Lou

Contraindicação do Lou

Norelgestromina + Etinilestradiol (substância
ativa) não deve ser usado em mulheres que apresentam as
seguintes condições

• Tromboflebite, distúrbios tromboembólicos;
• Histórico de tromboflebite de veia profunda ou distúrbios
  tromboembólicos;
• Condições trombofílicas conhecidas;
• Doença vascular cerebral ou arterial coronariana (atual ou
  passada);
• Doença de válvula cardíaca com complicações;
• Níveis persistentes de pressão arterial sistólica ≤ 160
  mmHg ou diastólica ≤ 100 mmHg;
• Diabetes com envolvimento vascular;
• Enxaqueca com aura focal;
• Diagnóstico ou suspeita de carcinoma de mama;
• Carcinoma do endométrio ou diagnóstico ou suspeita de outra
  neoplasia estrogênio-dependente;
• Sangramento genital anormal não diagnosticado;
• Icterícia colestática gestacional ou icterícia com uso anterior
  de contraceptivo hormonal;
• Insuficiência hepática e doença hepatocelular aguda ou crônica
  com função hepática anormal;
• Adenoma ou carcinoma hepático;
• Diagnóstico ou suspeita de gravidez;
• Hipersensibilidade a qualquer componente do produto;
• Pacientes que recebem combinações de medicamentos com
  paritaprevir/ritonavir, ombitasvir, e/ou dasabuvir devido ao
  potencial de elevação de ALT.

Como usar o Lou

Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) é um
medicamento de uso tópico.

Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) deve
ser aplicado na pele íntegra, limpa, seca, em área sem pelos das
nádegas, abdome, na face superior externa do braço ou parte
superior do dorso, em local onde não haverá fricção por roupas
justas. Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) não
deve ser colocado nas mamas ou na pele vermelha, irritada ou com
cortes. Cada adesivo consecutivo de Norelgestromina +
Etinilestradiol (substância ativa) deve ser aplicado em um local
diferente da pele a fim de evitar potencial irritação, embora possa
permanecer na mesma região anatômica.

O adesivo deve ser pressionado firmemente até que as bordas
estejam bem aderidas.

Para evitar qualquer interferência com as propriedades adesivas
de Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa), não se
deve aplicar maquiagem, cremes, loções, pós ou outros produtos
tópicos na área onde o adesivo foi ou será brevemente colocado.

Recomenda-se que a usuária verifique diariamente se o adesivo
está aderido de forma adequada.

Os adesivos de Norelgestromina + Etinilestradiol (substância
ativa) não devem ser cortados, danificados ou alterados, de
qualquer forma. Se o adesivo de Norelgestromina + Etinilestradiol
(substância ativa) for cortado, danificado ou tiver seu tamanho
alterado, a eficácia do contraceptivo pode ser comprometida.

Posologia

Cada adesivo transdérmico de Norelgestromina + Etinilestradiol
(substância ativa) libera em média 203 mcg de norelgestromina e
33,9 mcg de etinilestradiol num período de 24 horas.

Cada adesivo transdérmico de Norelgestromina + Etinilestradiol
(substância ativa) tem uma área de superfície de 20 cm²,
e foi desenvolvido para prover a liberação contínua de
norelgestromina e de etinilestradiol na corrente sanguínea, durante
sete dias de uso.

Para obter eficácia contraceptiva máxima, Norelgestromina +
Etinilestradiol (substância ativa) deve ser usado exatamente como
recomendado. Apenas um adesivo deve ser usado de cada vez.

A contracepção com Norelgestromina + Etinilestradiol (substância
ativa) inicia-se no primeiro dia da menstruação. O dia de aplicação
do primeiro adesivo (“Dia 1” / “Dia de Início”) determina os dias
subsequentes da troca do adesivo. O “Dia de Troca” será o mesmo dia
da semana, toda semana (Dias 8, 15, 22 do ciclo e “Dia 1” do
próximo ciclo).

Um único adesivo é aplicado e mantido no local por uma semana (7
dias).

Cada adesivo removido deve ser imediatamente substituído por um
adesivo novo no mesmo dia da semana (“Dia de Troca”), no
8^o Dia e no 15^o Dia do ciclo, a qualquer hora
do dia.

Na quarta semana que se inicia no “Dia 22” do ciclo, a paciente
não usará o adesivo.

Um novo ciclo contraceptivo inicia-se no dia seguinte ao término
da semana sem adesivo; o próximo adesivo de Norelgestromina +
Etinilestradiol (substância ativa) deve ser aplicado mesmo que não
tenha ocorrido sangramento ou se ainda houver sangramento.

Sob nenhuma circunstância deve haver intervalo maior que 7 dias
sem o adesivo entre os ciclos de tratamento. Se este intervalo for
maior que 7 dias, pode não haver proteção contra a gravidez e um
contraceptivo não hormonal deve ser usado concomitantemente por 7
dias. Como para os contraceptivos orais combinados, o risco de
ovulação aumenta com cada dia além do período recomendado sem
contraceptivo. Se houver relação sexual durante um intervalo sem
adesivo que foi prolongado, a possibilidade de fertilização deve
ser considerada.

Se o Ciclo 1 for iniciado após o “Dia 1” do ciclo menstrual, um
contraceptivo não hormonal deve ser usado concomitantemente apenas
durante o primeiros 7 dias do primeiro ciclo de tratamento.

Se as bordas do adesivo de Norelgestromina +
Etinilestradiol (substância ativa) estiverem levantadas ou
completamente descoladas e permanecerem assim, haverá liberação
insuficiente do medicamento.

Se houver descolamento de Norelgestromina +
Etinilestradiol (substância ativa) mesmo que parcial

Por menos de 1 dia (até 24 horas)

O adesivo deve ser reaplicado no mesmo local ou substituído por
um novo adesivo imediatamente. Não há necessidade de usar um
contraceptivo adicional. O próximo adesivo deve ser aplicado
no “Dia de Troca” normal.

Por mais de um dia (24 horas ou mais) ou se a usuária
não souber quando o adesivo descolou ou teve as bordas
levantadas

A usuária pode não estar protegida contra a gravidez. O ciclo
atual de contracepção deve ser interrompido e um novo ciclo deve
ser iniciado imediatamente aplicando um novo adesivo de
Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa). Agora haverá
um novo “Dia 1” e um novo “Dia de Troca”. Um contraceptivo não
hormonal deve ser usado concomitantemente apenas durante os
primeiros 7 dias do novo ciclo.

O adesivo não deve ser reaplicado se tiver perdido a aderência,
estiver aderido a si mesmo ou a outra superfície, tiver outro
material colado nele ou se tiver se soltado ou caído anteriormente.
Se o adesivo não puder ser reaplicado, um novo adesivo deve ser
aplicado imediatamente. Material adesivo complementar ou fitas
adesivas não devem ser usados para manter o adesivo no lugar.

Se os “Dias de Troca” do adesivo subsequente forem
atrasados

Ao início de qualquer ciclo (Semana 1/Dia
1)

A usuária pode não estar protegida contra a gravidez.
O primeiro adesivo do novo ciclo deve ser aplicado assim que a
usuária se lembrar, havendo agora, um novo “Dia de Troca” e um novo
“Dia 1”. Um contraceptivo não hormonal deve ser usado
concomitantemente durante os primeiros 7 dias do novo ciclo. Se
tiver ocorrido relação sexual durante o intervalo prolongado sem
adesivo, a possibilidade de fertilização deve ser considerada.

Na metade do ciclo (Semana 2/ Dia 8 ou Semana 3/ Dia
15)

Por um ou dois dias (até 48 horas)

Um novo adesivo deve ser aplicado imediatamente. O próximo
adesivo deve ser aplicado no “Dia de Troca” normal. Não há
necessidade de usar um método contraceptivo adicional.

Por mais de dois dias (48 horas ou mais)

A usuária pode não estar protegida contra a gravidez. O
ciclo contraceptivo deve ser interrompido e um novo ciclo de 4
semanas deve ser iniciado imediatamente, com a aplicação de um novo
adesivo. Agora haverá um novo “Dia 1” e um novo “Dia de Troca”. Um
contraceptivo não hormonal deve ser usado concomitantemente durante
os primeiros 7 dias do novo ciclo.

Ao final do ciclo (Semana 4/Dia 22)

Se o adesivo não for removido no início da Semana 4 (“Dia 22”),
a remoção deve ser realizada assim que possível. O próximo
ciclo deve ser iniciado no “Dia de Troca” normal, que é o dia
seguinte ao “Dia 28”. Não há necessidade de usar método
contraceptivo adicional.

Sob nenhuma circunstância deve haver intervalo maior que
sete dias sem o adesivo entre os ciclos de uso de Norelgestromina +
Etinilestradiol (substância ativa).

Se houver mais de 7 dias sem o adesivo,

a usuária pode não estar protegida contra a
gravidez

 e outro método contraceptivo adicional, como preservativo
ou espermicida com diafragma, deve ser usado durante sete dias. Da
mesma forma que para os contraceptivos orais combinados, o risco de
ovulação aumenta a cada dia sem adesivo além do período
recomendado. Se houver relação sexual durante tal período que
exceda 7 dias sem o adesivo, a possibilidade de fertilização deve
ser considerada.

Instruções para descarte dos adesivos

Após a remoção, o adesivo utilizado deve ser dobrado ao meio,
aderido a si mesmo, de forma que a face de liberação hormonal não
fique exposta, antes de ser descartado com segurança. Os adesivos
utilizados não devem ser descartados no vaso sanitário.

Mudança do “Dia de Troca”

Se a usuária quiser alterar o “Dia de Troca”, o ciclo atual deve
ser completado, removendo o terceiro adesivo no dia correto.
Durante a semana sem adesivo, um novo “Dia de Troca” deve ser
selecionado aplicando o primeiro adesivo do próximo ciclo no dia
desejado. Em nenhum caso deve haver mais de 7 dias consecutivos sem
uso do adesivo.

Mudança de contraceptivo oral para Norelgestromina +
Etinilestradiol (substância ativa)

O tratamento com Norelgestromina + Etinilestradiol (substância
ativa) deve ser iniciado no primeiro dia de sangramento por
privação. Se não ocorrer sangramento dentro de 5 dias após a tomada
do último comprimido ativo (contendo hormônio), a possibilidade de
gravidez deve ser excluída antes de iniciar o tratamento com
Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa). Se a terapia
for iniciada após o primeiro dia de sangramento por privação, um
contraceptivo não hormonal deve ser usado concomitantemente por 7
dias.

Se o intervalo após o último comprimido ativo for maior que 7
dias, a paciente pode ter ovulado e deve ser orientada a procurar o
médico antes de iniciar o tratamento com Norelgestromina +
Etinilestradiol (substância ativa). Se ocorreram relações sexuais
durante este período sem uso do adesivo, a possibilidade de
fertilização deve ser considerada.

Uso após o parto

Para as usuárias que decidem não amamentar, a terapia
contraceptiva com Norelgestromina + Etinilestradiol (substância
ativa) não deve ser iniciada antes de 4 semanas após o parto.

Uso após abortamento

Após abortamento ocorrido antes da 20a semana de gestação,
Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) pode ser
iniciado imediatamente, não sendo necessário adotar outro método
contraceptivo adicional. A ovulação pode ocorrer dentro de 10 dias
após o abortamento sem o uso de um contraceptivo hormonal.

Após abortamento ocorrido a partir da 20a semana de gestação,
Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) deve ser
iniciado no 21o Dia após o abortamento ou no primeiro dia da
primeira menstruação espontânea, o que ocorrer primeiro. A
incidência de ovulação no 21o dia pós-abortamento (na 20a semana de
gestação) é desconhecida.

Sangramento de escape ou
“spotting”

O tratamento deve ser mantido se houver sangramento de escape ou
“spotting” que ocorrer durante o uso de Norelgestromina +
Etinilestradiol (substância ativa). Este tipo de sangramento
geralmente desaparece após os primeiros ciclos, mas, se persistir,
outra causa além do uso de Norelgestromina + Etinilestradiol
(substância ativa) deve ser considerada. A incidência de
sangramento de escape ou “spotting” é clínica e
estatisticamente comparável àquela observada com o uso de
contraceptivos hormonais orais combinados contendo de 20 a 40 mcg
de etinilestradiol.

Se não houver sangramento de privação (sangramento que deve
ocorrer durante a semana sem adesivo), o tratamento deve ser
continuado no próximo “Dia de Troca” programado. se Norelgestromina
+ Etinilestradiol (substância ativa) foi usado corretamente, a
ausência de sangramento de privação não é, necessariamente, uma
indicação de gravidez. No entanto, esta possibilidade deve ser
excluída se houver ausência de sangramento de privação em 2 ciclos
consecutivos.

Orientações gerais

Ao contrário dos contraceptivos orais, a liberação da dose por
via transdérmica não será afetada se ocorrer vômito ou
diarreia.

Se o uso do adesivo resultar em irritação desconfortável, um
novo adesivo pode ser aplicado em outro lugar até o próximo “Dia de
Troca”. Apenas um adesivo deve ser usado de cada vez.

Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) não
deve ser cortado.

Precauções do Lou

Tabagismo e idade

O tabagismo aumenta o risco de eventos cardiovasculares graves
do contraceptivo hormonal. Este risco aumenta com a idade,
particularmente em mulheres com mais de 35 anos, e com o número de
cigarros consumidos. Por esta razão, contraceptivos hormonais,
incluindo Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa), não
devem ser usados por mulheres com mais de 35 anos e fumantes.

Peso corpóreo igual ou superior a 90 kg

Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) pode ser
menos eficaz em usuárias com peso 90 kg que naquelas com peso
menor. Em mulheres com peso inferior a 90 kg, o peso corpóreo não
afetou a eficácia.

Geral

No caso de sangramento vaginal não diagnosticado, persistente ou
recorrente, medidas apropriadas devem ser adotadas para excluir
malignidade.

Quando Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) foi
usado corretamente nos estudos clínicos, a chance de engravidar foi
menor que 1% no primeiro ano de uso.

Condições Preexistentes

Quando da avaliação do risco/benefício do uso do
contraceptivo hormonal, o médico deve estar familiarizado com as
seguintes condições que podem aumentar o risco de complicações
associadas:

• Condições que aumentam o risco de desenvolvimento de
  complicações tromboembólicas venosas, como a imobilização
  prolongada ou imobilização ortopédica, ou grandes cirurgias, ou
  cirurgias de MMII, obesidade, histórico familiar de doença
  tromboembólica;
• Fator de risco para doença arterial, como tabagismo,
  hiperlipidemia, hipertensão (valores persistentes da pressão
  arterial sistólica 140 mmHg ou diastólica 90 mmHg) ou
  obesidade;
• Enxaqueca grave sem aura;
• Diabetes mellitus;
• Depressão grave ou histórico desta condição;
• Presença ou histórico de colelitíase;
• Icterícia idiopática crônica;
• Histórico familiar de icterícia colestática (ex. Rotor,
  Síndrome de Dubin-Johnson).

Doença tromboembólica e outras doenças
vasculares

Um risco aumentado de doenças tromboembólicas e trombóticas que
podem levar à incapacidade permanente ou óbito foi associado ao uso
de contraceptivos hormonais e está bem estabelecido. Estudos de
caso controle mostraram que o risco relativo de usuárias comparado
ao de não usuárias é 3 para o primeiro episódio de trombose venosa
superficial, 4 a 11 para trombose de veia profunda ou embolia
pulmonar e 1,5 a 6 para usuárias com condições predisponentes para
doença tromboembólica venosa. Os estudos mostraram que o risco
relativo é um pouco menor, cerca de 3 para novos casos e 4,5 para
novos casos exigindo hospitalização. O risco de doença
tromboembólica associado aos contraceptivos hormonais retorna ao
basal após o uso de contraceptivo hormonal combinado ser
interrompido.

O risco de tromboembolismo venoso (TEV) é maior no primeiro ano
de uso. Também existem evidências de que o risco de TEV quando um
contraceptivo hormonal combinado é reiniciado após ≥ 4 semanas da
descontinuação é pelo menos tão alto quanto o risco de quando a
tratamento é iniciado.

Foram conduzidos nos Estados Unidos estudos epidemiológicos de
caso-controle utilizando dados de serviços de saúde, avaliando o
risco de TEV entre mulheres de 15 a 44 anos usuárias de Ortho Evra
(adesivo transdérmico norelgestromina e etinilestradiol, 6 mg + 750
mcg, fabricado por Alza Corporation – não disponível no Brasil, com
perfil farmacocinético similar à Norelgestromina + Etinilestradiol
(substância ativa)) comparado com mulheres que utilizaram
contraceptivos orais com 30-35 mcg de etinilestradiol (EE) e
norgestimato (NGM) ou levonorgestrel (LNG).

O norgestimato é o pró-fármaco da norelgestromina, o
progestagênio em Ortho Evra. Estes estudos (veja tabela 1)
utilizaram um desenho com uma pequena diferença e relataram razão
de chance variando de 0,9 (indicando que não há aumento no risco) a
2,5 (indicando que o risco é aproximadamente dobrado). Um estudo
(i3 Ingenix) incluiu revisão de lista de pacientes que confirmaram
ocorrência de TEV. Este estudo demonstrou que houve aumento
estatisticamente significante no risco de ocorrência de
tromboembolismo venoso (TEV) para as pacientes que fazem uso de
Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa). Dois estudos
empregando diferentes bases de dados foram conduzidos pelo programa
“Boston Collaboarative Drug Surveillance Program” (BCDSP),
usando como comparador contraceptivos orais contendo levonorgestrel
(LNG).

Tabela 1: Estimativa (razão de chance) de risco de
tromboembolismo venoso em usuárias de Ortho Evra comparado com
usuárias de contraceptivos orais

^A NGM = norgestimato; EE = etinilestradiol.
^B Aumento de TEV estatísticamente significante;
dados de 33 meses.
^C Estimativa separada de dados de 24 meses em novos
casos não incluídos na estimativa prévia.
^D Razão de chance cumulativa.
^E BCDSP = Boston Collaborative Drug
Surveillance Program.
^F Dados iniciais de 36 meses.
^G Estimativa separada de dados de 17 meses em casos
novos que não incluíram estimativa prévia.
^H Estimativa separada de dados de 14 meses em novos
casos que não incluíram estimativa prévia.
^I Razão de chance cumulativa.
^J LNG = levonorgestrel.
^K Dados de 48 meses.
^L Dados de 69 meses.
IC = intervalo de confiança.

Como qualquer contraceptivo de combinação hormonal, o médico
deve estar atento às primeiras manifestações de desordem
tromboembólica (tromboflebite, tromboembolismo venoso incluindo
embolia pulmonar, desordem cerebrovascular, e trombose de retina).
Caso ocorra, alguma destas manifestações, ou haja suspeita,
Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) deve ser
descontinuado imediatamente.

Um aumento de 2 a 4 vezes no risco relativo de complicações
tromboembólicas pós-operatórias foi relatado com o uso de
contraceptivos hormonais. O risco relativo de trombose venosa em
usuárias com condições predisponentes é duas vezes aquele para
usuárias sem tais condições médicas. Se possível, os contraceptivos
hormonais devem ser descontinuados pelo menos 4 semanas antes e
duas semanas após uma cirurgia eletiva de um tipo associado a
aumento no risco de tromboembolismo e durante e após imobilização
prolongada. Uma vez que o período imediato pós-parto ou
pós-abortamento também está associado a um risco aumentado de
tromboembolismo, os contraceptivos hormonais devem ser iniciados
conforme descrito no item “Contraindicação do Norelgestromina +
Etinilestradiol (substância ativa)”.

O risco relativo de trombose arterial (isto é, acidente vascular
cerebral, infarto do miocárdio) é aumentado pela presença de outros
fatores predisponentes tais como tabagismo, hipertensão,
hipercolesterolemia, obesidade, diabetes, histórico de
pré-eclâmpsia e idade crescente. Os contraceptivos hormonais foram
associados com estas complicações vasculares graves. O risco de
doença vascular pode ser menos grave com formulações de
contraceptivos hormonais contendo doses menores de estrogênio e
progestagênio, embora isto não tenha sido estabelecido de forma
conclusiva.

O risco de efeitos colaterais cardiovasculares graves aumenta
com a idade e com tabagismo intenso (15 ou mais cigarros por dia) e
é bem acentuado em fumantes acima de 35 anos de idade. As usuárias
de contraceptivos hormonais devem ser advertidas para não
fumar.

Um aumento no risco de infarto do miocárdio foi atribuído ao uso
de contraceptivo hormonal. Observa-se este risco principalmente em
fumantes ou em mulheres com outros fatores de risco preexistentes
para doença arterial coronariana, tais como hipertensão,
hipercolesterolemia, obesidade mórbida e diabetes. Estima-se que o
risco relativo de ataque cardíaco para as usuárias de contraceptivo
hormonal seja de 2 a 6, comparado ao de não-usuárias. O risco é
muito baixo para mulheres com idade inferior a 30 anos.

O fumo associado ao uso de contraceptivos orais demonstrou
contribuir substancialmente para a incidência de infartos do
miocárdio em mulheres de meia idade ou mais velhas e o fumo foi, na
maioria das vezes, o responsável pelo excesso de casos. As taxas de
mortalidade associadas às doenças circulatórias aumentam
substancialmente em fumantes, especialmente em mulheres com 35 anos
ou mais e que usam contraceptivos orais.

Por causa da sintomatologia vaga de muitos eventos
tromboembólicos contraceptivos hormonais devem ser descontinuados
em casos de suspeita de trombose enquanto as intervenções
diagnósticas estão sendo realizadas. Relatos de trombose de retina
associados ao uso de contraceptivos hormonais têm ocorrido. Os
contraceptivos hormonais devem ser descontinuados se houver perda
inexplicada, parcial ou completa da visão, início de proptose ou
diplopia, papiledema ou lesão vascular da retina. Diagnóstico
apropriado e medidas terapêuticas devem ser adotadas
imediatamente.

Hipertensão

Um aumento na pressão arterial (PA) foi relatado em algumas
usuárias utilizando contraceptivos hormonais. Os estudos indicam
que este aumento é mais provável em usuárias mais idosas e com uso
prolongado. Para muitas usuárias, a pressão arterial elevada
retornará ao normal após a interrupção do contraceptivo hormonal.
Não há diferença na ocorrência de hipertensão entre usuárias de
longo prazo e as não usuárias. Em três estudos clínicos de
contracepção de Norelgestromina + Etinilestradiol (substância
ativa) (n=1530, n = 819 e n = 748, respectivamente) alterações
médias da linha de base na pressão sanguínea sistólica e diastólica
foram menores que 1 mmHg.

A hipertensão deve estar controlada antes da terapia com
contraceptivos hormonais ser iniciada e esta deve ser interrompida
se ocorrer elevação significante e persistente da pressão arterial
( 160/100 mmHg sístole ou 100 mmHg diástole) e não for controlada.
Em geral, mulheres que desenvolvem hipertensão durante
terapia contraceptiva hormonal devem trocar para terapia não
hormonal. Se outros métodos contraceptivos não forem adequados, a
terapia contraceptiva hormonal pode ser continuada em combinação
com terapia anti-hipertensiva. Monitoramento regular da PA durante
a terapia contraceptiva hormonal é recomendado.

Doenças hepatobiliares

Adenomas hepáticos benignos estão associados ao uso de
contraceptivos hormonais combinados. Cálculos indiretos estimaram o
risco atribuível na faixa de 3,3 casos/100.000 usuárias, um risco
que aumenta após 4 anos ou mais de uso, especialmente com
contraceptivos hormonais contendo 50 mcg ou mais de estrogênio. A
ruptura de adenomas hepáticos benignos pode causar óbito por
hemorragia intra-abdominal.

Estudos mostraram que as usuárias de contraceptivos hormonais
combinados têm um risco aumentado de desenvolver carcinoma
hepatocelular.

Foram relatadas doenças na vesícula biliar, incluindo
colecistite e colelitíase, durante o uso de contraceptivos.

Carcinoma de órgãos reprodutivos e mamas

A maioria dos estudos sugere que o uso de contraceptivos
hormonais não está associado ao aumento global no risco de
desenvolver câncer de mama. Alguns estudos relataram um risco
relativo aumentado de desenvolver câncer de mama, particularmente
em idade mais jovem. Este risco relativo aumentado estava
relacionado com a duração do uso antes da primeira gestação a
termo.

Uma meta-análise de 54 estudos epidemiológicos relata que
usuárias atuais de contraceptivos hormonais combinados ou que
fizeram uso nos últimos 10 anos apresentam risco ligeiramente
aumentado de apresentar câncer de mama diagnosticado, embora os
casos adicionais de câncer tendam a estar localizados nas mamas. A
partir destes dados não é possível inferir se os padrões de risco
observados são devidos a um diagnóstico precoce de câncer de mama
em usuárias, aos efeitos biológicos de contraceptivos hormonais ou
a uma combinação de ambos os fatores. Esta meta-análise também
sugere que a idade na qual as usuárias descontinuam o uso de
contraceptivos hormonais combinados é um fator de risco importante
para câncer de mama, quanto maior a idade na interrupção, mais
câncer de mama é diagnosticado. A duração do uso foi considerada
menos importante.

O possível aumento no risco de câncer de mama deve ser discutido
com a usuária e avaliado contra os benefícios dos contraceptivos
hormonais combinados, levando em conta a evidência que eles
fornecem proteção substancial contra o risco de desenvolver câncer
de ovário ou endométrio.

Alguns estudos sugerem que o uso de contraceptivo hormonal
esteve associado a um risco aumentado de neoplasia intraepitelial
cervical em algumas populações de usuárias. Entretanto, ainda
existe controvérsia quanto à extensão na qual tais achados podem
ser devidos a diferenças no comportamento sexual e outros
fatores.

Efeitos metabólicos

Os contraceptivos hormonais podem causar redução na tolerância à
glicose. Este efeito está diretamente relacionado à dose de
estrogênio. Os progestagênios aumentam a secreção de insulina e
criam resistência à insulina. Este efeito varia com diferentes
agentes progestacionais. No entanto, na mulher não diabética,
parece que os contraceptivos hormonais não têm efeito sobre a
glicemia em jejum. Por causa destes efeitos demonstrados, usuárias
pré-diabéticas e diabéticas em particular devem ser monitoradas
cuidadosamente durante o uso de contraceptivos hormonais. Uma
pequena proporção das mulheres terá hipertrigliceridemia
persistente durante o uso de contraceptivos hormonais.
Alterações nos níveis de triglicerídeos séricos e de lipoproteína
foram relatadas em usuárias de contraceptivos hormonais.

Cefaleia

Como para todos os contraceptivos hormonais, os seguintes
eventos exigem interrupção de Norelgestromina + Etinilestradiol
(substância ativa) e avaliação da causa: início ou exacerbação de
enxaquecas com ou sem aura focal ou desenvolvimento de cefaleias
com padrão novo, recorrente, persistente ou grave.

Irregularidades no sangramento

Sangramento de escape, “spotting” e/ou amenorreia podem
ser encontrados em usuárias de contraceptivos hormonais,
especialmente durante os primeiros três meses de uso. Causas não
hormonais devem ser consideradas e, se necessário, adotadas medidas
diagnósticas adequadas para excluir a presença de doença orgânica
ou gravidez.

Algumas usuárias podem apresentar amenorreia ou oligomenorreia
após a interrupção da contracepção hormonal, especialmente quando
tal condição era preexistente.

Cloasma

Ocasionalmente, pode ocorrer cloasma com o uso de contracepção
hormonal, especialmente em usuárias com histórico de cloasma na
gravidez. Usuárias com tendência para cloasma devem evitar a
exposição ao sol ou raios ultravioleta durante o uso de
Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa).
Frequentemente, o cloasma não é completamente reversível.

Contraceptivo transdérmico versus contraceptivo
oral

Os prescritores devem estar alerta sobre diferenças nos perfis
farmacocinéticos entre os contraceptivos hormonais combinados
transdérmico e oral e devem ter cautela ao fazer comparações
diretas entre estes parâmetros. Em geral, adesivos transdérmicos
são desenvolvidos para manter uma liberação constante de
etinilestradiol e norelgestromina durante um período de sete dias
enquanto que os contraceptivos orais são administrados diariamente
e produzem picos e vales de concentração plasmática diários. A
variabilidade interindividual (%CV) dos parâmetros farmacocinéticos
após a administração do adesivo é maior em relação à variabilidade
determinada para o contraceptivo oral. A relevância clínica das
diferenças nos perfis farmacocinéticos entre a administração
transdérmica e a oral é desconhecida.

Exames físicos e acompanhamento

É uma boa prática médica para mulheres que usam Norelgestromina
+ Etinilestradiol (substância ativa), assim como para todas as
mulheres, passar por avaliação médica anualmente e por exames
físicos. O exame físico, entretanto, pode ser adiado até após o
início do uso de contraceptivos hormonais, se solicitado pela
mulher e considerado apropriado pelo médico. Os exames físicos
devem incluir atenção especial à pressão arterial, mamas, abdômen e
órgãos pélvicos, incluindo a citologia cervical e testes
laboratoriais relevantes.

Estimativas de mortalidade pelo uso de contraceptivos
hormonais combinados

Um estudo compilou dados de várias fontes que estimaram a taxa
de mortalidade associada aos diferentes métodos de contracepção, em
diferentes idades (Tabela 2). Essas estimativas incluíram o risco
combinado de morte associado ao uso de métodos contraceptivos e o
risco atribuível à gravidez, em caso de falha do método. Cada
método contraceptivo apresentou vantagens e riscos específicos. O
estudo concluiu que, com a exceção das usuárias de contraceptivos
orais combinados com 35 anos ou mais que fumavam e das usuárias com
mais de 40 anos não fumantes, a mortalidade associada a todos os
métodos de controle de natalidade é baixa e inferior àquela
associada ao parto.

A observação de um possível aumento no risco de mortalidade com
a idade, para mulheres que faziam uso de contraceptivos orais
combinados, foi baseada em uma compilação de dados obtidos nos anos
70, mas não reportados até 1983. A recomendação clínica atual
envolve o uso de formulações com baixa dose de estrogênios e
consideração cautelosa de fatores de risco. Em 1989, o
“Fertility and Maternal Health Drugs Advisory Commitee”
foi convidado a reavaliar o uso de contraceptivos hormonais
combinados em mulheres com 40 anos ou mais.

O Comitê concluiu que, embora os riscos de doenças
cardiovasculares possam ser maiores com o uso de contraceptivos
hormonais combinados em pacientes não fumantes, saudáveis, com mais
de 40 anos (mesmo com as formulações de baixa dose), há também
maiores riscos potenciais à saúde associados à gravidez em mulheres
mais velhas, com os procedimentos médicos e cirúrgicos alternativos
que possam ser necessários se essas mulheres não tiverem acesso aos
meios eficazes e aceitáveis de contracepção. O Comitê recomendou
que os benefícios dos contraceptivos hormonais combinados de baixa
dose utilizados por mulheres saudáveis, não fumantes, com 40 anos
ou mais, podem superar os possíveis riscos.

Embora os dados tenham sido obtidos principalmente com o uso de
contraceptivos orais, espera-se que também sejam aplicáveis à
Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa). Mulheres de
todas as idades que usam contraceptivos hormonais combinados devem
utilizar formulações com a menor dose possível, que seja eficaz e
atenda as necessidades da paciente.

Tabela 2: Número anual de óbitos relacionados ao método
ou ao nascimento associado ao controle da fertilidade, por 100.000
mulheres não estéreis, por método de controle de fertilidade, de
acordo com a idade

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar
máquinas

Nenhum efeito sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas é
conhecido.

Populações Especiais

Pacientes com disfunção renal

Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) não foi
estudado em mulheres com disfunção renal. Nenhum ajuste de dose é
necessário, mas como a literatura sugere que a fração livre de
etinilestradiol é mais alta, Norelgestromina + Etinilestradiol
(substância ativa) deve ser usado sob supervisão nesta
população.

Pacientes com insuficiência hepática

Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) é
contraindicado nesta população de pacientes.

Pacientes idosas

Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) não é
indicado para pacientes menopausadas.

Pacientes pediátricos

A segurança e a eficácia de Norelgestromina + Etinilestradiol
(substância ativa) foram estabelecidas em mulheres acima de 18 anos
de idade. É esperado que a segurança e a eficácia sejam as mesmas
em adolescentes após a puberdade, sendo recomendada a mesma dose
para estas pacientes. O uso de Norelgestromina + Etinilestradiol
(substância ativa) antes da menarca não é indicado.

Gravidez e lactação

Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) é
contraindicado durante a gravidez. Estudos epidemiológicos indicam
não haver aumento do risco de defeitos congênitos em crianças
nascidas de mães que usaram contraceptivos hormonais antes da
gestação.

A maioria dos estudos recentes também não indica um efeito
teratogênico, particularmente no que se refere às anomalias
cardíacas e redução dos membros quando os contraceptivos hormonais
são usados inadvertidamente durante o início da gravidez.

Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) não é
recomendado durante a lactação. Uma pequena quantidade dos
contraceptivos esteroides e/ou seus metabólitos pode ser excretada
no leite. Pequenas quantidades de contraceptivos hormonais
esteroides combinados foram identificadas no leite humano e poucos
efeitos adversos foram relatados na criança, incluindo icterícia e
aumento da mama. Além disso, os contraceptivos hormonais combinados
administrados no período pós-parto podem interferir com a lactação,
diminuindo a quantidade e a qualidade do leite. A lactante deve ser
advertida para não usar Norelgestromina + Etinilestradiol
(substância ativa) ou outros contraceptivos hormonais combinados e
sim outras formas de contracepção até o término da amamentação.

Reações Adversas do Lou

As reações adversas são apresentadas nesta seção. Reações
adversas são eventos adversos que foram considerados razoavelmente
associados ao uso de norelgestromina/etinilestradiol com base na
avaliação abrangente das informações de eventos adversos
disponíveis. Em casos individuais, uma relação causal com
norelgestromina/etinilestradiol não pode ser estabelecida com
confiança. Portanto, pelo fato de que os estudos clínicos são
conduzidos em condições amplamente variadas, as taxas de reações
adversas observadas nos estudos clínicos de um medicamento não
podem ser diretamente comparadas com as taxas nos estudos clínicos
de outros medicamentos e podem não refletir as taxas observadas na
prática clínica.

Dados de estudos clínicos

A segurança de Norelgestromina + Etinilestradiol (substância
ativa) foi avaliada em 3330 mulheres sexualmente ativas que
participaram de três estudos clínicos fase III que foram desenhados
para avaliar a eficácia contraceptiva. As pacientes receberam 6 ou
13 ciclos de contracepção (e Norelgestromina + Etinilestradiol
(substância ativa) ou outro contraceptivo oral como comparador),
tomaram pelo menos uma dose da medicação do estudo e proveram dados
de segurança.

Os eventos adversos mais comuns relatados durante os
estudos clínicos foram

Sintomas mamários, dor de cabeça, distúrbios no local da
aplicação e náusea.

Os eventos adversos mais comuns que ocasionaram
interrupção do uso foram

Reações no local da aplicação, sintomas mamários (incluindo
desconforto mamário, ingurgitamento mamário e dor nas mamas),
náusea, dor de cabeça e labilidade emocional.

As reações adversas relatadas nestes estudos por gt;1%
das pacientes tratadas com e Norelgestromina + Etinilestradiol
(substância ativa) estão na tabela a seguir

Tabela 3 – Reações adversas relatadas por gt;1% das
usuárias de Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) em
três estudos clínicos Fase III^{1, 2}

¹Estudos incluem N RGEEP-CONT-002, NRGEEP-CONT-003 e
NRGEEP-CONT-004 (principal grupo de análise da segurança utilizado
para integrar o sumário).
²Oito pacientes não tiveram os dados das medicações
do início do estudo na base de dados. Estas 8 pacientes, as quais
tiveram pelo menos um evento adverso, foram excluídas, pois não foi
possível determinar se estes eventos adversos foram do tratamento
emergente ou não.
³O termo dor abdominal consiste nos termos dores
abdominais no alto e baixo ventre.
⁴O termo infecção vaginal, vaginite fúngica contempla
infecção fúngica (apenas vaginal), candidíase vaginal e infecção
micótica vulvo-vaginal.
⁵O termo distúrbios no local da aplicação consiste em:
dermatite no local, descoloração, eritema, hipersensibilidade,
irritação, edema, dor, pápulas, prurido, erupção cutânea, reações
urticária e vesículas no local da aplicação.
⁶O termo sintomas mamários consiste em:
desconforto mamário, distúrbios mamários, ingurgitamento mamário,
aumento mamário, dor nas mamas, inchaço das mamas e doença
fibrocística da mama.
⁷O termo sangramento vaginal e distúrbios menstruais
consiste em: amenorreia, distúrbio menstrual, menstruação
irregular, metrorragia, polimenorreia e hemorragia vaginal.
⁸​Os termos distúrbios de humor, afetivo e ansiedade
consistem em labilidade emocional, agressão, ansiedade, choro,
depressão, alteração e variação de humor;
Os estudos foram conduzidos com Ortho Evra, um adesivo transdérmico
bioequivalente à e Norelgestromina + Etinilestradiol
(substância ativa).

Eventos adversos adicionais que ocorreram com lt; 1% das
pacientes tratadas com e Norelgestromina + Etinilestradiol
(substância ativa) nos estudos clínicos mencionados anteriormente
estão listados na tabela a seguir

Tabela 4 – Reações adversas relatadas por lt; 1% das
usuárias de de Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa)
em três estudos clínicos Fase III^{1, 2}

¹Estudos incluem NRGEEP-CONT-002, NRGEEP-CONT-003 e
NRGEEP-CONT- 004 (principal grupo de análise da segurança utilizado
para integrar o sumário).
²Oito pacientes não tiveram os dados das medicações
do início do estudo na base de dados. Estas 8 pacientes, as quais
tiveram pelo menos um evento adverso, foram excluídas, pois não foi
possível determinar se estes eventos adversos foram do tratamento
emergente ou não.
³O termo dor abdominal consiste nos termos dores
abdominais no alto e baixo ventre.
⁴O termo infecção vaginal, vaginite fúngica contempla
infecção fúngica (apenas vaginal), candidíase vaginal e infecção
micótica vulvo-vaginal.
⁵O termo distúrbios no local da aplicação consiste em:
dermatite no local, descoloração, eritema, hipersensibilidade,
irritação, edema, dor, pápulas, prurido, erupção cutânea, reações
urticária e vesículas no local da aplicação.
⁶O termo sintomas mamários consiste em: desconforto
mamário, distúrbios mamários, ingurgitamento mamário, aumento
mamário, dor nas mamas, inchaço das mamas e doença fibrocística da
mama.
⁷O termo sangramento vaginal e distúrbios menstruais
consiste em: amenorreia, distúrbio menstrual, menstruação
irregular, metrorragia, polimenorreia e hemorragia vaginal.
⁸Os termos distúrbios de humor, afetivo e ansiedade
consistem em labilidade emocional, agressão, ansiedade, choro,
depressão, alteração e variação de humor.
Os estudos foram conduzidos com Ortho Evra, um adesivo transdérmico
bioequivalente ao Norelgestromina + Etinilestradiol (substância
ativa).

Dados de pós-comercialização

Eventos adversos adicionais ao medicamento identificados durante
a experiência de pós-comercialização com Norelgestromina +
Etinilestradiol (substância ativa), a partir de relatos espontâneos
estão na Tabela 5 a seguir.

A Tabela apresenta frequências de acordo com a seguinte
convenção

• Reação muito comum: ≥ 1/10;
• Reação comum: ≥ 1/100 e lt; 1/10;
• Reação incomum: ≥ 1/1000 e lt; 1/100;
• Reação rara: ≥ 1/10000 e lt; 1/1000;
• Reação muito rara: lt; 1/10000, incluindo relatos
  isolados.

Tabela 5. Reações adversas identificadas durante a
experiência de pós-comercialização com Norelgestromina +
Etinilestradiol (substância ativa) por categoria de frequência,
estimada a partir de taxas de relatos espontâneos

¹O termo acidente vascular cerebral consiste em
acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório, trombose
intracraniana do seio venoso, infarto cerebral, trombose cerebral,
trombose cerebral venosa, infarto cerebral isquêmico, trombose do
seio sagital superior, derrame isquêmico, trombose do seio
transverso, derrame trombótico, derrame tromboembólico, trombose
arterial basilar, infarto do tronco cerebral, oclusão da artéria
carótida, embolia da artéria cerebral, oclusão da artéria cerebral,
trombose da artéria cerebral, infarto lacunar e derrame
embólico.
²O termo trombose pulmonar consiste em trombose pulmonar
e trombose da artéria pulmonar.
³O termo trombose arterial consiste em trombose
arterial, trombose arterial de membros, trombose da artéria
coronária, trombose da artéria ilíaca, trombo intracardíaco e
oclusão da artéria da retina.
⁴O termo trombose consiste em trombose, trombose
vascular da retina, embolia, Síndrome de BuddChiari, embolia renal
e embolia periférica.
⁵O termo trombose venosa consiste em oclusão venosa da
retina, trombose venosa profunda, trombose venosa, trombose venosa
pélvica, tromboflebite, trombose venosa dos membros, trombose da
jugular, trombose das veias auxiliares, tromboflebite superficial,
trombose da veia porta, trombose da veia mesentérica, trombose da
veia cava, trombose da veia renal, trombose da veia esplênica e
trombose da veia hepática.
⁶O termo reações no local de aplicação consiste em
queimadura, ressecamento, cicatriz, ferimentos, reação de
fotossensibilidade, esfoliação, inchaço, crosta no local de
aplicação, parestesia, calor, sangramento, inflamação, pústulas
(retirado de “Infecções e Infestações”), endurecimento, atrofia,
escoriação, desconforto, anestesia, infecção, úlcera, eczema,
nódulo, pus, abscesso, massa, erosão e odor no local de
aplicação.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de
Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a
Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Lou

Alterações na eficácia do contraceptivo quando
coadministrado com outras drogas

Se uma mulher em tratamento com contraceptivo hormonal utiliza
uma droga ou produto fitoterápico que induz enzimas, incluindo a
CYP3A4, a qual metaboliza contraceptivos hormonais, ela deve ser
aconselhada a utilizar contracepção adicional ou um método
diferente de contracepção. Drogas ou produtos fitoterápicos que
induzem algumas enzimas podem diminuir a concentração plasmática
dos contraceptivos hormonais e a eficácia desses contraceptivos ou
aumentar o avanço do sangramento.

Seguem abaixo algumas drogas ou produtos fitoterápicos
que podem causar a diminuição da eficácia de contraceptivos
hormonais

• Alguns antiepilépticos (por exemplo, carbamazepina, acetato de
  eslicarbazepina, felbamato, oxcarbazepina, fenitoína, rufinamida e
  topiramato);
• Barbitúricos;
• Bosentana;
• Aprepitanto e fosaprepitanto;
• Griseofulvina;
• Algumas combinações de inibidores de protease do HIV (por
  exemplo, nelfinavir, ritonavir, ritonavir-inibidor de protease
  potencializado);
• Modafinila;
• Alguns inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa
  (por exemplo, nevirapina);
• Rifampicina e rifabutina;
• Erva de São João.

Conduta

A indução de enzimas pode ser observada após alguns dias de
tratamento. A indução enzimática máxima é geralmente vista em cerca
de 10 dias mas pode depois ser sustentada por pelo menos 4 semanas
após a interrupção do tratamento com o medicamento.

Curto Prazo

Uma mulher em tratamento de curto prazo com medicamentos que
induzem as enzimas de metabolização hepática de medicamentos ou
substâncias ativas individuais que induzem essas enzimas deve usar
temporariamente um método de barreira em adição à Norelgestromina +
Etinilestradiol (substância ativa), ou seja, durante o tempo de
administração concomitante de medicamentos e por 28 após a
descontinuação.

Longo Prazo

Para mulheres em tratamento de longo prazo com substâncias
ativas indutoras enzimáticas, outro método de contracepção
confiável, não hormonal é recomendado.

Aumento nos níveis plasmáticos de hormônios com drogas
coadministradas

Alguns fármacos e suco de pomelo podem aumentar os níveis
plasmáticos de etinilestradiol se coadministrados. Exemplos:

• Paracetamol;
• Ácido ascórbico;
• Inibidores da enzima CYP3A4 (incluindo itraconazol,
  cetoconazol, voriconazol, fluconazol e suco de pomelo);
• Etoricoxibe;
• Alguns inibidores de protease (por exemplo, atazanavir,
  indinavir);
• Inibidores da HMG-CoA redutase (incluindo atorvastaina e
  rosuvastatina);
• Alguns inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa
  (por exemplo, etravirina).

Alterações nos níveis plasmáticos de medicamentos
coadministradas

Dados provenientes da combinação de contraceptivos hormonais
orais indicam que eles também podem afetar a farmacocinética de
outros medicamentos se usados concomitantemente.

Exemplos de medicamentos cujos níveis plasmáticos podem
ser aumentados (devido à inibição da CYP) incluem

• Ciclosporina;
• Omeprazol;
• Prednisolona;
• selegilina;
• Teofilina;
• Tizanidina;
• Voriconazol.

Exemplos de medicamentos cujos níveis plasmáticos podem
ser diminuídos (devido à indução da glicuronidação)
incluem

• Paracetamol;
• Ácido clofíbrico;
• Lamotrigina (veja a seguir);
• Morfina;
• Ácido salicílico;
• Temazepam.

A lamotrigina

Ccontraceptivos hormonais combinados tem demonstrado diminuir
significantemente a concentração plasmática da lamotrigina quando
coadministrados, provavelmente por induzir a glicuronidação da
lamotrigina. Isto pode reduzir o controle do ataque epiléptico;
assim, o ajuste da dose de lamotrigina pode ser necessário.

Os médicos são aconselhados a consultar a embalagem de
medicamentos que geralmente são utilizados concomitantemente com
contraceptivos hormonais para obtenção de informações adicionais
sobre interações ou alterações enzimáticas e avaliar uma possível
necessidade de ajuste de dose.

Co-administração contraindicada

Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) não deve
ser co-administrado com combinações de medicamentos que contêm
paritaprevir/ritonavir, ombitasvir, e/ou dasabuvir devido ao
potencial de elevação de ALT.

Exames de laboratório

Certos testes de função endócrina, hepática e exames de
sangue podem ser afetados pelos contraceptivos
hormonais:

• Aumento da protrombina e dos fatores VII, VIII, IX e
  X, redução da antitrombina III, redução da proteína
  S, aumento da agregabilidade plaquetária induzida pela
  norepinefrina (noradrenalina);
• Aumento da globulina carreadora da tireoide (TBG) levando ao
  aumento do hormônio tiroideano total circulante, quando medido por
  iodina ligada à proteína (PBI), T4 por coluna ou radioimunoensaio.
  A captação por resina do T3 livre é diminuída, refletindo a TBG
  elevada, a concentração de T4 livre não é alterada.
• Outras proteínas de ligação podem estar elevadas no
  plasma;
• Globulinas carreadoras de hormônios esteroides sexuais (SHBG)
  estão aumentadas e resultam em níveis elevados de esteroides
  sexuais endógenos totais circulantes. No entanto, os níveis da
  fração livre ou biologicamente ativa dos esteroides sexuais
  diminuem ou permanecem inalterados; 
• Lipoproteína de alta densidade (HDL-C), colesterol total
  (Total-C), lipoproteína de baixa densidade (LDL-C) e triglicerídeos
  podem aumentar ligeiramente com Norelgestromina + Etinilestradiol
  (substância ativa), enquanto que a razão LDL-C/HDL-C
  pode permanecer inalterada;
• A tolerância à glicose pode estar diminuída;
• Os níveis de folato sérico podem ser diminuídos pelo tratamento
  com contraceptivos hormonais. Isto pode ser clinicamente
  significante se a mulher engravidar logo após a interrupção do
  contraceptivo hormonal. Assim, recomenda-se a suplementação de
  ácido fólico para todas as mulheres antes da concepção.

Ação da Substância Lou

Resultados de Eficácia

Três estudos com contraceptivos envolvendo 4.578 mulheres para
31.026 ciclos foram conduzidos pelo mundo. Nestes estudos, 3.319
mulheres receberam Norelgestromina + Etinilestradiol (substância
ativa) e 1.248 mulheres receberam um dentre dois contraceptivos
orais, um contendo levonorgestrel / etinilestradiol (EE) ou um
contendo desogestrel / EE. Os resultados desses estudos mostraram
que a eficácia de Norelgestromina + Etinilestradiol (substância
ativa) foi similar àquela dos contraceptivos orais.

Análises investigacionais foram executadas para determinar
quando nos estudos de Fase III (n=3.319) as características da
população como idade, raça e peso estavam associadas a gravidez. As
análises indicaram não haver associação de idade e raça com
gravidez. Com relação ao peso, 5 das 15 gravidezes relatadas com
Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) estavam entre
mulheres com um peso corporal na condição de base ≥ 90 kg, o que
constituiu lt; 3% da população dos estudos. Abaixo de 90 kg não
houve associação entre peso corporal e gravidez. Apesar de apenas
10-20% da variabilidade nos dados farmacocinéticos poder ser
explicada pelo peso, a maior proporção de gravidez em mulheres com
90 kg ou mais foi estatisticamente significante e sugere que
Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) pode ser menos
efetivo nestas mulheres.

Um estudo multicêntrico para seleção de dose para
Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) mostrou que
Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) inibiu a
ovulação na mesma extensão do contraceptivo oral comparador. O
perfil de sangramento de Norelgestromina + Etinilestradiol
(substância ativa) neste estudo foi similar ao do contraceptivo
oral em todos os ciclos. Além disso, a adesão ao tratamento com
Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) foi
significativamente maior do que a observada em tratamento com
contraceptivos orais.

Dentre as mais de 3.000 mulheres que usaram Norelgestromina +
Etinilestradiol (substância ativa) por até 13 ciclos, a diferença
média entre o peso corporal da condição de base e o peso ao final
do tratamento foi de um aumento de 0,3 kg. Em um estudo de 9
ciclos, controlado por placebo, não houve diferença entre
Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) e o placebo
com relação à diferença média no peso corporal entre a condição de
base e o final do tratamento.

Os estudos farmacocinéticos com Norelgestromina +
Etinilestradiol (substância ativa) demonstraram cinética de
eliminação consistente para norelgestromina e EE, com meia-vida de
aproximadamente 28 horas e 17 horas, respectivamente. Um estudo
clínico avaliou o retorno da atividade do eixo
hipotalâmica-ptuitária-ovariana e evidênciou que os valores médios
de FSH, LH e estradiol, apesar de suprimidos durante a terapia,
retornaram a valores próximos aos da condição de base em 6 semanas
pós-terapia. Portanto, é previsto que após a descontinuação do
tratamento com Norelgestromina + Etinilestradiol (substância
ativa), o retorno da fertilidade seja rápido, aproximando-se
daquele observado com contraceptivos orais.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) atua
através da supressão da gonadotrofina pela ação estrogênica e
progestagênica do etinilestradiol e da norelgestromina,
respectivamente. O mecanismo de ação primário é a inibição da
ovulação, mas alterações no muco cervical, na motilidade das tubas
uterinas e no endométrio também podem contribuir para a eficácia do
produto.

Estudos de ligação dos receptores e da globulina carreadora de
hormônios esteroides sexuais (SHBG), assim como estudos em animais
e em seres humanos, mostraram que tanto o norgestimato como a
norelgestromina, o principal metabólito sérico do norgestimato após
administração oral, exibem grande atividade progestacional com
androgenicidade intrínseca mínima, o que ilustra a ação seletiva de
Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa). A
norelgestromina administrada por via transdérmica em combinação com
o etinilestradiol não contrapõe os aumentos induzidos pelo
estrógeno na SHBG, resultando em níveis mais baixos de testosterona
livre no plasma comparados à condição de base.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Após a aplicação de Norelgestromina + Etinilestradiol
(substância ativa), tanto a norelgestromina como o etinilestradiol
aparecem rapidamente no plasma, alcançam um platô em
aproximadamente 48 horas e são mantidos no estado de equilíbrio ao
longo do período de uso. As concentrações no estado de equilíbrio
(C_ss) da norelgestromina e do etinilestradiol durante
uma semana de uso do adesivo são aproximadamente 0,8 ng/mL e 50
pg/mL, respectivamente e são, geralmente, consistentes em todos os
estudos e locais de aplicação.

A absorção da norelgestromina e do etinilestradiol após a
aplicação do adesivo no abdome, nádegas, parte superior externa do
braço e parte superior do dorso (excluindo a mama) foi avaliada em
estudo cruzado. Os resultados deste estudo indicaram que a
C_ss e a AUC para as nádegas, parte superior do braço e
do dorso foram equivalentes para cada analito. Requisitos rigorosos
de bioequivalência para AUC não foram atingidos neste estudo para o
abdome. No entanto, em estudo farmacocinético de grupo paralelo e
múltiplas aplicações, a C_ss e a AUC para as nádegas e o
abdome não foram estatisticamente diferentes. Em estudo de
determinação da dose, o adesivo causou efetiva supressão da
ovulação quando aplicado no abdome. Portanto, os quatro locais são
equivalentes do ponto de vista terapêutico.

A absorção da norelgestromina e do etinilestradiol após a
aplicação do adesivo foi estudada sob as condições encontradas em
um clube (sauna, ducha sob pressão e outro exercício aeróbico) e em
banho de imersão. Os resultados indicaram que para a
norelgestromina não houve efeitos significantes do tratamento sobre
a C_ss e a AUC quando comparados ao uso normal. Para o
etinilestradiol, aumentos pequenos foram observados devido à
pressão da ducha e outro exercício aeróbico. Não houve efeito
significante da água fria sobre estes parâmetros.

Os resultados de um estudo com uso prolongado de um único
adesivo contraceptivo por 7 dias e 10 dias indicaram que as
C_ss alvo da norelgestromina e do etinilestradiol foram
mantidas durante um período de 3 dias de uso estendido (10 dias).
Estes achados sugerem que a eficácia clínica deve ser mantida mesmo
se a troca programada for ultrapassada em dois dias.

Distribuição

A norelgestromina e o norgestrel (um metabólito sérico da
norelgestromina) apresentam alta ligação (gt;97%) às proteínas
plasmáticas. A norelgestromina liga-se à albumina e não à SHBG, ao
passo que o norgestrel liga-se primariamente à SHBG, o que limita
sua atividade biológica. O etinilestradiol liga-se extensivamente à
albumina sérica.

Biotransformação

Uma vez que Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa)
é de aplicação transdérmica, o metabolismo de primeira passagem
(via trato gastrintestinal e/ou fígado) da norelgestromina e do
etinilestradiol, que seria esperado após a administração oral, é
evitado. O metabolismo hepático da norelgestromina ocorre e os
metabólitos incluem norgestrel, que está amplamente ligado à SHBG,
e vários metabólitos hidroxilados e conjugados. O etinilestradiol
também é metabolizado para vários produtos hidroxilados e seus
conjugados glicuronídeo e sulfato.

Eliminação

Após a remoção do adesivo, as cinéticas de eliminação da
norelgestromina e do etinilestradiol foram consistentes para todos
os estudos com valores de meia-vida de aproximadamente 28 horas e
17 horas, respectivamente. Os metabólitos da norelgestromina e do
etinilestradiol são eliminados pelas vias renal e fecal.

Linearidade/Não linearidade

Em estudos de dose múltipla, a C_ss e a AUC para a
norelgestromina e o etinilestradiol aumentaram ligeiramente ao
longo do tempo quando comparado à Semana 1 do Ciclo 1. Em um estudo
de três ciclos, estes parâmetros farmacocinéticos atingiram as
condições do estado de equilíbrio durante todas as 3 semanas do
Ciclo 3. Estas observações são indicativas de cinética linear da
norelgestromina e do etinilestradiol com o uso do adesivo.

Contraceptivo Transdérmico “versus”
Contraceptivo Oral

Os perfis farmacocinéticos do contraceptivo transdérmico e oral
são diferentes entre si e deve-se ter cautela ao se fazer uma
comparação direta destes parâmetros.

Em um estudo comparando Norelgestromina + Etinilestradiol
(substância ativa) a um contraceptivo oral contendo norgestimato
250 mcg e etinilestradiol 35 mcg, os valores de
C_máx foram duas vezes maiores para a
norelgestromina e o etinilestradiol em indivíduos que receberam o
contraceptivo oral quando comparados a Norelgestromina +
Etinilestradiol (substância ativa), enquanto a exposição total (AUC
e C_ss) foi comparável em indivíduos tratados com
Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa). A
variabilidade interindividual (%CV) para os parâmetros
farmacocinéticos após a liberação hormonal de Norelgestromina +
Etinilestradiol (substância ativa) foi maior em relação à
variabilidade determinada para o contraceptivo oral.

Um outro estudo comparou o adesivo transdérmico produzido e
comercializado nos EUA (Norelgestromina + Etinilestradiol
(substância ativa), 6 mg + 750 mcg, fabricado por Alza Corporation
– não disponível no Brasil), cujo perfil farmacocinético é
comparável a Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa),
a um contraceptivo oral contendo 250 mcg de norgestimato e 35 mcg
de etinilestradiol. A exposição geral à norelgestromina e ao
etinilestradiol (AUC e C_ss) foi maior nos indivíduos
tratados com Ortho Evra para o Ciclo 1 e para o Ciclo 2 que aquela
obtida para o contraceptivo oral, enquanto que os valores de
C_máx foram maiores em indivíduos que receberam o
contraceptivo oral.

No estado de equilíbrio, a AUC0-168 e a C_ss para
etinilestradiol foi aproximadamente 55% e 60% maior,
respectivamente, para o Ortho Evra e o C_máx foi
aproximadamente 35% maior para o contraceptivo oral. A
variabilidade interindividual (%CV) para os parâmetros
farmacocinéticos após a administração de Ortho Evra foi maior em
relação à variabilidade determinada para o contraceptivo oral.

Na tabela a seguir, a mudança percentual nas concentrações (%CV)
dos marcadores de atividade estrogênica sistêmica [globulina
carreadora de corticosteroide (CBG), globulinas carreadoras de
hormônios esteroides sexuais (SHBG) e capacidade carreadora –
globulina carreadora de corticosteroide (CBG-BC)] entre o dia 1 e o
dia 22 do Ciclo 1 são apresentadas. De forma geral, a mudança
percentual das concentrações de CBG e CBG-BC foram similares nas
usuárias de Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) e
do contraceptivo oral; as mudanças percentuais nas concentrações de
SHBG foram maiores para usuárias de Norelgestromina +
Etinilestradiol (substância ativa) quando comparadas a mulheres
utilizando contraceptivo oral. Dentro de cada grupo, os valores
absolutos de CBG, SHBG e CBG-BC foram similares para o dia 22 do
Ciclo 1 e dia 22 do Ciclo 2.

Alteração Percentual Média (%CV) para as Concentrações
de CBG, SHBG E CBG-BC Seguida da Administração Única Diária de um
Contraceptivo Oral (contendo 250 mcg de norgestimato e 35 mcg de
etinilestradiol) para um Ciclo e Aplicação de Norelgestromina +
Etinilestradiol (substância ativa) para 1 Ciclo em Mulheres
Voluntárias Saudáveis

Apesar das diferenças nos perfis farmacocinéticos de
Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) e de um
contraceptivo oral (contendo 250 mcg de norgestimato e 35 mcg de
etinilestradiol), a atividade estrogênica, avaliada pela síntese de
globulinas hepáticas, foi similar quando se mede a CBG e a CBG-BC e
maior para Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa)
quando se avalia SHBG.

A relevância clínica da diferença no perfil farmacocinético e
resposta farmacodinâmica entre a administração transdérmica e a
oral é desconhecida.

Efeitos da idade, peso corpóreo ou superfície
corporal

Os efeitos da idade, peso corpóreo, superfície corporal e raça
sobre a farmacocinética da norelgestromina e do etinilestradiol
foram avaliados em 230 mulheres saudáveis participantes de 9
estudos farmacocinéticos de aplicações únicas do adesivo por 7
dias. Para a norelgestromina e o etinilestradiol, o aumento da
idade, peso corpóreo e superfície corporal estavam associados a
ligeiras reduções nos valores de C_ss e AUC. Entretanto,
apenas uma pequena fração (10-20%) da variabilidade global na
farmacocinética da norelgestromina e do etinilestradiol após a
aplicação do adesivo pode estar associada com qualquer um ou com
todos os parâmetros demográficos acima. Não houve efeitos
significantes da raça com relação a caucasianos, hispânicos e
negros. A contracepção com Norelgestromina + Etinilestradiol
(substância ativa) inicia-se no primeiro dia da menstruação.

Dados Pré-Clínicos

Dados pré-clinicos revelaram não haver risco significativo para
humanos, com base nos estudos de segurança, farmacologia,
toxicidade por dose repetida, genotoxicidade, potencial de
carcinogenicidade e toxicidade reprodutiva. Estudos conduzidos para
examinar efeitos dérmicos de Norelgestromina + Etinilestradiol
(substância ativa) indicam que este sistema não tem potencial para
provocar sensibilização e quando aplicado à pele de coelho, resulta
apenas em uma irritação leve.

Pacientes com disfunção renal

Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) não foi
estudado em mulheres com disfunção renal. Nenhum ajuste de dose é
necessário, mas como a literatura sugere que a fração livre de
etinilestradiol é mais alta, Norelgestromina + Etinilestradiol
(substância ativa) deve ser usado sob supervisão nesta
população.

Pacientes com insuficiência hepática

Norelgestromina + Etinilestradiol (substância ativa) é
contraindicado nesta população de pacientes.

Lou, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.