
epirrubicina.

As taxas de resposta foram de 28% para a combinação de três
medicamentos contendo epirrubicina e 25% para a combinação de dois
medicamentos sem epirrubicina. Kolaric et al relataram os
resultados do tratamento de carcinoma colorretal com as comparações
da terapia padrão de 12 mg/kg/dia de 5-FU IV x 5 dias com o braço
de quimioterapia de combinação com 10 mg/kg/dia de 5-FU IV x 5 dias
mais 40 mg/m²/dia de epirrubicina IV x 2 dias. A taxa de resposta
em 26 pacientes avaliáveis tratados com 5-FU foi de 19% (2 CR + 3
PR), enquanto a taxa de resposta em 27 pacientes avaliáveis
tratados com 5-FU mais epirrubicina foi de 22% (2 CR + 4 PR).

Sarcoma de Tecidos Moles

A epirrubicina e doxorrubicina, cada uma em dose de 75 mg/m² a
cada 3 semanas, produziram taxas de resposta comparáveis (18% e
25%, respectivamente) em pacientes com sarcoma de tecidos moles
localmente avançado e/ou metastático. Nenhum paciente nesse estudo
tinha recebido quimioterapia anterior. As durações da resposta
foram de 77 semanas e 45 semanas, respectivamente, uma diferença
não significativa. A sobrevida mediana foi de 41 semanas para
doxorrubicina e 48 semanas para epirrubicina. Os autores concluíram
que, embora não houvesse diferença terapêutica entre os dois
tratamentos, a epirrubicina foi mais bem tolerada.

A terapia de combinação com epirrubicina 90 mg/m² por via
intravenosa e dacarbazina por via intravenosa (250 mg/m² durante 5
dias consecutivos), cada uma administrada a cada 3 semanas, foi
associada a uma taxa de resposta de 48% em 52 pacientes avaliáveis
(17% de resposta completa) com sarcoma de tecidos moles avançado. A
terapia de combinação com epirrubicina e cisplatina produziu um
número significativamente maior de respostas completas (CR) e
parciais (PR) (p lt; 0,025) e maior duração da resposta (p=0,0006)
em comparação com a epirrubicina isolada. Este estudo foi realizado
em pacientes com sarcoma de tecidos moles avançado virgens de
tratamento com quimioterapia. Os pacientes foram randomizados para
receber injeções em bolus de epirrubicina 60 mg/m²/dia nos dias 1,
2 e 3 ou o mesmo regime de epirrubicina mais cisplatina 30
mg/m²/dia nos dias 2, 3, 4 e 5. Os pacientes receberam até 8 ciclos
repetidos em intervalos de 4 a 5 semanas.

Cruzamento de epirrubicina isolada para terapia de combinação
ocorreu em 5 pacientes. Respostas objetivas (CR + PR) foram obtidas
em 54% dos pacientes que receberam a terapia de combinação em
comparação com 29% dos pacientes que receberam epirrubicina
isolada. A CR em um paciente que recebeu epirrubicina teve duração
de 6 meses, ao passo que 6 pacientes com CR estavam vivos e livres
de doença no acompanhamento mediano de 38 meses após receberem
a terapia de combinação. A terapia de combinação resultou em
respostas mais prolongadas, e a toxicidade foi aceitável.

A sobrevida global (OS) mediana e a sobrevida livre de doença
(DFS) mediana aumentaram significativamente em pacientes com
sarcomas de células fusiformes de extremidades ou tronco de grau
3/4 que receberam epirrubicina e ifosfamida (n=53) em comparação
com pacientes não tratados (n=51). Após um acompanhamento mediano
de 59 meses, a OS mediana foi de 75 meses no grupo de pacientes
tratados e 46 meses no grupo de pacientes não tratados (p=0,03); a
DFS mediana foi de 48 meses no grupo de pacientes tratados e 16
meses no grupo de pacientes não tratados (p=0,04).

Os pacientes foram randomizados para receber terapia adjuvante
ou nenhum tratamento após tratamento local de cirurgia radical,
ressecção ampla seguida por radioterapia pós-operatória, ou
radioterapia pré-operatória seguida por ressecção com ou sem dose
de reforço pós ou intra-operatório. A quimioterapia consistiu em 5
ciclos de epirrubicina (60 mg/m²/dia nos dias 1 e 2) e ifosfamida
(1,8 g/m²/dia nos dias 1 a 5) repetidos a cada 3 semanas. A mesma
foi administrada a 20% da dose de ifosfamida antes e 4 e 8 horas
depois da ifosfamida. Antieméticos e filgrastim foram administrados
rotineiramente. Os autores concluíram que esse regime pode
proporcionar um atraso significativo no desfecho fatal com curta
duração do tratamento e toxicidade aceitável em pacientes de alto
risco com sarcoma de tecidos moles de extremidades e tronco.

Outros Resultados

Função Cardíaca

Em um levantamento retrospectivo, incluindo 9144 pacientes,
principalmente com tumores sólidos em estágios avançados, a
probabilidade de desenvolvimento de Insuficiência Cardíaca
Congestiva (ICC) aumentou com o aumento das doses cumulativas do
Cloridrato de Epirrubicina (substância ativa) (Figura 5).

O risco estimado das pacientes tratadas com Cloridrato de
Epirrubicina (substância ativa) desenvolverem ICC clinicamente
evidente foi de 0,9% com uma dose cumulativa de 550 mg/m², 1,6% com
700 mg/m², e 3,3% com 900 mg/m².

No tratamento adjuvante do câncer de mama, a dose cumulativa
máxima utilizada nos estudos clínicos foi de 720 mg/m². O risco de
desenvolvimento de ICC na ausência de outros fatores de risco
cardíaco aumentou gradualmente após uma dose cumulativa de 900
mg/m² de Cloridrato de Epirrubicina (substância ativa) .

Figura 5. Risco de ICC em 9144 pacientes tratadas com
Cloridrato de Epirrubicina (substância ativa)

Em outro levantamento retrospectivo de 469 pacientes com câncer
de mama metastático ou precoce tratadas com Cloridrato de
Epirrubicina (substância ativa) , o risco relatado de ICC foi
comparável ao observado no estudo de maior porte com mais de 9000
pacientes.

Leucemia secundária

Uma análise de 7110 pacientes que receberam terapia adjuvante
com Cloridrato de Epirrubicina (substância ativa)  nos estudos
clínicos controlados como um componente de esquemas
poli-quimioterápicos para câncer de mama precoce, demonstrou um
risco cumulativo de leucemia mieloide aguda secundária ou síndrome
mielodisplásica (LMA/SMD) de cerca de 0,27% (IC 95% aproximado,
0,14-0,40) em 3 anos, 0,46% (IC 95% aproximado, 0,28-0,65) em 5
anos e 0,55% (IC 95% aproximado, 0,33-0,78) em 8 anos.

O risco de desenvolvimento de LMA/SMD aumentou com o
aumento das doses cumulativas de epirrubicina conforme mostra a
Figura 6.

As taxas de LMA/SMD aumentaram com a dose de Cloridrato de
Epirrubicina (substância ativa) por ciclo, e por acúmulo de dose.
Por exemplo, no estudo MA-5, em pacientes que receberam doses
intensivas de Cloridrato de Epirrubicina (substância ativa) (120
mg/m²), a incidência de LMA/SMD foi de 1,1% em 5 anos sem casos
adicionais observados durante o segundo período de 5 anos (anos
6-10) do período de acompanhamento.

A probabilidade cumulativa de desenvolvimento de LMA/SMD mostrou
ser particularmente aumentada em pacientes que receberam mais do
que a dose cumulativa máxima recomendada de Cloridrato de
Epirrubicina (substância ativa) (720 mg/m²) ou ciclofosfamida
(6.300 mg/m²), conforme demonstrado na Tabela 3.

Tabela 3. Probabilidade cumulativa de LMA/SMD em relação
às doses cumulativas de Cloridrato de Epirrubicina (substância
ativa) e ciclofosfamida

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmica

A epirrubicina é um agente citotóxico antraciclínico. Embora se
saiba que as antraciclinas possam interferir em várias funções
bioquímicas e biológicas das células eucarióticas, o mecanismo
preciso das propriedades citotóxicas e/ou antiproliferativas da
epirrubicina ainda não foi completamente elucidado.

Em nível molecular, a epirrubicina forma um complexo com o DNA
por intercalação dos seus anéis planos entre os pares de bases
nucleotídeas, com consequente inibição da síntese dos ácidos
nucleicos (DNA e RNA) e da síntese proteica. Além disso, essa
intercalação pode desencadear a quebra do DNA pela
topoisomerase-II, originando distúrbios importantes na estrutura
terciária do DNA e resultando em atividade citocidal. A
epirrubicina também inibe a atividade da DNA helicase, prevenindo a
separação enzimática da dupla fita de DNA e interferindo na
replicação e transcrição.

A epirrubicina também está envolvida nas reações de
oxidação/redução com a produção de radicais livres citotóxicos. A
atividade antiproliferativa e citotóxica da epirrubicina pode
resultar em qualquer um dos mecanismos mencionados e ainda podem
existir outros.

In vitro, a epirrubicina é citotóxica para uma
variedade de linhagens de células murinas e humanas estabelecidas e
de culturas primárias de tumores humanos. In vivo, a
epirrubicina também é ativa contra uma variedade de tumores murinos
e xenoenxertos humanos em camundongos atímicos, incluindo tumores
de mama.

Propriedades Farmacocinéticas

A farmacocinética do Cloridrato de Epirrubicina (substância
ativa) é linear acima de doses que variam de 60 a 150 mg/m² e o
clearance plasmático não é afetado pela duração da infusão ou pelo
esquema de administração.

Distribuição

Após a administração IV, a epirrubicina é rápida e amplamente
distribuída nos tecidos. A taxa de ligação da epirrubicina às
proteínas plasmáticas, predominantemente à albumina, é de cerca de
77% e não é afetada pela concentração do fármaco. A epirrubicina
também parece se concentrar nas hemácias; as concentrações no
sangue total são aproximadamente duas vezes as encontradas no
plasma.

Metabolismo

A epirrubicina é ampla e rapidamente metabolizada pelo fígado
além de ser metabolizada por outros órgãos e células, incluindo as
hemácias. Foram identificadas quatro vias metabólicas
principais:

1. Redução do grupo ceto C-13 com a formação do derivado
   13(S)-diidro, epirrubicinol;
2. Conjugação tanto do fármaco inalterado como do epirrubicinol
   com ácido glicurônico;
3. Perda da porção açúcar amino por meio de um processo
   hidrolítico com a formação das agliconas doxorrubicina e
   doxorrubicinol; e
4. Perda da porção açúcar amino por meio de um processo redox com
   a formação da aglicona 7-desoxi-doxorrubicina e da aglicona
   7-desoxi-doxorrubicinol.

O epirrubicinol apresenta um décimo da atividade citotóxica
in vitro da epirrubicina. Como os níveis plasmáticos do
epirrubicinol são menores que os do fármaco inalterado, é
improvável que eles atinjam concentrações in vivo
suficientes para citotoxicidade. Nenhuma atividade ou toxicidade
significativa foi relatada para os outros metabólitos. 3) Excreção:
a epirrubicina e seus principais metabólitos são eliminados por
meio da excreção biliar e, em menor grau, pela excreção
urinária.

Os dados de balanço de massa de 1 paciente encontraram cerca de
60% da dose radioativa total nas fezes (34%) e urina (27%). Estes
dados são consistentes com os de 3 pacientes com obstrução
extrahepática e drenagem percutânea, onde aproximadamente 35% e 20%
da dose administrada foram recuperados na forma de epirrubicina ou
de seus principais metabólitos na bile e na urina, respectivamente,
em 4 dias após o tratamento.

Farmacocinética em populações especiais

Insuficiência Hepática

A epirrubicina é eliminada tanto por metabolismo hepático como
por excreção biliar e o clearance é reduzido em pacientes com
disfunção hepática. Em um estudo do efeito da disfunção hepática,
os pacientes com tumores sólidos foram classificadas em 3 grupos.
Pacientes do Grupo 1 (n = 22) apresentaram níveis de TGO acima do
limite superior da normalidade (mediana: 93 UI/L) e níveis séricos
de bilirrubina normais (mediana: 0,5 mg/dL) e receberam doses de
Cloridrato de Epirrubicina (substância ativa) de 12,5 a 90 mg/m².
As pacientes do Grupo 2 apresentaram alterações nos níveis séricos
tanto de TGO (mediana: 175 UI/L) como de bilirrubina (mediana: 2,7
mg/dL) e foram tratadas com uma dose de Cloridrato de Epirrubicina
(substância ativa) de 25 mg/m² (n = 8).

Suas farmacocinéticas foram comparadas com as dos pacientes com
valores séricos normais de TGO e bilirrubina, que receberam doses
de Cloridrato de Epirrubicina (substância ativa) de 12,5 a 120
mg/m². A mediana do clearance plasmático do Cloridrato de
Epirrubicina (substância ativa) foi diminuída em comparação com a
de pacientes com função hepática normal em cerca de 30% para
pacientes do Grupo 1 e 50% para pacientes do Grupo 2. As pacientes
com insuficiência hepática mais grave não foram avaliadas.

Insuficiência Renal

Não foram observadas alterações significativas na
farmacocinética do Cloridrato de Epirrubicina (substância ativa) ou
de seu principal metabólito, epirrubicinol, em pacientes com
creatinina sérica lt; 5 mg/dL. Foi relatada uma redução de 50% do
clearance plasmático em quatro pacientes com creatinina sérica ≥ 5
mg/dL. Pacientes submetidos a diálise não foram estudados.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

A epirrubicina é mutagênica, clastogênica e carcinogênica em
animais.

Cuidados de Armazenamento do Tecnomax

Tecnomax deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e
30°C), protegido da luz e umidade.

A solução reconstituída é quimicamente estável por 24 horas à
temperatura ambiente ou se armazenada sob refrigeração (entre 2 e
8°C). Manter o produto, antes e após a reconstituição,
protegido da luz. Descartar devidamente qualquer solução não
utilizada após a reconstituição.

O prazo de validade de Tecnomax está indicado na
embalagem externa do produto. Não use medicamento com o prazo de
validade vencido.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Tecnomax

Reg. MS – 1.2214.0035

Resp. Téc.:
Dra. Maria Rita Maniezi
CRF-SP nº 9.960

Fabricado por:
Eurofarma Laboratórios Ltda.
Av. Vereador José Diniz, 3465 – São Paulo – SP

Distribuído por:
Zodiac Produtos Farmacêuticos S/A
Sede: Rodovia Vereador Abel Fabrício Dias, 3.400
Pindamonhangaba – SP
C.N.P.J. 55.980.684/0001-27
Indústria Brasileira
SAC: 0800-166575

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais. 

Cuidado: agente citotóxico. 

Tecnomax, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.