Proto Itecan

• Carcinoma metastático do cólon ou reto não tratado
  previamente;
• Carcinoma metastático do cólon ou reto que tenha recorrido
  (voltado) ou progredido (piorado) após terapia anterior com
  5-fluoruracila;
• Neoplasia pulmonar de células pequenas e não pequenas;
• Neoplasia de colo de útero;
• Neoplasia de ovário;
• Neoplasia gástrica recorrente ou inoperável.

Proto Itecan está indicado para tratamento como
agente único de pacientes com:

• Neoplasia de mama inoperável ou recorrente;
• Carcinoma de células escamosas da pele;
• Linfoma maligno.

Como Proto Itecan funciona?

Proto Itecan é um agente antineoplásico (medicamento usado
no tratamento de neoplasia) que age interagindo com a enzima
topoisomerase I, uma enzima importante no processo de multiplicação
das células. O bloqueio desta enzima causa um erro no funcionamento
das células tumorais, levando-as à morte. As concentrações máximas
do metabólito ativo (da substância ativa) de Proto Itecan são
atingidas, geralmente, dentro de 1 hora após o término de uma
infusão de 90 minutos do produto.

Contraindicação do Proto Itecan

Proto Itecan é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade
(alergia) conhecida ao fármaco ou a qualquer componente da
fórmula.

Como usar o Proto Itecan

Proto Itecan deve ser preparado exclusivamente por um
profissional habilitado.

Posologia do Proto Itecan

Todas as doses de Proto Itecan devem ser administradas em
infusão intravenosa (dentro da veia) ao longo de 30 a 90 minutos.
Proto Itecan é um medicamento de uso restrito a hospitais. O
esquema posológico e o plano de tratamento deverão ser determinados
exclusivamente pelo médico responsável de acordo com o tipo de
neoplasia e a resposta ao tratamento. Para maiores informações
sobre a posologia do medicamento, consulte o seu médico ou a bula
específica para o profissional de saúde.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o
tratamento sem o conhecimento de seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de
usar Proto Itecan?

Como esse é um medicamento de uso exclusivamente hospitalar, o
plano de tratamento é definido pelo médico que acompanha o caso. Se
você faltar a uma sessão programada de quimioterapia com esse
medicamento, você deve procurar o seu médico para redefinição da
programação de tratamento.

O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do
tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Proto Itecan

Administração

Proto Itecan deve ser administrado obrigatoriamente sob a
supervisão de um médico com experiência no uso de agentes
quimioterápicos (medicamentos) para neoplasia.

O uso de Proto Itecan nas situações a seguir deve ser
avaliado através da análise dos benefícios e riscos esperados, e
indicado quando os benefícios superarem os possíveis
riscos:

• Em pacientes que apresentam um fator de risco (particularmente
  os com performance status = 2 OMS) (índice que reflete o
  estado geral do paciente);
• Em raros casos, onde os pacientes apresentam recomendações
  relacionadas ao controle de eventos adversos (necessidade de
  tratamento imediato e prolongado contra diarreia combinado a alto
  consumo de líquido no início da diarreia tardia). Recomenda-se
  supervisão hospitalar a tais pacientes.

Sintomas colinérgicos

Os pacientes podem apresentar sintomas colinérgicos (sintomas
desencadeados devido à liberação de substâncias chamadas
neurotransmissores que controlam várias funções do organismo) como
rinite, salivação aumentada, miose (fechamento da pupila),
lacrimejamento, diaforese (aumento da produção de suor), rubor
(vasodilatação), bradicardia (diminuição na frequência cardíaca) e
aumento do peristaltismo (movimento) intestinal que pode causar
cólicas abdominais e diarreia em fase inicial da administração (por
ex.: diarreia ocorrendo geralmente durante ou até 8 horas da
administração de Proto Itecan).

Esses sintomas podem ser observados durante, ou logo após, a
infusão de Proto Itecan, devendo ocorrer mais frequentemente com
doses mais altas. Em pacientes com sintomas colinérgicos a
administração terapêutica, ou profilática, de atropina 0,25 a 1 mg
por via intravenosa ou subcutânea deve ser considerada (a não ser
que contraindicada clinicamente). A definição do uso dessa
medicação cabe ao médico que está acompanhando o paciente.

Extravasamento

Embora Proto Itecan não seja, sabidamente, vesicante (irritante
da veia onde o produto está sendo infundido), deve-se tomar cuidado
para evitar extravasamento (infusão da medicação fora da veia) e
observar o local da infusão quanto a sinais inflamatórios (aumento
de calor local, avermelhamento, dor). Caso ocorra extravasamento,
recomenda-se infusão para “lavar” o local de acesso e aplicação de
gelo.

Hepático

Em estudos clínicos (estudos realizados para avaliar o
medicamento) foram observadas, em menos de 10% dos pacientes,
anormalidades das enzimas hepáticas (testes que avaliam a função do
fígado). Esses eventos ocorrem tipicamente em pacientes com
metástases hepáticas conhecidas e não estão claramente relacionados
ao cloridrato de irinotecano tri-hidratado.

Hematológico

Cloridrato de irinotecano tri-hidratado frequentemente causa
diminuição do número de células do sistema de defesa do organismo e
anemia, inclusive graves, devendo ser evitado em pacientes com
insuficiência aguda (mau funcionamento agudo) grave da medula óssea
(órgão responsável pela produção das células sanguíneas). A
trombocitopenia (queda na contagem de plaquetas, (células
sanguíneas responsáveis pela coagulação)) grave é incomum. Nos
estudos clínicos, a frequência de neutropenia (diminuição de um
tipo de células de defesa no sangue: neutrófilos) foi
significativamente maior em pacientes que haviam recebido
previamente irradiação (radioterapia) pélvica/abdominal do que
naqueles que não haviam recebido tal irradiação.

Neutropenia febril (pacientes com diminuição do número de
neutrófilos, que evoluíram com febre) ocorreu em menos de 10% dos
pacientes nos estudos clínicos. Mortes devido à sepse após
neutropenia grave foram relatadas em pacientes tratados com
cloridrato de irinotecano tri-hidratado. A terapia com Proto Itecan
deve ser temporariamente descontinuada caso ocorra neutropenia
febril ou se a contagem absoluta de neutrófilos cair abaixo de
1000/mm³. A dose do produto deve ser reduzida no caso de
ocorrência de neutropenia não febril clinicamente
significativa.

Pacientes com atividade de UGT1A1 reduzida

Dados de uma revisão de estudos indicaram que indivíduos com
síndrome Crigler-Najjar (tipos 1 e 2) ou aqueles considerados
homozigóticos (que têm genes iguais para uma certa característica)
para o par de genes UGT1A1*28 (síndrome de Gilbert) correm um risco
elevado de toxicidade no sangue após a administração de doses
moderada a altas de irinotecano. A relação entre o genótipo (o que
está definido nos genes de cada pessoa) UGT1A1 e a indução de
diarreia pelo irinotecano não foi estabelecida.

Em pacientes homozigóticos (que têm genes iguais para uma certa
característica) para UGT1A1*28 deve ser administrada a dose inicial
normal indicada para irinotecano. Entretanto, estes pacientes devem
ser monitorados quanto à toxicidade no sangue. Uma dose inicial
reduzida de irinotecano deve ser considerada em pacientes que já
tenham sofrido toxicidade no sangue com tratamento anterior. A
redução exata da dose inicial nesses pacientes não foi estabelecida
e quaisquer modificações de dose subsequente, devem ser baseadas na
tolerância individual do paciente ao tratamento.

Reações de hipersensibilidade

Foram relatadas reações de hipersensibilidade (alergia),
inclusive reações anafilática/anafilactoide graves (reação alérgica
grave).

Efeitos imunossupressores/ Aumento da suscetibilidade a
infecções

A administração de vacinas com microrganismos vivos ou atenuados
(mortos ou inativados) em pacientes imunocomprometidos por agentes
quimioterápicos, incluindo Proto Itecan, pode resultar em infecções
graves ou fatais. A vacinação com vacinas contendo microrganismos
vivos deve ser evitada em pacientes recebendo Proto Itecan. As
vacinas com microrganismos mortos ou inativados podem ser
administradas, no entanto, a resposta a esta vacina pode ser
diminuída.

Diarreia tardia

A diarreia tardia (aquela que ocorre mais de 8 horas após a
administração do produto) pode ser prolongada e pode levar à
desidratação, desequilíbrio eletrolítico (dos eletrólitos –
substâncias como sódio e potássio – presentes no sangue) ou sepse
(infecção grave com comprometimento de vários órgãos), constituindo
um risco de morte potencial. Nos estudos clínicos que testaram o
esquema posológico a cada 3 semanas, a diarreia tardia surgiu, em
média, após 5 dias da infusão de cloridrato de irinotecano
tri-hidratado. Nos estudos que avaliaram a posologia semanal, este
intervalo médio foi de 11 dias.

os pacientes que começaram o tratamento com a dose semanal de
125 mg/m², o tempo médio de duração de qualquer grau de
diarreia tardia foi de 3 dias. Nos pacientes tratados com a dose
semanal de 125 mg/m² que tiveram diarreia mais intensa,
o tempo médio de duração de todo o episódio de diarreia foi de 7
dias. Resultados de um estudo de um esquema semanal de tratamento
não demonstraram diferença na taxa de diarreia tardia em pacientes
com 65 anos ou mais em relação a pacientes com menos de 65
anos.

Entretanto, pacientes com 65 anos ou mais, devem ser monitorados
de perto devido ao risco aumentado de diarreia precoce observada
nesta população. Ulceração (formação de feridas) do cólon (do
intestino grosso), algumas vezes com sangramento, foi observada em
associação à diarreia induzida pelo irinotecano.

Se ocorrer diarreia, o médico responsável deve ser avisado e ele
tomará as medidas necessárias. A diarreia tardia deve ser tratada
com loperamida imediatamente após observar-se o primeiro episódio
de fezes amolecidas, ou malformadas, ou ainda, na ocorrência de
evacuações em frequência maior do que a esperada.

Em caso de desidratação, devem ser realizadas reposições hídrica
(de água) e eletrolítica (de eletrólitos, substâncias como sódio e
potássio), através de soro caseiro ou preparações semelhantes. Se
os pacientes apresentarem íleo paralítico (parada dos movimentos
intestinais), febre ou neutropenia (diminuição de um tipo de
células de defesa no sangue: neutrófilos) grave, tratamento de
suporte com antibióticos deve ser administrado.

Além do tratamento antibiótico, a hospitalização é
recomendada para o tratamento de diarreia, nos seguintes
casos:

• Diarreia com febre;
• Diarreia grave (requerendo hidratação intravenosa);
• Pacientes com vômito associado à diarreia tardia;
• Diarreia persistindo por cerca de 48 horas após o início da
  terapia com altas doses de loperamida.

Após o primeiro ciclo de tratamento, os ciclos quimioterápicos
semanais subsequentes só devem ser iniciados quando a função
intestinal (número e quantidade de evacuações) do paciente retornar
ao padrão pré-tratamento por, pelo menos, 24 horas sem a
necessidade de medicação antidiarreica. Se ocorrer diarreia grave a
administração de Proto Itecan deve ser descontinuada e retomada em
dose reduzida assim que o paciente se recuperar.

Doença inflamatória crônica e/ou obstrução
intestinal

Em caso de obstrução intestinal os pacientes não devem ser
tratados com Proto Itecan.

Náuseas e vômitos

Proto Itecan é emetogênico (provoca vômito), como os quadros de
náuseas e vômitos podem ser intensos ocorrendo geralmente, durante
ou logo após a infusão do Proto Itecan, recomenda-se que os
pacientes recebam antieméticos (medicamentos que combatem náusea e
vômitos) pelo menos 30 minutos antes da infusão de Proto Itecan. O
médico também deve considerar a utilização subsequente de esquema
de tratamento antiemético se necessário. Pacientes com vômito
associado à diarreia tardia devem ser hospitalizados assim que
possível para tratamento.

Neurológico

Tontura foi observada e pode, algumas vezes, representar
evidência sintomática de hipotensão ortostática (queda da pressão
arterial relacionada à posição em pé) em pacientes com
desidratação.

Renal

Elevações dos níveis séricos (no sangue) de creatinina ou ureia
(substâncias que indicam a função renal) foram observadas.
Ocorreram casos de insuficiência renal aguda (prejuízo na função
dos rins). Esses eventos foram atribuídos a complicações
infecciosas ou à desidratação, relacionada à náusea, vômitos ou
diarreia. Há raros relatos de disfunção renal (mau funcionamento
dos rins) decorrente de síndrome de lise tumoral (série de
alterações do organismo decorrentes da morte e destruição das
células tumorais).

Respiratório

Observou-se um tipo de dispneia (falta de ar); mas é
desconhecido o quanto doenças preexistentes e/ou envolvimento
pulmonar maligno (presença de tumor no pulmão) contribuem para o
quadro. Em estudos iniciais no Japão, pequena porcentagem dos
pacientes evoluiu com uma síndrome pulmonar, com potencial de
morte, que se apresenta através de dispneia, febre e de um padrão
reticulonodular na radiografia de tórax (padrão de radiografia de
tórax). Porém, o quanto o cloridrato de irinotecano tri-hidratado
contribuiu para estes eventos é desconhecido, pois os pacientes
também apresentavam tumores pulmonares e, alguns, doença pulmonar
não maligna preexistente.

Doença pulmonar intersticial (tipo de comprometimento pulmonar),
manifestada através de infiltrado pulmonar, é incomum durante
terapia com irinotecano.

São fatores de risco para o desenvolvimento desta
complicação:

Doenças pulmonares  preexistentes, uso de medicamentos
pneumotóxicos (tóxicos para os pulmões), radioterapia e uso de
fatores de estimulação de colônias (substâncias que agem na medula
óssea estimulando a produção de células sanguíneas). Na presença de
um ou mais destes fatores o paciente deve ser cuidadosamente
monitorado quanto a sintomas respiratórios antes e durante a
terapia com Proto Itecan.

Outros

Uma vez que este produto contém sorbitol, não é recomendado o
uso em pacientes com intolerância hereditária à frutose.

Atenção: este medicamento contém açúcar, portanto, deve
ser usado com cautela em portadores de diabetes.

Insuficiência Hepática

Em pacientes com hiperbilirrubinemia (aumento dos níveis de
bilirrubina no sangue) o risco de hematotoxicidade (toxicidade das
células sanguíneas) é aumentado. A função hepática (do fígado)
basal deve ser obtida antes do início do tratamento e monitorada
mensalmente, com novas coletas se clinicamente indicado.

Radioterapia

Pacientes submetidos previamente à irradiação pélvica/abdominal
têm maior risco de mielossupressão (diminuição da função da medula
óssea, órgão responsável pela produção das células sanguíneas) após
a administração de Proto Itecan. Estes casos exigem cautela e,
dependendo do esquema preconizado, doses específicas podem ser
necessárias.

Performance Status (ECOG – Eastern
Cooperative Oncology Group)

Pacientes com graus piores de “performance status”
(estado geral do paciente) possuem risco aumentado de desenvolverem
eventos adversos relacionados ao irinotecano.

Recomendações específicas de dosagem para pacientes com ECOG
performance status de 2 podem se aplicar a essa população,
dependendo do esquema utilizado. Pacientes com performance
status de 3 ou 4 não devem receber Proto Itecan. Em estudos
clínicos (estudos realizados para avaliar o medicamento) que
compararam pacientes recebendo cloridrato de irinotecano
tri-hidratado /5-fluoruracila/folinato de cálcio ou
5-fluoruracila/folinato de cálcio, foram observadas taxas maiores
de hospitalização, neutropenia febril (pacientes com diminuição do
número de neutrófilos, que evoluíram com febre), tromboembolismo
(formação de coagulo dentro de vaso sanguíneo), descontinuação do
tratamento no primeiro ciclo e óbitos precoces em pacientes com
performance status basal de 2, quando comparados a
pacientes com performance status basal de 0 ou 1.

Neoplasia gástrica

Pacientes com neoplasia gástrica parecem apresentar
mielossupressão mais importante e outras toxicidades quando o Proto
Itecan é administrado. Uma dose inicial mais baixa deve ser
considerada nesses pacientes.

Interações Medicamentosas

A coadministração de Proto Itecan com inibidores de suas enzimas
metabolizadoras pode resultar em maior exposição ao cloridrato de
irinotecano tri-hidratado e seu metabólito ativo. Médicos devem
levar isso em consideração ao administrar Proto Itecan com estes
medicamentos.

Cetoconazol:

O clearance (eliminação) do Proto Itecan é reduzido
significativamente em pacientes recebendo concomitantemente
cetoconazol. O cetoconazol deve ser descontinuado pelo menos 1
semana antes de iniciar o tratamento com Proto Itecan e não deve
ser administrado durante a terapia com Proto Itecan.

Sulfato de atazanavir:

Tem o potencial de aumentar o metabólito ativo (substância
ativa) do Proto Itecan. Médicos devem levar isso em consideração ao
coadministrarem estes medicamentos.

Anticonvulsivantes:

A coadministração (ao mesmo tempo) de anticonvulsivantes
indutores enzimáticos do CYP3A (medicamentos que previnem a
ocorrência de convulsões, e que são metabolizados pelo fígado) (p.
ex.carbamazepina, fenobarbital ou fenitoína) reduzem a exposição ao
metabólito ativo SN-38. Deve-se ter cautela ao iniciar ou
substituir anticonvulsivantes não indutores enzimáticos pelo menos
1 semana antes do início da terapia com Proto Itecan.

Erva de São João (Hypericum
perforatum):

Deve ser descontinuada pelo menos 1 semana antes do primeiro
ciclo de Proto Itecan, e não deve ser administrada durante a
quimioterapia com Proto Itecan.

Bloqueadores neuromusculares:

A interação entre Proto Itecan e bloqueadores neuromusculares
(uma classe de medicamentos que bloqueia a interação entre nervos e
músculos) não pode ser descartada, uma vez que ele pode prolongar o
efeito neuromuscular do suxametônio (um tipo de bloqueador
neuromuscular) e antagonizar (bloquear o efeito) de outros
bloqueadores neuromusculares.

Agentes antineoplásicos:

Eventos de Proto Itecan, como a mielossupressão (diminuição da
função da medula óssea, órgão responsável pela produção das células
sanguíneas) e a diarreia, podem ser exacerbados (aumentados) pela
associação com outros agentes antineoplásicos que causem eventos
adversos semelhantes.

Dexametasona:

Foi relatada linfocitopenia (redução do número de linfócitos,
células sanguíneas de defesa) em pacientes em tratamento com
cloridrato de irinotecano tri-hidratado, sendo possível que a
administração de dexametasona como profilaxia (ação preventiva)
antiemética possa aumentar a probabilidade de ocorrência desse
efeito. Contudo, não foram observadas infecções graves e nenhuma
complicação foi especificamente atribuída à linfocitopenia.

Foi também relatada hiperglicemia (concentração elevada de
glicose no sangue) em pacientes com um histórico de diabetes
mellitus ou evidência de intolerância à glicose
previamente à administração de cloridrato de irinotecano
tri-hidratado. É provável que a dexametasona, aplicada como
profilaxia (prevenção) antiemética, possa ter contribuído para o
surgimento de hiperglicemia em alguns pacientes.

Proclorperazina:

A incidência de acatisia (condição em que o paciente sente uma
grande dificuldade em permanecer parado, sentado ou imóvel) nos
estudos clínicos (estudos realizados para avaliar o medicamento),
em esquema de doses semanais, foi um pouco maior (8,5%, 4/47
pacientes) quando se administrou proclorperazina no mesmo dia que
cloridrato de irinotecano tri-hidratado, do que quando esses
medicamentos foram administrados em dias separados (1,3%, 1/80
pacientes). Todavia, a incidência de 8,5% de acatisia encontra-se
dentro da faixa relatada para o uso de proclorperazina, quando
administrada como um pré-medicamento para outras terapias
quimioterápicas.

Laxantes:

É esperado que laxantes usados durante a terapia com o
irinotecano piorem a incidência ou gravidade da diarreia.

Diuréticos:

Desidratação secundária a vômitos e/ou diarreia pode ser
induzida pelo Proto Itecan. O médico pode considerar a suspensão do
diurético durante o tratamento com o irinotecano e durante períodos
de vômitos e diarreia ativos.

Anticonvulsivantes:

A coadministração (ao mesmo tempo) de medicamentos
anticonvulsivantes (medicamentos que previnem a ocorrência de
convulsões) indutores do CYP3A (que induz a metabolização de outras
drogas pelo fígado) (por ex.: carbamazepina, fenobarbital ou
fenitoína) reduzem a exposição ao metabólito ativo SN-38. Deve-se
ter cautela ao iniciar ou substituir anticonvulsivantes não
indutores enzimáticos pelo menos 1 semana antes do inicio da
terapia com Proto Itecan.

Bevacizumabe:

Resultados de um estudo específico de interação medicamentosa
demonstraram nenhum efeito significativo do bevacizumabe na
farmacocinética de irinotecano e seu metabólito ativo SN-38.

Vacinas:

A administração de vacinas vivas ou atenuadas (microrganismos
mortos ou inativados) em pacientes imunocomprometidos por agentes
quimioterápicos, incluindo Proto Itecan, pode resultar em infecções
graves ou fatais. A  vacinação com vacinas vivas deve ser
evitada em pacientes recebendo Proto Itecan. As vacinas mortas ou
inativadas podem ser administradas. Entretanto, a resposta a tais
vacinas pode ser diminuída.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o
conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua
saúde.

Informações ao paciente

Uso restrito a hospitais.

Este produto é de uso restrito a hospitais ou
ambulatórios especializados e deve ser manipulado apenas por
pessoal treinado.

Reações Adversas do Proto Itecan

As seguintes reações adversas foram observadas durante os
estudos clínicos (estudos realizados para avaliar o medicamento)
realizados com irinotecano, para as diversas indicações e
posologias:

Estudos clínicos como agente único, 100 a 125 mg/m²
em esquema de dose semanal.

Eventos Adversos Graus 1 a 4 NCI (National Cancer
Institute – Instituto Nacional do Câncer) Relacionados ao Fármaco
Observados em Mais de 10% dos Pacientes nos Estudos
Clínicos:

*Incluem angina pectoris (dor no peito por doença do
coração), trombose arterial (trombo ou coágulo nas artérias),
infarto cerebral (interrupção do fornecimento de sangue para alguma
região do cérebro), acidente vascular cerebral (derrame),
tromboflebite profunda (presença de coágulo com inflamação do vaso
sanguíneo), embolia de extremidade inferior (trombo ou coágulo
proveniente dos membros inferiores), parada cardíaca, infarto do
miocárdio (interrupção do fornecimento de sangue para o coração),
isquemia miocárdica (infarto), distúrbio vascular periférico (dos
vasos sanguíneos dos membros), embolia pulmonar (presença de êmbolo
– trombo, coágulo – no pulmão), morte súbita, tromboflebite,
trombose (presença de coágulo nos vasos sanguíneos), distúrbio
vascular (do vaso).

Estudos clínicos como agente único, 300 a 350 mg/m²
em esquema de dose a cada 3 semanas.

Estão listados nas Tabelas a seguir, em ordem decrescente de
frequência, os eventos adversos graus 3 ou 4 NCI relatados nos
estudos clínicos do esquema posológico semanal ou a cada 3 semanas
(N=620).

Eventos Adversos Grau 3 ou 4 NCI Relacionados ao Fármaco
Observados em Mais de 10% dos Pacientes nos Estudos
Clínicos:

Eventos Adversos Grau 3 ou 4 NCI Relacionados ao Fármaco
Observados em 1% a 10% dos Pacientes nos Estudos
Clínicos:

Eventos Adversos Grau 3 ou 4 NCI R Relacionados ao
Fármaco Observados em Menos de 1% dos Pacientes nos Estudos
Clínicos: 

Os seguintes eventos adicionais relacionados ao
medicamento foram relatados nos estudos clínicos com cloridrato de
irinotecano tri-hidratado mas não preencheram os critérios acima
definidos (ocorrência gt; 10% de eventos relacionados ao
medicamento (NCI graus 1 – 4 ou de NCI graus 3 ou 4):

Rinite, salivação aumentada, miose (pupila pequena),
lacrimejamento, diaforese (suor excessivo), rubor facial
(vermelhidão), bradicardia (diminuição dos batimentos cardíacos),
tonturas, extravasamento (escape acidental de medicamento para fora
do vaso sanguíneo), síndrome da lise tumoral (sintomas provocados
pela destruição das células do câncer) e ulceração do cólon
(formação de feridas no intestino grosso).

Experiência Pós-Comercialização

Cardíaco:

Foram observados casos de isquemia miocárdica (infarto) após
terapia com cloridrato de irinotecano tri-hidratado
predominantemente em pacientes com doença cardíaca de base
(prévia), outros fatores de risco conhecidos para doença cardíaca
ou quimioterapia citotóxica (que destrói as células do câncer).

Gastrintestinal:

Foram relatados casos infrequentes de obstrução intestinal
(interrupção do trânsito intestinal), íleo paralítico (diminuição
dos movimentos do intestino), megacólon (alargamento do intestino
grosso) ou hemorragia (sangramento) gastrintestinal, e raros casos
de colite (inflamação do intestino grosso, cólon), incluindo
tifilite (inflamação do ceco, uma região do intestino grosso) e
colite isquêmica (inflamação do intestino grosso devido à falta de
irrigação sanguínea) ou ulcerativa (com formação de feridas). Em
alguns casos, a colite foi complicada por ulceração (formação de
feridas), sangramento, íleo (parada da eliminação de gases e fezes)
ou infecção. Casos de íleo sem colite anterior também foram
relatados. Casos raros de perfuração intestinal foram
relatados.

Foram observados raros casos de pancreatite (inflamação no
pâncreas) sintomática ou elevação assintomática das enzimas
pancreáticas.

Hipovolemia:

Foram relatados casos raros de distúrbio renal e insuficiência
renal aguda (diminuição aguda da função dos rins), geralmente em
pacientes que contraíram infecções ou evoluíram com desidratação
por toxicidade gastrintestinal grave (desidratação por
diarreia).

Foram observados casos infrequentes de insuficiência renal
(prejuízo na função dos rins), hipotensão (queda de pressão) ou
distúrbios circulatórios em pacientes que apresentaram episódios de
desidratação associadas à diarreia e/ou vômito, ou sepse (infecção
generalizada).

Sistema Imune:

Foram relatadas reações de hipersensibilidade (alergia),
inclusive reações graves anafiláticas ou anafilactoides (reações
alérgicas graves).

Musculoesquelético:

Efeitos precoces tais como contração muscular ou cãibra e
parestesia (sensação de formigamento) foram relatados.

Sistema nervoso:

Distúrbios de fala, geralmente transitórios, têm sido reportados
em pacientes tratados com cloridrato de irinotecano tri-hidratado.
Em alguns casos, são observados durante ou logo após a infusão de
cloridrato de irinotecano tri-hidratado.

Respiratório, torácico e mediastinal:

Doença pulmonar intersticial (comprometimento pulmonar) presente
como infiltrados pulmonares são incomuns durante terapia com
cloridrato de irinotecano tri-hidratado. Efeitos precoces tais como
dispneia (falta de ar) foram relatados. Soluços também foram
relatados.

Investigações:

Raros casos de hiponatremia (diminuição da quantidade de sódio
no sangue) geralmente relacionada com diarreia e vômito foram
relatados. Aumentos dos níveis séricos das transaminases (por ex:
TGO e TGP, enzimas hepáticas – refletem a função do fígado) na
ausência de metástase progressiva do fígado foram muito raramente
relatados.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Proto Itecan

Pediátrico

A eficácia do cloridrato de irinotecano tri-hidratado em
pacientes pediátricos não foi estabelecida.

Geriátrico

Recomendações específicas de dosagem podem se aplicar a essa
população e dependem do esquema utilizado.

Uso durante a Gravidez

Proto Itecan pode causar danos ao feto quando administrado a
mulheres grávidas. Estudos mostram que o cloridrato de irinotecano
tri-hidratado é teratogênico (causa malformação) em ratos e
coelhos. Não foram conduzidos estudos adequados e bem controlados
em mulheres grávidas. As mulheres em idade fértil devem ser
orientadas a evitar a gravidez enquanto estiverem sendo tratadas
com este medicamento. Caso o Proto Itecan seja utilizado durante a
gravidez ou a paciente fique grávida enquanto estiver recebendo
esse medicamento, ela deve ser informada dos riscos potenciais ao
feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Uso durante a Lactação:

Cinco minutos após a administração IV de irinotecano marcado
(medicamento marcado com radioatividade) em ratas, detectou-se
radioatividade no leite, com concentrações até 65 vezes maiores do
que as obtidas no plasma (no sangue) 4 horas após a administração.
Assim, devido ao potencial para reações adversas graves em
lactentes, recomenda-se que a amamentação seja descontinuada
durante o tratamento com o produto.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar
Máquinas

O efeito do cloridrato de irinotecano tri-hidratado sobre a
habilidade de dirigir ou operar máquinas não foi avaliado.
Entretanto, pacientes devem ser alertados sobre o potencial de
tontura ou distúrbios visuais, que podem ocorrer dentro de 24 horas
após a administração de Proto Itecan, e aconselhados a não dirigir
ou operar máquinas se estes sintomas ocorrerem.

Composição do Proto Itecan

Apresentações

Proto Itecan 100 mg/5 mL:

Cada frasco-ampola com 5 mL contém 100 mg de cloridrato de
irinotecano tri-hidratado na forma de solução injetável. Embalagem
contendo 1 frasco-ampola de 5 mL.

Via de administração: infusão intravenosa.

Uso adulto.

Cuidado: agente tóxico.

Composição

Proto Itecan 100 mg/5 mL:

Cada mL da solução injetável de Proto Itecan contém 20 mg
de cloridrato de irinotecano tri-hidratado equivalente a 17,33 mg
irinotecano.

Excipientes:

sorbitol, ácido láctico, solução de hidróxido de sódio, solução
de ácido clorídrico e água para injetáveis.

Superdosagem do Proto Itecan

Em estudos realizados, foram administradas doses únicas de até
750 mg/m² de cloridrato de irinotecano tri-hidratado a
pacientes com várias neoplasias. Os eventos adversos observados
nesses pacientes foram semelhantes aos relatados com as doses e
esquemas terapêuticos recomendados. Não se conhece um antídoto para
a superdose do produto. Deve-se adotar medidas de suporte máximas
para evitar a desidratação devido à diarreia e para tratar qualquer
complicação infecciosa.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Proto Itecan

Inibidores do CYP3A4 e / ou UGT1A1

O irinotecano e o metabólito ativo SN-38 são metabolizados por
meio da isoenzima do citocromo humano P450 3A4 (CYP3A4) e pela
uridina glucuronosil-difosfato transferase 1A1 (UGT1A1). A
coadministração de irinotecano com inibidores do CYP3A4 e/ou UGT1A1
pode resultar em maior exposição sistêmica ao irinotecano e ao
metabólito ativo SN-38.

Médicos devem levar isso em consideração ao administrarem
Cloridrato de Irinotecano (substância ativa) com estes
medicamentos.

Cetoconazol

O clearance do irinotecano é reduzido
significativamente em pacientes recebendo concomitantemente
cetoconazol, aumentando assim a exposição ao SN-38. O cetoconazol
deve ser descontinuado pelo menos 1 semana antes de iniciar o
tratamento com Cloridrato de Irinotecano (substância ativa) e não
deve ser administrado durante a terapia com o irinotecano.

Sulfato de atazanavir

A coadministração do sulfato de atazanavir, um inibidor do
CYP3A4 e do UGT1A1, tem o potencial de aumentar a exposição
sistêmica ao SN-38, o metabólito ativo do irinotecano. Médicos
devem levar isso em consideração ao coadministrarem estes
medicamentos.

Indutores do CYP3A4

Anticonvulsivantes

A coadministração de anticonvulsivantes indutores
enzimáticos do CYP3A (ex., Carbamazepina, Fenobarbital ou
Fenitoína) resultam em redução da exposição ao metabólito ativo
SN-38. Deve-se ter cautela ao iniciar ou substituir
anticonvulsivantes não indutores enzimáticos pelo menos 1 semana
antes do início da terapia com Cloridrato de Irinotecano
(substância ativa) em pacientes que requerem tratamento com
antinconvulsivantes.

Erva de São João (Hypericum
perforatum)

A exposição ao metabólito SN-38 é reduzida em pacientes
recebendo a erva de São João concomitantemente. A erva de São João
deve ser descontinuada pelo menos 1 semana antes do primeiro ciclo
de irinotecano, e não deve ser administrada durante a terapia com o
cloridrato de Cloridrato de Irinotecano (substância ativa).

Outras interações

Bloqueadores neuromusculares: a interação entre Cloridrato de
Irinotecano (substância ativa) e bloqueadores neuromusculares não
pode ser descartada, uma vez que o irinotecano tem atividade
anticolinesterase. Fármacos com esta atividade podem prolongar o
efeito neuromuscular do suxametônio e o bloqueio neuromuscular de
fármacos não despolarizantes podem ser antagonizados.

Agentes antineoplásicos

Eventos adversos de Cloridrato de Irinotecano (substância
ativa), como a mielossupressão e a diarreia, podem ser exacerbados
pela associação com outros agentes antineoplásicos que causem
eventos adversos semelhantes.

Dexametasona

Foi relatada Linfocitopenia em pacientes em tratamento com
Cloridrato de Irinotecano (substância ativa), sendo possível que a
administração de dexametasona como profilaxia antiemética possa
aumentar a probabilidade de ocorrência de linfocitopenia. Contudo,
não foram observadas infecções oportunistas graves e nenhuma
complicação foi especificamente atribuída à linfocitopenia.

Foi também relatada hiperglicemia em pacientes com histórico de
diabetes mellitus ou evidência de intolerância à glicose
previamente à administração de Cloridrato de Irinotecano
(substância ativa). É provável que a dexametasona, aplicada como
profilaxia antiemética, possa ter contribuído para o surgimento de
hiperglicemia em alguns pacientes.

Laxantes

É esperado que laxantes usados durante a terapia com o
irinotecano piorem a incidência ou gravidade da diarreia.

Diuréticos

Desidratação secundária a vômitos e/ou diarreia pode ser
induzida por cloridrato de Cloridrato de Irinotecano (substância
ativa). O médico pode considerar a suspensão do diurético durante o
tratamento com o irinotecano e durante períodos ativos de vômitos e
diarreia.

Bevacizumabe

Resultados de um estudo específico de interação medicamentosa
não demonstraram qualquer efeito significativo do bevacizumabe na
farmacocinética de irinotecano e seu metabólito ativo SN-38.

Vacinas

A administração de vacinas vivas ou atenuadas em pacientes
imunocomprometidos por agentes quimioterápicos, incluindo
irinotecano, pode resultar em infecções graves ou fatais. A
vacinação com vacinas vivas deve ser evitada em pacientes recebendo
irinotecano.

As vacinas mortas ou inativadas podem ser
administradas.Entretanto, a resposta a tais vacinas pode ser
diminuída.

Ação da Substância Proto Itecan

Resultado de Eficácia

Câncer Colorretal

Foram realizados estudos clínicos com a administração de
irinotecano em combinação com 5-fluorouracila (5-FU) e leucovorin
(LV) e como agente único. Quando utilizado como um componente do
esquema combinado, o irinotecano foi utilizado com um esquema
semanal de bolo de 5-FU/LV ou em um esquema a cada 2 semanas de
infusão de 5- FU/LV. O esquema semanal e o esquema a cada 3 semanas
foi utilizado com o irinotecano como agente único. Dois estudos
fase III, randomizados, multinacionais, suportam o uso de
Cloridrato de Irinotecano (substância ativa) como tratamento de
1^a linha em pacientes com carcinoma metastático do cólon
e reto.

Em cada um dos estudos, a combinação de irinotecano e 5-FU/LV
foi comparada a 5-FU/LV isolado. O estudo 1 comparou a combinação
de irinotecano com 5-FU/LV em bolo em esquema semanal, com um
regime padrão de 5-FU/LV em bolo, administrado por 5 dias a cada 4
semanas. O estudo 2 avaliou 2 diferentes esquemas de administração
de 5-FU/LV infusional, com ou sem irinotecano.

Em ambos os estudos, a combinação de irinotecano + 5-FU/LV
resultou em significativa melhora das taxas de resposta objetivas,
tempo para progressão do tumor e sobrevida, quando comparado ao
braço que utilizou 5-FU/LV isoladamente. Foram incluídos 457
pacientes no estudo 1 e 385 no estudo 2. A taxa de resposta no
grupo com Cloridrato de Irinotecano (substância ativa) foi de 39 vs
21 no estudo 1 e 35 vs 22 no estudo 2.

O tempo para progressão do tumor mediano no grupo com Cloridrato
de Irinotecano (substância ativa) foi de 7 meses vs 4,3 meses no
estudo 1 e 6,7 meses vs 4,4 meses no estudo 2. A sobrevida global
mediana no grupo com Cloridrato de Irinotecano (substância ativa)
foi de 14,8 meses vs 12,6 meses no estudo 1 e 17,4 meses vs 14,1
meses no estudo 2. Dados de 3 estudos abertos, com agente único,
envolvendo 304 pacientes em 59 centros, suportam o uso de
Cloridrato de Irinotecano (substância ativa) no tratamento de
pacientes com câncer metastático de cólon e reto que recorreram ou
progrediram após tratamento com 5 FU/LV. Esses estudos foram
desenhados para avaliar a taxa de resposta tumoral.

Em todos os estudos, o Cloridrato de Irinotecano (substância
ativa) foi administrado em ciclos de 6 semanas, consistindo de 1
infusão semanal durante 90 minutos (com doses de 100 mg/m², 125
mg/m² e 150 mg/m² por infusão) por 4 semanas, seguidas de 2 semanas
de descanso. Na análise ITT dos dados agrupados dos 3 estudos, 193
dos 304 pacientes iniciaram a terapia com a dose recomendada de 125
mg/m². Entre esses pacientes, a taxa de resposta global foi de 15%
(2 respostas completas e 27 respostas parciais).

A maioria das respostas foi observada nos primeiros 2 ciclos de
tratamento e a duração mediana da resposta foi de 5,8 meses. A
resposta não variou com relação ao sexo, idade (menores e maiores
de 65 anos), presença de metástases únicas ou múltiplas,
localização do tumor primário (cólon vs. reto) e irradiação prévia.
Dois estudos multicêntricos e randomizados suportam o uso de
irinotecano no esquema a cada 3 semanas em pacientes com câncer
colorretal metastático que recorreu ou progrediu após tratamento
com 5-FU/LV. No primeiro estudo, o tratamento de 2a linha com
irinotecano + Melhores Cuidados de Suporte (MCS) foi comparado
com os MCS isoladamente.

No segundo estudo, o tratamento de 2^a linha com
irinotecano foi comparado com 5-FU/LV em infusão. Em ambos os
estudos, os pacientes receberam o irinotecano em uma dose inicial
de 350 mg/m² em infusão, durante 90 minutos, uma vez a cada 3
semanas. Um total de 535 pacientes foram randomizados nos 2
estudos. Os estudos demonstram uma vantagem de sobrevida
significativa para irinotecano quando comparado com os MCS
(p=0,0001) e com a terapia com 5-FU/LV (p=0,035).

No estudo 1, a sobrevida mediana para os pacientes tratados com
irinotecano foi de 9,2 meses comparado a 6,5 meses para os
pacientes que receberam os MCS. No estudo 2, a sobrevida mediana
para os pacientes tratados com irinotecano foi de 10,8 meses
comparado com 8,5 meses para os pacientes que receberam 5-FU/LV
infusional. Além da sobrevida, a utilização de irinotecano foi
positiva em outros aspectos como no tempo para aparecimento de dor,
tempo para deterioração do PS, tempo para perda de peso gt; 5% e em
alguns itens da avaliação de qualidade de vida.

Bajetta E. et al avaliaram a atividade e a
tolerabilidade do irinotecano com oxaliplatina em pacientes com
câncer colo retal resistente a 5-fluoracil (5-FU). A resistência a
5-FU foi definida como a progressão da doença durante ou dentro de
6 meses após a descontinuação da quimioterapia com 5-FU/leucovorin
(LV) em primeira linha ou adjuvante. Dos 54 pacientes tratados, os
45 pacientes com doença mensurável foram avaliados na análise de
eficácia, enquanto que todos os pacientes que receberam pelo menos
um ciclo foram avaliados na análise de segurança. 22 pacientes
(49%) responderam. Doença estável foi observada em 35% de todos os
pacientes. A duração média da resposta foi de 6,5 meses (intervalo
3-10), a mediana do tempo até a progressão foi de 8 meses
(intervalo 6-10), e a sobrevida global foi de 15 meses
(10-26+).

Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas
(CPCNP)

O irinotecano, particularmente em regimes de combinação
(por exemplo, cisplatina, cisplatina/vindesida, etoposídeo),
mostrou eficácia antitumoral no câncer de pulmão de células não
pequenas. Taxas de resposta de até 54% foram observadas em
pacientes tratados com o regime irinotecano/cisplatina.

Dados em monoterapia

A utilização semanal de irinotecano (100 mg/m²) produziu
taxas de resposta de aproximadamente 30% (apenas Respostas
Parciais-RP) em pacientes previamente não tratados com câncer de
pulmão de células não pequenas (CPCNP), com uma duração mediana de
resposta de 15 semanas.

Dados em combinação

Uma taxa de resposta de 52% (1 RC; 32 RP) foi obtida com a
combinação de irinotecano e cisplatina no CPCNP avançado. Nesse
estudo de fase II, 70 pacientes foram incluídos e a posologia
utilizada do irinotecano foi de 60 mg/m² no d1, d8 e d15, a cada 4
semanas. A dose de cisplatina utilizada foi de 80 mg/m² no d1, a
cada 21 dias.

A duração mediana de resposta foi de 19 semanas e a sobrevida
mediana foi de 44 semanas. O tempo para se alcançar a remissão foi,
em média, de 28 dias.

Câncer de Pulmão de Células Pequenas (CPCP)

Dados em monoterapia: em estudos pequenos, o tratamento com
irinotecano como agente único (100 mg/m² por semana) produziu uma
alta taxa de respostas objetivas (33% a 47%) em pacientes com CPCP
previamente tratados, recidivados ou refratários. Uma taxa de
resposta de 50% foi observada nos pacientes previamente não
tratados.

Dados em combinação

Em um estudo fase III, o esquema de irinotecano+cisplatina foi
comparado ao esquema etoposídeo+cisplatina no tratamento de
pacientes com CPCP extensivo (n=154). O esquema contendo
irinotecano resultou em uma maior sobrevida significativa (12,8
meses vs. 9,4 meses, p=0,002) e uma maior taxa de resposta tumoral
global (84,4% vs. 67,5%, p=0,02). A sobrevida em 1 e 2 anos também
foi significativamente maior no regime contendo o irinotecano
(sobrevida 1 ano: 58,4% vs. 37,7%; sobrevida em 2 anos: 19,5% vs.
5,2%).

O tamanho da amostragem proposto inicialmente nesse estudo era
de 230 pacientes, mas o estudo foi interrompido precocemente, pois
na análise interina já se demonstrou uma diferença significativa na
sobrevida global.

Câncer de colo de útero

Um estudo de fase II avaliou o uso do Cloridrato de Irinotecano
(substância ativa)+cisplatina no tratamento de 1^a linha
do câncer de colo de útero avançado. Nesse estudo, foram avaliadas
29 mulheres. A dose de irinotecano utilizada foi de 60 mg/m² no d1,
d8 e d15, a cada 4 semanas, enquanto a dose de cisplatina foi de 60
mg/m² no d1, a cada 4 semanas. A resposta global nesse estudo foi
de 59% (7% de RC e 52% de RP), com sobrevida mediana de 27,7
meses.

Dados em monoterapia

Entre 42 pacientes que receberam previamente radioterapia (88%)
e quimioterapia (100%; cisplatina), a terapia de resgate com
irinotecano resultou em 1 resposta completa e 8 respostas parciais
(taxa de resposta geral de 21%). A resposta completa única
persistiu durante 12 semanas antes de aparecer metástase novamente.
Entre as respondedoras, a duração média de sobrevivência foi de
12,6 meses, em comparação com 5,1 meses em não respondedoras.

Câncer de ovário

O Cloridrato de Irinotecano (substância ativa) foi avaliado
no tratamento de 2^a linha do câncer recorrente de ovário
em associação à cisplatina. Em um estudo fase II, 25 pacientes
foram tratados com a associação de Cloridrato de Irinotecano
(substância ativa): 50 ou 60 mg/m² no d1, d8 e d15, a cada 4
semanas e cisplatina; 50 ou 60 mg/m² no d1, a cada 4 semanas.
A resposta global de tratamento foi de 40%, com 2 respostas
completas e 8 respostas parciais. A sobrevida mediana alcançada
nesse estudo foi de 12 meses.

Sugiyama et al avaliaram a eficácia do CPT-11
(irinotecano) no tratamento do carcinoma de ovário recorrente.

CDDP foi administrado no dia 1 e irinotecano foi administrado 3
vezes nos dias 1,8 e 15. O efeito antitumoral foi avaliado em 12
pacientes com carcinoma recorrente: resposta completa (RC)
alcançada em 2 pacientes, resposta parcial (RP) em 3 pacientes,
nenhuma mudança em 6 e progressão da doença em 1 paciente.

A taxa de resposta foi de 41,7%. Um efeito antitumoral foi
observado em 2 pacientes com carcinoma seroso e em 1 paciente com
carcinoma mucoso, carcinoma de células claras e carcinoma
endometrióide.

Dados em monoterapia

31 pacientes com doença mensurável foram incluídos neste estudo.
25 destas pacientes foram tratadas com irinotecano a uma dose de
300 mg/m² por via intravenosa durante 90 minutos a cada 3 semanas;
os 6 pacientes restantes foram tratadas com 250 mg/m² (idade maior
do que 65 anos). A taxa de resposta global foi de 17,2%. 1 paciente
(3%) tiveram uma resposta completa, 4 (14%) tiveram respostas
parciais, 14 (48%) tiveram doença estável, e 10 tiveram (35%)
progressão da doença. A mediana da Sobrevida livre de progressão
foi de 2,8 meses (intervalo de 1,1 a 16 meses), duração mediana da
resposta foi de 1,4 meses (intervalo de 0,7 a 10,1 meses);
sobrevida média desde o diagnóstico primário foi de 24,3 meses
(variação de 6,5 a 85,7 meses); e sobrevida mediana de início de
irinotecano foi 10,1 meses (intervalo de 2,3 a 34 meses).

Câncer de estômago

Dados em monoterapia

Em pacientes com câncer gástrico avançado previamente tratados
ou virgens de tratamento, o uso de irinotecano como agente único na
dose de 100 mg/m²/semana ou 150 mg/m² a cada 2 semanas, promoveu
23% de resposta parcial (33% em pacientes virgens de
tratamento).

Dados em combinação

A utilização combinada de irinotecano e cisplatina produziu
taxa de resposta global de 48% (1 RC; 20RP) em pacientes com câncer
gástrico metastático (n=44). A dose de irinotecano utilizada foi de
70 mg/m², administrada no d1 e d15 a cada 4 semanas; a dose de
cisplatina utilizada foi de 80 mg/m², administrada no d1 a cada 4
semanas. O tempo mediano para resposta foi de 40 dias e a duração
mediana de resposta foi de 176 dias. A sobrevida mediana dos
pacientes foi de 272 dias.

Câncer de mama recorrente ou inoperável

Dados em monoterapia

A terapia com irinotecano foi avaliada em pacientes com
câncer de mama avançado ou recorrente em 15 institutos no Japão.
Esquemas de tratamento: 100 mg/m² semanalmente (esquema A), 150
mg/m² a cada duas semanas (esquema B), e 200 mg/m² a intervalos de
3-4 semanas (regime C). Foram alcançadas 4 respostas parciais (RP),
12 casos sem alterações (1 resposta menor) e 9 casos de doença
progressiva com uma taxa de resposta de 16% (4/25).

1 em 7 pacientes no regime A e 3 pacientes do total de 15
pacientes no regime C alcançaram RP com uma taxa de resposta de 14%
e 20%, respectivamente. Em três das 4 pacientes com RP, o
tratamento quimioterápico, radioterapia ou endocrinoterapia tinham
falhado. Posteriormente, um estudo de fase II em 27 instituições
avaliou o irinotecano no tratamento do câncer de mama avançado. 79
pacientes foram inscritas (75 foram elegíveis para o estudo e
65 foram avaliáveis para a eficácia). 1 resposta completa e 14
respostas parciais foram obtidas, e a taxa de resposta foi de 23%.
A taxa de resposta das pacientes com terapia endócrina e
quimioterapia prévia incluindo adriamicina ou outras drogas como
antraciclina foi de 27% (11/41) e 26% (12/46), respectivamente.

A taxa de resposta das pacientes com tumores negativos para
receptores de estrógeno e pacientes na pré-menopausa foi de 32%
(6/19) e 27% (4/15) respectivamente. Foram observadas respostas não
apenas para as lesões de tecidos moles, tais como gânglios
linfáticos (5/17), mas também para metástases à distância nos
pulmões (8/28) e ossos (1/18).

Câncer de células escamosas da pele

Ishihara K et al avaliaram num estudo de fase II,
pacientes com vários tipos de tumores malignos de pele em 6
instituições no Japão. Foram utilizados os seguintes esquemas de
tratamento: uma dose semanal de 100 mg/m² (Braço A), uma dose
quinzenal de 150 mg/m² (Braço B), 200 mg/m² a cada 3-4 semanas
(Braço C) E 50 mg/m² uma ou duas vezes por semana (Braço D).

Foi observado um efeito antitumoral contra carcinoma de células
escamosas (CCE), Melanoma (MM), doença de Paget (DP) e doença de
Bowen (DB). As taxas de resposta foram de 36,4% (4/11), 11,1%
(1/9), 20,0% (1/5) e 100% (1/1), respectivamente. A taxa de
resposta foi de 25,0% (3/12) no Braço A, 0% (0/1) no Braço B, 14,3%
(2/14) no Braço C e 50% (2/4) no braço D.

Ikeda S et al avaliaram a atividade antitumoral do
irinotecano (CPT-11) e segurança em pacientes com carcinoma
epidermóide de pele (CEP) e Melanoma (MM) em 22 grupos de estudos
multi-institucionais no Japão. Os pacientes receberam 100 mg/m² de
irinotecano semanalmente. As características dos 41 pacientes
elegíveis com CEC foram: mediana de idade de 67 anos (43-86),
Homem/Mulher: 31/10, P.S 0-1/2 3:35/6, sem terapia prévia:
27. 13 Pacientes, incluindo 2 respostas completas (RCs)
responderam ao irinotecano. A resposta Foi de 39,4% (13/33). 2 RCs
foram confirmadas histologicamente. De 11 respostas parciais (RPs)
7 foram capazes de ressecar completamente o local do tumor após o
tratamento. A atividade antitumoral foi observada não apenas no
local primário, mas também em metástases à distância tais como
pulmões e gânglios linfáticos.

Linfomas

Dados em monoterapia

Um estudo fase II foi conduzido em pacientes com neoplasias
hematológicas usando 4 regimes de administração de irinotecano que
envolveu 13 institutos no Japão. A taxa de resposta global foi de
23% (7/30) para o linfoma não Hodgkin e 33% (1/3) para a doença de
Hodgkin. Entre os que responderam, 6 casos eram linfomas (L).

As taxas de resposta nos casos diagnosticados com L com os
regimes B (40 mg/m² durante 5 dias a cada 3-4 semanas) e C (40 mg/
m² durante 3 dias todas as semanas) foram de 31% (5/16) e 33%
(3/9), respectivamente. Os outros regimes (Regime A, 200 mg/m² uma
vez por dia a cada 3-4 semanas e regime D) não resultaram em
qualquer resposta. Posteriormente, em outro estudo clínico fase II
o irinotecano foi avaliado em relação à sua eficácia em linfoma e
leucemia aguda. Entre os 79 pacientes com linfoma, 66 pacientes
completaram o tratamento.

Estes pacientes tinham todos sido submetidos à quimioterapia
prévia. Entre os pacientes com linfoma não hodgkin, a taxa de
resposta, incluindo 9 respostas completas (RC), foi de 42% (26/62,
95% CI: 30-54%). A taxa de resposta global no linfoma foi de 39%
(26/66), e a taxa de resposta, mesmo entre os casos recorrentes foi
de 42% (16/38).

Característica Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Classe terapêutica

O Cloridrato de Irinotecano (substância ativa) é um agente
antineoplásico da classe dos agentes inibidores da topoisomerase I,
clinicamente investigado como CPT-11. O irinotecano é um derivado
semissintético da camptotecina, um alcaloide extraído de vegetais
como, por exemplo, a Camptotheca acuminata ou sintetizada
quimicamente.

Mecanismo de ação

O irinotecano e seu metabólito ativo SN-38 se liga ao complexo
DNA-topoisomerase I e impede a religação das fitas únicas.
Pesquisas atuais sugerem que a citotoxicidade do irinotecano é
devido ao dano na fita dupla de DNA produzido durante a síntese de
DNA, quando as enzimas de replicação interagem com o complexo
terciário formado pela topoisomerase I, DNA e pelo irinotecano ou
SN-38.

O irinotecano é um precursor hidrossolúvel do metabólito
lipofílico SN-38. O SN-38 é formado a partir do irinotecano, por
clivagem da ligação carbamato entre a fração camptotecina e a
cadeia lateral dipiperidina mediada pela carboxilesterase. Em
linhagens de células tumorais de humanos e roedores, o SN-38 inibe
a topoisomerase I com potência aproximadamente 1.000 vezes maior do
que o irinotecano. Testes de citotoxicidade in vitro
mostraram que a potência relativa do SN-38 varia de 2- a 2000-
vezes a do irinotecano.

Entretanto, os valores da área sob a curva de concentração
plasmática versus tempo (AUC) para SN-38 são de 2% a 8% do
irinotecano. Noventa e cinco por cento do SN-38 se liga às
proteínas plasmáticas comparado a aproximadamente 50% do
irinotecano. A contribuição precisa do SN-38 para a atividade do
irinotecano é desconhecida.

Ambos, irinotecano e o SN-38, ocorrem sob forma ativa de lactona
e sob forma inativa como ânion hidroxiácido.

Entre as duas formas há um equilíbrio pH-dependente, de tal
maneira que um pH ácido promove a formação da lactona, enquanto que
um pH mais básico resulta na forma aniônica do hidroxiácido.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção e Distribuição

Após a infusão intravenosa do produto em humanos, as
concentrações plasmáticas do irinotecano decaem de
formamultiexponencial, com uma meia-vida média de eliminação de
cerca de 6 horas; sendo que a meia-vida média de eliminação do
SN-38 é de cerca de 10 horas. A meia-vida da lactona, forma ativa
do irinotecano e a do SN-38, é similar àquela observada no
irinotecano total e no SN-38, conforme a lactona e a forma
hidroxiácido estão em equilíbrio.

Sobre a variação da dose recomendada de 50 a 350 mg/m², a AUC de
irinotecano aumenta linearmente com a dose.

Proporcionalmente, a AUC do SN-38 aumenta menos do que a do
irinotecano com a dose. As concentrações máximas do metabólito
ativo SN-38 são atingidas, geralmente, dentro de 1 hora após o
término de uma infusão de 90 minutos do irinotecano.

O irinotecano apresenta ligação moderada às proteínas
plasmáticas (de 30 a 68%). O SN-38 é altamente ligado às proteínas
plasmáticas em humanos (aproximadamente 95%). A principal proteína
plasmática de ligação de ambos é a albumina.

Metabolismo e Excreção

O irinotecano (CPT-11) está sujeito à conversão metabólica
extensa por vários sistemas enzimáticos, incluindo esterases, para
formar o metabólito ativo SN38, e a UGT1A1 faz a mediação da
glucuronidação do SN-38 para formar o metabólito inativo
glucuronida SN-38G. O irinotecano (CPT-11) pode sofrer também
metabolismo oxidativo mediado por CYP3A4 a diversos produtos de
oxidação farmacologicamente inativos, um dos quais pode ser
hidrolisado por carboxilesterase para liberar o SN-38.

A atividade UGT1A1 é reduzida em indivíduos com polimorfismo
genético que leva à redução da atividade enzimática tal como o
polimorfismo UGT1A1*28. O SN-38 glicuronídeo teve 1/50 a 1/100 a
atividade do SN-38 em estudos de citotoxicidade utilizando duas
linhas de células in vitro.

Eliminação do irinotecano ainda não foi completamente elucidada
em humanos. A excreção urinária do irinotecano é 11% a 20%; SN-38
lt; 1% e SN-38-glicuronídeo, 3%. A excreção urinária e biliar
acumulada de irinotecano e de seus metabólitos (SN-38 e
SN-38-glicuronídeo), por um período de 48 horas após a
administração de irinotecano, em dois pacientes, variou de
aproximadamente 25% (100 mg/m²) a 50% (300 mg/m²).

Populações Especiais

Pacientes Idosos

A farmacocinética do irinotecano administrado em esquema
posológico semanal foi avaliada em um estudo prospectivo com 183
pacientes para avaliar o efeito da idade em relação à toxicidade do
irinotecano. Os resultados dos estudos indicaram que não há
diferença na farmacocinética do irinotecano, SN-38 e SN-38
glicuronídeo em pacientes lt; 65 anos quando comparados com
pacientes ≥ 65 anos. Em um estudo não prospectivo com 162 pacientes
para avaliar o efeito da idade, foram observadas diferenças menores
(menos de 18%), mas estatisticamente significativas, nos parâmetros
farmacocinéticos dose-normalizada do irinotecano em pacientes lt;
65 anos quando comparado com pacientes ≥ 65 anos.

Embora a AUC0-24 dose-normalizada para o SN-38 em pacientes ≥ 65
anos foi 11% maior do que em pacientes lt; 65 anos, essa diferença
não foi estatisticamente significativa.

Pacientes Pediátricos

A farmacocinética de irinotecano e seus principais metabólitos
na população pediátrica foi investigada em estudos clínicos
conduzidos nos EUA e na Europa.

Geralmente, resultados e conclusões gerais considerando a
farmacocinética do irinotecano foram comparáveis nos estudos
americanos e europeus. Qualquer diferença nos resultados entre
esses estudos são, provavelmente atribuíveis às diferenças nas
doses investigadas (20 a 200 mg/m² e 200 a 720 mg/m² nos estudos
americanos e europeus, respectivamente) e na variabilidade dos
valores interpacientes determinada para os parâmetros
farmacocinéticos do irinotecano e do SN-38.

Estudos americanos

Parâmetros farmacocinéticos do irinotecano e do SN-38 foram
determinados em 2 estudos pediátricos em tumores sólidos com doses
de 50 mg/m² (infusão de 60 minutos, n=48) e 125 mg/m² (infusão de
90 minutos, n=6). O clearance do irinotecano foi 17,3 ± 6,7 L/h/m²
(média ± desvio padrão) para a dose de 50 mg/m² e 16,2 ± 4,6 L/h/m²
para a dose de 125 mg/m², que é um pouco maior que em adultos. Em
crianças, que receberam o irinotecano 1 vez/dia por 5 dias a cada 3
semanas ou 1 vez/dia por 5 dias por 2 semanas a cada 3 semanas,
observouse acumulação mínima de irinotecano e SN-38.

O resultado em que os valores de AUC de SN-38 dose-normalizada
foi comparável entre adultos e crianças foi inconsistente com o
aumento do clearance de irinotecano observado na população
pediátrica e provavelmente foi reflexo da variabilidade
interpacientes (% dos valores de CV para AUC de SN-38 foi de 84 a
120%). De fato, a exposição de SN-38 em pacientes pediátricos foi
aproximadamente 30% menor que em adultos quando uma comparação foi
feita sem considerar a variabilidade dos dados.

Estudos europeus

A farmacocinética do irinotecano e seus principais
metabólitos foi investigada em pacientes pediátricos com tumores
sólidos em estudo fase I nas doses de 200 a 720 mg/m² (infusão de 2
horas, n=77). A exposição sistêmica do irinotecano, SN-38, APC
(7-etil-10-[4-N-(5-ácido aminopentoico)-1-piperidino]-
carboniloxicamptotecina) e NPC
[7-etil-10-(4-amino-1-piperidino)-carboniloxicamptotecina] foi
dose-proporcional.

Parâmetros farmacocinéticos do irinotecano e seus metabólitos
demonstraram variabilidade interpacientes com valores (média ±
desvio padrão) para clearance plasmático do irinotecano de 18 ± 8
L/h/m² e volume de distribuição no estado de equilíbrio de 104 ± 84
L/m². O clearance de irinotecano foi 26% menor em
adolescentes que em crianças e exposições de SN-38 dose-normalizada
e SN-38G foram 52% e 105% maiores em adolescentes que em crianças,
respectivamente.

O clearance de irinotecano foi maior e valores
doses-normalizadas para exposições de SN-38, SN-38G e APC foram
menores na população pediátrica que na de adultos.

Uma análise farmacocinética de irinotecano na população foi
realizada em 83 crianças e adolescentes com rabdomiossarcoma
refratária ou reincidente, tumor neuroectodérmico primitivo (TNEP)
incluindo meduloblastoma ou neuroblastoma recebendo 600 mg/m² de
irinotecano em infusões de 1 hora 1 vez a cada 3 semanas como parte
de um estudo fase II. Valores médios para clearance e AUC de
irinotecano demonstraram uma grande variabilidade inter e
intraindividual e foram similares àqueles determinados na mesma
dose no estudo pediátrico europeu de fase I.

Sexo

A farmacocinética do irinotecano não parece ser influenciada
pelo sexo.

Raça

A influência da raça na farmacocinética do irinotecano não
foi avaliada.

Insuficiência hepática

O clearance do irinotecano é diminuído em
pacientes com disfunção hepática enquanto a exposição relativa ao
metabólito ativo SN-38 é aumentado. A magnitude destes efeitos é
proporcional ao grau de comprometimento do fígado, avaliado pelas
elevações na concentração sérica de bilirrubina total e
transaminases. 

Insuficiência renal

Não foi avaliada a influência da insuficiência renal sobre a
farmacocinética do irinotecano.

Dados de segurança pré-clínicos

Toxicologia

A toxicidade aguda intravenosa de irinotecano em animais é
mostrada a seguir. Após doses intravenosas únicas de
aproximadamente 111 mg/kg em camundongos e 73 mg/kg em ratos
(aproximadamente 2,6 e 3,4 vezes a dose recomendada para humanos de
125 mg/m², respectivamente) os animais evoluíram para o óbito.

As mortes foram precedidas de cianose, tremores, angústia
respiratória e convulsões. Estudos de toxicidade subaguda mostraram
que irinotecano afeta tecidos com rápida proliferação celular
(medula óssea, epitélio intestinal, timo, baço, nodos linfáticos e
testículos).

Carcinogenicidade e Mutagenicidade

Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade em longo prazo
com irinotecano. Entretanto, foram realizados bioensaios com ratos
recebendo por via IV doses de 2 mg/kg ou 25 mg/kg, 1 vez por
semana, durante 13 semanas, com um período posterior de observação
de 91 semanas (em estudos separados, a dose de 25 mg/kg produziu
uma C_máx e uma AUC para o irinotecano cerca de 7,0 vezes
e 1,3 vezes os valores respectivos em pacientes que receberam 125
mg/m²). Nessas condições, houve um aumento linear significativo na
incidência de sarcoma e pólipos do estroma uterino.

O irinotecano e o SN-38 não foram mutagênicos na análise de Ames
in vitro. No entanto, em testes in vitro em
células ovarianas de hamster chinês, o irinotecano produziu um
aumento significativo na incidência de aberrações cromossômicas de
maneira dose-dependente. Adicionalmente, em testes in vivo
em camundongo, uma dose única intraperitoneal de irinotecano
variando entre 2,5 a 200 mg/kg, causou um aumento significativo e
dose-dependente nos micronúcleos policromáticos eritrocíticos e uma
diminuição na taxa de reticulocítico/eritrocítico nas células da
medula óssea.

Reprodução

Não foram observados efeitos adversos significativos sobre a
fertilidade e desempenho reprodutivo geral após a administração de
irinotecano, por via intravenosa, em doses de até 6 mg/kg/dia em
ratos. Entretanto, após doses diárias múltiplas de irinotecano
observou-se atrofia dos órgãos reprodutores dos machos, tanto em
roedores na dose de 20 mg/kg (que, em estudos separados, produziu
uma C_máx e uma área sob a curva para o irinotecano cerca
de 5 vezes e 1 vez, respectivamente, os valores correspondentes em
pacientes que receberam 125 mg/m² semanalmente) quanto em cães na
dose de 0,4 mg/kg (que, em estudos separados, produziu uma
C_máx e uma área sob a curva para o irinotecano cerca de
metade e uma vez e meia, respectivamente, os valores
correspondentes em pacientes que receberam 125 mg/m²
semanalmente).

Radioatividade relacionada ao 14C-irinotecano atravessa a
placenta de ratas após administração intravenosa de 10 mg/kg (que,
em estudos separados produziu uma C_máx e AUC do
irinotecano cerca de 3 e 0,5 vezes, respectivamente, aos valores
correspondentes em pacientes recebendo 125 mg/m²).

O irinotecano foi teratogênico em ratos com doses maiores que
1,2 mg/kg/dia (que, em estudos separados produziu C_máx e
AUC cerca de 2/3 e 1/40, respectivamente, dos valores
correspondentes em pacientes recebendo 125 mg/m²) e em coelhos a 6
mg/kg/dia (cerca de 1,5 da dose humana recomendada semanalmente na
base mg/m²). Efeitos teratogênicos incluem uma variedade de
anormalidades externas, viscerais e esqueléticas.

O irinotecano administrado a ratas durante o período após
organogênese até desmame em doses de 6 mg/kg/dia causou diminuição
da habilidade de aprendizado e diminuiu o ganho de peso corporal
das ratas da ninhada.

Cuidados de Armazenamento do Proto Itecan

Proto Itecan deve ser conservado em temperatura ambiente
(entre 15 e 30^oC), protegido da luz. Os frascos contendo
o medicamento acabado devem ser protegidos da luz, mantidos dentro
do cartucho até a utilização. O medicamento não deve ser congelado,
mesmo quando diluído. Descartar devidamente qualquer solução não
utilizada.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade
vencido.

Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Características do produto

Proto Itecan é um líquido amarelo límpido sem partículas em
suspensão. O produto apresenta odor característico.

Dizeres Legais do Proto Itecan

Registro MS n^o 1.5562.0031

Farmacêutico Responsável:

Sidnei Bianchini Junior
CRF-SP n° 63.058

Fabricado por:

Laboratórios Ima S.A.I.C
Buenos Aires – Argentina

Importado por:

Antibióticos do Brasil Ltda.
Rod. Professor Zeferino Vaz – SP-332, Km 135
Cosmópolis – SP.
CNPJ 05.439.635/0001-03
Indústria Brasileira

Uso restrito a hospitais.

Venda sob prescrição médica. 

Cuidado: agente citotóxico.

Proto-Itecan, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.