Micofenolato de Mofetila EMS

O micofenolato de mofetila é indicado para evitar a rejeição de
órgãos transplantados e para o tratamento de rejeição que não
esteja respondendo ao tratamento habitual em pacientes adultos que
tenham recebido transplante de rins, coração ou fígado.
Micofenolato de mofetila deve ser usado juntamente com a
ciclosporina A e corticosteroides.

Como o Micofenolato de Mofetila – EMS
funciona?

O micofenolato de mofetila é um potente inibidor da enzima
IMPDH, responsável pela proliferação e diferenciação de linfócitos,
uma das principais células envolvidas no processo de rejeição de
órgãos em casos de transplantes. Com menos linfócitos no sangue,
diminuem também as chances de rejeição. Para evitar a rejeição,
você precisa começar a tomar micofenolato de mofetila logo depois
do transplante.

Contraindicação do Micofenolato de Mofetila –
EMS

Informe ao seu médico se você tem alergia ao micofenolato de
mofetila ou se tem outras doenças alérgicas.

Micofenolato de mofetila é contraindicado a pacientes com
alergia ao micofenolato de mofetila ou ao ácido micofenólico.

Informe ao seu médico se você tem ou já teve problemas
estomacais, como úlcera. Neste caso, você terá que ser acompanhado
com mais cuidado.

Gravidez e amamentação

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas ou que possam ficar grávidas durante o
tratamento.

Micofenolato de mofetila é contraindicado durante a gravidez
porque provoca alterações no feto em formação.

Micofenolato de mofetila é contraindicado para mulheres em idade
fértil que não estão utilizando métodos contraceptivos altamente
efetivos.

Micofenolato de mofetila é contraindicado para mulheres
que estão amamentando.

Como usar o Micofenolato de Mofetila – EMS

Utilize micofenolato de mofetila comprimidos exatamente como seu
médico prescreveu.

Consulte seu médico antes de tomar outros medicamentos. Não use
nem misture medicamentos por conta própria.

Manuseio e aplicação

O micofenolato de mofetila comprimidos deve ser ingerido com um
pouco de água. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros e não
devem ser quebrados, esmagados, triturados ou mastigados para
evitar inalação ou contato direto com a pele ou mucosa. Não ingerir
comprimidos quebrados.

Se o micofenolato de mofetila entrar em contato com a pele ou
membranas mucosas, lavar com água abundante e sabão. Se atingir os
olhos, lavar com bastante água.

O micofenolato de mofetila comprimidos deve ser
administrado por via oral.

Posologia do Micofenolato de Mofetila –
EMS

É importante que você tome micofenolato de mofetila todos os
dias para garantir que seu órgão transplantado continue funcionando
bem. Continue tomando micofenolato de mofetila até que seu médico
oriente a suspensão do uso.

A dose usual de micofenolato de mofetila é de 1g (2 comprimidos)
a 1,5g (3 comprimidos) duas vezes por dia, conforme o caso. O seu
médico saberá calcular a dose adequada para o seu caso e também
avaliar a necessidade de redução da dose na presença de
determinados efeitos colaterais.

Dosagem padrão para evitar a rejeição de
rins

1,0g administrada duas vezes ao dia (dose diária de 2g). Apesar
de a dose de 1,5 g, duas vezes ao dia (dose diária de 3g) ter sido
usada em estudos clínicos e ter se mostrado efetiva e segura, não
há vantagem em termos de eficácia para pacientes de transplante dos
rins. Pacientes que recebem 2g/dia de micofenolato de mofetila
demonstraram um perfil de segurança geral melhor quando comparados
aos pacientes que receberam 3g/dia de micofenolato de mofetila.

Dosagem padrão para evitar a rejeição de
coração

1,5g administrada duas vezes ao dia (dose diária de 3g).

Dosagem padrão para evitar a rejeição de
fígado

1,5g administrada duas vezes ao dia (dose diária de 3 g).

Dosagem para o tratamento da primeira rejeição e da
rejeição dos rins que não esteja respondendo ao tratamento
habitual

1,5g administrada duas vezes ao dia (dose diária de 3 g).

Administração oral

A dose inicial de micofenolato de mofetila deve ser
administrada o mais breve possível após o transplante dos rins, do
coração ou do fígado.

Instruções especiais de dosagem

Pacientes com neutropenia (diminuição dos neutrófilos,
um tipo de glóbulo branco do sangue responsável principalmente pelo
combate a bactérias)

Para pacientes que desenvolvem neutropenia, o tratamento com
micofenolato de mofetila deve ser interrompido ou a dose deve ser
reduzida.

Disfunção grave dos rins

Para pacientes transplantados renais com disfunção grave e
crônica dos rins, fora do período imediatamente após o transplante
ou após o tratamento da rejeição aguda ou refratária, evitar doses
maiores que 1 g duas vezes ao dia. Para pacientes com retardo da
função do órgão transplantado, não é recomendado ajuste de dose,
mas o paciente deve ser cuidadosamente monitorado.

Pacientes que receberam transplante do coração ou do
fígado com disfunção grave dos rins

Não existem dados disponíveis.

Disfunção do fígado grave

Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes de transplante
dos rins com doença grave no parênquima do fígado. Não existem
dados disponíveis sobre pacientes que receberam transplante do
coração com doença grave do parênquima do fígado.

Idosos (gt; 65 anos)

Não é recomendado nenhum ajuste de dose.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

Este medicamento não deve ser partido ou
mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Micofenolato de Mofetila – EMS?

Você deve fazer tudo que for possível para tomar a medicação nos
dias e horários que o seu médico orientou. Se por algum motivo se
esquecer de tomar e já estiver próximo do horário da dose seguinte,
não tome a dose que você esqueceu, tome apenas a dose seguinte, de
maneira habitual.

Se por algum motivo se esquecer de tomar e o horário estiver
distante da dose seguinte, tome o medicamento assim que você se
lembrar e continue tomando a dose seguinte normalmente.

Se você tiver se esquecido de tomar alguma dose, nunca dobre a
dose seguinte.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Micofenolato de Mofetila –
EMS

Antes de usar o medicamento, informe ao seu médico
se:

• Já teve tuberculose ou se tem contato com alguém que seja
  portador da doença;
• Tiver doenças do sistema digestivo;
• Tiver deficiências hereditárias raras de hipoxantina-guanina
  fosforibosil transferase (HGPRT), como as síndromes de Lesch-Nyhan
  ou Kelley-Seegmiller.

O médico deve ser informado imediatamente nas situações
abaixo:

• Se aparecer qualquer sinal de manchas roxas sem causa aparente
  ou sangramentos, infecções, inclusive infecções oportunistas,
  fatais, generalizadas, de reativação viral latente, como a
  reativação de hepatite B ou C ou infecções causadas pelos
  poliomavírus e se apresentar leucoencefalopatia multifocal
  progressiva (LMP) associado com o vírus JC, uma alteração grave do
  sistema nervoso central;
• Se você tiver nefropatia (lesão nos rins) associada com o vírus
  BK após transplante de rins;
• Se você apresentar aplasia pura de série vermelha (APSV),
  situação em que a medula deixa de produzir os glóbulos vermelhos do
  sangue;
• Se você apresentar ulceração, hemorragia, perfuração
  gastrintestinal.

O micofenolato de mofetila reduz o mecanismo de defesa do
organismo. Devido a isso, há um maior risco de desenvolver alguns
tipos de tumores malignos, particularmente de pele. Assim, você
deve limitar sua exposição à luz solar e aos raios ultravioleta,
utilizando roupas adequadas e filtros solares com alto fator de
proteção.

Se estiver utilizando sevelâmer e outros ligantes de fosfato
livres de cálcio, tome esses medicamentos 2 horas após o uso de
micofenolato de mofetila.

Evite utilizar micofenolato de mofetila com azatioprina, pois
pode ocorrer supressão da medula óssea e a administração
concomitante não foi estudada.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de
tuberculose.

Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem
estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa,
tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e
tratamento.

Doação de sangue

Não doe sangue durante o tratamento e por, pelo menos, 6seis
semanas após o término do uso de micofenolato de mofetila.

Vacinação

Consulte o seu médico antes de receber qualquer vacina, pois
durante o tratamento com micofenolato de mofetila, elas podem ser
menos eficazes. Evite usar vacinas de vírus vivo atenuado.

Doação de sêmen

Homens não devem doar sêmen durante o tratamento e por, pelo
menos, 90 dias a partir do término do uso de Micofenolato de
mofetila.

Monitoramento laboratorial

Seu médico informará os exames de sangue a serem realizados e a
frequência de sua coleta.

Potencial reprodutivo masculino

Em estudos feitos em animais, malformações foram observadas em
descendentes de animais tratados com micofenolato de
mofetila. Nenhum efeito foi observado na fertilidade animais
tratados com micofenolato de mofetila.

Contracepção

Mulheres

Micofenolato de mofetila é contraindicado para mulheres em idade
fértil que não estão utilizando métodos contraceptivos altamente
efetivos.

Antes de iniciar o tratamento com Micofenolato de mofetila, o
seu médico deverá lhe orientar sobre o risco aumentado da perda da
gravidez e de malformações congênitas e deverá lhe aconselhar sobre
a prevenção da gravidez e planejamento, caso você esteja em idade
fértil.

Durante o tratamento e até seis semanas depois de deixar de
tomar Micofenolato de mofetila você deverá utilizar dois métodos
contraceptivos confiáveis ao mesmo tempo, um deles sendo altamente
efetivo, a não ser que já tenha retirado o útero ou não tenha
relações sexuais.

Homens

Na ausência de dados suficientes para excluir o risco de danos
ao feto concebido durante ou diretamente após o tratamento do pai,
as seguintes medidas de precaução são recomendadas: que pacientes
do sexo masculino sexualmente ativos e/ou suas parceiras utilizem
contraceptivos efetivos durante o tratamento do paciente do sexo
masculino e por, no mínimo, 90 dias após o término do
tratamento.

Abuso e dependência do medicamento

Não há dados disponíveis que demonstrem que CellCept possui
potencial para abuso ou cause dependência.

Até o momento, não há informações de que o micofenolato
de mofetila possa causar doping. Em caso de dúvidas,
consulte seu médico.

Reações Adversas do Micofenolato de Mofetila –
EMS

Como o micofenolato de mofetila é sempre administrado com outros
medicamentos destinados a diminuir a resposta imunológica e evitar
que seu organismo rejeite o órgão transplantado, é difícil
diferenciar quais efeitos colaterais são devidos a esse medicamento
e quais são decorrentes da doença de base ou dos outros
medicamentos em uso.

Os problemas mais comuns que aparecem nos pacientes que
tomam micofenolato de mofetila são:

Diarreia, vômitos, mal-estar gástrico, diminuição do número de
glóbulos brancos no sangue, diminuição do número dos glóbulos
vermelhos no sangue, infecção generalizada e outros tipos de
infecção, incluindo doença pelo citomegalovírus, candidíase e
herpes simples. Também há maior chance de ocorrência de tumores
benignos ou malignos (câncer), principalmente de pele e no sangue e
órgãos linfáticos. Informe ao seu médico o aparecimento de reações
desagradáveis ou lesões de pele.

Pacientes idosos (≥ 65 anos)

Pacientes idosos, particularmente aqueles que recebem
micofenolato de mofetila como parte de um regime imunossupressor,
podem ter maior risco de certas infecções (incluindo doença
invasiva por citomegalovírus) e possivelmente sangramento no
estômago ou intestinos e acúmulo de líquido no pulmão, quando
comparados com pacientes jovens.

Perfil de segurança do micofenolato de mofetila na
administração oral

Eventos adversos relatados em ≥ 10% e em 3% a lt; 10%
dos pacientes adultos tratados com micofenolato de mofetila
associado com ciclosporina A e corticosteroides em estudos
clínicos:

^*Total n = 1.483.
^**Total n = 578.
^***Total n = 564.

Nos três estudos controlados para prevenção da rejeição em
transplante dos rins, os pacientes que receberam 2 g/dia de
micofenolato de mofetila tiveram menos efeitos colaterais que os
que receberam 3 g/dia.

Experiência pós-comercialização

Infecções

Infecções que representam risco de morte, como meningite e
inflamação da camada mais interna do coração, tuberculose e
infecção por micobactérias atípicas, outras bactérias semelhantes
às do tubérculo, mas que em geral só afetam indivíduos com
imunidade prejudicada.

Casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) (uma
doença degenerativa da substância branca do cérebro), algumas vezes
fatal, foram relatados em pacientes tratados com micofenolato de
mofetila. Os casos relatados geralmente apresentavam fatores de
risco para LMP, incluindo terapias imunossupressoras e disfunção do
sistema imune.

Lesão nos rins associada com o vírus BK foi observada em
pacientes tratados com micofenolato de mofetila. Essa infecção pode
estar associada com desfechos graves, às vezes levando a perda do
enxerto renal.

Sangue e Sistema Imunológico

Casos de aplasia pura de série vermelha (APSV) (falta de
formação de glóbulos vermelhos na medula óssea com formação normal
de glóbulos brancos e plaquetas) e hipogamaglobulinemia (tipo de
imunodeficiência rara) foram relatados em pacientes tratados com
micofenolato de mofetila em associação com outros agentes
imunossupressores.

Doenças congênitas

Têm sido relatadas malformações congênitas em filhos de
pacientes do sexo feminino expostas ao micofenolato de mofetila em
associação com outros imunossupressores durante a gravidez.

Gravidez, pós-parto e condições perinatais

Casos de abortos espontâneos foram relatados em pacientes
expostas ao micofenolato de mofetila, principalmente no primeiro
trimestre da gravidez.

Gastrintestinal

Inflamação do intestino (causada algumas vezes por
citomegalovírus) e do pâncreas, casos isolados de diminuição
acentuada das vilosidades intestinais.

Outras reações adversas durante a experiência
pós-comercialização com micofenolato de mofetila são semelhantes
àquelas observadas nos estudos controlados de transplante dos rins,
do coração e do fígado.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento.

Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Micofenolato de Mofetila –
EMS

Gravidez

Micofenolato de mofetila é contraindicado na gravidez porque
provoca alterações no feto em formação.

Micofenolato de mofetila aumenta o risco de abortos espontâneos
(principalmente no primeiro trimestre da gravidez) e aumenta o
risco de malformações congênitas no caso de exposição materna
durante a gravidez.

As seguintes malformações foram mais frequentemente
relatadas no período de pós-comercialização em filhos de pacientes
expostas ao micofenolato de mofetila em associação com outros
imunossupressores durante a gravidez:

• Malformações faciais;
• Anormalidades do ouvidos e olhos;
• Malformações dos dedos;
• Anormalidades do coração;
• Malformações do esôfago;
• Malformações do sistema nervoso.

Trabalho de parto e parto

O uso seguro de micofenolato de mofetila durante trabalho de
parto e parto não foi estabelecida.

Lactação

Micofenolato de mofetila é contraindicado durante a amamentação
devido ao potencial de reações adversas sérias para o seu
filho.

Potencial reprodutivo feminino

Micofenolato de mofetila é contraindicado para mulheres em idade
fértil que não estão utilizando métodos contraceptivos altamente
efetivos.

Teste de gravidez

Antes de iniciar o tratamento com Micofenolato de mofetila, o
seu médico vai pedir que você faça um teste de gravidez. Um segundo
teste deve ser realizado de 8 a 10 dias depois. Você deve informar
seu médico imediatamente em caso de gravidez durante o tratamento
ou até 6 semanas após o término de seu tratamento.

Uso em idosos (65 anos)

Pacientes idosos podem ter maior risco de eventos adversos como
certas infecções (incluindo doença invasiva por citomegalovírus) e
possivelmente sangramento no estômago ou intestinos e acúmulo de
líquido no pulmão, quando comparados com pacientes jovens.

Uso pediátrico (idade18 anos)

Não existem dados disponíveis para transplante de coração ou de
fígado em pacientes pediátricos.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar
máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos de micofenolato de
mofetila sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.

Composição do Micofenolato de Mofetila –
EMS

Cada comprimido revestido contém

^*Celulose microcristalina, povidona, croscarmelose
sódica, dióxido de silício, estearato de magnésio, hipromelose,
hiprolose, macrogol, dióxido de titânio, corante alumínio laca azul
nº2, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho.

Apresentação do Micofenolato de Mofetila –
EMS

Comprimido revestido de 500mg. Embalagens contendo: 10, 20, 30,
40, 50^**, 60^*, 90^* e
500^**.

^*Embalagem Fracionável.
^**Embalagem Hospitalar.

Via oral.

Uso adulto.

Superdosagem do Micofenolato de Mofetila – EMS

Em caso de administração de doses maiores que as doses
recomendadas pelo médico podem aparecer as reações adversas
características do medicamento, como diarreia, vômito, diminuição
do número de glóbulos brancos, infecções, entre outras.

Espera-se que uma superdose de micofenolato de mofetila resulte,
possivelmente, em uma supressão acentuada do sistema imune e em um
aumento da susceptibilidade a infecções e à supressão da medula
óssea.

Micofenolato de mofetila não pode ser removido por hemodiálise.
Entretanto, em concentrações plasmáticas elevadas (gt;100 mcg/mL),
parte da droga pode ser removida. Os sequestrantes de ácido biliar,
como a colestiramina, podem aumentar a excreção deste
medicamento.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais
orientações.

Interação Medicamentosa do Micofenolato de Mofetila –
EMS

Informe ao seu médico qualquer medicamento que esteja usando,
antes do início ou durante o tratamento com micofenolato de
mofetila, pois o uso de mais de um medicamento simultaneamente
poderá aumentar ou diminuir os efeitos dos medicamentos.

Informe ao seu médico se você estiver tomando outros
medicamentos (incluindo aqueles que não foram prescritos por ele),
como aciclovir, antiácidos (como hidróxido de alumínio ou
magnésio), inibidores da bomba de prótons (como omeprazol,
lansoprazol e pantoprazol), antibióticos, ligantes de fosfato
livres de cálcio, colestiramina, ciclosporina A, telmisartana,
ganciclovir, rifampicina, probenecida, sevelamer, vacinas de
vírus vivo, tacrolimo, e a combinação norfloxacino e
metronidazol e aqueles que afetam a metabolização do ácido
micofenólico (como o isavuconazol). Peça sempre orientação ao seu
médico antes de se vacinar.

Contraceptivos orais

O micofenolato de mofetila não parece ter influência na eficácia
das pílulas anticoncepcionais. No entanto, para garantir que você
não engravide durante o tratamento com micofenolato de mofetila
(que pode provocar defeitos no feto em desenvolvimento), você
deverá usar dois métodos anticoncepcionais ao mesmo tempo, a não
ser que já tenha retirado o útero ou não tenha relações
sexuais.

Antibióticos

Antibióticos eliminadores de bactérias intestinais produtoras de
b-glucuronidase (por exemplo, aminoglicosídeos, cefalosporinas,
fluoroquinolona, e antibióticos penicilínicos) podem reduzir a
concentração de Micofenolato de mofetila no organismo.

Informações a cerca dos seguintes antibióticos estão
disponíveis:

Ciprofloxacina ou amoxicilina associada ao ácido
clavulânico:

Ocorre redução da quantidade de micofenolato de mofetila no
organismo quando ele é administrado junto com esses antibióticos.
No entanto, o efeito tende a diminuir com o tempo e a importância
clínica ainda não foi estabelecida.

Norfloxacino e metronidazol:

Norfloxacino em combinação com metronidazol diminuiu a
concentração do medicamento na corrente sanguínea após dose única
de micofenolato de mofetila. Esse efeito não ocorreu com qualquer
um destes antibióticos quando foram administradas
separadamente.

Trimetoprima / sulfametoxazol:

Não foi observado efeito sobre concentração de micofenolato de
mofetila na corrente sanguínea com a combinação trimetoprima /
sulfametoxazol.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Interação Alimentícia do Micofenolato de Mofetila – EMS

A alimentação não teve nenhum efeito sobre a extensão da
absorção (AUC do MPA) de micofenolato de mofetila quando
administrado na dose de 1,5 g duas vezes ao dia em pacientes
submetidos a transplante renal. Porém, a C_máx do MPA
diminuiu 40% na presença de alimento.

Ação da Substância Micofenolato de Mofetila – EMS

Resultados da eficácia

Eficácia

O micofenolato de mofetila foi administrado, em estudos
clínicos, para a prevenção de episódios de rejeição em transplante
renal, cardíaco e hepático, em associação com os seguintes agentes:
imunoglobulina antitimocítica, OKT3, ciclosporina A e
corticosteroides. O micofenolato de mofetila foi também utilizado,
em associação com a ciclosporina A e corticosteroide, para o
tratamento de episódios de rejeição refratária em transplante
renal. Antes do tratamento com micofenolato de mofetila, o paciente
poderia também ter recebido imunoglobulina antilinfocítica,
imunoglobulina antitimocítica e OKT3. O micofenolato de mofetila,
além disso, foi utilizado em estudos clínicos associado ao
daclizumabe e tacrolimo.

Prevenção da rejeição de órgãos

Adultos:

A segurança e a eficácia de micofenolato de mofetila, em
associação com corticosteroides e ciclosporina A, para a prevenção
da rejeição do enxerto, foram avaliadas em três estudos
multicêntricos, randomizados e duplo-cegos em receptores de
transplante renal, em um estudo randomizado e duplo-cego em
receptores de transplante cardíaco e em um estudo multicêntrico,
randomizado e duplo-cego em receptores de transplante hepático.

Transplante renal

Adultos:

Os três estudos compararam duas doses de micofenolato de
mofetila oral (1 g, duas vezes ao dia, e 1,5 g, duas vezes ao dia)
com a azatioprina (dois estudos) ou placebo (um estudo) quando
administrados em associação com ciclosporina A e corticosteroide,
para prevenir episódios de rejeição aguda.

O desfecho principal de eficácia foi a proporção de pacientes em
cada grupo de tratamento que apresentaram falha de tratamento nos
primeiros seis meses após o transplante (definida como rejeição
aguda comprovada por biópsia ou a ocorrência de morte, perda do
enxerto ou a retirada prematura do estudo por qualquer razão que
não rejeição comprovada por biópsia). O micofenolato de mofetila
foi avaliado em três esquemas terapêuticos: (1) indução com
imunoglobulina antitimocítica/MMF ou azatioprina/ciclosporina
A/corticosteroide, (2) MMF ou azatioprina/ciclosporina
A/corticosteroide, e (3) MMF ou placebo/ciclosporina
A/corticosteroide.

O micofenolato de mofetila, em associação com corticosteroides e
ciclosporina A, reduziu a incidência de falha de tratamento (p lt;
0,05) nos primeiros seis meses após o transplante. As tabelas, a
seguir, resumem os resultados destes estudos. Os pacientes que
descontinuaram prematuramente o tratamento foram acompanhados
quanto à ocorrência de morte ou de perda do enxerto, sendo que a
incidência cumulativa destes dois eventos está descrita
separadamente. Pacientes que descontinuaram prematuramente o
tratamento não foram acompanhados quanto à ocorrência de rejeição
aguda após o término. Um número maior de pacientes no grupo
micofenolato de mofetila descontinuou o tratamento (sem rejeição
comprovada por biópsia, morte ou perda do enxerto prévia), quando
comparado com o grupo controle, com os índices mais altos no grupo
de micofenolato de mofetila 3 g/dia. Entretanto, os índices de
rejeição aguda podem estar subestimados, particularmente no grupo
de micofenolato de mofetila 3 g/dia.

Estudos em transplante renal

Incidência de falha de tratamento (Rejeição
comprovada por biópsia ou término precoce por qualquer
motivo)

*Indução com imunoglobulina antitimocítica/MMF ou
azatioprina/ciclosporina A/corticosteroides.

*MMF ou azatioprina/ciclosporina A/corticosteroides.

*MMF ou placebo/ciclosporina A/corticosteroides.
**Não inclui morte ou perda do enxerto como razão para o término
precoce.

A incidência cumulativa de perda do enxerto e de morte de
pacientes aos 12 meses está apresentada a seguir. Nenhuma
superioridade de micofenolato de mofetila em relação à perda do
enxerto e à morte de paciente foi estabelecida. Numericamente, os
pacientes que receberam micofenolato de mofetila 2 g/dia e 3 g/dia
apresentaram melhores resultados que os pacientes do grupo controle
nos três estudos; pacientes que receberam micofenolato de mofetila
2 g/dia apresentaram melhores resultados que os que receberam 3
g/dia em dois dos três estudos. Em todos os grupos de tratamento,
os pacientes que terminaram prematuramente o tratamento tiveram
resultados piores em relação à perda do enxerto e à morte de
pacientes com um ano.

Estudos em transplante renal

Incidência cumulativa de perda do enxerto e morte de
pacientes em 12 meses

Transplante cardíaco

Um estudo multicêntrico, de grupos paralelos, randomizado,
comparativo e duplo-cego foi realizado em receptores primários de
transplante cardíaco. Foram envolvidos 650 pacientes; 72 não
receberam droga do estudo e 578 receberam.

Os pacientes receberam micofenolato de mofetila 1,5 g duas vezes
ao dia (n = 289) ou azatioprina 1,5 a 3 mg/kg/dia (n = 289), em
associação com ciclosporina A e corticosteroide como terapia
imunossupressora de manutenção. Os dois parâmetros primários de
eficácia foram: (1) a proporção de pacientes que, após o
transplante, apresentaram pelo menos um episódio de rejeição
comprovada por biópsia endomiocárdica, com comprometimento
hemodinâmico ou foram retransplantados ou morreram nos primeiros
seis meses, e (2) a proporção de pacientes que morreram ou foram
retransplantados nos primeiros 12 meses após o transplante. Os
pacientes que descontinuaram prematuramente o tratamento foram
acompanhados quanto à ocorrência de rejeição do enxerto por até
seis meses e quanto à ocorrência de morte por um ano.

Rejeição:

Nenhuma diferença foi estabelecida entre micofenolato de
mofetila e azatioprina em relação à rejeição comprovada por biópsia
com comprometimento hemodinâmico, como apresentado abaixo.

Rejeição em seis meses​

*Comprometimento hemodinâmico ocorreu quando os seguintes
critérios foram encontrados: gradiente de pressão capilar pulmonar
20 mm ou um aumento de 25%; índice cardíaco lt; 2,0
L/min/m² ou uma diminuição de 25%; fração de ejeção 30%;
saturação de oxigênio da artéria pulmonar 60% ou uma diminuição de
25%; presença de ritmo de galope com B3; restrição de fração
20% ou uma diminuição de 25%; necessidade de suporte inotrópico
para controle das condições clínicas.

Sobrevida:

Nos pacientes envolvidos no estudo não houve diferença
estatisticamente significativa em relação à morte e retransplante
entre os pacientes randomizados do grupo micofenolato de mofetila e
os do grupo azatioprina. Nos pacientes que receberam droga do
estudo, o limite inferior de 97,5% para o intervalo de confiança da
diferença entre morte e retransplante foi de 0,9 no primeiro ano,
indicando que micofenolato de mofetila foi superior à azatioprina
nesses pacientes, como apresentado abaixo.

Morte ou retransplante no primeiro ano

Transplante hepático

Um estudo multicêntrico, paralelo, randomizado, comparativo e
duplo-cego em receptores primários de transplante hepático foi
realizado em 16 centros nos EUA, em dois no Canadá, em quatro na
Europa e em um na Austrália. O número total de pacientes envolvidos
foi de 565, sendo que 564 receberam os medicamentos do estudo. Os
pacientes receberam micofenolato de mofetila, 1 g, duas vezes ao
dia IV, por 14 dias, seguido de micofenolato de mofetila, 1,5 g,
duas vezes ao dia por via oral ou azatioprina 1 – 2 mg/kg/dia IV,
seguida por azatioprina 1 – 2 mg/kg/dia por via oral, em associação
com ciclosporina A e corticosteroide como terapia imunossupressora.
Os dois parâmetros principais de eficácia foram: (1) a proporção de
pacientes que apresentaram, nos primeiros seis meses após o
transplante, um ou mais episódios de rejeição tratada comprovada
por biópsia ou morte/retransplante, e (2) a proporção de pacientes
que apresentaram perda do enxerto (morte/retransplante) nos
primeiros 12 meses após o transplante. Os pacientes que
descontinuaram prematuramente o tratamento foram acompanhados
quanto à ocorrência de rejeição do enxerto e quanto à ocorrência de
perda do enxerto (morte/retransplante) por um ano.

Resultados:

Em uma análise primária (intenção de tratamento), micofenolato
de mofetila, em associação com ciclosporina A e corticosteroide,
foi superior à azatioprina na prevenção da rejeição aguda (p =
0,025) e equivalente à azatioprina em relação à sobrevida.

Rejeição em seis meses/morte ou retransplante em um
ano

Tratamento da rejeição refratária

Um estudo randomizado, aberto e comparativo de MMF 3 g/dia
versus corticosteroide intravenoso foi realizado em 150 receptores
de transplante renal com rejeição aguda e refratária do enxerto. O
parâmetro principal foi a proporção de pacientes que permaneceram
vivos e com enxerto funcionante após seis meses da entrada no
estudo.

Resultados:

A incidência de perda do enxerto foi inesperadamente pequena no
grupo controle e a análise primária, baseada no teste da taxa de
probabilidade sequencial, mostrou uma tendência de maior sobrevida
do enxerto no grupo MMF (p = 0,081). Uma análise secundária,
usando o teste de Cochran-Mantel-Haenzel (não ajustado para o
monitoramento sequencial), sugeriu uma redução de 45% na incidência
de perda do enxerto ou morte no grupo MMF após seis meses da
entrada no estudo (p = 0,062).

Perda do enxerto ou morte em seis meses

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

O micofenolato de mofetila (MMF) é o éster 2-morfolinoetil do
ácido micofenólico (MPA). MPA é um inibidor potente, seletivo,
não-competitivo e reversível da inosina monofosfato desidrogenase
(IMPDH) e, portanto, inibe a via de novo da síntese do nucleotídeo
guanosina sem incorporação ao DNA. O mecanismo pelo qual o MPA
inibe a atividade enzimática da IMPDH parece estar relacionado à
capacidade do MPA em mimetizar estruturalmente tanto o co-fator
dinucleotídeo adenina nicotinamida, como uma molécula catalítica de
água. Isso impede a oxidação do IMP a xantose-5’-monofosfato, que é
um passo fundamental na síntese de novo do nucleotídeo guanosina. O
MPA tem efeito citostático maior nos linfócitos que em outras
células, pois os linfócitos T e B são extremamente dependentes,
para a sua proliferação, da via de novo da síntese das purinas, ao
passo que outras células podem utilizar vias alternativas.

Farmacocinética

A farmacocinética do MMF foi estudada em pacientes de
transplante renal, cardíaco e hepático. Em geral, o perfil
farmacocinético do MPA é semelhante em pacientes de transplante
renal e cardíaco. No período precoce do transplante hepático,
pacientes que recebem uma dose de 1,5 g oral ou intravenosa de MMF
tiveram níveis de MPA similares aos dos receptores de transplante
renal que recebem 1 g oral ou intravenoso de MMF.

Absorção

Após a administração oral, micofenolato de mofetila sofre rápida
e extensa absorção, sendo completamente metabolizado para MPA, seu
metabólito ativo. A biodisponibilidade média de micofenolato de
mofetila oral, baseada na AUC do MPA, está relacionada em 94% à de
micofenolato de mofetila IV.

O micofenolato de mofetila pode ser mensurado, sistemicamente,
durante a infusão intravenosa; entretanto, após a administração
oral, micofenolato de mofetila está abaixo do limite de
quantificação (0,4 mcg/mL).

No período de pós-transplante recente (lt; 40 dias), os
pacientes de transplante renal, cardíaco e hepático apresentaram
redução média da AUC do MPA de aproximadamente 30% e redução da
C_máx de aproximadamente 40% comparada ao período de
pós-transplante tardio (3 – 6 meses).

No índice de infusão recomendado para pacientes submetidos a
transplante renal, os valores da AUC do MPA na fase pós-transplante
imediata após administração de 1 g duas vezes ao dia por via
intravenosa são comparáveis àqueles observados após administração
oral. Em pacientes submetidos a transplante hepático, a
administração de 1 g duas vezes ao dia por via intravenosa seguida
pela administração de 1,5 g duas vezes ao dia por via oral,
resultou em valores de AUC do MPA semelhantes àqueles encontrados
nos pacientes submetidos a transplante renal que receberam 1g duas
vezes ao dia de micofenolato de mofetila.

Equivalência de formas farmacêuticas orais

A bioequivalência de micofenolato de mofetila foi avaliada. Dois
comprimidos de 500 mg mostraram-se equivalentes a quatro cápsulas
de 250 mg.

Distribuição

Como resultado da recirculação entero-hepática, normalmente
observa-se aumento secundário na concentração plasmática do MPA em
aproximadamente 6 – 12 horas após a administração da dose. A
redução da área sob a curva (AUC) do MPA em aproximadamente 40%
está associada à co-administração de colestiramina (4 g três vezes
ao dia), indicando que existe interrupção da recirculação
entero-hepática. O MPA, em concentrações clinicamente relevantes,
apresenta-se ligado em 97% à albumina plasmática.

Metabolismo

O MPA é metabolizado principalmente pela glucoronil transferase
(isoforma UGT1A9) para formar o glucoronídeo fenólico do MPA
inativo (MPAG) In vivo, o MPAG é convertido novamente em MPA livre
através da recirculação entero-hepática. Um acil-glucoronídeo menor
(AcMPAG) também é formado. AcMPAG é farmacologicamente ativo e é
suspeito de ser responsável por alguns dos efeitos colaterais do
MMF (diarreia, leucopenia).

Eliminação

Uma porção desprezível da droga é excretada na forma de MPA (lt;
1% da dose) na urina. micofenolato de mofetila marcado
radioativamente, quando administrado por via oral, foi
completamente recuperado, sendo 93% da dose recuperada na urina e
6% recuperada nas fezes. A maior parte (aproximadamente 87%) da
dose administrada foi excretada na urina sob a forma de MPAG.

Em concentrações clínicas normais, o MPA e o MPAG não são
removidos pela hemodiálise. No entanto, em concentrações altas do
MPAG (gt; 100 mcg/mL), pequenas quantidades são removidas. Por
interferirem na circulação entero-hepática da droga, os
sequestrantes de ácido biliar, como a colestiramina, reduzem a AUC
do MPA.

A disposição de MPA depende de vários transportadores.
Polipeptídeos transportadores de ânions orgânicos (OATPs) e
proteína de resistência a múltiplas drogas tipo 2 (MRP2) estão
envolvidos na disposição do MPA; isoformas OATP, MRP2 e proteína
resistente ao câncer da mama (BCRP) são transportadores associados
à excreção biliar dos glucoronídeos. A proteína de resistência a
múltiplas drogas tipo 1 (MDR1) também é capaz de transportar MPA,
mas a sua contribuição parece estar restrita ao processo de
absorção. Nos rins, MPA e seus metabólitos interagem potencialmente
com os transportadores de ânions orgânicos renais.

Farmacocinética em situações clínicas
especiais

Pacientes com grave comprometimento renal

Em estudo de dose única (seis pacientes por grupo), a média das
AUCs do MPA plasmático observada em indivíduos com disfunção renal
crônica grave (taxa de filtração glomerular lt; 25 mL/min/1,73
m²) foi de 28 – 75% maior em relação à observada em
voluntários saudáveis normais ou indivíduos com menor grau de
comprometimento renal. A AUC do MPAG em dose única foi de três a
seis vezes maior em indivíduos com disfunção renal grave em relação
aos indivíduos com disfunção renal moderada ou a indivíduos normais
saudáveis, concordando com a eliminação renal conhecida do MPAG.
Não se estudou o efeito de doses múltiplas de micofenolato de
mofetila em pacientes com disfunção renal crônica grave.

Pacientes com retardo na função do enxerto
renal

Nos pacientes com retardo da função do enxerto renal
pós-transplante, a AUC0-12 média do MPA foi comparável à observada
em pacientes transplantados sem problemas da função do enxerto
renal pós-transplante. Deve haver um aumento transitório da fração
livre e da concentração plasmática do MPA em pacientes com retardo
na função do enxerto. Ajuste na dose de micofenolato de mofetila
não parece ser necessário. A AUC0-12 média do MPAG plasmático foi
de duas a três vezes maior que em pacientes sem retardo na função
do enxerto renal pós-transplante.

Em pacientes com retardo primário na função do enxerto após o
transplante renal, as concentrações plasmáticas do MPAG acumularam;
acúmulo do MPA, se houve, foi muito pequeno.

Pacientes com comprometimento hepático

A farmacocinética do MPAG e do MPA não foi afetada, em termos
relativos, por doença do parênquima hepático em voluntários com
cirrose alcoólica tratados com micofenolato de mofetila oral ou
intravenoso. Os efeitos da doença hepática sobre esses processos
dependem, provavelmente, da doença específica. Todavia, a doença
hepática com dano predominantemente biliar, como a cirrose biliar
primária, pode apresentar efeito diferente.

Idosos (gt;65 anos)

O comportamento de micofenolato de mofetila em idosos não foi
avaliado formalmente.

Dados de segurança pré-clínicos

Em modelos experimentais, micofenolato de mofetila não foi
tumorigênico. A dose mais alta testada em estudos de
carcinogenicidade em animais resultou em, aproximadamente, duas a
três vezes a exposição sistêmica (AUC ou C_máx) observada
em pacientes de transplante renal na dose clínica recomendada de 2
g/dia e 1,3 – 2 vezes a exposição sistêmica (AUC ou
C_máx) observada em pacientes de transplante cardíaco na
dose clínica recomendada de 3 g/dia. Dois ensaios genotóxicos
(ensaio de linfoma/timidina quinase em ratos e ensaio de aberração
micronuclear em ratos) mostraram o potencial de micofenolato de
mofetila de causar instabilidade cromossômica em doses com níveis
altamente tóxicos. Outros testes genotóxicos (ensaio da mutação
bacteriana, ensaio da conversão genética mitótica da levedura ou
ensaio da aberração cromossômica das células ovarianas de hamster
chinês) não mostraram atividade mutagênica.

O micofenolato de mofetila não apresentou efeito na fertilidade
de ratos machos em doses orais de até 20 mg/kg/dia. A exposição
sistêmica a essa dose representa duas a três vezes a exposição
clínica na dose recomendada de 2 g/dia para pacientes de
transplante renal e 1,3 – 2 vezes a exposição sistêmica em
pacientes de transplante cardíaco na dose clínica recomendada de 3
g/dia. Em estudos de reprodução e fertilidade em animais fêmeas,
doses orais de 4,5 mg/kg/dia causaram malformação (incluindo
anoftalmia, agnatia e hidrocefalia) na primeira geração de
filhotes, na ausência de toxicidade materna. A exposição sistêmica
a essa dose foi aproximadamente 0,5 vez a exposição clínica na dose
recomendada de 2 g/dia para pacientes de transplante renal e
aproximadamente 0,3 vez a exposição clínica na dose recomendada de
3 g/dia para pacientes de transplante cardíaco. Nenhum efeito na
fertilidade ou nos parâmetros reprodutivos foi observado nas fêmeas
com crias ou nas gerações subsequentes.

Em estudos teratogênicos em ratos e coelhos, reabsorção fetal e
malformações ocorreram em ratos na dose de 6 mg/kg/dia (incluindo
anoftalmia, agnatia e hidrocefalia) e em coelhos na dose de 90
mg/kg/dia (incluindo anormalidades cardiovascular e renal, como
ectopia de cordão e renal, e hérnia diafragmática e umbilical), na
ausência de toxicidade materna. A exposição sistêmica a esses
níveis é equivalente a cerca de menos de 0,5 vez a exposição
clínica na dose recomendada de 2 g/dia para pacientes de
transplante renal e aproximadamente 0,3 vez a exposição clínica na
dose recomendada de 3 g/dia para pacientes de transplante
cardíaco.

Os sistemas hematológico e linfático foram os primeiros a serem
comprometidos em estudos toxicológicos realizados com micofenolato
de mofetila em ratos, camundongos, cachorros e macacos. Esses
efeitos ocorreram em níveis de exposição sistêmica que são menores
que a exposição clínica na dose recomendada de 2 g/dia para
pacientes de transplante renal. Efeitos gastrintestinais foram
observados em cachorros em níveis de exposição sistêmica
equivalentes ou menores que a exposição na dose recomendada.
Efeitos gastrintestinal e renal compatíveis com desidratação também
foram observados em macacos com a dose mais elevada (níveis de
exposição sistêmica que são equivalentes ou maiores que a exposição
clínica). O perfil de toxicidade não clínica de micofenolato de
mofetila parece ser compatível com os eventos adversos observados
em estudos clínicos em humanos, que atualmente fornecem dados de
segurança de maior relevância para os pacientes.

Cuidados de Armazenamento do Micofenolato de Mofetila –
EMS

O micofenolato de mofetila deve ser mantido em sua embalagem
original. Os comprimidos devem ser mantidos em temperatura ambiente
(entre 15º e 30º C) e protegidos da luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

Micofenolato de mofetila 500mg apresenta-se na forma de
comprimido revestido violeta claro, oblongo, sulcado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Micofenolato de Mofetila –
EMS

Reg. M.S. 1.0235.0865

Farm. Resp.:

Dra. Telma Elaine Spina
CRF-SP nº 22.234

EMS S/A

Rod. Jornalista F. A. Proenca, km 08
Bairro Chácara Assay
CEP 13186-901
Hortolândia/SP
CNPJ: 57.507.378/0003-65
Indústria Brasileira

Venda sob prescrição médica.

Micofenolato-De-Mofetila-Ems, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.