Jevtana

Como Jevtana funciona?

Cabazitaxel é um agente antineoplásico (que evita ou inibe o
crescimento e a disseminação de tumores), que atua nos processos
celulares impedindo que as células consigam terminar o processo de
divisão e multiplicação celular, reduzindo assim a proliferação das
células tumorais.

Considerando que a administração do medicamento Jevtana é
realizada exclusivamente por via intravenosa, o início da ação
farmacológica do seu princípio ativo, cabazitaxel, é imediato.

Contraindicação do Jevtana

Jevtana não deve ser utilizado nos seguintes casos:

• Pacientes com histórico de reações alérgicas severas ao
  cabazitaxel ou outras drogas formuladas com polissorbato 80;
• Pacientes cuja contagem do número de neutrófilos (quantidade de
  tipo de célula branca do sangue) seja lt;1.500/mm³;
• Pacientes com redução da função do fígado (bilirrubina ≥ 1 x
  LSN (limite superior da normalidade), ou enzima AST/TGO e/ou enzima
  ALT/TGP ≥ 1,5 x LSN).

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes
com redução da função do fígado.

Como usar o Jevtana

Por ser um medicamento que deverá ser manipulado e administrado
exclusivamente por profissionais experientes, as orientações para
manipulação, diluição, preparo da infusão intravenosa,
administração e descarte do medicamento, além das orientações sobre
o uso da pré-medicação estão contidas no texto de bula destinado
aos profissionais de saúde. Em caso de dúvidas, consulte o seu
médico.

A dose recomendada de Jevtana é 25 mg/m², administrada como
infusão intravenosa de 1 hora a cada 3 semanas, em associação com
10 mg prednisona (ou prednisolona) oral administrada diariamente
durante todo o tratamento com Jevtana.

A duração do tratamento com Jevtana depende da resposta de
cada paciente ao tratamento, bem como dos eventos adversos
decorrentes do tratamento relatados pelo paciente. Esses fatores
serão avaliados periodicamente pelo médico. Converse com o seu
médico caso você tenha questionamentos sobre a duração apropriada
do seu tratamento.

Não há estudos dos efeitos de Jevtana administrado por vias não
recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia
deste medicamento, a administração deve ser somente por via
intravenosa, conforme recomendado pelo médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar
Jevtana?

Seu médico terá as instruções de quando administrar este
medicamento para você. Entretanto, se você acha que uma dose não
foi administrada, converse com seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico.

Precauções do Jevtana

Supressão da medula óssea (diminuição da produção de
células sanguíneas)

Pode ocorrer supressão da medula óssea manifestada como
neutropenia (diminuição do número de neutrófilos no sangue), anemia
(diminuição de glóbulos vermelhos no sangue), trombocitopenia
(diminuição de plaquetas no sangue) ou pancitopenia (diminuição
global de elementos celulares do sangue – glóbulos brancos,
vermelhos e plaquetas).

Neutropenia (diminuição do número de neutrófilos no
sangue)

Pacientes tratados com Jevtana podem receber profilaxia de G-CSF
(fator de estimulação de colônias de granulócitos) para reduzir o
risco ou administrar complicações decorrentes de neutropenia
(neutropenia acompanhada de febre, neutropenia prolongada ou
infecção neutropênica).

A profilaxia primária com G-CSF deve ser considerada em
pacientes com perfil de elevado risco clínico (idade gt; 65 anos,
debilitado, episódios anteriores de neutropenia acompanhada de
febre, extenso recebimento prévio de radiação, estado nutricional
ruim ou outras co-morbidades graves) que os predispõem ao aumento
das complicações da neutropenia prolongada.

O uso de G-CSF tem demonstrado limitar a incidência e severidade
da neutropenia. Neutropenia é a reação adversa mais comum de
Jevtana. 

A monitorização da contagem do sangue total é essencial, com
frequência semanal, durante o primeiro ciclo e antes de cada ciclo
de tratamento subsequente, de modo que a dosagem possa ser
ajustada, se necessário.

A dose deve ser reduzida em caso de neutropenia acompanhada de
febre ou neutropenia prolongada, apesar de tratamento
apropriado.

O tratamento deve ser reiniciado somente quando os neutrófilos
recuperarem o nível ≥1.500/mm.

Reações alérgicas

Todos os pacientes devem receber pré-medicação antes do início
da administração de Jevtana. Os pacientes devem ser rigorosamente
monitorizados para reações alérgicas, especialmente durante a
primeira e segunda administração. Reações alérgicas podem ocorrer
em poucos minutos após o início da administração de cabazitaxel;
portanto, recursos e equipamentos para o tratamento de pressão
baixa e broncoespasmo (contração dos brônquios levando a chiado no
peito) devem estar disponíveis.

Reações severas podem ocorrer e podem incluir erupções na
pele/vermelhidão generalizadas, pressão baixa e broncoespasmo.
Reações alérgicas severas requerem descontinuação imediata do
cabazitaxel e terapia apropriada.

Pacientes com histórico de reações alérgicas severas após uso de
Jevtana não devem receber o medicamento novamente.

Sintomas do aparelho gastrintestinal

Pacientes que apresentarem diarreia após administração de
Jevtana devem ser tratados com medicação antidiarreica comumente
utilizada. Medidas apropriadas devem ser tomadas para reidratar os
pacientes. Retardo no tratamento ou redução da dosagem pode ser
necessária para diarreia de grau ≥ 3. Pacientes que apresentarem
náusea ou vômito devem ser tratados com medicamentos comumente
utilizados contra estes males. Casos de hemorragia e perfuração
gastrintestinal, íleo paralítico, colite, incluindo casos fatais
foram relatados em pacientes tratados com cabazitaxel.

Os pacientes com maior risco de desenvolvimento de complicações
gastrintestinais: pacientes com neutropenia, idosos, sob uso
concomitante de AINE, em terapia antiplaquetária ou anticoagulante
e pacientes com histórico de radioterapia pélvica, doença
gastrintestinal, tais como ulceração e sangramento gastrintestinal,
devem ser cuidadosamente observados.

Os sintomas tais como: dor e sensibilidade abdominal, febre,
constipação persistente, diarreia (com ou sem
neutropenia) podem ser manifestações precoces de toxicidade
gastrintestinal grave. Estes devem ser prontamente informados
ao médico para avaliação e tratamento.

O tratamento com cabazitaxel pode ser adiado ou interrompido,
caso necessário.

Anemia

Anemia foi observada em pacientes que receberam cabazitaxel.
Hemoglobina e hematócrito devem ser verificados antes do tratamento
com cabazitaxel e se o paciente apresenta sinais ou sintomas de
anemia ou perda de sangue. Recomenda-se precaução em pacientes com
hemoglobina lt;10 g/dL e medidas apropriadas devem ser tomadas, se
clinicamente indicado.

Distúrbios dos rins

Distúrbios dos rins foram relatados em associação com sepse
(infecção generalizada), desidratação severa decorrente de
diarreia, vômito e uropatia obstrutiva (bloqueio do fluxo de
urina). Redução da função dos rins, incluindo casos com desfecho
fatal, foi observada. Medidas apropriadas devem ser tomadas para
identificar a causa e os pacientes devem ser tratados intensamente
se isso ocorrer. A função dos rins deve ser monitorada.

Distúrbios urinários

Cistite (inflamação na bexiga) devido ao fenômeno de “radiation
recall” (processo inflamatório agudo geralmente confinado a área
submetidas previamente à radioterapia e que aumentam quando agentes
quimioterápicos são administrados após a radioterapia) foi relatada
com a terapia com cabazitaxel em pacientes que receberam
anteriormente radioterapia pélvica e regime contendo
docetaxel. 

Devem ser iniciadas medidas apropriadas. Pode ser necessário
interromper ou descontinuar a terapia com cabazitaxel.

Distúrbios respiratórios

Pneumonia intersticial/pneumonite (doença que afeta o parênquima
pulmonar), doença intersticial pulmonar (doença que levam a um
acometimento difuso dos pulmões, com inflamação e cicatrização
progressiva) e síndrome da angústia respiratória aguda
(insuficiência respiratória grave) foram relatadas e podem estar
associadas com desfecho fatal.

Se ocorrerem novos ou agravamento de sintomas pulmonares, os
pacientes devem ser cuidadosamente monitorizados, prontamente
investigados e adequadamente tratados. Interrupção do tratamento
com cabazitaxel é recomendada até que o diagnóstico esteja
disponível. O início precoce de medidas de suporte pode ajudar a
melhorar a condição.

O benefício de retomar o tratamento com cabazitaxel deve ser
cuidadosamente avaliado.

Arritmias cardíacas

Foram relatadas arritmias cardíacas (descompasso dos batimentos
do coração), mais frequentemente taquicardia (aceleração do ritmo
cardíaco) e fibrilação atrial (o ritmo cardíaco é geralmente
irregular e rápido).

Reações Adversas do Jevtana

A seguinte taxa de frequência é utilizada para as reações
adversas a seguir:

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que
  utilizam este medicamento);
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam
  este medicamento);
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que
  utilizam este medicamento);
• Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que
  utilizam este medicamento);
• Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que
  utilizam este medicamento);
• Reação desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados
  disponíveis).

Estudos Clínicos

A segurança de cabazitaxel em associação com prednisona ou
prednisolona foi avaliada em um estudo clínico de Fase III,
realizado com pacientes com câncer de próstata com metástase
resistente à castração (que não responde ao tratamento hormonal).
Os pacientes receberam uma duração mediana de 6 ciclos de Jevtana
ou 4 de mitoxantrona.

As reações adversas muito comuns (≥10%) de grau 1 – 4 foram
anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, diarreia,
cansaço, náusea, vômito, prisão de ventre, fraqueza, dor abdominal,
sangue na urina, dor nas costas, anorexia, neuropatia periférica
(incluindo neuropatia periférica sensorial e motora), febre, falta
de ar, alteração ou diminuição do paladar, tosse, dor nas
articulações e perda de cabelo.

As reações adversas comuns (≥ 5%) de grau gt; 3 ocorridas em
pacientes que receberam cabazitaxel foram neutropenia, leucopenia,
anemia, neutropenia acompanhada de febre, diarreia, cansaço e
fraqueza.

Ocorreu descontinuação do tratamento devido a reações adversas à
droga em 68 pacientes (18,3%) no grupo do cabazitaxel e em 31
pacientes (8,4%) no grupo tratado com mitoxantrona. A reação
adversa mais comum que levou à descontinuação do tratamento no
grupo tratado com cabazitaxel foi neutropenia e insuficiência dos
rins.

Foram relatadas mortes por outras causas que não a progressão da
doença dentro de 30 dias da última dose do medicamento em estudo em
18 pacientes (4,9%) tratados com Jevtana e em 3 pacientes (lt; 1%)
tratados com mitoxantrona. A reação adversa fatal mais comum em
pacientes tratados com Jevtana foi devido a infecções (n=5). A
maioria (4 de 5 pacientes) das reações adversas fatais relacionada
à infecção no estudo ocorreram após uma única dose de Jevtana.

Tabela 1 – Incidência de reações adversas relatadas e
anormalidades hematológicas (relacionadas ao sangue) em pacientes
recebendo cabazitaxel em associação com prednisona e pacientes
recebendo mitoxantrona em associação com prednisona (taxa de
incidência pelo menos 2% mais elevada no grupo tratado com
cabazitaxel em comparação ao grupo tratado com
mitoxantrona)

Descrição das reações adversas selecionadas:

Distúrbios gerais e condições no local da
administração

Inchaço nas extremidades do corpo foi observado com incidência
de 9,2% em todos os graus e em uma incidência de 0,5% e 0,3% em
grau ≥ 3 no grupo do cabazitaxel e no grupo da mitoxantrona,
respectivamente.

Foi observada dor com incidência de 5,4% e 4,9% em todos os
graus e 1,1% e 1,9% nos graus ≥ 3 no grupo do cabazitaxel e no
grupo da mitoxantrona, respectivamente.

Neutropenia e eventos clínicos associados

Incidência de neutropenia grau ≥ 3 baseada em dados
laboratoriais foi de 81,7%. As incidências de reações adversas grau
≥ 3 de neutropenia clínica e neutropenia acompanhada de febre foram
respectivamente 21,3% e 7,5%. Neutropenia foi a reação adversa mais
comum levando à descontinuação da droga (2,4%). Complicações
relacionadas à neutropenia incluíram infecções neutropênicas
(0,5%), sepse neutropênica (infecção generalizada associada com
diminuição dos neutrófilos na corrente sanguínea) (0,8%) e choque
séptico (pressão baixa associada à infecção generalizada; trata-se
de uma forma mais grave de sepse) (1,1%), que em alguns casos
resultou em desfecho fatal.

O uso de G-CSF demonstrou limitar a incidência e severidade da
neutropenia.

Distúrbios do coração e arritmias

Todos os graus de eventos relacionados a distúrbios do coração
foram mais comuns no grupo do cabazitaxel, no qual 6 pacientes
(1,6%) apresentaram arritmias cardíaca de grau ≥ 3. A incidência de
taquicardia no grupo do cabazitaxel foi de 1,6%, nenhuma de grau ≥
3. A incidência de fibrilação atrial (tipo de arritmia cardíaca, na
qual o ritmo cardíaco é geralmente irregular e rápido) foi de 1,1%
no grupo do cabazitaxel.

Distúrbios nos rins e do trato urinário

Foi observada insuficiência dos rins em 2,2% em todos os graus e
1,6% nos graus ≥ 3 no grupo do cabazitaxel.

Em estudo, foi observada hematúria (sangue na urina) em todos os
graus em 20,8%. Causas diversas, como a progressão da doença,
instrumentação, infecção ou terapia de anticoagulação /AINE
(anti-inflamatório)/aspirina foram identificados em quase dois
terços dos casos.

Distúrbios do aparelho digestivo

Foram observadas colite (inflamação do intestino grosso),
enterocolite (inflamação no intestino grosso e delgado), gastrite
(inflamação do estômago) e enterocolite neutropenica (complicação
da inflamação do intestino observada em pacientes com neutropenia).
Também foram relatadas hemorragia e perfuração gastrintestinal,
obstrução do íleo e intestino.

Distúrbios respiratórios

Casos de pneumonia intersticial/pneumonite (doença que afeta o
parênquima pulmonar), doença intersticial pulmonar (doença que
levam a um acometimento difuso dos pulmões, com inflamação e
cicatrização progressiva) e síndrome da angústia respiratória aguda
(insuficiência respiratória grave), incluindo casos com desfecho
fatal foram relatados.

Investigações

A incidência de anemia grau ≥ 3, enzimas do fígado aumentadas
(AST/TGO e ALT/TGP) e bilirrubina (pigmento amarelo produto da
degradação da hemoglobina) aumentada, baseadas em anormalidades
laboratoriais foram 10,6%, 0,9% e 1,1%, 0,6%, respectivamente.

Foi observada perda de peso de todos os graus em 8,6% e 7,5% e
de grau ≥ 3 em 0% e 0,3% no grupo do cabazitaxel e no grupo da
mitoxantrona, respectivamente.

Pacientes idosos

As seguintes reações adversas foram relatadas em taxas ≥ 5% mais
elevadas em pacientes com 65 anos ou mais em comparação a pacientes
mais jovens: cansaço (40,4% vs 29,8%), neutropenia clínica (24,2%
vs 17,6%), fraqueza (23,8% vs 14,5%), febre (14,6% vs 7,6%),
tontura (10,0% vs 4,6%), infecção do trato urinário (9,6% vs 3,1%)
e desidratação (6,7% vs 1,5%), respectivamente.

A incidência das seguintes reações adversas grau ≥ 3 foi mais
elevada em pacientes ≥ 65 anos em comparação a pacientes mais
jovens: neutropenia baseada em anormalidades laboratoriais (86,3%
vs 73,3%), neutropenia clínica (23,8% vs 16,8%) e neutropenia
acompanhada de febre (8,3% vs 6,1%).

Dos 595 pacientes tratados com cabazitaxel 25 mg/m2 com câncer
de próstata em estudo específico, 420 pacientes tinham 65 anos ou
mais.

As reações adversas relatadas em taxas de pelo menos 5% mais
elevada em pacientes com 65 anos de idade ou mais em comparação com
pacientes mais jovens foram diarreia (42,9% vs. 32,6%), fadiga
(30,2% vs. 19,4%), astenia (fraqueza) (22,4% vs. 13,1%),
constipação (prisão de ventre) (20,2% vs. 12,6%), neutropenia
clínica [diminuição do número de neutrófilos (células sanguíneas)
(12,9% vs. 6,3%)], neutropenia febril [febre acompanhada por uma
redução significativa no número de neutrófilos (11,2% versus 4,6%)]
e dispneia [falta de ar (9,5% versus 3,4%)].

Experiência Pós-Comercialização

Distúrbios renais e urinários

Cistite (inflamação na bexiga) devido ao fenômeno “radiation
recall” (processo inflamatório geralmente confinado a áreas
submetidas previamente à radioterapia e que aumentam quando agentes
quimioterápicos são administrados após a radioterapia) foi relatada
com frequência incomum.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as
pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo
que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos
adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu
médico.

População Especial do Jevtana

Gravidez

Devido a potencial exposição através do líquido seminal, homens
com parceiras com potencial de engravidar devem utilizar métodos
confiáveis para evitar a gravidez ao longo do tratamento e
recomenda-se que tais medidas continuem sendo utilizadas por até 6
meses após a última dose de Jevtana.

Não existem dados do uso de cabazitaxel em mulheres grávidas. Em
estudos pré-clínicos em animais, o cabazitaxel foi tóxico ao
embrião e ao feto, e foi abortivo em exposições significativamente
menores do que aquelas esperadas no nível de dose recomendada para
humanos. O cabazitaxel atravessa a barreira placentária.

Jevtana não é recomendado durante a gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Amamentação

Estudos em animais demonstraram que cabazitaxel e seus
metabólitos são excretados no leite.

Portanto, Jevtana não deve ser utilizado durante a
amamentação.

O efeito de Jevtana na fertilidade humana é desconhecido.
Estudos em animais demonstraram que cabazitaxel afetou o sistema
reprodutivo.

Pacientes pediátricos

A segurança e eficácia de Jevtana em crianças não foram
estabelecidas.

Pacientes idosos

Pacientes idosos (≥ 65 anos de idade) podem estar mais sujeitos
a apresentar certas reações adversas, incluindo neutropenia ou
neutropenia acompanhada de febre.

Não é recomendado ajuste específico de dose de Jevtana em
pacientes idosos.

Pacientes com redução da função do fígado

Jevtana é extensivamente metabolizado no fígado e é
provável que a redução da função do fígado aumente as concentrações
de Jevtana.

Não foram conduzidos estudos formais em pacientes com redução da
função do fígado. Como medida de precaução, Jevtana não deve
ser administrado a pacientes com redução da função do fígado cujos
limites de enzimas estejam acima do limite da normalidade.

A redução da função do fígado aumenta o risco de complicações
severas e potencialmente fatais em pacientes recebendo outros
medicamentos pertencentes à mesma classe de Jevtana.

Pacientes com redução da função dos rins

Jevtana é minimamente excretado através dos rins. Não é
necessário ajuste de dose em pacientes com redução leve da função
dos rins.

Dados em pacientes com redução moderada e severa da função dos
rins ou com doença dos rins em estágio final são limitados;
portanto, esses pacientes devem ser tratados com cautela e
monitorizados cuidadosamente durante o tratamento.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar
máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de
dirigir e operar máquinas. No entanto, com base no perfil de
segurança, Jevtana pode ter influência moderada na habilidade de
dirigir e operar máquinas, uma vez que pode causar fadiga e
tontura. Pacientes devem ser aconselhados a não dirigir ou operar
máquinas se apresentarem essas reações adversas durante o
tratamento.

Este medicamento contém álcool na quantidade de 573,3 mg (o
diluente de Jevtana é uma solução 13% (p/p) de etanol 96% em água
para injetáveis).

Composição do Jevtana

Frasco-ampola concentrado:

Cada frasco-ampola do concentrado para solução para infusão
contém 60 mg de cabazitaxel (livre de solvente e anidro) em um
volume nominal de 1,5 mL (volume de envase: 1,83 mL por 73,2 mg de
cabazitaxel).

Este volume de envase foi estabelecido durante o desenvolvimento
de Jevtana para compensar as perdas de líquido durante a preparação
da pré-mistura. Este excesso garante que, após a diluição com o
conteúdo TOTAL do diluente (5,67 mL) que acompanha Jevtana, resulte
em um volume mínimo extraível da pré-mistura de 6 mL contendo 10
mg/mL de Jevtana, correspondendo a quantidade rotulada de 60 mg de
cabazitaxel por frasco-ampola.

Excipientes:

polissorbato 80.

Cada mL do produto concentrado para infusão contém 40 mg de
cabazitaxel.

Frasco-ampola diluente:

Cada frasco-ampola do diluente contém um volume nominal de 4,5
mL (volume de envase: 5,67 mL) de solução de etanol 96% e água para
injetáveis.

Este volume de envase foi estabelecido durante o
desenvolvimento, e o excesso garante que após a adição de
todo o conteúdo do fraco-ampola do diluente (5,67 mL) ao
frasco-ampola do concentrado de 60 mg/1,5 mL de
Jevtana resulte em uma solução de pré-mistura de 10 mg/mL de
Jevtana.

Superdosagem do Jevtana

Não existe antídoto conhecido para Jevtana. No caso de
superdose, o paciente deve ser mantido em unidade especializada e
ser rigorosamente monitorizado. Pacientes devem receber G-CSF
terapêutico tão logo quanto possível após descoberta da superdose.
Outras medidas apropriadas para alívio dos sintomas devem ser
tomadas.

As complicações antecipadas decorrentes da superdose podem ser
exacerbação de reações adversas, tais como supressão da medula
óssea (diminuição da produção de células sanguíneas) e distúrbios
gastrintestinais.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722
6001 se precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Jevtana

O metabolismo de Cabazitaxel (substância ativa) é modificado
pela administração concomitante de substâncias conhecidas como
fortes inibidores (ex: cetoconazol, itraconazol, claritromicina,
atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir,
saquinavir, telitromicina, voriconazol) ou fortes indutores (ex:
rifampicina, carbamazepina ou fenitoína) da CYP3A.

Portanto, a coadministração de Cabazitaxel (substância
ativa) com fortes inibidores da CYP3A deve ser
evitada.

No entanto, se esta coadministração não puder ser evitada, um
monitoramento cuidadoso quanto à toxicidade e uma redução da dose
do Cabazitaxel (substância ativa) devem ser considerados.

A coadministração com fortes indutores da CYP3A deve ser também
evitada, uma vez que podem diminuir a exposição do Cabazitaxel
(substância ativa).

In vitro, Cabazitaxel (substância ativa) também tem demonstrado
inibir o transporte de proteínas dos polipeptídeos transportadores
de ânions orgânicos OATP1B1. O risco de interação com substratos de
OATP1B1 (ex: estatinas, valsartana, repaglinida) é possivelmente
notado durante a infusão (1hora) ou até 20 minutos após o final da
infusão, e pode conduzir a um aumento na exposição dos substratos
de OATP1B1.

Prednisona/prednisolona administrada na dose de 10 mg
diariamente não afetou a farmacocinética de Cabazitaxel (substância
ativa).

A administração de vacinas com vírus vivo ou vivo-atenuado em
pacientes imunocomprometidos por agentes quimioterápicos pode
resultar em infecções graves ou fatais. A vacinação com uma vacina
de vírus vivo-atenuado deve ser evitada em pacientes que receberam
Cabazitaxel (substância ativa). As vacinas de vírus morto ou
inativado podem ser administradas, no entanto, a resposta a tais
vacinas pode estar diminuída.

Medicamento-exames laboratoriais e
não-laboratoriais

Baseado nos resultados do estudo pivotal Fase III, não há
evidências de quaisquer interações de Cabazitaxel (substância
ativa) com exames laboratoriais e não-laboratoriais.

Interação Alimentícia do Jevtana

Pelo fato de Cabazitaxel (substância ativa) ser um medicamento
de uso exclusivamente intravenoso, não foram realizados estudos
clínicos formais de interação medicamento-alimento.

Ação da Substância Jevtana

Resultados de eficácia

Pacientes adultos

A eficácia e a segurança de Cabazitaxel (substância ativa) em
associação com prednisona ou prednisolona foram avaliadas em um
estudo randomizado, aberto, internacional, multicêntrico de Fase
III, em pacientes com câncer de próstata metastático
hormônio-refratário, previamefnte tratado com um regime contendo
docetaxel.

Sobrevida global (OS) foi o desfecho primário de eficácia do
estudo.

Desfechos secundários incluíram Sobrevida Livre de Progressão
[SLP (definida como o tempo da randomização até a progressão do
tumor, progressão do Antígeno Prostático Específico (PSA),
progressão da dor ou morte por qualquer causa, o que ocorrer
primeiro)], Taxa de Resposta Tumoral baseada nos Critérios de
Avaliação da Resposta em Tumores Sólidos (RECIST), progressão do
Antígeno Prostático Específico (definida como um aumento ≥ 25% ou
gt; 50% em pacientes não-responsivos ou responsivos ao PSA,
respectivamente), resposta do Antígeno Prostático Específico
(redução dos níveis de PSA sérico de pelo menos 50%), progressão da
dor [avaliada através da escala de Intensidade da Dor Presente
(PPI) do questionário McGill-Melzack e um Escore de Analgesia (AS)]
e resposta à dor (definida como redução de mais de 2 pontos do
basal mediano da PPI sem aumento concomitante no AS, ou redução ≥
50% do uso de analgésicos do basal do AS médio sem aumento
concomitante da dor).

Um total de 755 pacientes foram randomizados para receber
Cabazitaxel (substância ativa) 25 mg/m² intravenosamente
a cada 3 semanas por um máximo de 10 ciclos com prednisona ou
prednisolona oral 10 mg diariamente (n=378), ou para receber
mitoxantrona 12 mg/m² intravenosamente a cada 3 semanas
por um máximo de 10 ciclos com prednisona ou prednisolona oral 10
mg diariamente (n=377).

Este estudo incluiu pacientes com mais de 18 anos de idade com
câncer de próstata metastático hormônio-refratário mensurável pelos
critérios RECIST ou doença não-mensurável com níveis de PSA em
elevação ou aparecimento de novas lesões, e status de performance
do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) entre 0 e 2. Os
pacientes deveriam ter neutrófilos gt; 1500/mm³,
plaquetas gt;100.000/mm³, hemoglobina gt; 10g/dL,
creatinina lt; 1,5 x LSN (Limite Superior da Normalidade),
bilirrubina total lt; 1 x LSN, AST/TGO lt; 1,5 LSN, e ALT/TGP lt;
1,5 LSN.

Pacientes com histórico de insuficiência cardíaca congestiva ou
infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores, ou pacientes com
arritmias cardíacas descontroladas, angina pectoris e/ou
hipertensão não foram incluídos no estudo.

Dados demográficos, incluindo idade, raça e status de
performance do ECOG (0 a 2) foram balanceados entre os braços de
tratamento. No grupo tratado com Cabazitaxel (substância ativa), a
idade média foi na faixa de 68 anos (46-92) e a distribuição racial
foi 83,9% Caucasianos, 6,9% Asiáticos, 5,3% Negros e (4%)
Outros.

O número mediano de ciclos foi 6 no grupo tratado com
Cabazitaxel (substância ativa) e 4 no grupo da mitoxantrona. O
número de pacientes que completaram o tratamento do estudo (10
ciclos) foi, respectivamente, 29,4% e 13,5% no grupo tratado com
Cabazitaxel (substância ativa) e no grupo comparador.

A sobrevida global foi mais longa no braço do Cabazitaxel
(substância ativa), com pacientes tratados com Cabazitaxel
(substância ativa) tendo 30% de redução do risco de morte, em
comparação à mitoxantrona [hazard ratio = 0,70, IC 95%
(0,59-0,83)].

Tabela 1 – Eficácia de Cabazitaxel (substância ativa) no
tratamento de pacientes com câncer de próstata metastático
resistente à castração (análise de Intenção de Tratamento – ITT) –
Desfecho primário:

¹HR estimado utilizando o modelo de Cox; um hazard
ratio menor que 1 favorece o Cabazitaxel (substância ativa).

Houve uma melhora da SLP no braço do cabazitazel em comparação
ao braço da mitoxantrona, 2,8 (2,4-3,0) meses versus 1,4 (1,4-1,7)
respectivamente, HR (IC95%) 0,74 (0,64-0,86), plt; 0,0001.

Houve uma taxa mais elevada significante de resposta tumoral de
14,4% (IC95%: 9,6-19,3) em pacientes no braço do Cabazitaxel
(substância ativa) comparado a 4,4% (IC95%: 1,6-7,2) nos pacientes
no braço da mitoxantrona, p=0,0005. Os desfechos secundários de PSA
foram positivos no braço do Cabazitaxel (substância ativa). Houve
uma progressão mediana do PSA de 6,4 meses (IC95%: 5,1-7,3) para
pacientes no braço do Cabazitaxel (substância ativa), em comparação
a 3,1 meses (IC95%: 2,2-4,4) no braço da mitoxantrona, HR 0,75
meses (IC95%: 0,63-0,90), p = 0,0010. A resposta do PSA foi 39,2%
em pacientes do braço do Cabazitaxel (substância ativa) (IC95%:
33,9-44,5) versus 17,8% em pacientes tratados com mitoxantrona
(IC95%: 13,7-22,0), p = 0,0002.

Mitoxantrona é utilizada como quimioterapia inicial para o
tratamento de pacientes com dor relacionada ao câncer de
próstata metastático resistente à castração. Não houve diferença
estatística entre os dois braços de tratamento quanto à progressão
da dor e resposta à dor.

Em um estudo fase III de não-inferioridade, randomizado, aberto,
multicêntrico, multinacional, (estudo EFC11785), 1200 pacientes com
câncer da próstata metastático resistente à castração, previamente
tratados com um regime contendo docetaxel, foram randomizados para
receber Cabazitaxel (substância ativa) 25 mg/m² (N =
602) ou 20 mg/m² (N = 598). A sobrevida global (OS) foi
o desfecho primário de eficácia.

O estudo cumpriu o seu objetivo primário demonstrando a não
inferioridade do Cabazitaxel (substância ativa) 20 mg/m²
em comparação a 25 mg/m². Uma percentagem maior de
pacientes no grupo de 25 mg/m² (42,9%) em comparação com
o grupo de 20 mg/m² (29,5%), mostraram uma resposta de
PSA estatisticamente significativa (p lt;0,001).

Foi observado um risco estatístico significativamente maior de
progressão do PSA nos pacientes com a dose de 20 mg/m²
frente a dose de 25 mg/m² (HR 1,195; 95% CI:
1,025-1,393). Não houve diferença estatística em relação aos outros
desfechos secundários (PFS, resposta tumoral e resposta da dor,
progressão do tumor e da dor e quatro subcategorias de FACT-P).

Tabela 2 – Sobrevida global no estudo EFC 11785
comparando o braço de Cabazitaxel (substância ativa) 25
mg/m² versus o braço Cabazitaxel (substância ativa) 20
mg/m² (análise de Intenção de Tratamento) – Desfecho
primário de eficácia:

CBZ20

= Cabazitaxel (substância ativa) 20 mg/m²,

CBZ25

= Cabazitaxel (substância ativa) 25 mg/m²,

PRED

= prednisona/prednisolona.

IC

= intervalo de confiança,

LIIC

= limite inferior do intervalo de confiança,

LSIC

= limite superior do intervalo de confiança.
¹HR estimado utilizando o modelo de regressão Cox Hazard
Proporcional. Um hazard ratio lt; 1 indica um risco menor do
Cabazitaxel (substância ativa) 20 mg/m² em relação ao 25
mg/m².

O estudo EFC11785 demonstrou um melhor perfil de segurança para
a dose de Cabazitaxel (substância ativa) 20 mg/m². O
perfil de segurança de Cabazitaxel (substância ativa) 25
mg/m² observado neste estudo foi qualitativamente e
quantitativamente semelhante ao observado no estudo EFC6193. Os
pacientes no grupo 20 mg/m², receberam uma média de 6
ciclos (duração média de 18 semanas), enquanto que os pacientes no
grupo de 25 mg/m² receberam uma média de 7 ciclos
(duração média de 21 semanas). No grupo 25 mg/m², 128
pacientes (21,5%) tiveram a dose reduzida de 25 para 20
mg/m², 19 pacientes (3,2%) tiveram dose reduzida de 20
para 15 mg/m² e 1 paciente (0,2%) teve dose reduzida de
15 para 12 mg/m². No grupo de 20 mg/m², 58
pacientes (10,0%) tiveram dose reduzida de 20 para 15
mg/m² e 9 pacientes (1,6%) tiveram dose reduzida de 15
para 12 mg/m².

Todos os graus de reações adversas com uma incidência superior a
10% foram maiores em pacientes tratados com 25 mg/m² do
que em pacientes tratados com 20 mg/m²: diarreia (39,8%
versus 30,7%), náusea (32,1% versus 24,5%), fadiga (27,1% versus
24,7%), hematúria (20,8% versus 14,1%), astenia (19,7% versus
15,3%), diminuição do apetite (18,5% versus 13,1%), vômitos (18,2%
versus 14,5%), constipação (18,0% versus 17,6%), dor nas costas
(13,9% versus 11,0%), neutropenia clínica (10,9% versus 3,1%),
infecção do trato urinário (10,8% versus 6,9%), neuropatia
sensorial periférica (10,6% versus 6,6%) e disgeusia (10,6% versus
7,1%). Reações adversas grau ≥ 3 com uma incidência mais elevada
que 5% foram observadas somente em pacientes tratados com 25
mg/m²: neutropenia clínica (9,6% a 25 mg/m²
versus 2,4% a 20 mg/m²) e neutropenia febril (9,2% a 25
mg/m² versus 2,1% a 20 mg/m²). Houve menos
anormalidades hematológicas relatadas em pacientes tratados com 20
mg/m² em comparação com pacientes tratados com 25
mg/m², com base nos valores laboratoriais: 73,3% para 25
mg/m² versus 41,8%, para 20 mg/m² para
neutropenia grau ≥ 3; 13,7% versus 9,9%, respectivamente, para
anemia grau ≥ 3; 4,2% versus 2,6%, respectivamente, para
trombocitopenia grau ≥ 3.

Pacientes pediátricos

O Cabazitaxel (substância ativa) foi avaliado em um estudo
aberto, multicêntrico, conduzido em duas fases, em um total de 39
pacientes pediátricos. A fase 1 de escalonamento de dose
estabeleceu a dose máxima tolerada (DMT) de Cabazitaxel (substância
ativa) em pacientes pediátricos (com idades entre 4-18 anos) com
tumores sólidos recorrentes ou refratários com base na dose
limitante de toxicidade (DLTs). A fase 2 avaliou a atividade e a
segurança de Cabazitaxel (substância ativa) na DMT em pacientes
pediátricos (com idades entre 3-16 anos) com glioma de alto grau
(HGG) recorrente ou refratário ou glioma pontino intrínseco difuso
(GPID). Os desfechos primários na fase 2 foram a taxa de resposta
objetiva e a duração da resposta.

Todos os pacientes receberam profilaxia com G-CSF. Na fase 1,
foram incluídos 23 pacientes tratados com doses entre 20
mg/m² e 35 mg/m². A dose máxima tolerada
(DMT) foi estabelecida em 30 mg dose/m².

Na fase 2, foram incluídos 16 pacientes e tratados com 30
mg/m². Foram avaliados 11 pacientes para eficácia. Não
houve resposta objetiva em pacientes com GPID ou HGG.

Os Eventos Adversos Emergentes de Tratamento (TEAEs) mais
frequentes (≥25%) em qualquer grau, foram fadiga (39,1%), dor de
cabeça, diarreia, náuseas (todos em 34,8%), vômitos (30,4%) e
constipação (26,1%) nos pacientes da fase 1; e diarreia (43,8%),
disfagia (37,5%), náusea (31,3%), vômitos e dor de cabeça (ambos
25,0%) nos pacientes da fase 2.

Os eventos adversos graves (SAEs) relatados em mais de 2
pacientes em qualquer parte do estudo incluíram neutropenia febril
em 5 pacientes (21,7%) na Fase 1; e neutropenia febril, reação
anafilática e progressão da doença, todos relatados em 3 pacientes
(18,8%) na fase 2.

Características Farmacológicas

Mecanismo de ação

Cabazitaxel (substância ativa) é um agente antineoplásico que
age interrompendo a rede de microtúbulos nas células. O Cabazitaxel
(substância ativa) se liga à tubulina e promove a agregação da
tubulina em microtúbulos, ao passo que inibe, simultaneamente, sua
desagregação. Isto leva à estabilização dos microtúbulos, que
resulta na inibição das funções celulares de mitose e
interfase.

Propriedades farmacodinâmicas

Cabazitaxel (substância ativa) demonstrou um amplo espectro de
atividade antitumoral contra tumores humanos avançados
xenotransplantados em camundongos, incluindo glioblastomas humanos
intracranianos. Cabazitaxel (substância ativa) é ativo em tumores
sensíveis ao docetaxel. Adicionalmente, Cabazitaxel (substância
ativa) demonstrou atividade em modelos tumorais insensíveis à
quimioterapia, incluindo docetaxel.

Propriedades farmacocinéticas

Uma análise farmacocinética populacional foi realizada em 170
pacientes incluindo pacientes com tumores sólidos avançados (n =
69), câncer de mama metastático (n = 34) e câncer de próstata
metastático (n = 67). Esses pacientes receberam doses de
Cabazitaxel (substância ativa) variando de 10 a 30 mg/m²
semanalmente ou a cada 3 semanas.

Absorção

Após 1 hora de administração IV de Cabazitaxel (substância
ativa) em uma dose de 25 mg/m², em pacientes com câncer
de próstata metastático (n = 67), a C_máx média foi de
226 ng/mL (coeficiente de variação, CV 107%) e foi alcançada ao
final da infusão de 1 hora (Tmáx). A ASC média foi 991 ng.h/mL (CV:
34%).

Não foi observado desvio significativo para a proporcionalidade
de dose de 10 para 30 mg/m² em pacientes com tumores
sólidos avançados (n=126).

Distribuição

O volume de distribuição (Vss) foi 4870 L (2640 L/m²
para um paciente com uma área de superfície corporal (BSA) mediana
de 1,84 m²) no estado de equilíbrio.

In vitro, a ligação do Cabazitaxel (substância ativa) a
proteínas plasmáticas humanas foi de 89 a 92% e não foi saturável
até 50.000 ng/mL, que cobre a concentração máxima observada em
estudos clínicos. Cabazitaxel (substância ativa) é ligado
principalmente à albumina humana plasmática (82,1%) e lipoproteínas
(87,9% para HDL, 69,8% para LDL e 55,8% para VLDL).

In vitro, a taxa de concentração sangue/plasma no sangue humano
variou de 0,90 a 0,99 indicando que Cabazitaxel (substância ativa)
foi igualmente distribuído entre sangue e plasma.

Metabolismo

Cabazitaxel (substância ativa) é extensivamente metabolizado no
fígado (≥ 95%), principalmente pela isoenzima CYP3A4 (80 a
90%).

Cabazitaxel (substância ativa) é o principal componente
circulante no plasma humano. Sete metabólitos foram detectados no
plasma (incluindo 3 metabólitos ativos gerados a partir da
O-desmetilação), com o principal representando 5% da exposição
original. Cerca de 20 metabólitos de Cabazitaxel (substância ativa)
são excretados na urina e fezes humanas.

Com base nos estudos in vitro, o risco potencial de inibição por
Cabazitaxel (substância ativa) em concentrações clinicamente
relevantes é possível com relação a drogas que são principais
substratos do CYP3A. O Cabazitaxel (substância ativa) não inibe
outras enzimas CYP. Além disso, o Cabazitaxel (substância ativa)
não induz isoenzimas CYP (CYP1A, CYP2C e CYP3A) in vitro. Estudos
de interação em humanos têm demonstrado que Cabazitaxel (substância
ativa) (25mg/m² administrado como infusão simples de 1
hora) não modificou os níveis plasmáticos de midazolam, um
substrato de CYP3A. Portanto, Cabazitaxel (substância ativa) não é
um inibidor da CYP3A in vivo.

Eliminação

Após 1 hora de infusão IV de [¹⁴C]-Cabazitaxel
(substância ativa) em uma dose de 25 mg/m² em pacientes,
aproximadamente 80% da dose administrada foi eliminada em 2
semanas. Cabazitaxel (substância ativa) é excretado principalmente
nas fezes na forma de numerosos metabólitos (76% da dose), enquanto
a excreção renal de Cabazitaxel (substância ativa) e metabólitos
representa menos de 3,7% da dose (2,3% como droga inalterada na
urina). Após 1 hora de infusão intravenosa a concentração
plasmática do Cabazitaxel (substância ativa) pode ser descrita pelo
modelo farmacocinético de três compartimentos, com meias-vidas, de
4 minutos, 2 horas e 95 horas, respectivamente.

O Cabazitaxel (substância ativa) tem um elevado clearance
plasmático de 48,5 L/h (26,4 L/h/m² para um paciente com
BSA mediana de 1,84 m²).

Interações medicamentosas

Indutores ou potentes inibidores da CYP3A podem afetar o
Cabazitaxel (substância ativa), uma vez que o Cabazitaxel
(substância ativa) é principalmente metabolizado pela CYP3A.

A prednisona/prednisolona administrada na dose de 10 mg
diariamente não afetou a farmacocinética de Cabazitaxel (substância
ativa).

In vitro, Cabazitaxel (substância ativa) não inibiu a proteína
de múltipla resistência a drogas (MRP): MRP1 e MRP2 ou os
transportadores de cátions orgânicos (OCT1). Cabazitaxel
(substância ativa) inibiu o transporte da glicoproteína-P (P-gp)
(digoxina, vinblastina), das proteínas resistente ao câncer de mama
(BCRP) (metotrexato) e dos polipeptídeos transportadores de ânions
orgânicos (OATP1B3) (CCK8), em concentrações pelo menos 15 vezes o
que foi observado na prática clínica, ao mesmo tempo que inibiu o
transporte de OATP1B1 (estradiol-17-glucoronida) em concentrações
de apenas 5 vezes o que foi observado na prática clínica. Portanto,
o risco de interação com substratos da MRP, OCT1, P-gp e OATP1B3, é
improvável in vivo na dose de 25 mg/m². O risco de
interação com o transportador OATP1B1 é possivelmente notado
durante a duração da infusão (1 hora) e até 20 minutos após o
término da infusão.

Populações especiais

Idosos

Na análise de farmacocinética populacional não foi observada
diferença significativa na farmacocinética do Cabazitaxel
(substância ativa) entre pacientes ≤ 65 anos de idade (n=100) e
mais velhos (n=70).

Pacientes pediátricos

Os parâmetros farmacocinéticos para o Cabazitaxel (substância
ativa) foram determinados em um estudo fase 1 e 2 em pacientes
pediátricos com tumores sólidos usando um modelo de população
desenvolvido de PK em população pediátrica.

Após a administração de Cabazitaxel (substância ativa) 20-35
mg/m² com uma infusão de 1 hora a cada 3 semanas em n=31
pacientes com idade de 3 a 18 anos, as concentrações plasmáticas de
Cabazitaxel (substância ativa) puderam ser descritas por um modelo
farmacocinético de três compartimentos com meias-vidas de 3,5
minutos, 1,1 hora e 59,0 horas, respectivamente.

O Cabazitaxel (substância ativa) teve uma depuração plasmática
elevada de 37,7 L/h (35,6 L/h/m² para um paciente com
uma área de superfície corporal mediana de 1,06 m²) e um
grande volume de distribuição em estado estacionário de 1889 L
(1782 L/m², para um paciente com área de superfície
corporal mediana de 1,06 m²).

Na dose máxima tolerada de 30 mg/m², a
C_máx média foi de 331 ng/mL (CV de 54%, n = 14) e a AUC
média foi de 863 ng.h/mL (CV: 36%, n = 20) em pacientes
pediátricos.

Insuficiência hepática

Não foram conduzidos estudos formais em pacientes com
insuficiência hepática. No entanto, como Cabazitaxel (substância
ativa) é eliminado principalmente via metabolismo hepático, o
aumento da exposição pode ser esperado.

Insuficiência renal

Cabazitaxel (substância ativa) é minimamente excretado através
dos rins (2,3% da dose). Não foram realizados estudos formais de
farmacocinética com Cabazitaxel (substância ativa) em pacientes com
insuficiência renal. No entanto, a análise farmacocinética
populacional realizada em 170 pacientes incluindo 14 pacientes com
insuficiência renal moderada (clearance de creatinina na faixa de
30 a 50 mL/min) e 59 pacientes com insuficiência renal leve
(clearance de creatinina na faixa de 50 a 80 mL/min) demonstrou que
insuficiência renal leve a moderada não tem efeitos significativos
na farmacocinética de Cabazitaxel (substância ativa).

Efeito no eletrocardiograma

Em um estudo multicêntrico, aberto, de braço único, foram
avaliados 94 pacientes com tumores sólidos que receberam
Cabazitaxel (substância ativa) na dose de 25 mg/m² a
cada 3 semanas. Avaliações durante o Ciclo 1 no Dia 1 até 24 horas,
não mostraram alterações gt; 10 ms no intervalo QTc médio em
relação ao basal. No entanto, pequenos aumentos no intervalo QTc
(por exemplo lt; 10 ms) devido ao Cabazitaxel (substância ativa)
não pode ser excluído devido a limitações do desenho do estudo.

Dados de segurança pré-clínica

Toxicologia geral

Efeitos no fígado

Hiperplasia do ducto biliar, necrose arteriolar/periarteriolar
e/ou necrose hepatocelular foram observadas em cães após dose única
(0,25 mg/kg [5 mg/m²]), administração de 5 dias (0,2
mg/kg [4 mg/m²]) e administração semanal (0,325 mg/kg
[6,5 mg/m²]). Foi demonstrada em fígado de ratos,
pigmentação das células de Kupffer e degeneração/regeneração de
ductos biliares na maior dose letal de 10 mg/kg (60
mg/m²), em um estudo de 10 ciclos.

Neurotoxicidade

Neurotoxicidade periférica irreversível caracterizada
histopatologicamente por degeneração nos nervos ciáticos e nas
raízes dos nervos lombossacrais foi observada em camundongos após
10 ou 20 semanas após uma administração única. O nível de efeito
não observável (NOEL) foi 15 mg/kg (45 mg/m²) após
administração intravenosa única com duração de 1 hora.

Neurotoxicidade central caracterizada histopatologicamente por
necrose neuronal e/ou vacuolização no cérebro, tumefação axonal, e
degeneração na coluna cervical foram observadas em camundongos após
uma administração intravenosa única, com duração de 1 hora, de 15
mg/kg (45 mg/m²) considerada suficientemente excessiva
com relação à máxima exposição humana. O NOEL foi de 10 mg/kg (30
mg/m²) (aproximadamente 7 vezes a ASC em pacientes com
câncer, na dose recomendada para humanos) após administração
intravenosa única com duração superior a 1 hora.

Distúrbios oculares

Edema/degeneração da fibra subcapsular do cristalino foi
observada em ratos durante um estudo de toxicidade de 10 ciclos com
10-20 mg/kg (60-120 mg/m² [aproximadamente 2 vezes a ASC
em pacientes com câncer, na dose recomendada para humanos]). O NOEL
para achados microscópicos no cristalino foi 5 mg/kg (30
mg/m² [aproximadamente a ASC em pacientes com câncer, na
dose recomendada para humanos]). Estes efeitos não foram
reversíveis após 8 semanas.

Carcinogenicidade

Não foram realizados estudos de longo prazo em animais para
avaliar o potencial carcinogênico de Cabazitaxel (substância
ativa).

Mutagenicidade

Cabazitaxel (substância ativa) demonstrou resultado negativo no
teste de mutação reversa bacteriana (teste de Ames).

Genotoxicidade

Cabazitaxel (substância ativa) não se mostrou clastogênico em um
teste in vitro em linfócitos humanos (não houve indução de
aberração cromossômica estrutural, porém ocorreu aumento do número
de células poliploides) e induziu um aumento de micronúcleos no
teste in vivo em ratos em doses ≥ 0,5 mg/kg. No entanto, estes
achados de genotoxicidade são inerentes à atividade farmacológica
do componente (inibição da despolimerização da tubulina).

Teratogenicidade

Estudos pré-clínicos em ratas e coelhas mostraram que o
Cabazitaxel (substância ativa) é embriotóxico, fetotóxico e
abortivo. Quando ratas receberam Cabazitaxel (substância ativa)
intravenosamente uma vez por dia do 6^o ao 17^o
dia de gestação, toxicidade embriofetal foi observada em exposições
menores do que aquela observada em humanos que receberam doses
clinicamente relevantes de Cabazitaxel (substância ativa)
consistindo em mortes fetais e redução do peso médio fetal
associada com retardo na ossificação do esqueleto.

Cabazitaxel (substância ativa) não produziu anomalias fetais em
ratos e coelhos. Cabazitaxel (substância ativa) atravessou a
barreira placentária em ratos. Após uma única administração
intravenosa de [¹⁴C]-Cabazitaxel (substância ativa) na
dose de 0,08 mg/kg para ratas lactantes, menos de 1,5% da dose foi
encontrada no leite materno após 24 horas.

Comprometimento da fertilidade

Cabazitaxel (substância ativa) não afetou o desempenho de
acasalamento nem a fertilidade de ratos machos tratados com a dose
de 0,05; 0,1 e 0,2 mg/kg/dia. No entanto, em estudos de múltiplos
ciclos, foram observadas degeneração da vesícula seminal e atrofia
dos túbulos seminíferos nos testículos de ratos tratados
intravenosamente com Cabazitaxel (substância ativa) na dose de 5
mg/kg e degeneração testicular mínima em cães (necrose mínima de
célula epitelial única no epidídimo) tratados na dose de 0,5
mg/kg.

Exposições em animais foram semelhantes ou inferiores às
observadas em humanos recebendo doses clinicamente relevantes de
Cabazitaxel (substância ativa).

Cuidados de Armazenamento do Jevtana

Jevtana deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15 e
30°C). Não refrigerar.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade
vencido.

Guarde-o em sua embalagem original.

Estabilidade da solução após diluição inicial no
frasco-ampola

Após diluição inicial do concentrado de Jevtana 60 mg/1,5 mL com
o diluente, a mistura concentrado-diluente resultante é estável por
1 hora se armazenada em temperatura ambiente.

Estabilidade da solução após diluição final na bolsa de
infusão

Após diluição final na bolsa/frasco de infusão, a solução para
infusão pode ser armazenada por até 8 horas em temperatura ambiente
(incluindo 1 hora de infusão).

Estabilidade química e física da solução para infusão foi
demonstrada por 48 horas sob refrigeração (incluindo 1 hora de
infusão).

Uma vez que a solução para infusão é supersaturada, pode ocorrer
cristalização com o tempo. Neste caso, a solução não deve ser
utilizada e deve ser descartada.

Características do medicamento

O concentrado de Jevtana é uma solução oleosa límpida,
amarela a amarela-acastanhada. O diluente é uma solução límpida e
incolor.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Mensagens de Alerta do Jevtana

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as
pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo
que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos
adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu
médico.

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito à hospitais.

Dizeres Legais do Jevtana

MS 1.1300.1098
Farm. Resp.: Silvia Regina Brollo
CRF-SP 9.815

Registrado por:

Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda.

Av. Mj. Sylvio de M. Padilha, 5200 – São Paulo – SP CNPJ
02.685.377/0001-57
Indústria Brasileira

Fabricado por:

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

Brüningstrasse 50, Industriepark Höchst Frankfurt am Main –
Alemanha

Importado por:
Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda.

Rua Conde Domingos Papaiz, 413 – Suzano – SP
CNPJ 02.685.377/0008-23

Jevtana, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.