Lopinavir Ritonavir Cristália

Até o momento, não há estudos clínicos controlados avaliando o
efeito do Lopinavir + Ritonavir (substância ativa) na progressão da
infecção pelo HIV.

Contraindicação do Lopinavir + Ritonavir –
Cristália

Lopinavir + Ritonavir (substância ativa) é contraindicado a
pacientes com hipersensibilidade conhecida ao Lopinavir, Ritonavir
ou a qualquer componente da formulação.

Lopinavir + Ritonavir (substância ativa) não deve ser
administrado com outros fármacos cuja depuração é altamente
dependente do CYP3A e para os quais concentrações plasmáticas
elevadas estão associadas com eventos graves e/ou com risco de
morte.

Os medicamentos que não devem ser administrados com
Lopinavir + Ritonavir (substância ativa) são listados na
tabela a seguir:

^* Ver seção “5.Advertência e pracauções” e “6.
Interações medicamentosas” para coadministração de sildenafila em
pacientes com disfunção erétil.

Como usar o Lopinavir + Ritonavir –
Cristália

Solução Oral

Lopinavir + Ritonavir (substância ativa) solução oral deve ser
administrado com alimento.

Utilização de Lopinavir + Ritonavir (substância
ativa)solução oral com um tubo de alimentação

A dose prescrita de Lopinavir + Ritonavir (substância ativa)
solução oral pode ser administrada através de um tubo de
alimentação.

Siga as instruções para o tubo de alimentação para administrar o
medicamento.

Produtos que contenham álcool, como Lopinavir + Ritonavir
(substância ativa), não são recomendados para uso com tubos de
alimentação de poliuretano devido ao potencial de
incompatibilidade.

Comprimido

Lopinavir + Ritonavir (substância ativa) comprimidos pode ser
administrado com ou sem alimento.

Posologia

Solução Oral

Adultos:

A dose recomendada de Lopinavir + Ritonavir (substância ativa) é
de 400/100 mg (5,0 mL) duas vezes ao dia com alimentação.

Tratamento concomitante com Efavirenz, Nevirapina,
Amprenavir ou Nelfinavir:

Um aumento da dose de Lopinavir + Ritonavir (substância ativa)
para 533/133 mg (6,5 mL de solução oral) duas vezes ao dia,
administrados com alimentos, deve ser considerado quando usado
em combinação com Efavirenz, Nevirapina, Amprenavir ou
Nelfinavir no tratamento de pacientes já tratados e com suspeita
clínica de redução de sensibilidade ao lopinavir (pelo histórico do
tratamento ou por evidências laboratoriais).

Pacientes pediátricos (esquema posológico empregando o
peso):

Para todos os medicamentos, incluindo Lopinavir + Ritonavir
(substância ativa) solução oral, as quantidades totais de álcool e
propilenoglicol que são dadas a crianças, devem ser levadas em
consideração para evitar a toxicidade destes excipientes.

Em crianças de 06 meses a 12 anos de idade, a dose recomendada
de Lopinavir + Ritonavir (substância ativa) solução oral é 12/3
mg/kg para as crianças com peso entre 7 kg e 15 kg e 10/2,5 mg/kg
para aquelas com peso entre 15 e 40 kg (aproximadamente equivalente
a 230/57,5 mg/m²); administrada duas vezes ao dia, com
alimentos, até a dose máxima de 400/100 mg em crianças acima de 40
kg (5,0 mL) duas vezes ao dia.

É preferível que o prescritor calcule a dose apropriada em
miligrama, individualmente para cada criança com 12 anos ou menos e
determine o correspondente volume de solução.

Entretanto como uma alternativa, a tabela a seguir contém
esquemas de doses de Lopinavir + Ritonavir (substância ativa)
solução oral com base no peso corporal.

^*Posologia baseada no componente lopinavir da solução
lopinavir/ritonavir (80 mg/20 mg por mL).

Observação:

Utilizar a dose recomendada para adultos para crianças com mais
de 12 anos de idade.

Tratamento concomitante com Efavirenz, Nevirapina,
Amprenavir ou Nelfinavir:

Um aumento da dose de Lopinavir + Ritonavir (substância ativa)
solução oral para 13/3,25 mg/kg para as crianças com peso entre 7 e
15 kg e para 11/2,75 mg/kg para aquelas com 15 a 45 kg
(aproximadamente equivalente a 300/75 mg/m²) duas vezes
ao dia, administrada com alimentos, até a dose máxima de 533/133 mg
em crianças com mais de 45 kg duas vezes ao dia, deve ser
considerado quando usado em combinação com Efavirenz, Nevirapina,
Amprenavir ou Nelfinavir no tratamento de crianças já tratadas com
idade de 06 meses a 12 anos e com suspeita clínica de redução de
sensibilidade ao lopinavir (pelo histórico do tratamento ou por
evidências laboratoriais).

A tabela a seguir contém esquemas de doses de Lopinavir
+ Ritonavir (substância ativa) solução oral com base no peso
corporal, quando utilizado em combinação com Efavirenz, Nevirapina,
Amprenavir ou Nelfinavir em crianças

^* Posologia baseada no componente lopinavir da
solução lopinavir/ritonavir (80 mg/20 mg por mL).

Observação:

Utilizar a dose recomendada para adultos para crianças com mais
de 12 anos de idade.

Pacientes pediátricos (esquema posológico empregando a
área de superfície corporal – m²):

A dose recomendada de Lopinavir + Ritonavir (substância ativa)
solução oral para crianças (com 06 meses de idade e acima) é de
230/57,5 mg/m² duas vezes ao dia, administrada com
alimentação, até uma dose máxima de 400/100 mg (5,0 mL) duas vezes
ao dia. A dose de 230/57,5 mg/m² pode ser insuficiente
em algumas crianças quando houver administração concomitante com
Efavirenz, Nevirapina, Amprenavir ou Nelfinavir.

Um aumento da dose de Lopinavir + Ritonavir (substância ativa)
solução oral para 300/75 mg/m² deve ser considerado
nesses pacientes. Quando possível, a dose deve ser administrada
utilizando uma seringa de dosagem oral calibrada.

A tabela a seguir contém esquemas de doses de Lopinavir
+ Ritonavir (substância ativa) com base na área da superfície
corporal

^*A Área de Superfície Corporal (ASC) pode ser
calculada a partir da seguinte equação: Área de Superfície
Corporal (m²) = raiz quadrada [altura (cm) X peso (kg) /
3600].

Comprimido

Adultos

A dose recomendada de Lopinavir + Ritonavir (substância
ativa) comprimidos revestidos é:

Dois comprimidos de 200 mg/50 mg (400/100 mg) duas vezes ao dia
com ou sem alimentação

ou

quatro comprimidos de 200 mg/50 mg (800/200 mg) uma única vez ao
dia com ou sem alimentação em pacientes sem tratamento prévio ou
aqueles com experiência prévia e com menos de três mutações
associadas ao lopinavir.

Não há dados suficientes para suportarem a administração em dose
única diária de Lopinavir + Ritonavir (substância ativa) em
pacientes com três ou mais mutações associadas ao lopinavir.

Lopinavir + Ritonavir (substância ativa) não deve ser
administrado uma única vez ao dia em combinação com Carbamazepina,
Fenobarbital e Fenitoína.

A dose única diária é uma alternativa à terapia convencional de
dois comprimidos duas vezes ao dia.

Pacientes Pediátricos

Em geral, 91% das crianças entre 06 e 11 anos são capazes de
deglutir comprimidos pequenos. No entanto, fica a critério do
médico prescritor a escolha pela apresentação que mais se adequa ao
paciente pediátrico: solução oral ou comprimidos.

Lopinavir + Ritonavir (substância ativa) comprimidos não deve
ser administrado uma única vez ao dia em pacientes pediátricos.

A dose para adultos de Lopinavir + Ritonavir (substância ativa)
comprimidos revestidos duas vezes ao dia sem administração
concomitante de efavirenz, nevirapina, amprenavir ou nelfinavir
pode ser usada em crianças com 35 kg ou mais, ou com uma Área de
Superfície Corporal (ASC) maior ou igual a 1,4 m². Para crianças
pesando menos que 35 kg ou com ASC entre 0,6 e 1,4 m² e capazes de
deglutir comprimidos, seguir tabelas abaixo para definição da dose
a ser administrada. Lopinavir + Ritonavir (substância ativa)
solução oral está disponível para crianças com ASC menor que 0,6 m²
e para aquelas incapazes de deglutir comprimidos.

Área de Superfície Corporal

A tabela abaixo apresenta o guia para doses pediátricas
de Lopinavir + Ritonavir (substância ativa) 100 mg/25 mg
baseando-se na Área de Superfície Corporal:

*A Área de Superfície Corporal (ASC) pode ser calculada a partir
da seguinte equação: ASC (m²) = √ (Altura (cm) X Peso (kg) /
3600).

Terapia concomitante – efavirenz, nevirapina, nelfinavir
ou amprenavir:

A tabela a seguir contém um guia de doses de Lopinavir +
Ritonavir (substância ativa) 100 mg/25 mg baseado na Área de
Superfície Corporal quando utilizado em combinação com Efavirenz,
Nevirapina, Nelfinavir ou Amprenavirem crianças. 

Peso:

A tabela abaixo apresenta o guia para doses pediátricas
de Lopinavir + Ritonavir (substância ativa) 100 mg/25 mg
baseando-se no peso do paciente:

Terapia concomitante – Efavirenz, Nevirapina, Nelfinavir
ou Amprenavir:

A tabela a seguir contém um guia de doses de Lopinavir +
Ritonavir (substância ativa) 100 mg/25 mg baseado no peso do
paciente quando utilizado em combinação com Efavirenz, Nevirapina,
Nelfinavir ou Amprenavirem crianças.

^* Como alternativa, dois comprimidos de Lopinavir +
Ritonavir (substância ativa) 200 mg/50 mg podem ser administrados a
estes pacientes.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

Precauções do Lopinavir + Ritonavir –
Cristália

Interações Medicamentosas:

Lopinavir + Ritonavir (substância ativa) é um inibidor da
isoenzima CYP3A (citocromo P450 3A), tanto in vitro, como
in vivo.

A coadministração de Lopinavir + Ritonavir (substância ativa)
com fármaco primariamente metabolizados pela CYP3A (ex.:
bloqueadores de canais de cálcio derivados da di-hidropiridina,
inibidores da HMG-CoA redutase, imunossupressores e inibidores de
PDE5) pode resultar em concentrações plasmáticas aumentadas destes
fármacos que podem aumentar ou prolongar seus efeitos terapêuticos
e adversos.

Antimicobacterianos:

Rifampicina não deve ser utilizada concomitantemente a Lopinavir
+ Ritonavir (substância ativa) por causa da grande redução que
ocorre nas concentrações de lopinavir, o que pode diminuir
significativamente seu efeito terapêutico.

A coadministração de Bedaquilina com forte inibidor da CYP3A4
pode aumentar a exposição sistêmica da Bedaquilina, que pode
potencialmente aumentar o risco de reações adversas relacionadas à
Bedaquilina. A Bedaquilina deve ser usada cautelosamente com
Lopinavir + Ritonavir (substância ativa), ou seja, somente se o
benefício da coadministração for superior ao risco.

A coadministração de Delamanide com um potente inibidor da CYP3A
(Lopinavir/Ritonavir) pode aumentar ligeiramente a exposição ao
metabólito delamanide, que tem sido associada com o prolongamento
do intervalo QTc. Portanto, se a co-administração de delamanide com
Lopinavir/Ritonavir é considerada necessária, é recomendada a
monitorização frequente por ECG durante todo o período de
tratamento com Delamanide.

Antipsicóticos:

Deve-se ter cautela no uso concomitante de Lopinavir + Ritonavir
(substância ativa) e Quetiapina. Devido a inibição da enzima CYP3A
por Lopinavir/Ritonavir, espera-se um aumento das concentrações de
Quetiapina, podendo levar a efeitos tóxicos relacionados a este
antipsicótico.

Corticosteroides:

O uso concomitante de Lopinavir + Ritonavir (substância
ativa) e Fluticasona (inalatória, injetável ou intranasal),
Budesonida, Triancinolona, ou outro glicocorticoide que é
metabolizado pela enzima CYP3A4, como Budesonida, não é recomendado
a menos que os benefícios potenciais do tratamento sobreponham os
riscos dos efeitos sistêmicos dos corticosteroides, incluindo
Síndrome de Cushing e supressão adrenal.

O uso concomitante de propionato de Fluticasona e Lopinavir +
Ritonavir (substância ativa) pode aumentar significamente a
concentração de propionato de fluticasona e reduzir os níveis
séricos de cortisol.

Efeitos sistêmicos dos corticosteroides, incluindo Síndrome de
Cushing e supressão adrenal foram reportados quando houve a
coadministração com propionato de fluticasona ou budesonida, ou
triancinolona injetável.

Inibidores de PDE5:

A coadministração de Lopinavir + Ritonavir (substância
ativa) com avanafil não é recomendada. Deve-se ter cautela ao
prescrever Sildenafila, Tadalafila e Vardenafila para o tratamento
de disfunção erétil em pacientes recebendo Lopinavir + Ritonavir
(substância ativa).

É esperado que a coadministração de Lopinavir + Ritonavir
(substância ativa) e inibidores de PDE5 aumente substancialmente a
concentração destes agentes, o que pode levar ao aumento de reações
adversas, como hipotensão e ereção prolongada. O uso concomitante
de sildenafila e Lopinavir + Ritonavir (substância ativa) é
contraindicado em casos de hipertensão arterial pulmonar (PAH).

Produtos fitoterápicos:

Erva de São João (Hypericum perforatum) pode reduzir
substancialmente a concentração de lopinavir e de outros inibidores
de protease e, portanto, o uso concomitante não é indicado. Esta
associação pode resultar em perda do efeito terapêutico e
desenvolvimento de resistência ao lopinavir ou à classe de
inibidores de protease.

Inibidores da HMG-CoA redutase:

O uso concomitante de Lovastatina ou Sinvastatina e
Lopinavir + Ritonavir (substância ativa) é contraindicado.

Deve-se ter cautela ao utilizar inibidores de protease,
inclusive Lopinavir + Ritonavir (substância ativa),
concomitantemente a rosuvastatina ou outros inibidores de HMG-CoA
redutase que são altamente dependentes do metabolismo CYP3A4, tais
como a Atorvastatina, já que esta combinação pode aumentar o
potencial para reações graves, como a miopatia, incluindo
rabdomiólise.

Tipranavir:

Em um estudo clínico de exposição a terapia combinada com dois
inibidores da protease em pacientes adultos infectados pelo HIV
anteriormente submetidos a múltiplas terapias, a coadministração de
Tipranavir (500mg duas vezes ao dia) e Ritonavir(200 mg duas vezes
ao dia) e de Lopinavir + Ritonavir (substância ativa) 400/100mg
duas vezes ao dia), resultou em uma redução de 55% a 70% da AUC e
C_min de Lopinavir, respectivamente.

Portanto, a administração concomitante de Lopinavir + Ritonavir
(substância ativa) e Tipranavir com baixa dose de Ritonavir não é
recomendada.

Toxicidade em recém-nascidos prematuros:

Uma dose segura e eficaz de Lopinavir + Ritonavir (substância
ativa) solução oral na população de recém-nascidos prematuros não
foi estabelecida. Lopinavir + Ritonavir (substância ativa) solução
oral contém o excipiente álcool (42,4% v/v) e propilenoglicol
(15,3% p/v). Lopinavir + Ritonavir (substância ativa) solução oral
não deve ser utilizado por recém-nascidos prematuros no período
imediato ao pósnatal devido à possibilidade de toxicidade.

O etanol inibe competitivamente o metabolismo do propilenoglicol
podendo levar a concentrações elevadas de propilenoglicol.
Recém-nascidos prematuros podem apresentar um risco aumentado de
reações adversas associadas ao propilenoglicol devido à habilidade
diminuída de metabolização do propilenoglicol, levando ao seu
acúmulo e eventos adversos potenciais.

Para todos os medicamentos, incluindo Lopinavir + Ritonavir
substância ativa) solução oral, as quantidades totais de álcool e
propilenoglicol que são dadas acrianças, devem ser levadas em
consideração, para evitar toxicidade destes excipientes.

As crianças devem ser cuidadosamente monitoradas para aumentos
da osmolalidade sérica e creatinina sérica, epara a toxicidade
relacionada ao Lopinavir + Ritonavir (substância ativa) solução
oral, incluindo: Hiperosmolalidade, com ou sem acidose láctica,
toxicidade renal, depressão do SNC (incluindoadormecimento, coma e
apneia), convulsões, hipotonia, arritmias cardíacas e alterações no
ECG, ehemólise.

Casos de risco à vida na pós-comercialização foram relatados
como toxicidade cardíaca(incluindo bloqueio AV total, bradicardia e
cardiomiopatia), acidose láctica, insuficiência renalaguda,
depressão do SNC e complicações respiratórias levando à morte,
predominantemente em recém-nascidos prematuros, recebendo Lopinavir
+ Ritonavir (substância ativa) solução oral.

Diabetes mellitus /hiperglicemia:

Foi relatado aparecimento de diabetes mellitus,
exacerbação de diabetes mellitus pré-existente e
hiperglicemia durante a farmacovigilância pós-comercialização em
pacientes infectados pelo HIV que receberam tratamento com
inibidores de protease. Alguns pacientes necessitaram iniciar ou
ajustar as doses de insulina ou de hipoglicemiantes orais para o
tratamento destes eventos.

Em alguns casos ocorreu cetoacidose diabética. Nos pacientes que
descontinuaram a terapia com inibidores de protease, a
hiperglicemia persistiu em alguns casos. Como estes eventos foram
relatados espontaneamente durante a prática clínica, não pôde ser
estimada a sua frequência e uma relação causal entre a terapia com
inibidores de protease e estes eventos não foi estabelecida.
Deve-se considerar a monitoração da glicemia.

Pancreatite:

Foi observada pancreatite em pacientes recebendo Lopinavir +
Ritonavir (substância ativa), incluindo aqueles que desenvolveram
elevações acentuadas dos triglicérides. Foram observados alguns
casos de óbito.

Embora uma relação causal com o Lopinavir + Ritonavir
(substância ativa) não tenha sido estabelecida, a elevação
acentuada de triglicérides é um fator de risco para o
desenvolvimento de pancreatite.

Pacientes com doença avançada pelo HIV podem apresentar risco
aumentado de elevação de triglicérides e pancreatite, e pacientes
com história prévia de pancreatite podem apresentar risco aumentado
para recorrência durante o tratamento com Lopinavir + Ritonavir
(substância ativa).

Insuficiência hepática:

Lopinavir + Ritonavir (substância ativa) é metabolizado
principalmente pelo fígado. Portanto, deve haver cuidado quando
este produto é administrado a pacientes com insuficiência hepática.
Lopinavir + Ritonavir (substância ativa) não foi estudado em
pacientes com insuficiência hepática grave.

Dados de farmacocinética sugerem aumento na concentração
plasmática do lopinavir de aproximadamente 30%, bem como uma
diminuição da ligação de proteínas plasmáticas em pacientes
coinfectados por HCV e HIV e com insuficiência hepática leve a
moderada.

Pacientes com hepatite B ou C ou com acentuadas elevações nas
transaminases antes do tratamento, podem ter risco aumentado de
elevação nas transaminases.

Na pós-comercialização do produto, houve relatos de disfunção
hepática, incluindo alguns óbitos, geralmente, ocorridos em
pacientes com AIDS em fase avançada, utilizando múltiplos
medicamentos concomitantemente e em vigência de hepatite crônica ou
cirrose.

Não foi estabelecida uma relação causal com a terapia de
Lopinavir + Ritonavir (substância ativa).

Foram relatadas transaminases elevadas, com ou sem níveis
elevados de bilirrubina em pacientes HIV-1 mono-infectados ou não
infectados, após 07 dias do início da terapia de Lopinavir +
Ritonavir (substância ativa) em conjunto com outros agentes
antirretrovirais.

Em alguns casos, a disfunção hepática foi grave; no entanto, não
foi estabelecida uma relação causal definitiva com o tratamento de
Lopinavir + Ritonavir (substância ativa).

Deve ser considerado maior monitoramento das transaminases
(AST/ALT) nestes pacientes, especialmente durante os primeiros
meses de tratamento com Lopinavir + Ritonavir (substância
ativa).

Resistência / Resistência cruzada:

Foram observados vários graus de resistência cruzada entre
inibidores de protease. O efeito do tratamento com Lopinavir +
Ritonavir (substância ativa) sobre a eficácia de inibidores de
protease administrados subsequentemente está sendo investigado.

Hemofilia:

Há relatos de sangramento aumentado, incluindo hematomas
cutâneos e hemartrose espontâneos em pacientes com hemofilia tipo A
e B tratados com inibidores de protease. Em alguns pacientes foi
administrado fator VIII adicional. Em mais da metade dos casos
relatados, o tratamento com inibidores de protease foi mantido ou
reiniciado.

Não foram estabelecidos o mecanismo de ação nem a relação causal
entre a terapia com inibidores da protease e estes eventos.

Prolongamento do intervalo PR:

Lopinavir + Ritonavir (substância ativa) mostrou causar discreto
e assintomático prolongamento do intervalo PR em alguns
pacientes.

De acordo com dados de farmacovigilância pós comercialização,
raros casos de bloqueio AV de segundo ou terceiro graus em
pacientes com insuficiência cardíaca estrutural subjacente e
anormalidades do sistema de condução pré-existente ou pacientes
recebendo medicamentos conhecidos por prolongarem o intervalo PR
(como Verapamil ou Atazanavir) foram reportados em pacientes
recebendo Lopinavir + Ritonavir (substância ativa), que deve ser
utilizado com cautela nestes pacientes.

Redistribuição de gordura:

Redistribuição ou acúmulo de gordura corpórea, incluindo
obesidade central, aumento da gordura dorso-cervical (giba de
búfalo), emagrecimento periférico e da face, aumento das mamas e
aparência cushingóide foram observados em pacientes que receberam
terapia antirretroviral.

O mecanismo e as consequências destes eventos em longo prazo são
desconhecidos até o presente. Não foi estabelecida uma relação
causal.

Elevação de lipídeos:

O tratamento com Lopinavir + Ritonavir (substância ativa)
resultou em aumentos nas concentrações de colesterol total e
triglicérides. Dosagens de colesterol e triglicérides devem ser
realizadas antes de iniciar a terapia com Lopinavir + Ritonavir
(substância ativa) e periodicamente durante o tratamento. Desordens
lipídicas devem ser tratadas quando clinicamente indicado.

Veja na seção Inibidores da HMG-CoA redutase informações
adicionais sobre interações medicamentosas potenciais de Lopinavir
+ Ritonavir (substância ativa) com inibidores da HMG-CoA
redutase.

Síndrome de reconstituição imunológica:

Tal síndrome foi relatada em pacientes infectados pelo HIV
tratados com terapia antirretroviral combinada, incluindo Lopinavir
+ Ritonavir (substância ativa).

Durante a fase inicial da terapia antirretroviral combinada,
quando o sistema imunológico se recupera, pacientes podem
desenvolver uma resposta inflamatória a infecções assintomáticas ou
a infecções oportunistas latentes (como infecção causada por
Mycobacterium avium, citomegalovírus, pneumonia por
Pneumocystis jiroveci pneumonia, ou tuberculose), podendo
necessitar de avaliação e tratamentos adicionais.

Alterações autoimunes (como Doença de Graves, polimiosite e
Síndrome de Guillain-Barré) também foram reportadas durante a fase
de reconstituição imunológica, no entanto, o tempo de início é
muito variável e pode ocorrer muitos meses após o início do
tratamento.

Atenção: O uso incorreto causa resistência do vírus
ao tratamento da infecção pelo HIV e falha
terapêutica.

Cuidados e advertências para populações
especiais:

Sexo e etnia:

Não foram observadas diferenças relacionadas à idade ou ao sexo
em pacientes adultos. Não foram identificadas diferenças
farmacocinéticas clinicamente importantes relacionadas à etnia.

Uso em crianças:

A farmacocinética de Lopinavir + Ritonavir (substância
ativa) 300/75 mg/m² e 230/57,5 mg/m² duas
vezes ao dia, foi estudada em um total de 53 pacientes pediátricos,
com idades de 06 meses a 12 anos.

O esquema posológico de 230/57,5 mg/m² duas vezes ao
dia sem nevirapina e o de 300/75 mg/m² 2 vezes ao dia
com nevirapina proporcionaram concentrações plasmáticas de
lopinavir semelhantes àquelas obtidas em pacientes adultos
recebendo 400/100 mg duas vezes ao dia, sem nevirapina.

A AUC, a C_máx e a C_min de Lopinavir
no estado de equilíbrio, foram 72,6 ± 31,1 μg•h/mL, 8,2 ± 2,9 e 3,4
± 2,1 μg/mL, respectivamente, após 230/57,5 mg/m² de
Lopinavir + Ritonavir (substância ativa), duas vezes ao dia, sem
nevirapina (n=12) e foram 85,8 ± 36,9 μg•h/mL, 10,0 ± 3,3 e 3,6 ±
3,5 μg/mL, respectivamente, após 300/75 mg/m², duas
vezes ao dia, com nevirapina (n=12).

O regime posológico de nevirapina foi 7 mg/ kg, duas vezes ao
dia (06 meses a 08 anos) ou 4 mg/ kg, duas vezes ao dia (maior que
08 anos).

Os perfis de segurança e farmacocinética não foram estabelecidos
para pacientes com menos de 06 meses de idade. Para uso de
Lopinavir + Ritonavir (substância ativa) solução oral na pediatria,
veja as seções.

Em pacientes infectados pelo HIV com idades entre 06 meses e 18
anos, o perfil de eventos adversos observado durante um ensaio
clínico foi semelhante ao observado em pacientes adultos. Lopinavir
+ Ritonavir (substância ativa) não deve ser administrado uma vez ao
dia na população pediátrica.

Uso em idosos:

A farmacocinética de lopinavir não foi estudada em
pacientes idosos. Os estudos clínicos com Lopinavir + Ritonavir
(substância ativa) não incluíram um número suficiente de indivíduos
com mais de 65 anos para determinar se estes respondem
diferentemente ao tratamento em relação a indivíduos mais
jovens.

Em geral, deve-se ter cuidado na administração e monitoramento
de Lopinavir + Ritonavir (substância ativa) em pacientes idosos
devido à maior frequência de função hepática, renal ou cardíaca
diminuídas e de doenças ou outros tratamentos medicamentosos
concomitantes.

Gravidez, fertilidade e reprodução:

Lopinavir em combinação com Ritonavirnuma razão de 2:1 não teve
efeito sobre a fertilidade em ratos machos e fêmeas nas doses
máximas alcançáveis que produzam exposição ao fármaco comparáveis
ou ligeiramente menores que as obtidas com doses terapêuticas de
10/5, 30/15 ou 100/50 mg/kg/dia.

Baseados em medidas da AUC, a exposição a doses elevadas em
ratos foram de aproximadamente 0,7 vezes para o lopinavir e 1,8
vezes para o Ritonavirdas exposições em humanos nas doses
terapêuticas recomendadas (400/100 mg 12/12h).

Não foram observadas malformações relacionadas com o tratamento
quando Lopinavir/Ritonavir foi administrado a ratas ou coelhas
prenhas.

Toxicidade de desenvolvimento embrionário ou fetal observada em
ratos (reabsorções precoces, viabilidade fetal reduzida, peso fetal
reduzido, aumento da incidência de variações esqueléticas e retardo
da ossificação esquelética) ocorreu numa dose tóxica materna
(100/50 mg/kg/dia).

Baseados em medidas da AUC em ratos, a exposição a doses de
100/50 mg/kg/dia foram de aproximadamente 0,7 vezes para o
lopinavir e 1,8 vezes para o Ritonavir para machos e fêmeas, se
comparados às exposições em humanos nas doses terapêuticas
recomendadas (400/100 mg 12/12h).

Em um estudo com ratos peri e pós-natal, toxicidade no
desenvolvimento (menor sobrevida de filhotes do nascimento ao 21º
dia de vida) ocorreu com doses de maiores ou iguais a 40/20
mg/kg/dia.

Não foi observada toxicidade embrionária ou fetal no
desenvolvimento de coelhos com doses maternas tóxicas (80/40
mg/kg/dia). Baseando-se nas medidas da AUC em coelhos, a exposição
a doses de 80/40 mg/kg/dia foi de aproximadamente 0,6 vezes para o
lopinavir e 1,0 vez para o Ritonavir para machos e fêmeas,
comparando-se às exposições em humanos nas doses terapêuticas
recomendadas (400/100 mg 12/12h). Não existem estudos adequados e
bem controlados em mulheres grávidas.

Na farmacovigilância pós-comercialização através do Registro de
Gravidez Antirretroviral, estabelecida desde Janeiro de 1989, não
foi relatado aumento no risco de defeitos congênitos entre as mais
de 600 mulheres exposta ao Lopinavir + Ritonavir (substância ativa)
no primeiro trimestre.

A prevalência de defeitos congênitos após a exposição de
lopinavir em qualquer trimestre é comparável à prevalência
observada na população geral. Não foi visto nenhum padrão de
defeitos congênitos sugestivos de uma etiologia comum.

Considerando que os estudos de reprodução animal nem sempre
podem predizer a resposta humana, Lopinavir + Ritonavir (substância
ativa) deve ser usado durante a gravidez somente quando, na opinião
do médico, os benefícios potenciais claramente justificarem os
possíveis riscos.

Categoria de risco: C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Uso na lactação:

Devido ao potencial de transmissão do HIV e possíveis reações
adversas de Lopinavir + Ritonavir (substância ativa) nos lactentes,
as mães devem ser instruídas a não amamentar enquanto estiverem
recebendo Lopinavir + Ritonavir (substância ativa). Estudos em
ratos demonstraram que o Lopinavir é excretado no leite. É
desconhecido se o lopinavir é excretado no leite humano.

Uso em pacientes com insuficiência renal:

A farmacocinética do Lopinavir não foi estudada em
pacientes com insuficiência renal, entretanto, como a depuração do
Lopinavir é insignificante não é esperada uma diminuição na
depuração destes pacientes.

Uso em pacientes com insuficiência
hepática:

O lopinavir é metabolizado e eliminado principalmente pelo
fígado.

Doses múltiplas de Lopinavir + Ritonavir (substância ativa)
400/100 mg duas vezes ao dia para pacientes coportadores de HIV e
HCV com insuficiência hepática leve a moderada, resultaram em
aumento de 30% de AUC de Lopinavir e um aumento de 20% de
C_max comparados com pacientes portadores de HIV com
função hepática normal.

Adicionalmente, a ligação com proteínas plasmáticas do lopinavir
foi menor em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada
comparado com os controles (99,0 vs. 99,31%, respectivamente).

Lopinavir + Ritonavir (substância ativa) não foi estudado em
pacientes com insuficiência hepática grave.

Reações Adversas do Lopinavir + Ritonavir –
Cristália

Adultos

A segurança de Lopinavir + Ritonavir (substância ativa) foi
investigada em mais de 2.600 pacientes em estudos clínicos de Fase
II-IV, onde mais de 700 pacientes receberam a dose de 800/200mg (6
cápsulas ou 4 comprimidos) uma vez ao dia.

Junto com ITRNs, em alguns estudos Lopinavir + Ritonavir
(substância ativa) foi usado em associação com Efavirenz ou
Nevirapina. Reações adversas à Lopinavir + Ritonavir (substância
ativa) comumente relatadas durante os estudos clínicos incluíram
diarréia, náusea, vômito, hipertrigliceridemia e
hipercolesterolemia.

Diarréia, náuseas e vômitos podem ocorrer no início do
tratamento enquanto hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia
podem ocorrer mais tardiamente.

As seguintes reações adversas, de intensidade moderada a
grave, com possível ou provável relação com o uso de Lopinavir +
Ritonavir (substância ativa) foram relatados por frequência de
gravidade:

Reação muito comum (gt;1/10)

Infecções e infestações:

Infecção no trato respiratório superior.

Alterações gastrointestinais:

Diarreia, náusea.

Reação comum (gt;1/100 e ≤1/10)

Infecções e infestações:

Infecção no trato respiratório inferior, infecções de pele
incluindo celulites, foliculites e furunculose.

Alterações no sangue e sistema linfático:

Anemia, leucopenia e neutropenia, linfadenopatia.

Alterações no sistema imunológico:

Hipersensibilidade, incluindo urticária e angioedema.

Alterações na nutrição e metabolismo:

Alterações na glicose sanguínea, incluindo diabetes mellitus,
hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, diminuição do peso e
diminuição do apetite.

Alterações psiquiátricas:

Ansiedade.

Alterações no sistema nervoso:

Cefaleia, incluindo enxaqueca, neuropatia, incluindo neuropatia
periférica, vertigem, insônia.

Alterações vasculares:

Hipertensão.

Alterações gastrointestinais:

Vômito, doença do refluxo gastroesofágico (DRGE), gastroenterite
e colite, dor abdominal (superior e inferior), distensão abdominal,
pancreatite, dispepsia, hemorroidas e flatulência.

Alterações hepatobiliares:

Hepatite, incluindo aumentos da AST, ALT e GGT.

Alterações na pele e tecido subcutâneo:

Lipodistrofia adquirida, incluindo emagrecimento facial,
rash, incluindo rash maculopapular, dermatite/rash,
incluindo eczema e dermatite seborreica, suores noturnos,
prurido.

Alterações no tecido conectivo e
musculoesquelético:

Mialgia, dor musculoesquelética, incluindo artralgia e dor nas
costas, alterações musculares como fraqueza e espasmos.

Alterações renais e urinárias:

Insuficiência renal.

Alterações no sistema reprodutivo e mamas:

Disfunção erétil, alterações menstruais como amenorreia,
menorragia.

Alterações gerais e nas condições de
administração:

Fadiga, incluindo astenia.

Reação incomum (gt;1/1.000 e ≤1/100)

Alterações no sistema imunológico:

Síndrome da reconstituição imune.

Alterações endócrinas:

Hipogonadismo, Síndrome de Cushing.

Alterações na nutrição e metabolismo:

Aumento do peso, aumento do apetite, acidose láctica,
desidratação, anorexia.

Alterações psiquiátricas:

Depressão, sonhos anormais, diminuição da libido.

Alterações no sistema nervoso:

Evento cerebrovascular, convulsão, ageusia, tremor,
parestesia.

Alterações nos olhos:

Deficiência visual.

Alterações no ouvido e labirinto:

Tinido, tontura.

Alterações cardíacas:

Aterosclerose como infarto do miocárdio, bloqueio
atrioventricular, insuficiência da válvula tricúspide.

Alterações vasculares:

Trombose venosa profunda, angiopatia.

Alterações gastrointestinais:

Hemorragia gastrointestinal, incluindo hemorragia retal, úlcera
gastrointestinal, duodenite e gastrite, estomatite e úlceras na
boca, incontinência fecal, constipação, boca seca, alterações nas
fezes.

Alterações hepatobiliares:

Esteatose hepática, hepatomegalia, colangite.

Alterações na pele e tecido subcutâneo:

Alopecia, capilarite, vasculite, acne.

Alterações no tecido conectivo e
musculoesquelético:

Rabdomiólise, osteonecrose.

Alterações renais e urinárias:

Nefrite, hematúria.

Alterações gerais e relacionadas ao local de
administração:

Dor, dor no peito, febre, edema.

Reação rara (gt;1/10.000 e ≤1/1.000)

Infecções e infestações:

Gripe, otite média, abscesso perineal, sialodenite, infecção
viral e infeção bacteriana.

Alterações no sangue e sistema linfático:

Esplenomegalia.

Alterações endócrinas:

Hipotireoidismo.

Alterações na nutrição e metabolismo:

Hiperuricemia, hipocolesterolemia, hipofosfatemia,
hipovitaminose e lipomatose.

Alterações psiquiátricas:

Estado confusional, labilidade afetada, pensamentos anormais,
agitação, desorientação e variações de humor.

Alterações no sistema nervoso:

Amnésia, ataxia, encefalopatia, paralisia facial, distúrbio
extrapiramidal, discinesia, hipertonia.

Alterações nos olhos:

Distúrbios visuais.

Alterações no ouvido e labirinto:

Hiperacusia.

Alterações cardíacas:

Palpitação.

Alterações vasculares:

Veia varicosa e hipotensão ortostática.

Alterações gastrointestinais:

Esofagite, disfagia, eructação, periodontite.

Alterações hepatobiliares:

Colecistite, “amolecimento” do fígado.

Alterações na pele e tecido subcutâneo:

Pele seca, alterações nas unhas, descoloração da pele, úlceras
cutâneas e estrias.

Alterações no tecido conectivo e
musculoesquelético:

Osteoartrite, artropatia.

Alterações respiratórias, torácicas e do
mediastino:

Asma, dispneia, tosse e edema pulmonar.

Alterações renais e urinárias:

Litíase renal, alteração na urina, odor anormal da urina.

Alterações no sistema reprodutivo:

Aumento das mamas, ginecomastia.

Alterações gerais e relacionadas ao local de
administração:

Dor no peito, calafrios, cisto, edema periférico, interação
entre medicamentos e dor nas extremidades.

Neoplasmas benignos, malignos e
inespecíficos:

Tumores benignos de pele e neoplasma.

Anormalidades Laboratoriais

Os percentuais de anormalidades laboratoriais graus 3 a
4 em pacientes adultos tratados com terapia combinada com Lopinavir
+ Ritonavir (substância ativa) encontram-se nas tabelas a
seguir:

¹ ULN = Upper Limit of the Normal Range ou Limite
Superior da Faixa Normal; N/A = não aplicável.
² Critério para o Estudo 730 foi gt; 5x ULN
(AST/AlT).

¹ ULN = Upper Limit of the Normal Range ou Limite
Superior da Faixa Normal; N/A = não aplicável.
² Inclui dados clínicos laboratoriais dos pacientes
recebendo 400/100 mg BID (N=29) ou 533/133 mg BID (N=28) por 84
semanas. Pacientes receberam Lopinavir + Ritonavir em combinação
com ITRNs e efavirenz.
³ Inclui dados clínicos laboratoriais dos pacientes
recebendo 400/100 mg BID (N=36) ou 400/200 mg BID (N=34) por 144
semanas. Pacientes receberam Lopinavir + Ritonavir em combinação
com ITRNs e nevirapina.
⁴ Critério para o Estudo 802 foi gt;5x ULN
(AST/ALT).

Pacientes pediátricos

Lopinavir + Ritonavir (substância ativa) foi estudado em 100
pacientes pediátricos com 06 meses até 12 anos de idade. Em
crianças com 02 anos de idade ou mais o perfil de eventos adversos
observados durante o estudo clínico foi similar àqueles
apresentados pelos pacientes adultos.

Reação comum (gt;1/100 e ≤1/10):

Infecção por vírus, disgeusia, constipação, vômito, pancreatite,
hepatomegalia, rash, pele seca e febre.

Anormalidades Laboratoriais:

Os percentuais de anormalidades laboratoriais graus 3 a
4 em pacientes pediátricos tratados com terapia combinada com
Lopinavir + Ritonavir (substância ativa) encontram-se na tabela a
seguir:

⁺ ULN = Upper Limit of the Normal Range ou Limite
Superior da Faixa Normal.
⁺⁺ Indivíduos com amilase de Grau 3 a 4 confirmada por
elevações na amilase pancreática.

Experiência Pós-comercialização

Hepatite e raramente icterícia foram relatadas em pacientes que
utilizaram Lopinavir + Ritonavir (substância ativa) na presença ou
ausência de fatores de risco para hepatite.

Necrólise epidérmica tóxica, Síndrome de Stevens-Johnson,
eritema multiforme, bradiarritmia foram relatados após a
comercialização de Lopinavir + Ritonavir (substância ativa).

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de
Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em

Lopinavir-Ritonavir-Cristalia, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.