Pravastatina Sódica Nova Química

Prevenção da doença arterial coronariana

Em pacientes com aumento do colesterol (hipercolesterolemia) sem
doença do coração, pravastatina sódica (substância ativa) é
indicada associada à dieta para reduzir risco de infarto do
miocárdio (infarto do coração). Também é indicada associada aos
procedimentos de revascularização do miocárdio (cirurgia de ponte
do coração ou cateterismo), quando necessário, assim como na
melhora da sobrevida destes pacientes por proporcionar uma redução
do risco de morte.

Doença arterial coronariana

Em pacientes com histórico de infarto do miocárdio ou angina
pectoris instável (dor no coração), pravastatina sódica (substância
ativa) é indicada para diminuir o risco de morte, tanto pela
doença arterial coronariana quanto pela repetição de evento
anterior (inclusive infarto do miocárdio); para diminuir a
necessidade de procedimentos de revascularização (por cirurgia ou
cateterismo) e para diminuir a necessidade de hospitalização.

Hipercolesterolemia e dislipidemia

Este medicamento é indicado para a redução dos níveis elevados
de diversas gorduras prejudiciais do sangue (LDL-colesterol,
colesterol total, apolipoproteína B e triglicérides) e para
aumentar o HDL-colesterol em pessoas com hipercolesterolemia
primária e dislipidemia mista (classificação de Frederickson tipo
IIa, IIb, III e IV), como adjuvante da dieta, quando a resposta à
dieta e a outros tratamentos não farmacológicos (por exemplo,
exercício, redução de peso) é insuficiente. Antes de se iniciar o
tratamento com pravastatina sódica (substância ativa), as outras
causas de aumento do colesterol deverão ser excluídas.

Entre essas outras causas destacam-se: a obesidade, o diabete
mal controlado, hipotireoidismo, síndrome nefrótica,
desproteinemias, doença do fígado, tratamento com outros
medicamentos, o alcoolismo.

Progressão da doença aterosclerótica e eventos
cardiovasculares

Em pacientes com colesterol alto com doença cardiovascular, este
medicamento está indicado como adjuvante à dieta para reduzir a
velocidade de progressão da aterosclerose e para reduzir a
incidência de ataques cardiovasculares.

Redução da mortalidade e morbilidade cardiovascular em pacientes
com hipercolesterolemia moderada ou grave e em alto risco de um
primeiro evento cardiovascular, como adjuvante da dieta.

Transplantes

Após o transplante de órgãos sólidos (coração e rins),
pravastatina sódica (substância ativa) é indicada para aumentar a
sobrevida e para reduzir o risco de rejeição aguda em pacientes com
transplante renal.

Redução da hiperlipidemia pós-transplante em pacientes recebendo
terapia imunossupressora após o transplante de órgãos sólidos.

Contraindicação do Pravastatina Sódica – Nova
Química

Não deve utilizar pravastatina sódica (substância ativa)
comprimidos nos seguintes casos:

• Hipersensibilidade a qualquer componente da medicação;
• Doença ativa do fígado, incluindo elevações persistentes
  inexplicadas de transaminases séricas e elevação superior a 3x do
  limite superior normal (LSN);
• Mulheres grávidas e que estiverem amamentando;
• Mulheres com potencial para engravidar, pois há risco ao feto
  com o uso de pravastatina.

Categoria de risco na gravidez: X. Este medicamento não
deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar
grávidas durante o tratamento. 

Como usar o Pravastatina Sódica – Nova
Química

Os comprimidos de pravastatina sódica (substância ativa) são de
uso oral e devem ser tomados com um pouco de água e
independentemente das refeições e preferencialmente à noite.

Antes de iniciar o uso da pravastatina, causas secundárias de
hipercolesterolemia devem ser excluídas e os pacientes devem ser
colocados em uma dieta padrão de redução de lipídios que deve
continuar durante o tratamento.

Hipercolesterolemia:

A faixa de dose recomendada é de 10-40 mg uma vez por dia. A
resposta terapêutica é observada após uma semana e o efeito
completo de uma dose administrada ocorre dentro de quatro semanas,
portanto, as monitorizações periódicas de lipídios devem ser
realizadas e a dose ajustada em conformidade. A dose máxima diária
é de 40 mg.

Prevenção cardiovascular:

Em todos os ensaios preventivos de morbidade e mortalidade, a
única dose inicial e de manutenção estudada foi de 40 mg por
dia.

Posologia após transplante:

Após transplante de órgão, uma dose inicial de 20 mg por dia é
recomendada em pacientes que recebem terapia imunossupressora.

Dependendo da resposta dos parâmetros lipídicos, a dose pode ser
ajustada até 40 mg sob vigilância médica.

Crianças e adolescentes (8-18 anos de idade) com
hipercolesterolemia familiar heterozigótica:

O intervalo de dose recomendado é de 10-20 mg uma vez por dia
para pacientes entre 8 e 13 anos de idade, uma vez que doses
superiores a 20 mg não foram estudadas nessa população; e 10-40mg
diariamente para pacientes entre 14 e 18 anos de idade (para
crianças e adolescentes do sexo feminino em idade fértil.

Pacientes idosos:

Não é necessário ajuste da dose nestes pacientes a não ser que
existam fatores de risco predisponentes.

Insuficiência renal ou hepática:

Uma dose inicial de 10 mg por dia é recomendada em pacientes com
insuficiência renal moderada ou grave ou insuficiência hepática
significativa.

A dose deve ser ajustada de acordo com a resposta dos parâmetros
lipídicos e sob supervisão médica.

Terapia concomitante:

Os efeitos da pravastatina na diminuição do colesterol total e
LDL colesterol são reforçados quando combinada com uma resina de
ligação de ácidos biliares (por exemplo, colestiramina,
colestipol). A pravastatina deve ser administrada uma hora antes,
ou pelo menos, quatro horas após a resina.

Para os pacientes que tomam ciclosporina com ou sem outros
medicamentos imunossupressores, o tratamento deve começar com 20 mg
de pravastatina uma vez por dia e titulação de 40 mg deve ser
realizada com precaução.

Precauções do Pravastatina Sódica – Nova
Química

Os inibidores da HMG-CoA redutase (classe a qual pertence a
pravastatina sódica) podem causar anormalidades no funcionamento do
fígado e dos músculos. A associação da pravastatina com fibratos
não é recomendada.

A pravastatina não foi avaliada em pacientes com
hipercolesterolemia familiar homozigótica. A terapia não é adequada
quando a hipercolesterolemia é devido ao HDL-colesterol
elevado.

Distúrbios hepáticos

Como com outros agentes hipolipemiantes, aumentos moderados dos
níveis de transaminases no fígado foram observados. Na maioria dos
casos, os níveis de transaminases no fígado voltaram ao seu valor
inicial sem a necessidade da descontinuação do tratamento. Deve ser
dada especial atenção aos pacientes que desenvolvem um aumento nos
níveis de transaminases, e o uso do medicamento deve ser
interrompido se o aumento da alanina aminotransferase (ALT) e
aspartato aminotransferase (AST) for exceder três vezes o limite
superior do normal e persistir.

Cautela quando a pravastatina é administrada em pacientes com
história de doença hepática ou ingestão de álcool.

Distúrbios musculares

Como com outros inibidores da HMG-CoA redutase (estatinas),
pravastatina tem sido associada com o aparecimento de mialgia,
miopatia e, muito raramente, rabdomiólise.

A miopatia deve ser considerada em qualquer paciente sob terapia
com estatinas que apresente sintomas musculares inexplicáveis, como
dor ou sensibilidade, fraqueza muscular, ou cãimbras musculares. Em
tais casos, o nível da creatina quinase (CQ) deve ser medido (vide
a seguir). O tratamento com estatina deve ser interrompido
temporariamente quando os níveis de CK são gt;5 x LSN, ou quando há
sintomas clínicos graves.

Muito raramente (cerca de 1 caso em mais de 100.000
doentes-ano), ocorre rabdomiólise, com ou sem insuficiência renal
secundária. A rabdomiólise é uma condição aguda potencialmente
fatal do músculo esquelético que pode desenvolver em qualquer
momento durante o tratamento, e é caracterizada por destruição
maciça do músculo associada ao grande aumento de CQ (geralmente
gt;30 ou 40 x LSN) conduzindo a mioglobinúria. O risco de miopatia
com estatinas pode ser dependente da exposição e, por consequência
pode variar com fármacos individuais (devido a lipofilicidade e
diferenças farmacocinéticas), incluindo a sua dosagem e potencial
para interações medicamentosas.

Embora não haja nenhuma contraindicação muscular para a
prescrição de uma estatina, certos fatores de predisposição podem
aumentar o risco de toxicidade muscular e, portanto, justificar uma
avaliação cuidadosa do benefício/risco e acompanhamento especial
clínico. Medição da CQ é indicada antes de iniciar a terapia com
estatina nestes pacientes. O risco e a gravidade de distúrbios
musculares durante o tratamento com estatinas é maior quando há
administração concomitante de medicamentos que possam causar
interações medicamentosas.

O uso de fibratos em monoterapia está ocasionalmente associado a
miopatia. O uso combinado de uma estatina e fibratos devem ser
evitados. A co-administração de estatinas e ácido nicotínico deve
ser usado com cautela. Um aumento na incidência de miopatia também
foi descrita em pacientes recebendo outras estatinas em combinação
com inibidores do Citocromo P450. Isto pode resultar em interações
farmacocinéticas que não foram documentados para a pravastatina.
Quando associada à terapia com estatina, sintomas musculares
geralmente desaparecem após a descontinuação da terapia com
estatina.

Medição da creatina quinase e
interpretação:

A monitorização rotineira da creatina quinase (CQ) ou dos níveis
de outras enzimas musculares não é recomendada em pacientes
assintomáticos em uso de estatinas. No entanto, a medição de CQ é
recomendada antes de iniciar o tratamento com estatinas em
pacientes com predisposição especial, e em pacientes que
desenvolvam sintomas musculares durante a terapia com estatinas,
como descrito a seguir. Se os níveis de CQ estiverem
significativamente elevados no início do estudo (gt; 5 x LSN), CQ
deve ser novamente medido cerca de 5 a 7 dias depois para confirmar
os resultados. Quando medido, os níveis de CQ devem ser
interpretados dentro do contexto de outros fatores potenciais que
pode causar lesão muscular transitória, como exercício físico
intenso ou trauma muscular.

Antes do início do tratamento:

O cuidado deve ser em pacientes com fatores predisponentes tais
como insuficiência renal, hipotireoidismo, história prévia de
toxicidade muscular com uma estatina ou fibrato, história pessoal
ou familiar de alterações musculares hereditárias, ou abuso de
álcool. Nestes casos, níveis de CQ devem ser medidos antes do
início da terapia. Medição da CQ também deve ser considerada antes
de iniciar o tratamento em pessoas com mais de 70 anos de idade,
especialmente na presença de outros fatores predisponentes nessa
população. Se os níveis de CQ estiverem significativamente elevados
(gt; 5 x LSN) na linha de base, o tratamento não deve ser iniciado
e os resultados devem ser reavaliados após 5-7 dias. A linha de
base dos níveis de CQ pode ser útil como uma referência no caso de
um aumento posterior durante a terapia com estatina.

Durante o tratamento:

Os doentes devem ser aconselhados a relatar prontamente dores
musculares inexplicáveis, sensibilidade, fraqueza ou cãimbras.
Nestes casos, os níveis de CQ devem ser medidos. Se detectada uma
elevação nos níveis de CQ (gt; 5 x LSN), a terapia com estatina
deve ser interrompida.

A descontinuação do tratamento também deve ser considerada se os
sintomas musculares forem graves e causarem desconforto diário,
mesmo se o aumento de CQ permanecer ≤ 5 x LSN. Se os sintomas
desaparecerem e os níveis de CQ voltarem ao normal, a reintrodução
da terapia com estatinas pode ser considerada com a dose mais baixa
e com uma monitorização cuidadosa. Se houver suspeita de uma doença
muscular hereditária em tais pacientes, reiniciar o tratamento com
estatinas não é recomendado.

Doença intersticial pulmonar

Os casos excepcionais de doença intersticial pulmonar têm sido
relatados com algumas estatinas, especialmente com a terapia de
longo prazo. As características podem incluir dispneia, tosse não
produtiva e deterioração da saúde geral (fadiga, perda de peso e
febre). Se há suspeita de um paciente que desenvolveu doença
intersticial pulmonar, terapia com estatinas deve ser
interrompido.

Diabetes mellitus

Algumas evidências sugerem que as estatinas, em alguns
pacientes, com alto risco de diabetes no futuro, pode produzir
hiperglicemia, onde cuidados formais de diabetes são apropriados.
Esse risco, no entanto, é compensado pela redução no risco vascular
com o uso de estatinas e, portanto, não deve ser uma razão para a
interrupção do tratamento.

Pacientes em situação de risco (glicemia de jejum 5,6-6,9 mmol
/L, IMC gt;30 kg / m², aumento de triglicérides,
hipertensão) devem ser monitorados clínica e laboratorialmente de
acordo com as diretrizes nacionais.

Uso em crianças

Em crianças antes da puberdade, o risco/benefício do tratamento
deve ser cuidadosamente avaliado por médicos antes do início do
tratamento.

Alteração na capacidade de dirigir veículos ou operar
máquinas

Pravastatina tem pouca ou nenhuma influência sobre a capacidade
de conduzir e utilizar máquinas.

No entanto, quando conduzir um veículo ou utilizar máquinas,
deve se atentar que podem ocorrer tonturas durante o
tratamento.

Gravidez e lactação

A pravastatina é contraindicada durante a gravidez e deve ser
administrada a mulheres em idade fértil somente quando estes
pacientes não são susceptíveis de conceber e ter sido informada do
risco potencial. Especial cuidado é recomendado em adolescente
mulheres com potencial de engravidar para garantir a compreensão
adequada do potencial risco associada com terapia de pravastatina
durante a gravidez. Se uma paciente tiver planos para engravidar ou
fique grávida, o médico tem de ser informado imediatamente e a
pravastatina deve ser descontinuada pelo potencial risco para o
feto.

Uma pequena quantidade de pravastatina é excretado no leite
materno. Sendo assim, pravastatina é contraindicada durante a
amamentação.

Categoria de risco na gravidez: X. Este medicamento não
deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar
grávidas durante o tratamento.

Este medicamento causa malformação ao bebê durante a
gravidez.

Reações Adversas do Pravastatina Sódica – Nova
Química

A pravastatina foi estudada na dose de 40 mg em sete estudos
controlados com placebo, duplo cegos, randomizados, envolvendo mais
de 21.000 pacientes tratados com pravastatina (n = 10.764) ou
placebo (n = 10.719), representando mais de 47.000 pacientes ano de
exposição à pravastatina. Mais de 19.000 pacientes foram
acompanhados por uma média de 4,8 a 5,9 anos. As seguintes reações
adversas foram relatadas; nenhum deles ocorreu a uma taxa maior que
0,3% no grupo da pravastatina, em comparação com o grupo
placebo.

Sistema nervoso:

Reação incomum (≥ 1/1.000 e lt; 1/100):

Tontura, cefaleia, distúrbios do sono, insônia.

Olhos:

Reação incomum (≥ 1/1.000 e lt; 1/100):

Alterações na visão (incluindo visão turva e diplopia).

Sistema gastrointestinal:

Reação incomum (≥ 1/1.000 e lt; 1/100):

Dispepsia / azia, dor abdominal, náusea/ vomito, constipação,
diarreia, flatulência.

Pele e tecido subcutâneo:

Reação incomum (≥ 1/1.000 e lt; 1/100):

Prurido, rash, urticaria, anormalidades do couro cabeludo/
cabelo (incluindo alopecia).

Sistema renal e urinário:

Reação incomum (≥ 1/1.000 e lt; 1/100):

Micção anormal (incluindo disúria, alteração na frequência,
noctúria).

Sistema reprodutivo e mamas:

Reação incomum (≥ 1/1.000 e lt; 1/100):

Disfunção sexual.

Desordens gerais:

Reação incomum (≥ 1/1.000 e lt; 1/100):

Fadiga.

Eventos de interesse clínico especial

Músculo esquelético

Efeitos no músculo esquelético, por exemplo, dor
musculoesquelética incluindo artralgia, cãimbras musculares,
mialgia, fraqueza muscular e níveis de creatinoquinase (CQ)
elevados foram relatados em estudos clínicos. A taxa de mialgia
(1,4% pravastatina vs 1,4% placebo) e fraqueza muscular (0,1%
pravastatina vs lt; 0,1% placebo) e a incidência de nível de CK gt;
3 x limite máximo normal e gt; 10 x limite máximo normal nos
estudos CARE, WOSCOPS e LIPID foi semelhante ao placebo (1,6%
pravastatina vs 1,6% placebo e 1,0% pravastatina vs 1,0% placebo,
respectivamente).

Efeitos hepáticos:

Elevações das transaminases séricas foram relatadas. Nos três
estudos a longo prazo, controlados por placebo CARE, WOSCOPS e
LIPID, anormalidades de ALT e AST (gt; 3 x limite máximo normal)
ocorreram em frequência similar (≤ 1,2%) em ambos os grupos de
tratamento.

Pós-comercialização

Além dos descritos anteriormente, os seguintes eventos adversos
foram relatados durante a experiência pós-comercialização da
pravastatina:

Sistema nervoso

Reação muito rara (lt;1/10.000):

Polineuropatia periférica, em particular, se usado por um longo
período de tempo, parestesia.

Sistema imune

Reação muito rara (lt;1/10.000):

Reações de hipersensibilidade (anafilaxia, angioedema, síndrome
do tipo lúpus eritematoso).

Sistema gastrointestinal:

Reação muito rara (lt;1/10.000):

Pancreatite.

Desordens hepatobiliares:

Reação muito rara (lt;1/10.000):

Icterícia, hepatite, necrose hepática fulminante.

Sistema osteomuscular e tecido conjuntivo:

Reação muito rara (lt;1/10.000):

Rabdomiólise, o que pode estar associado a insuficiência renal
aguda secundária e mioglobinúria, miopatia.

Casos isolados de desordens dos tendões, por vezes complicados
por ruptura.

Efeitos de classe:

Os seguintes eventos adversos foram relatados com algumas
estatinas:

• Pesadelos;
• Perda de memória;
• Depressão;
• Casos excepcionais de doença intersticial pulmonar,
  especialmente com a terapia de longo prazo;

• Diabetes mellitus:

  Frequência vai depender da presença ou ausência de fatores de
  risco (glicose no sangue em jejum ≥ 5,6 mmol/L, com IMC gt; 30
  kg/m², triglicérides elevado, histórico de
  hipertensão).

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de
Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a
Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Pravastatina Sódica – Nova
Química

Em estudos realizados, foram observados os seguintes dados sobre
interações medicamentosas de pravastatina com outros
medicamentos:

Fibratos:

O uso de fibratos em monoterapia está ocasionalmente associado a
miopatia. Um aumento do risco de eventos adversos relacionados com
os músculos, incluindo rabdomiólise, têm sido relatados quando os
fibratos são co-administrados com outras estatinas. Esses eventos
adversos com pravastatina não podem ser excluídos; por conseguinte,
o uso combinado de pravastatina e fibratos (por ex genfibrozila,
fenofibrato) deve ser evitado. Se esta combinação é considerada
necessária, cuidados clínicos e monitoramento da CQ (níveis de
creatinoquinase) de pacientes em tal regime é requerido.

Colestiramina / colestipol:

A administração concomitante resultou na diminuição de
aproximadamente 40 a 50% na biodisponibilidade da pravastatina. Não
houve diminuição clinicamente significativa da biodisponibilidade
ou do efeito terapêutico da pravastatina, quando administrada uma
hora antes ou quatro horas após a colestiramina ou uma hora antes
do colestipol.

Ciclosporina:

A administração concomitante de pravastatina e ciclosporina
conduz a um aumento de aproximadamente 4 vezes na exposição
sistêmica à pravastatina. Em alguns pacientes, no entanto, o
aumento da exposição à pravastatina pode ser maior. Acompanhamento
clínico e bioquímico dos pacientes que recebem esta combinação é
recomendado.

Varfarina e outros anticoagulantes orais:

Os parâmetros de biodisponibilidade no estado de equilíbrio para
pravastatina não foram alterados após a administração com a
varfarina. A administração crônica dos dois produtos não produziu
qualquer alteração na ação anticoagulante da varfarina.

Produtos metabolizados pelo citocromo P450:

A pravastatina não é metabolizada pelo sistema do citocromo
P450. É por isso que os produtos que são metabolizados, ou inibem o
sistema citocromo P450 podem ser adicionados a um regime estável de
pravastatina sem causar alterações significativas nos níveis do
plasma de pravastatina, como tem sido observado com outras
estatinas. A ausência de uma interação farmacocinética
significativa com a pravastatina tem sido especificamente
demonstrada para vários produtos, particularmente aqueles que são
substratos / inibidores do CYP3A4 por exemplo diltiazem, verapamil,
itraconazol, cetoconazol, inibidores da protease, suco de
grapefruit e inibidores do CYP2C9 (por exemplo fluconazol).

Em um dos dois estudos de interação com pravastatina e
eritromicina um aumento estatisticamente significativo foi
observado em pravastatina AUC (70%) e C_max (121%). Em um
estudo semelhante com claritromicina, um aumento estatisticamente
significativo na AUC (110%) e C_max (127%) foi observado.
Embora essas mudanças sejam menores, devem ser tomadas precauções
na associação de pravastatina com eritromicina ou
claritromicina.

Outros produtos:

Em estudos de interação, diferenças estatisticamente
significativas na biodisponibilidade não foram observadas quando a
pravastatina foi administrada com ácido acetilsalicílico,
antiácidos (quando administrado uma hora antes da pravastatina),
ácido nicotínico ou probucol.

Ação da Substância Pravastatina Sódica – Nova Química

Resultados da eficácia

Prevenção primária

O ‘West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS)’ foi um
estudo duplo-cego, randomizado, controlado com placebo entre 6.595
pacientes do sexo masculino com idades entre 45 e 64 anos com
hipercolesterolemia moderada a grave (LDL-C: 155-232 mg/dL [4,0-6,0
mmol/L]) e sem história de infarto do miocárdio, tratados por um
período médio de 4,8 anos com uma dose diária de 40 mg de
pravastatina ou de placebo, como adjuvante da dieta. Nos pacientes
tratados com pravastatina, os resultados mostraram:

• Uma diminuição no risco de mortalidade por doença coronária e
  de infarto do miocárdio não letal (redução do risco relativo RRR
  foi de 31%; p = 0,0001 com um risco absoluto de 7,9% no grupo
  placebo e 5,5% nos pacientes tratados com pravastatina); os efeitos
  nas taxas destes eventos cardiovasculares cumulativos são evidentes
  logo após 6 meses de tratamento;
• Uma diminuição no número total de mortes por evento
  cardiovascular (RRR 32%; p = 0,03);
• Quando os fatores de risco foram levados em conta, uma RRR de
  24% (p = 0,039) na mortalidade total foi também observada entre os
  pacientes tratados com pravastatina;
• Uma diminuição no risco relativo para realização de
  procedimentos de revascularização miocárdica (cirurgia de
  revascularização do miocárdio ou angioplastia coronária) em 37% (p
  = 0,009) e angiografia coronária em 31% (p = 0,007).

O benefício do tratamento nos critérios anteriormente
mencionados não é conhecido em pacientes com idade superior a 65
anos, que não puderam ser incluídos no estudo.

Na ausência de dados em pacientes com hipercolesterolemia
associada com um nível de triglicérides de mais de 6 mmol/L (5,3
g/L) após uma dieta durante 8 semanas, neste estudo, o benefício do
tratamento com pravastatina não foi estabelecido neste tipo de
pacientes.

Prevenção secundária

O estudo ‘Long-Term Intervention with pravastatin in Ischaemic
Disease (LIPID)’ foi um estudo multicêntrico, randomizado,
duplo-cego, controlado por placebo, que comparou os efeitos da
pravastatina (40 mg) com placebo em 9014 doentes com idades entre
os 31 e 75 anos, com uma duração média de 5,6 anos com níveis de
colesterol sérico de normal a elevado (colesterol total = 155-271
mg/dL [4,0-7,0 mmol/L], média de colesterol total = 219 mg/dL [5,66
mmol/L]) e com níveis de triglicérides variáveis de até 443 mg/dL
[5,0 mmol/L] e com uma história de infarto do miocárdio ou angina
instável nos últimos 3 a 36 meses. O tratamento com pravastatina
reduziu significativamente o risco relativo de morte por doença
coronária em 24% (p = 0,0004, com um risco absoluto de 6,4% no
grupo placebo e 5,3% nos pacientes tratados com pravastatina), o
risco relativo de eventos coronários (morte por doença arterial
coronariana ou infarto do miocárdio não fatal) em 24% (p lt;0,0001)
e o risco relativo de infarto do miocárdio fatal ou não fatal em
29% (p lt;0,0001). Em pacientes tratados com pravastatina, os
resultados mostraram: 

• Uma redução no risco relativo de mortalidade total em 23% (p
  lt;0,0001) e mortalidade cardiovascular em 25% (p lt;0,0001);
• Uma redução do risco relativo de realização de procedimentos de
  revascularização miocárdica (cirurgia de revascularização
  miocárdica ou angioplastia coronariana transluminal percutânea) em
  20% (p lt;0,0001);
• Uma redução no risco relativo de acidente vascular em 19% (p =
  0,048).

O estudo ‘Cholesterol and Recurrent Events (CARE)’ foi um estudo
randomizado, duplo-cego, controlado por placebo que comparou os
efeitos da pravastatina (40 mg) na morte por doença cardíaca
coronária e infarto do miocárdio não fatal por uma média de 4,9
anos em 4.159 pacientes com idades entre os 21 e 75 anos, com
níveis de colesterol total normais (colesterol total médio basal
lt; 240 mg/dL), que tiveram um infarto do miocárdio nos últimos 3 a
20 meses. O tratamento com pravastatina reduziu
significativamente:

• A taxa de um evento coronário recorrente (morte por doença
  cardíaca coronária ou infarto do miocárdio não fatal) em 24% (p =
  0,003, placebo 13,3%, pravastatina 10,4%);
• O risco relativo de realização de procedimentos de
  revascularização (cirurgia de revascularização miocárdica ou
  angioplastia coronária transluminal percutânea) em 27% (p
  lt;0,001).

O risco relativo de acidente vascular também foi reduzido em 32%
(p = 0,032), e acidente vascular ou ataque isquêmico transitório
combinado em 27% (p = 0,02).

O benefício do tratamento nos critérios acima não é conhecido em
pacientes com idade acima de 75 anos, que não puderam ser incluídos
nos estudos CARE e LIPID.

Na ausência de dados em pacientes com hipercolesterolemia
associada com um nível de triglicérides superior a 4 mmol/L (3,5
g/L) ou mais que 5 mmol/L (4,45 g/L), após uma dieta durante 4 ou 8
semanas, nos estudos CARE e LIPID, respectivamente, o benefício do
tratamento com pravastatina não foi estabelecido neste tipo de
pacientes.

Nos estudos CARE e LIPID, cerca de 80% dos pacientes receberam
aspirina como parte do regime.

Transplante de coração e rim

Eficácia da pravastatina em pacientes que receberam um
tratamento imunossupressor:

• Transplante de coração foi avaliado em um estudo prospectivo,
  randomizado, controlado (n = 97).

Os pacientes foram tratados em simultâneo com e sem pravastatina
(20 – 40 mg), e um regime imunossupressor padrão de ciclosporina,
prednisona e azatioprina. O tratamento com pravastatina reduziu
significativamente a taxa de rejeição cardíaca com comprometimento
hemodinâmico em um ano, melhorou a sobrevida em um ano (p = 0,025),
e reduziu o risco de vasculopatia coronária no transplante conforme
determinado por angiografia e autópsia (p = 0,049).

• Transplante renal foi avaliado em um estudo prospectivo não
  controlado e não randomizado (n = 48) com a duração de 4
  meses.

Os pacientes foram tratados em simultâneo com e sem pravastatina
(20 mg), e um regime imunossupressor padrão de ciclosporina e
prednisona.

Nos pacientes com transplante renal, a pravastatina reduziu
significativamente a incidência de episódios de rejeição múltipla e
a incidência de episódios de rejeição aguda comprovada por biópsia,
e o uso de injeções em bolus de prednisolona e Muromonab-CD3.

Crianças e adolescentes (8-18 anos de
idade)

Um estudo duplo cego controlado com placebo em 214 pacientes
pediátricos com hipercolesterolemia familiar heterozigótica foi
realizado durante dois anos. Crianças (8-13 anos) foram
randomizadas para o placebo (n = 63) ou 20 mg de pravastatina
diárias (n = 65) e os adolescentes (14-18 anos) foram randomizados
para o placebo (n = 45) ou 40 mg de pravastatina diárias (n = 41).
A inclusão no estudo solicitou um dos pais com diagnostico
molecular ou clínico de hipercolesterolemia familiar. O valor basal
médio do LDL-C foi de 239 mg/dL e 237 mg/dL nos grupos com
pravastatina (intervalo de 151-405 mg/dL) e placebo (intervalo de
154-375 mg/dL), respectivamente. Houve uma significativa redução
percentual média do LDL-C de -22,9% e também de colesterol total
(-17,2%) a partir da análise de dados agrupados em crianças e
adolescentes, semelhante à eficácia demonstrada em adultos com 20
mg de pravastatina. Os efeitos do tratamento com a pravastatina nos
dois grupos foi semelhante. A média obtida de LDL-C foi de 186
mg/dL (intervalo: 67-363mg/dL) no grupo da pravastatina, em
comparação com 236 mg/dL (intervalo: 105-438 mg/dL) no grupo do
placebo. Em indivíduos que receberam pravastatina, não houve
diferenças observadas em qualquer um dos parâmetros endócrinos
monitorados (ACTH, cortisol, DHEAS, FSH, LH, TSH, estradiol
(meninas) ou testosterona (meninos)] em relação ao placebo. Não
houve diferenças de desenvolvimento, de volume testicular ou Escala
de Tanner em relação ao placebo. O poder deste estudo em detectar a
diferença entre os dois grupos de tratamento foi baixa. A eficácia
a longo prazo da terapia pravastatina na infância para reduzir a
morbidade e mortalidade na idade adulta não foi estabelecida.

Características Farmacológicas

Mecanismo de ação:

A pravastatina é um inibidor competitivo da
3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) redutase, a enzima
que catalisa o passo limitante da velocidade no início da
biossíntese do colesterol, e produz o seu efeito de redução dos
lipídios de duas maneiras. Em primeiro lugar, com a inibição
competitiva específica e reversível da HMG-CoA redutase, produz uma
redução modesta na síntese do colesterol intracelular. Isso resulta
em um aumento no número de receptores-LDL na superfície das células
e maior catabolismo mediado por receptor e depuração do colesterol
LDL circulante. Em segundo lugar, a pravastatina inibe a produção
de LDL por inibição da síntese hepática de colesterol VLDL, o
precursor do LDL-colesterol. Em indivíduos saudáveis e em pacientes
com hipercolesterolemia, a pravastatina sódica reduz os seguintes
valores lipídicos: colesterol total, LDL-colesterol,
apolipoproteína B, VLDL colesterol e triglicérides; enquanto que o
HDL-colesterol e apolipoproteína A são elevados.

Absorção

A pravastatina é administrada oralmente na forma ativa. É
rapidamente absorvida; níveis séricos máximos são atingidos de 1 a
1,5 horas após a ingestão. Em média, 34% da dose administrada por
via oral é absorvida, com uma biodisponibilidade absoluta de 17%. A
presença de alimentos no trato gastrointestinal leva a uma redução
na biodisponibilidade, mas o efeito de redução do colesterol é
idêntico quando a pravastatina é administrada com ou sem alimentos.
Após a absorção, 66% de pravastatina sofre um metabolismo de
primeira passagem no fígado, que é o principal local da sua ação e
o principal local da síntese do colesterol e de depuração do
LDL-colesterol. Estudos in vitro demonstraram que a pravastatina é
transportada para os hepatócitos e com substancialmente menor
quantidade em outras células.

Em vista desta substancial primeira passagem no fígado, as
concentrações plasmáticas de pravastatina tem apenas um valor
limitado na previsão do efeito de redução de lipídeos. As
concentrações plasmáticas são proporcionais às doses
administradas.

Distribuição

Cerca de 50% da pravastatina circulante está ligada às proteínas
plasmáticas. O volume de distribuição é de cerca de 0,5 L/kg. Uma
pequena quantidade de pravastatina passa para o leite materno
humano.

Metabolismo e eliminação

A pravastatina não é significativamente metabolizada pelo
citocromo P450 nem parece ser um substrato ou um inibidor da
P-glicoproteína, mas um substrato de outras proteínas de
transporte. Após a administração oral, 20% da dose inicial é
eliminada na urina e 70% nas fezes. A meia-vida de eliminação
plasmática da pravastatina por via oral é de 1,5 a 2 horas. Após a
administração intravenosa, 47% da dose é eliminada por excreção
renal e 53% por excreção biliar e biotransformação.

O principal produto de degradação da pravastatina é o metabólito
isomérico 3-alfa-hidroxi. Este metabolito tem de um décimo a um
quadragésimo da atividade inibidora da HMG-CoA redutase quando
comparado ao composto original. A depuração sistêmica da
pravastatina é de 0,81 L/h/kg e a depuração renal é de 0,38 L/h/kg,
indicando secreção tubular.

Crianças:

Os valores de C_max e AUC médios de pravastatina para
os pacientes pediátricos reunidos de acordo com idade e sexo foram
semelhantes aos valores observados em adultos após uma dose oral de
20 mg.

Insuficiência hepática:

A exposição sistêmica à pravastatina e metabólitos em pacientes
com cirrose alcoólica é aumentada em cerca de 50% comparativamente
a pacientes com função hepática normal.

Insuficiência renal:

Não foram observadas modificações significativas em pacientes
com insuficiência renal leve. No entanto, insuficiência renal grave
e moderada pode levar a um aumento de duas vezes na exposição
sistêmica à pravastatina e metabólitos.

Dados de segurança pré-clínica

Com base em estudos convencionais de segurança farmacológica,
toxicidade de dose repetida e toxicidade reprodutiva, não existem
outros riscos para o paciente do que os esperados pelo seu
mecanismo de ação.

Estudos de dose repetida indicam que a pravastatina pode induzir
vários graus de hepatotoxicidade e miopatia; em geral, efeitos
substanciais nestes tecidos apenas foram evidentes com doses 50
vezes ou mais a dose humana máxima em mg/kg.

Estudos de toxicologia genética in vivo e in vitro não mostraram
evidência de potencial mutagênico. Em camundongos, um estudo de
carcinogenicidade de 2 anos com a pravastatina demonstrou em doses
de 250 e 500 mg/kg/dia (≥ 310 vezes a dose máxima humana em mg/kg),
um aumento estatisticamente significativo na incidência de
carcinomas hepatocelulares em machos e fêmeas e adenomas de pulmão
apenas em fêmeas.

Em ratos, um estudo de carcinogenicidade de 2 anos demonstrou em
uma dose de l00mg/kg/dia (125 vezes a dose máxima humana em
mg/kg/dose) um aumento estatisticamente significativo na incidência
de carcinomas hepatocelulares apenas em machos.

Dizeres Legais do Pravastatina Sódica – Nova
Química

DIZERES LEGAIS MS – 1 2675 0053 Farm Resp : Dra Ana Paula Cross
Neumann CRF-SP nº 33 512 Registrado, importado e embalado por: NOVA
QUÍMICA FARMACÊUTICA S/A Av Ceci, 820 – Tamboré – Barueri – SP CEP
06 460-120 CNPJ nº 72 593 791/0001-11 INDÚSTRIA BRASILEIRA
Fabricado por: Ranbaxy Laboratories Limited Paonta Sahib – Himashal
Pradesh, Índia VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA SAC: 0800-0262274 www
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submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula
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Pravastatina-Sodica-Nova-Quimica, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.