Sivextro Solucao Intravenosa Bula

Sivextro Solução Intravenosa

Deve ter-se em consideração a orientação oficial sobre a
utilização adequada de agentes antibacterianos.

Contraindicação do Sivextro Solução
Intravenosa

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos
excipientes.

Como usar o Sivextro Solução Intravenosa

Sivextro tem de ser administrado por perfusão intravenosa
durante um período de 60 minutos.

Posologia do Sivextro Solução
Intravenosa


Os comprimidos revestidos por película ou o pó para concentrado
para solução para perfusão de Sivextro podem ser utilizados como
terapêutica inicial. Os doentes que iniciem o tratamento com a
forma farmacêutica parentérica podem mudar para a forma
farmacêutica oral mediante indicação médica.

Dose recomendada e duração

A dose diária recomendada é de 200 mg, uma vez ao dia, durante 6
dias. A segurança e eficácia do Sivextro, quando administrado por
períodos superiores a 6 dias, não foram ainda estabelecidas.

Dose esquecida

Em caso de esquecimento de uma dose, esta deve ser tomada o mais
rápido possível até 8 horas antes da próxima dose agendada. Se
faltarem menos de 8 horas para a dose seguinte, o doente deve
aguardar até à hora da dose seguinte agendada. Os doentes nunca
devem tomar uma dose a dobrar para compensar uma dose
esquecida.

Idosos (≥65 anos)

Não é necessário qualquer ajuste posológico. A experiência
clínica em doentes ≥75 anos é limitada.

Compromisso hepático

Não é necessário qualquer ajuste posológico.

Compromisso renal

Não é necessário qualquer ajuste posológico.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Sivextro e adolescentes com idade
inferior a 18 anos ainda não foram estabelecidas. 

Precauções do Sivextro Solução Intravenosa

Doentes com neutropenia

A segurança e eficácia do Fosfato de Tedizolida em doentes com
neutropenia (contagem de neutrófilos lt;1000 células/mm3
) não foram investigadas. Num modelo animal de infeção, a atividade
antibacteriana do Fosfato de Tedizolida foi reduzida na ausência de
granulócitos. Desconhece-se a relevância clínica deste resultado.
Devem ser consideradas terapêuticas alternativas quando se tratar
doentes com neutropenia e ABSSSI.

Disfunção mitocondrial

A tedizolida inibe a síntese das proteínas mitocondriais.
Reações adversas, como acidose láctica, anemia e neuropatia (ótica
e periférica), podem ocorrer como resultado desta inibição. Estes
acontecimentos foram observados com outro membro da classe das
oxazolidinonas quando administrado durante um período que exceda o
recomendado para Fosfato de Tedizolida.

Mielossupressão

Foi observada uma redução a nível de plaquetas, hemoglobina e
neutrófilos em alguns indivíduos durante o tratamento com Fosfato
de Tedizolida. Nos casos em que a tedizolida foi descontinuada, os
parâmetros hematológicos afetados regressaram aos níveis
pré-tratamento. Foi notificada mielossupressão (incluindo anemia,
leucopenia, pancitopenia e trombocitopenia) em doentes tratados com
outro membro da classe das oxazolidinonas, e o risco destes efeitos
parece estar relacionado com a duração do tratamento.

Neuropatia periférica e distúrbios do nervo
ótico

Foi notificada neuropatia periférica, assim como neuropatia
ótica, por vezes, progredindo para perda de visão, em doentes
tratados com outro membro da classe das oxazolidinonas com períodos
de tratamento superiores aos recomendados para Fosfato de
Tedizolida.

Não foi notificada neuropatia (ótica e periférica) em doentes
tratados com Fosfato de Tedizolida durante o período de tratamento
recomendado de 6 dias. Todos os doentes devem ser aconselhados a
notificar sintomas de compromisso visual, tais como alterações na
acuidade visual, alterações na visão das cores, visão enevoada ou
problemas no campo visual. Em tais casos, recomenda-se uma
avaliação imediata e a consulta de um oftalmologista, se
necessário.

Acidose láctica

Foi notificada acidose láctica com a utilização de outros
membros da classe das oxazolidinonas. Não foi notificada acidose
láctica em doentes tratados com Fosfato de Tedizolida durante o
período de tratamento recomendado de 6 dias.

Reações de hipersensibilidade

O Fosfato de Tedizolida deve ser administrado com precaução em
doentes com conhecida hipersensibilidade a outras oxazolidinonas,
uma vez que pode ocorrer hipersensibilidade cruzada.

Diarreia associada a Clostridium
difficile

Foi notificada diarreia associada a Clostridium
difficile
(CDAD) com o Fosfato de Tedizolida. A CDAD pode
variar em gravidade, desde diarreia ligeira a colite fatal. O
tratamento com antibacterianos altera a flora normal do cólon e que
pode permitir o desenvolvimento excessivo de C. difficile.
A CDAD deve ser considerada em todos os doentes que apresentem
diarreia grave após utilização de antibióticos. É necessária uma
história clínica cuidadosa, visto que foi notificado que a CDAD
pode ocorrer mais de dois meses após a administração de agentes
antibacterianos.

Em caso de suspeita ou confirmação de CDAD, o Fosfato de
Tedizolida e, se possível, outros agentes antibacterianos não
direcionados contra C. difficile devem ser descontinuados
e medidas terapêuticas adequadas devem ser iniciadas de imediato.
Devem ser consideradas medidas de suporte adequadas, um tratamento
antibiótico para a C. difficile e uma avaliação cirúrgica.
Os medicamentos que inibam o peristaltismo estão contraindicados
nesta situação.

Síndrome da serotonina

Foram notificadas comunicações espontâneas de síndrome da
serotonina associado à coadministração de outro membro da classe
das oxazolidinonas juntamente com agentes serotoninérgicos. Não
existe experiência clínica de Fase 3 em doentes com a
coadministração de Fosfato de Tedizolida com agentes
serotoninérgicos, como os inibidores seletivos da recaptação da
serotonina (ISRS), inibidores da recaptação da serotonina
norepinefrina (IRSN), antidepressivos tricíclicos, inibidores da
MAO, triptanos e outros medicamentos com potencial adrenérgico ou
atividade serotoninérgica.

Microrganismos não-sensíveis

Prescrever Fosfato de Tedizolida na ausência de uma infeção
bacteriana comprovada ou fortemente suspeita aumenta o risco de
desenvolvimento de bactérias resistentes ao fármaco. O Fosfato de
Tedizolida é geralmente não ativo contra bactérias
Gram-negativas.

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar
métodos contracetivos eficazes durante o tratamento com Fosfato de
Tedizolida. Desconhece-se atualmente se o Fosfato de Tedizolida
pode reduzir a eficácia dos contracetivos hormonais e, por
conseguinte, as mulheres que utilizem contracetivos hormonais têm
de ser um método adicional de contraceção.

Limitações dos dados clínicos

A segurança e eficácia do Fosfato de Tedizolida, quando
administrado por períodos superiores a 6 dias, não foram
estabelecidas. Nas ABSSSI, os tipos de infeções tratados ficaram
limitados apenas a celulite/erisipelas ou a grandes abcessos
cutâneos, e infeções de feridas. Outros tipos de infeções cutâneas
não foram estudados.

Há uma experiência limitada com Fosfato de Tedizolida, no
tratamento de doentes com infeções bacterianas agudas concomitantes
da pele e estruturas cutâneas e bacteremia secundária, e não há
experiência no tratamento de ABSSSI com sepsia grave ou choque
sético.

Os estudos clínicos controlados não incluíram doentes com
neutropenia (contagem de neutrófilos lt;1000 células/mm3
) ou doentes gravemente imunocomprometidos.

Reações Adversas do Sivextro Solução
Intravenosa

A segurança do Fosfato de Tedizolida foi avaliada num total de
1.485 indivíduos que receberam, pelo menos, uma dose de Fosfato de
Tedizolida administrada por via oral ou por via intravenosa.

A base de dados primária de segurança é os estudos clínicos de
Fase 3, nos quais 662 indivíduos receberam 200 mg de Fosfato de
Tedizolida por via oral e/ou intravenosa (331/662 doentes) durante
um máximo de 6 dias. Aproximadamente 22,4% dos doentes tratados com
Fosfato de Tedizolida em estudos clínicos de Fase 3 (n=662)
tiveram, pelo menos, uma reação adversa emergente do
tratamento.

As reações adversas notificadas mais frequentemente, que
ocorreram em doentes que receberam Fosfato de Tedizolida numa
análise de estudos clínicos controlados de Fase 3 (200 mg de
tedizolida, uma vez ao dia, durante 6 dias), foram náuseas (6,9%),
cefaleia (3,5%), diarreia (3,2%) e vómitos (2,3%), e foram
geralmente ligeiros a moderados em gravidade.

Lista das reações adversas em tabela

As seguintes reações adversas foram identificadas em dois
estudos principais comparativos de Fase 3 com Fosfato de
Tedizolida. O perfil de segurança foi similar quando se comparou os
doentes que receberam Fosfato de Tedizolida intravenoso em
monoterapia com doentes que receberam Fosfato de Tedizolida oral em
monoterapia, à exceção de uma taxa de distúrbios gastrointestinais
mais elevada associada à administração oral. As reações adversas
são classificadas por termo preferencial e classes de sistemas de
órgãos, e pela frequência.

As classes de frequência são definidas
como:

  • Muito frequentes (≥1/10);
  • Frequentes (≥1/100, lt;1/10);
  • Pouco frequentes (≥1/1.000, lt;1/100);
  • Raros (≥1/10.000, lt;1/1.000);
  • Muito raros (lt;1/10.000).

Tabela 1 – Frequência de reações adversas por
Classes de Sistemas de Órgãos numa análise de estudos clínicos
comparativos de Fase 3:

Classes de Sistemas de Órgãos

Frequentes

Pouco frequentes

Infeções e infestações

Infeção micótica vulvovaginal

Infeção fúngica

Candidíase vulvovaginal

Abcesso

Colite por Clostridium
difficile

Dermatofitose

Candidíase oral

Infeção das vias respiratórias

Doenças do sangue e do sistema
linfático

Linfadenopatia

Doenças do sistema imunitário

Hipersensibilidade a fármacos

Doenças do metabolismo e da
nutrição

Desidratação

Diabetes mellitus com
controlo inadequado

Hipercaliemia

Perturbações do foro psiquiátrico

Insonia

Perturbação do sono

Ansiedade

Pesadelo

Doenças do sistema nervoso

Cefaleia

Sonolência

Tonturas

Disgeusia

Tremor

Paraestesia

Hipoestesia

Afeções oculares

Visão turva

Moscas volantes

Cardiopatias

Bradicardia

Vasculopatias

Rubor

Afrontamento

Doenças respiratórias, torácicas e do
mediastino

Tosse

Secura nasal

Congestão pulmonar

Doenças gastrointestinais

Náuseas

Dor abdominal

Diarreia

Obstipação

Vómitos

Desconforto abdominal

Boca seca

Dispepsia

Dor abdominal superior

Flatulência

Afecção de refluxo gastroesofágico

Hematoquezia

Esforços para vomitar

Afeções dos tecidos cutâneos
e subcutâneos

Prurido generalizado

Hiperidrose

Prurido

Erupção cutânea

Urticária

Alopecia

Erupção cutânea generalizada

Exantema generalizado

Acne

Prurido alérgico

Prurido alérgico

Erupção máculopapulosa

Erupção papulosa

Exantema prurítica

Afeções musculosqueléticas e dos
tecidos conjuntivos

Artralgia

Espasmos musculares

Dorsalgia

Mal-estar dos membros

Dor cervical

Doenças renais e urinárias

Odor anormal da urina

Doenças dos órgãos genitais e da
mama

Prurido vulvovaginal

Perturbações gerais e alterações no
local de administração

Fadiga

Calafrios

Irritabilidade

Pirexia

Edema periférico

Exames complementares de
diagnóstico

Força muscular do aperto com as mãos
diminuída

Aumento das transaminases

Redução do número de glóbulos
brancos

Notificação de suspeitas de reações
adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a
autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma
monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento.
Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer
suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de
notificação.

População Especial do Sivextro Solução
Intravenosa

Gravidez

Não existem dados sobre a utilização do Sivextro em mulheres
grávidas. Estudos realizados em ratinhos e ratos demonstraram
efeitos a nível de desenvolvimento fetal. Como medida de precaução,
é preferível evitar a utilização de Sivextro durante a
gravidez.

Amamentação

Desconhece-se se o Sivextro ou os seus metabolitos são
excretados no leite humano. A tedizolida é excretada no leite
materno dos ratos. Não pode ser excluído qualquer risco para o
lactente. Tem que ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da
amamentação ou a descontinuação/abstenção da terapêutica com
Sivextro tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e
o benefício da terapêutica para a mulher.

Fertilidade

Não foram estudados os efeitos do Sivextro sobre a fertilidade
humana. Os estudos em animais realizados com Sivextro não revelam
efeitos nocivos no que diz respeito à fertilidade.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar
máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e
utilizar máquinas. Os efeitos de Sivextro sobre a capacidade de
conduzir e utilizar máquinas são reduzidos, uma vez que pode causar
tonturas, fadiga ou, pouco frequentemente, sonolência.

Composição do Sivextro Solução Intravenosa

Apresentação

Sivextro 200 mg pó para concentrado para solução para
perfusão.

Uso intravenoso.

Composição

Cada frasco para injetáveis contém:

Fosfato dissódico de tedizolida correspondente a 200 mg de
fosfato de tedizolida.

Após a reconstituição, cada mL contém 50 mg de fosfato de
tedizolida.

Excipientes: 

manitol, hidróxido de sódio (para ajuste do pH), ácido
clorídrico (para ajuste do pH).

Superdosagem do Sivextro Solução Intravenosa

A hemodiálise não permite uma remoção significativa de
tedizolida da circulação sistémica.

A dose única mais elevada administrada em estudos clínicos foi
de 1.200 mg.

Todas as reações adversas neste nível posológico foram ligeiras
ou moderadas em termos de gravidade.

Em caso de sobredosagem, Sivextro deve ser descontinuado
e deve ser administrado um tratamento de suporte
geral.

Interação Medicamentosa do Sivextro Solução
Intravenosa

Interações farmacocinéticas

Baseado nos resultados in vitro, há um risco de indução
enzimática pelo Fosfato de Tedizolida. Isto pode resultar numa
redução da eficácia de medicamentos coadministrados que sejam
substratos da CYP3A4 com um índice terapêutico estreito (tais como
midazolam oral, triazolam, alfentanilo, ciclosporina, fentanilo,
pimozida, quinidina, sirolimus e tacrolimus), da CYP2B6
(efavirenz), da CYP2C9 (varfarina) e P-gp (digoxina). A inibição
enzimática pelo Fosfato de Tedizolida também pode reduzir a
eficácia dos contracetivos hormonais orais. Isto não é uma lista
completa; consulte o RCM do medicamento coadministrado.

Existe um potencial de interação entre o Fosfato de Tedizolida
oral e os substratos, administrados oralmente, da Proteína de
Resistência do Cancro da Mama (BCRP). A inibição da BCRP pode
resultar num exposição acrescida de medicamentos como imatinib,
lapatinib, metotrexato, pitavastatina, rosuvastatina,
sulfassalazina e topotecano. Se possível, deve considerar-se a
possibilidade de suspender o medicamento coadministrado durante os
seis dias de tratamento com Fosfato de Tedizolida.

Interações farmacodinâmicas

Inibidores da monoamina oxidase

A tedizolida é um inibidor reversível da monoamina oxidase (MAO)
in vitro. No entanto, não são esperadas interações ao
comparar a IC50 da inibição da MAO-A e as esperadas exposições
plasmáticas no homem.

Foram realizados estudos de interação medicamentosa para
determinar os efeitos de 200 mg de Fosfato de Tedizolida,
administrados por via oral, em estado estacionário sobre os efeitos
de pressão da pseudoefedrina e tiramina em voluntários saudáveis.
Não foram observadas quaisquer alterações relevantes na tensão
arterial e ritmo cardíaco com a pseudoefedrina em voluntários
saudáveis, e não foi observado qualquer aumento clinicamente
relevante na sensibilidade da tiramina.

Potenciais interações serotoninérgicas

O potencial de interações serotoninérgicas não foi estudado nem
em doentes nem em voluntários saudáveis.

Ação da Substância Sivextro Solução Intravenosa

Características Farmacológicas


Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Ainda não atribuído,
código ATC: ainda não atribuído

Mecanismo de ação

O Fosfato de Tedizolida (substância ativa) é um pró-fármaco de
fosfato da classe das oxazolidinonas. A atividade antibacteriana da
tedizolida é mediada pela ligação à subunidade 50S do ribossoma
bacteriano, resultando em inibição da síntese das proteínas.

A tedizolida é principalmente ativa contra as bactérias
Gram-positivas.

A tedizolida é bacteriostática contra os enterococos,
estafilococos e estreptococos in vitro.

Resistência

As mutações observadas mais frequentemente nos estafilococos e
enterococos, que resultaram em resistência às oxazolidinonas, são
numa ou em mais cópias dos genes 23S rRNA (G2576U e T2500A).

Os organismos resistentes às oxazolidinonas, através de mutações
nos genes cromossomais codificadores de 23S rRNA ou proteínas
ribossómicas (L3 e L4), apresentam geralmente uma resistência
cruzada à tedizolida.

Um segundo mecanismo de resistência é codificado por um gene
transmitido por plasmídeo e transposão associado à resistência ao
cloranfenicol-florfenicol (cfr), conferindo resistência nos
estafilococos e enterococos às oxazolidinonas, fenicóis,
lincosamidas, pleuromutilinas, estreptogramina A e macrólidos com
um anel de 16-membros. Devido a um grupo de hidroximetil na posição
C5, a tedizolida mantém atividade contra estirpes de
Staphylococcus aureus que expressam o gene cfr na ausência
de mutações cromossómicas.

O mecanismo de ação é diferente do de outros fármacos
antibacterianos que não sejam da classe da oxazolidinonas. Por
conseguinte, a resistência cruzada entre a tedizolida e outras
classes de fármacos antibacterianos é improvável.

Atividade antibacteriana em associação com outros
fármacos antibacterianos e antifúngicos

Estudos de combinação farmacológica realizados in vitro
com tedizolida e anfotericina B, aztreonam, ceftazidima,
ceftriaxona, ciprofloxacina, clindamicina, colistina, daptomicina,
gentamicina, imipenem, cetoconazol, minociclina, piperacilina,
rifampicina, terbinafina, trimetoprim/sulfametoxazol e vancomicina
indicam que não foi demonstrada sinergia nem antagonismo.

Concentrações críticas nos testes de
sensibilidade

As concentrações críticas na concentração inibitória
mínima (CIM) determinadas pelo European Committee on
Antimicrobial Susceptibility Testing
(EUCAST)
são:

Organismos

Concentrações Inibitórias Mínimas (mg/L)

Sensível (≤S)

Resistente (Rgt;)

Staphylococcus spp.

0,5

0,5

Estreptococos beta-hemolíticos dos
Grupos A,B,C,G

0,5

0,5

Estreptococos do grupo Viridans
(apenas do grupo de Streptococcus anginosus)

0,25

0,25

Relação farmacocinética/farmacodinâmica

A relação AUC/MIC foi o parâmetro farmacodinâmico que demonstrou
a melhor correlação com eficácia em modelos de infeção por S.
aureus
no pulmão e coxa do ratinho.

Num modelo de infeção por S. aureus na coxa do ratinho,
a atividade antibacteriana da tedizolida foi reduzida na ausência
de granulócitos. A relação AUC/MIC para atingir bacteriostase em
ratos neutropénicos foi, pelo menos, 16 vezes a registada em
animais imunocompetentes.

Eficácia clínica contra agentes patogénicos
específicos

A eficácia foi demonstrada em estudos clínicos contra os agentes
patogénicos indicados sob cada indicação que foram sensíveis à
tedizolida in vitro.

Infeções bacterianas agudas da pele e estruturas
cutâneas

  • Staphylococcus aureus;
  • Streptococcus pyogenes;
  • Streptococcus agalactiae;
  • Grupo Streptococcus anginosus (incluindo S.
    anginosus
    , S. intermedius e S.
    constellatus
    ).

Atividade antibacteriana contra outros agentes
patogénicos relevantes

A eficácia clínica não foi estabelecida contra os seguintes
agentes patogénicos, apesar de os estudos in vitro
sugerirem que seriam sensíveis à tedizolida na ausência de
mecanismos de resistência adquirida a Staphylococcus
lugdunensis.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de
apresentação dos resultados dos estudos com Fosfato de Tedizolida
(substância ativa) em um ou mais subgrupos da população pediátrica
no tratamento de infeções bacterianas agudas da pele e estruturas
cutâneas.

Propriedades farmacocinéticas

O Fosfato de Tedizolida (substância ativa) oral e intravenoso é
um pró-fármaco que é convertido rapidamente por fosfatases em
tedizolida, a molécula microbiologicamente ativa. Nesta secção, só
será discutido o perfil farmacocinético da tedizolida. Foram
realizados estudos farmacocinéticos em voluntários saudáveis, e as
análises farmacocinéticas à população foram realizadas em doentes
de estudos de Fase 3.

Absorção

 Em estado estacionário, os valores médios (SD) da
Cmax de tedizolida de 2,2 (0,6) e 3,0 (0,7) mcg/mL e os
valores da AUC de 25,6 (8,5) e 29,2 (6,2) mcg·h/mL foram similares
com a administração oral e intravenosa de Fosfato de Tedizolida
(substância ativa), respetivamente. A biodisponibilidade absoluta
da tedizolida é superior a 90%. As concentrações plasmáticas
máximas de tedizolida são atingidas em aproximadamente 3 horas após
a administração oral de Fosfato de Tedizolida (substância ativa),
em condições de jejum.

As concentrações máximas (Cmax) de tedizolida são
reduzidas em aproximadamente 26% e retardadas em 6 horas, quando o
Fosfato de Tedizolida (substância ativa) é administrado depois de
uma refeição com um elevado teor de gordura, comparativamente ao
jejum, enquanto a exposição total (AUC0-∞) permanece
inalterada entre condições de jejum e de ingestão de alimentos.

Distribuição

A ligação média da tedizolida às proteínas plasmáticas humanas é
aproximadamente de 70-90%. O volume de distribuição médio em estado
estacionário da tedizolida em adultos saudáveis (n=8), após uma
dose única intravenosa de 200 mg de Fosfato de Tedizolida
(substância ativa) variou entre 67 a 80 L.

Biotransformação

O Fosfato de Tedizolida (substância ativa) é convertido por
fosfatases endógenas no plasma e tecidos na molécula
microbiologicamente ativa: tedizolida. Além da tedizolida, que é
responsável por aproximadamente 95% da AUC total de radiocarbono no
plasma, não há outros metabolitos importantes a circular. Quando
incubada com microssomas de fígado humano numa análise, a
tedizolida foi estável, sugerindo que a tedizolida não é um
substrato para as enzimas hepáticas do CYP450.

Múltiplas enzimas de sulfotransferase (SULT) (SULT1A1, SULT1A2 e
SULT2A1) estão envolvidas na biotransformação da tedizolida, para
formar um conjugado de sulfato inativo e não circulante que se
encontra nas excreções.

Eliminação

A tedizolida é eliminada nas excreções, principalmente como um
conjugado de sulfato não circulante. Após a administração oral
única de Fosfato de Tedizolida (substância ativa) marcado com 14C
em condições de jejum, a maioria da eliminação ocorreu através do
fígado com 81,5% da dose radioativa a ser recuperada nas fezes e
18% na urina, e com a maioria da eliminação (gt;85%) a ocorrer no
espaço de 96 horas. Menos de 3% da dose administrada de Fosfato de
Tedizolida (substância ativa) são excretados como tedizolida ativa.
A semivida de eliminação da tedizolida é aproximadamente de 12
horas, e a depuração intravenosa é 6-7 L/h.

Linearidade/não linearidade

A tedizolida demonstrou uma farmacocinética linear em relação à
dose e ao tempo. A Cmax e a AUC da tedizolida aumentaram
aproximadamente em proporção à dose, no intervalo de dose oral
única de 200 mg a 1.200 mg e no intervalo de dose intravenosa de
100 mg a 400 mg. As concentrações em estado estacionário são
atingidas em 3 dias e indicam uma modesta acumulação de substância
ativa de aproximadamente 30%, após múltiplas administrações
intravenosas ou orais uma vez ao dia, como previsível com uma
semivida de aproximadamente 12 horas.

Populações especiais

Compromisso renal

Após a administração de uma dose única IV de 200 mg de Fosfato
de Tedizolida (substância ativa) em 8 indivíduos com compromisso
renal grave definido como eTFG lt;30 mL/min/, a Cmax
permaneceu basicamente inalterada e a AUC0-∞ foi
alterada em menos de 10%, comparativamente aos 8 controlos com
indivíduos saudáveis. A hemodiálise não resulta numa remoção
significativa da tedizolida da circulação sistémica, como avaliada
em indivíduos com uma doença renal em fase terminal (eTFG lt;15
mL/min/). A eTFG foi calculada com a equação MDRD4.

Compromisso hepático

Após a administração de uma única dose oral de 200 mg de Fosfato
de Tedizolida (substância ativa), a farmacocinética da tedizolida
não é alterada em doentes com compromisso hepático moderado (n=8)
ou grave (n=8) (Escala ChildPugh, classes B e C).
População idosa (≥65 anos) A farmacocinética da tedizolida em
voluntários saudáveis idosos (com 65 anos de idade e mais, com,
pelo menos, 5 indivíduos com 75 anos, no mínimo; n=14) foi
comparável com a de indivíduos de controlo mais jovens (25 a 45
anos de idade; n=14) após administração de uma dose oral única de
200 mg de Fosfato de Tedizolida (substância ativa).

População pediátrica

A farmacocinética da tedizolida foi avaliada em indivíduos
adolescentes (12 a 17 anos; n=20), após administração de uma única
dose oral ou IV de 200 mg de Fosfato de Tedizolida (substância
ativa). A Cmax e a AUC0-∞ médias da
administração oral ou IV de 200 mg de tedizolida foram similares em
adolescentes e adultos saudáveis.

Género

O impacto do género sobre a farmacocinética de Fosfato de
Tedizolida (substância ativa) foi avaliado em homens e mulheres
saudáveis em estudos clínicos e numa análise farmacocinética da
população. A farmacocinética da tedizolida foi similar nos homens e
nas mulheres.

Estudos de interação medicamentosa

Enzimas metabolizadoras de fármacos

Estudos realizados in vitro
em microssomas hepáticos humanos indicam que o Fosfato de
Tedizolida (substância ativa) e a tedizolida não inibem
significativamente o metabolismo mediado por nenhuma das seguintes
isoenzimas do citocromo P450 (CYP1A2, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8,
CYP2C9, CYP2D6 e CYP3A4). Foi observada a indução de CYP3A4 mRNA
in vitro em hepatócitos. In vitro foram
identificadas múltiplas isoformas de sulfotransferases (SULT) que
são capazes de conjugar a tedizolida (abrangendo múltiplas
famílias; SULT1A1, SULT1A2 e SULT2A1), o que sugere que nenhuma
isoenzima é crítica para a depuração da tedizolida

Transportadores de membrana

O potencial da tedizolida ou do
Fosfato de Tedizolida (substância ativa) de inibir o transporte dos
substratos de teste dos importantes transportadores de absorção
medicamentosa (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 e OCT2) e de
efluxo (P-gp e BCRP) foi testado in vitro. Não foi
observada qualquer inibição consistente de qualquer transportador,
à exceção do BCRP, que foi inibido pela tedizolida A tedizolida
inibiu o OATP1B1 em ~30% com 30µM

Inibição da monoamina oxidase

A tedizolida é um inibidor reversível
da MAO in vitro. No entanto, não é esperada qualquer
interação ao comparar a IC50 e as esperadas exposições
plasmáticas no homem. Não foi observado qualquer evidência da
inibição da MAO-A nos estudos de Fase 1, concebidos especificamente
para investigar o potencial desta interação

Agentes adrenérgicos

Foram realizados dois estudos cruzados
controlados por placebo para avaliar o potencial de 200 mg de
Fosfato de Tedizolida (substância ativa) oral em estado
estacionário, para potenciar as respostas pressoras à
pseudoefedrina e tiramina em indivíduos saudáveis. Não foram
observadas quaisquer alterações significativas na tensão arterial
ou ritmo cardíaco com a pseudoefedrina. A dose média de tiramina
necessária para provocar uma subida na tensão sistólica de ≥30 mmHg
desde o ponto basal pré-dose foi de 325 mg de Fosfato de Tedizolida
(substância ativa), comparativamente à dose de 425 mg de placebo.
Não se espera que a administração de Fosfato de Tedizolida
(substância ativa) com alimentos ricos em tiramina (isto é,
contendo níveis de tiramina de aproximadamente 100 mg) obtenha uma
resposta pressora

Agentes serotoninérgicos

Os efeitos serotoninérgicos com doses
de Fosfato de Tedizolida (substância ativa) até 30 vezes superiores
à dose humana equivalente não diferiram do controlo do veículo num
modelo com ratinhos, que previu a atividade serotoninérgica do
cérebro. Há dados limitados nos doentes sobre a interação entre
agentes serotoninérgicos e o Fosfato de Tedizolida (substância
ativa). Em estudos de Fase 3, os indivíduos que estavam a tomar
agentes serotoninérgicos, incluindo antidepressivos, como os
inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS),
antidepressivos tricíclicos e agonistas (triptanos) do recetor da
5-hidroxitriptamina (5-HT1), meperidina ou buspirona, foram
excluídos

Dados de segurança pré-clínica

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade a longo prazo
com o Fosfato de Tedizolida (substância ativa).

A administração oral e intravenosa repetida de Fosfato de
Tedizolida (substância ativa) em ratos, em estudos toxicológicos de
1-mês e 3-meses, produziu uma hipocelularidade (mieloide, eritroide
e megacariocítica) da medula óssea dependente da dose e do tempo,
com uma redução associada no número de glóbulos vermelhos, glóbulos
brancos e plaquetas em circulação. Estes efeitos mostraram sinais
de reversibilidade e ocorreram com níveis de exposição plasmática à
tedizolida (AUC) ≥6-vezes superior à exposição plasmática associada
à dose terapêutica humana. Num estudo de imunotoxicologia de 1-mês
realizado em ratos, a administração oral repetida de Fosfato de
Tedizolida (substância ativa) demonstrou que reduzia
significativamente as células B esplénicas e as células T, assim
como reduzia os tituladores plasmáticos de IgG. Estes efeitos
ocorreram com níveis de exposição plasmática à tedizolida (AUC)
≥3-vezes superior à esperada exposição plasmática humana associada
à dose terapêutica.

Foi realizado um estudo especial de neuropatologia em ratos Long
Evans pigmentados, tratados diariamente com Fosfato de Tedizolida
(substância ativa) até 9 meses. Este estudo utilizou avaliação
morfológica sensível de tecido do sistema nervoso central e
periférico submetido a fixação por perfusão. Nenhum sinal de
neurotoxicidade, incluindo alterações neurocomportamentais ou
neuropatia ótica ou periférica, esteve associado à tedizolida após
1, 3, 6 ou 9 meses de administração oral, até doses com níveis de
exposição plasmática (AUC) até 8 vezes superior à esperada
exposição plasmática humana com a dose terapêutica oral.

O Fosfato de Tedizolida (substância ativa) teve resultados
negativos no que diz respeito à genotoxicidade em todos os ensaios
in vitro (mutação inversa bacteriana [Ames], aberração
cromossómica das células do pulmão do hamster chinês [CHL]) e em
todos os testes in vivo (micronúcleo em medula óssea dos
ratos, síntese espontânea do ADN do fígado do rato). A tedizolida,
gerada a partir do Fosfato de Tedizolida (substância ativa) após
ativação metabólica (in vitro e in vivo), também
foi testada em termos de genotoxicidade. A tedizolida obteve
resultados positivos num teste de aberração cromossómica de células
de CHL in vitro, mas teve resultados negativos
noutros ensaios in vitro (Ames, mutagenicidade do linfoma
do ratinho) e in vivo num ensaio de micronúcleo em medula óssea do
ratinho.

O Fosfato de Tedizolida (substância ativa) não teve quaisquer
efeitos adversos sobre a fertilidade ou desempenho reprodutivo dos
ratos machos, incluindo na espermatogénese com doses orais até à
dose máxima testada de 50 mg/kg/dia, ou nos ratos fêmeas adultos
com doses orais até dose máxima testada de 15 mg/kg/dia. Estes
níveis posológicos equivalem a margens de exposição de ≥5,3 vezes
para os machos e ≥4,2 vezes para as fêmeas, relativamente aos
níveis plasmáticos da tedizolida AUC0-24 com doses
terapêuticas orais para o ser humano.

Os estudos de desenvolvimento embriofetal nos ratinhos e ratos
não demonstraram sinais de um efeito teratogénico com níveis de
exposição 4-e 6-vezes superiores, respetivamente, ao esperado nos
humanos. Em estudos embriofetais, o Fosfato de Tedizolida
(substância ativa) demonstrou produzir toxicidades no
desenvolvimento fetal em ratinhos e ratos.

Os efeitos do desenvolvimento fetal que ocorreram nos ratinhos,
na ausência de toxicidade materna, incluíram pesos fetais reduzidos
e um aumento da incidência de fusão da cartilagem costal (uma
exacerbação da predisposição genética normal para as variações
esternais na estirpe CD-1 dos ratinhos) com a dose elevada de 25
mg/kg/dia (quatro vezes o nível de exposição humana calculado com
base na AUC). Nos ratos, foram observados pesos fetais reduzidos e
um aumento das variações esqueléticas, incluindo ossificação
reduzida das estérnebras, vértebras e crânio, com a dose elevada de
15 mg/kg/dia (6 vezes a exposição humana calculada com base nas
AUCs), e foram associados a toxicidade materna (redução do peso
maternal).

Os níveis de efeitos adversos não observados (NOAELs) para a
toxicidade fetal nos ratinhos (5 mg/kg/dia), assim como a
toxicidade materna e fetal nos ratos (2,5 mg/kg/dia) foram
associados aos valores da área sob a curva (AUC) da tedizolida no
plasma, aproximadamente equivalentes ao valor de AUC da tedizolida
associado à dose terapêutica humana administrada por via oral.

A tedizolida é excretada para o leite de ratos lactentes, e as
concentrações observadas são similares às concentrações no plasma
materno.

Cuidados de Armazenamento do Sivextro Solução
Intravenosa

Este medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais
de conservação.

Após a reconstituição, deve ser utilizado em 4 horas, à
temperatura ambiente, ou 24 horas se for conservado entre 2°C e
8°C.

Prazo de validade: 3 anos.

Características físicas

Pó para concentrado para solução para perfusão (pó para
concentrado). Pó branco a esbranquiçado.

Sivextro-Solucao-Intravenosa, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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