Invokana Bula

Invokana

Ele pode ser usado sozinho ou em combinação com outros
medicamentos indicados para diminuir o açúcar no sangue. É
importante seguir as orientações do médico quanto à dieta e à
prática de exercícios.

Como Invokana funciona?

Invokana atua aumentando a quantidade de açúcar removida do
organismo através da urina, levando à redução do açúcar no
sangue.

A taxa de glicose no sangue diminui no primeiro dia de
tratamento.

Contraindicação do Invokana

Este medicamento é contraindicado para pessoas com
hipersensibilidade (alergia) ao princípio ativo ou aos excipientes
da fórmula.

Como usar o Invokana

Invokana deve ser administrado por via oral uma vez ao dia,
de preferência antes da primeira refeição do dia. Os comprimidos
devem ser ingeridos por inteiro.

Adultos com 18 anos de idade ou mais

A dose recomendada de Invokana é de um comprimido de 100 mg
ou um comprimido de 300 mg uma vez ao dia. A dose de 300 mg pode
ser considerada para pacientes com uma eTFG ≥ 60 mL/min/1,73m2
(CrCl ≥ 60 mL/min), que necessitam de maior controle glicêmico e
que apresentam baixo risco de reações adversas associadas ao volume
intravascular reduzido com o tratamento com Invokana.

A dose inicial de 100 mg uma vez ao dia deve ser administrada em
pacientes fazendo uso de diuréticos de alça e em pacientes ≥ 75
anos de idade. Em pacientes com evidência de volume intravascular
reduzido, recomenda-se a correção desta condição antes do início do
tratamento com Invokana. Para estes pacientes que estão tolerando
100 mg de Invokana e que necessitam de maior controle
glicêmico, a dose pode ser aumentada para 300 mg de Invokana.

Populações especiais

Uso em crianças (lt; 18 anos de idade)

A segurança e a eficácia de Invokana não foram
estabelecidas em crianças. duração do tratamento. Não interrompa o
tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este
medicamento?

Se você esquecer de tomar uma dose de Invokana, você deve
tomá-la assim que lembrar. No entanto, se você lembrar próximo à
dose seguinte, não tome a dose esquecida.

Não tome duas doses do medicamento no mesmo dia para compensar a
dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Invokana

Este medicamento não é indicado para o tratamento de diabetes
tipo 1 (quando o organismo não produz insulina) ou de uma condição
denominada cetoacidose diabética (uma complicação do diabetes com
nível alto de açúcar no sangue, perda de peso rápida, náusea ou
vômito). Ele não deve ser usado, também, por pessoas com doença
grave dos rins ou que fazem diálise.

Informe ao médico se você:

  • Tem diabetes tipo 1 (uma doença em que o seu organismo não
    produz insulina). Invokana não deve ser usado para tratar esta
    condição;
  • Tem cetoacidose diabética (uma complicação da diabetes com
    açúcar elevado no sangue, rápida perda de peso, náusea ou vômito).
    Invokana não deve ser usado para tratar esta condição;
  • Tem mais do que 75 anos de idade;
  • Tem problemas nos rins;
  • Tem problemas graves do fígado;
  • Faz uso de qualquer medicamento anti-hiperglicemiante conhecido
    como sulfonilureia (por exemplo, glimepirida, glipizida, gliburida,
    entre outros) ou insulina. Seu médico poderá reduzir a dose de
    sulfonilureia ou insulina quando utilizado em conjunto com
    Invokana, para evitar que o seu nível de açúcar no sangue se torne
    muito baixo (hipoglicemia);
  • Está tomando algum diurético (usado para remover líquidos do
    organismo);
  • Tem intolerância à lactose. Os comprimidos revestidos de
    Invokana apresentam lactose em sua formulação. Você não deve
    utilizar este medicamento se apresentar problemas hereditários
    raros de intolerância à galactose, deficiência de Lapp para
    lactase, ou se apresentar má absorção de glicose-galactose.

Cetoacidose diabética

Pacientes com história de cetoacidose diabética (acúmulo de
substâncias no organismo que deixam o sangue ácido, por descontrole
do diabetes, podendo causar sintomas tais como dificuldade em
respirar, náuseas, vômitos, dor abdominal, sensação de confusão,
hálito com cheiro frutado e fadiga ou sonolência incomum) foram
excluídos dos ensaios clínicos. Invokana deve ser usado com
precaução em doentes com história de cetoacidose diabética.

Diabetes mellitus tipo 1

Existe um risco aumentado de cetoacidose diabética em pacientes
com diabetes mellitus tipo 1 que tomam Invokana. Condições
concomitantes (por exemplo, infecção, cessação da terapia com
insulina) conhecidas por aumentar o risco de desenvolvimento de
cetoacidose diabética foram identificadas na maioria dos
pacientes.

Diabetes mellitus tipo 2

Foi relatada cetoacidose diabética (acúmulo de substâncias no
organismo que deixam o sangue ácido, por descontrole do diabetes,
podendo causar sintomas tais como dificuldade em respirar, náuseas,
vômitos, dor abdominal, sensação de confusão, hálito com cheiro
frutado e fadiga ou sonolência incomum, e chegar a quadros graves)
em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 com o uso de
Invokana.

No programa de desenvolvimento clínico, eventos adversos graves
de cetoacidose diabética, cetoacidose, acidose metabólica e
acidose, foram relatados nos pacientes tratados com Invokana, todos
os quais foram hospitalizados. Cetoacidose diabética também foi
relatada durante a vigilância pós-comercialização e ocorreu mesmo
em pacientes com valores de glicose no sangue inferior a 250 mg /
dL.

Portanto, em pacientes com diabetes tipo 2 que apresentam
acidose metabólica, um diagnóstico de cetoacidose diabética deve
ser considerado, mesmo quando os níveis de glicose no sangue
estejam inferiores a 250 mg / dL. Pacientes em tratamento com
Invokana devem ser testados para cetonas (substância que pode ser
testada para avaliar presença ou não de cetoacidose diabética)
quando apresentam sinais e sintomas de acidose metabólica, tais
como dificuldade em respirar, náuseas, vômitos, dor abdominal,
sensação de confusão, hálito com cheiro frutado e fadiga ou
sonolência incomum, a fim de prevenir o diagnóstico tardio e para
assegurar o manejo adequado do paciente.

Em pacientes com diabetes tipo 2 com cetoacidose diabética, o
tratamento com Invokana deve ser interrompido imediatamente. O
médico pode considerar interromper o tratamento com
Invokana em pacientes com diabetes tipo 2 que são
hospitalizados para grandes procedimentos cirúrgicos ou doenças
graves e agudas. O tratamento com Invokana pode ser reiniciado
quando a condição do paciente estiver estabilizada.

Volume intravascular reduzido

Devido ao seu mecanismo de ação, Invokana aumenta excreção pela
urina da glicose e induz a diurese osmótica, que pode reduzir o
volume intravascular. Pacientes mais susceptíveis a reações
adversas relacionadas ao volume intravascular reduzido (por
exemplo, tontura postural – tontura que ocorre com a mudança da
postura, hipotensão ortostática – queda da pressão sanguínea ao se
levantar, ou hipotensão – pressão sanguínea baixa) incluem
pacientes fazendo uso de diuréticos de alça, pacientes com
insuficiência renal moderada, e pacientes ≥ 75 anos de idade.

Nos estudos clínicos de Invokana, essas reaçõesforam mais comuns
com a dose de 300 mg e ocorreram com maior frequência nos primeiros
três meses. Em pacientes susceptíveis a maiores reduções no volume
intravascular, conforme descrito anteriormente, diminuições maiores
na eTFG (gt; 30%) (medida relacionada ao funcionamento dos rins)
foram observadas algumas vezes, que posteriormente melhoraram, e
raramente foi necessária interrupção do tratamento com
Invokana.

Hipoglicemia (baixo açúcar no sangue) na terapia
combinada com outros agentes anti-hiperglicemiantes

Quando usado isolado ou como terapia combinada com agentes
anti-hiperglicemiantes não associados com hipoglicemia,
Invokana mostrou baixa incidência de hipoglicemia. A insulina
e os secretagogos de insulina, como a sulfonilureia, sabidamente
causam hipoglicemia. Quando Invokana foi usado como terapia
combinada com insulina ou um secretagogo de insulina (por exemplo:
sulfonilureia) houve aumento da incidência de hipoglicemia em
relação ao placebo.

Portanto, para diminuir o risco de hipoglicemia, a redução da
dose de insulina ou do secretagogo de insulina deve ser
considerada.

Infecções genitais micóticas

Consistente com o mecanismo de inibição de SGLT2 com excreção
aumentada de glicose na urina, foram relatados em estudos clínicos
candidíase vulvovaginal (infecção por fungo na vulva e vagina) em
mulheres e balanite ou balanopostite (inflamação da glande ou
cabeça do pênis) em homens. Homens e mulheres com histórico de
infecções micóticas genitais (infecções genitais causadas por
fungo) eram mais susceptíveis a desenvolver uma infecção. Balanite
ou balanopostite (inflamação da glande ou cabeça do pênis)
ocorreram principalmente em homens não circuncidados; foi relatada
também ocorrências de fimose (dificuldade ou impossibilidade de
expor a glande – ou cabeça do pênis – porque o prepúcio – prega de
pele que envolve a glande – estreita a passagem).. A maioria das
infecções micóticas genitais foram tratadas com terapias
antifúngicas tópicas durante o tratamento com Invokana.

Intolerância à lactose

Os comprimidos revestidos de Invokana apresentam lactose em
sua formulação. Pacientes com problemas hereditários raros de
intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase, ou que
apresentam má absorção de glicose-galactose não devem utilizar este
medicamento.

Exercício físico

Exercício físico de intensidade moderada e de longa duração é
conhecido por aumentar o risco de hipoglicemia e de desidratação em
pacientes com diabetes fazendo uso de medicações
anti-hiperglicemiantes, especialmente em pacientes mais velhos. Em
pacientes com eventos de hipoglicemia, o exercício físico foi
eventualmente identificado como um fator de risco associado, mas
foi relatado com menor frequência em pacientes utilizando
Invokana (canagliflozina) quando comparado ao grupo
controle.

Aumento de lipoproteína de baixa densidade
(LDL-C)

Ocorrem aumentos de LDL-C relacionados à dose com o uso de
Invokana.

Deve-se realizar o monitoramento de LDL-C e utilizar um
tratamento padrão após o início do uso de Invokana.

Gravidez

Não há estudos adequados e controlados em mulheres grávidas. Os
estudos em animais não mostraram efeitos prejudiciais diretos ou
indiretos de toxicidade para a reprodução.
Se você estiver grávida, converse com seu médico sobre o uso de
outros medicamentos para controlar o açúcar no sangue,
especialmente durante o segundo e terceiro trimestres. Invokana
deve ser usado durante a gravidez somente se o benefício potencial
justificar o risco potencial ao feto.

Amamentação

Os estudos em animais mostraram que a canagliflozina, princípio
ativo de Invokana, é excretada no leite. Não se sabe se
canagliflozina é excretada no leite humano.
Portanto, seu uso não é recomendado por mulheres que estão
amamentando.

Se você estiver amamentando, converse com seu médico sobre a
possibilidade de parar o tratamento com Invokana ou
interromper a amamentação.

Fertilidade

O efeito da canagliflozina sobre a fertilidade não foi estudado
em seres humanos. Não foram observados efeitos na fertilidade em
estudos em animais.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do cirurgião
dentista.

Efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e operar
máquinas

A canagliflozina não tem influência conhecida sobre a capacidade
de dirigir e operar máquinas. No entanto, pode haver risco de
hipoglicemia (nível baixo de açúcar no sangue) quando
Invokana é usado como terapia combinada com insulina ou um
secretagogo de insulina (medicamentos denominados sulfonilureias),
e risco elevado de reações adversas relacionadas ao volume
intravascular reduzido, como vertigem postural (tontura rápida e
momêntanea).

Interações com outros medicamentos

Informe seu médico se você estiver tomando ou se seu médico
prescreveu outro(s) medicamento(s).

Em particular, informe seu médico se estiver tomando
qualquer um dos seguintes medicamentos:

  • Outros medicamentos que possam diminuir o açúcar no seu
    sangue;
  • Digoxina ou digitoxina (medicamentos usados para certos
    problemas do coração). Pode ser necessário monitorar os níveis de
    digoxina ou digitoxina no seu sangue durante o tratamento com
    Invokana;
  • Rifampicina (um antibiótico usado para tratar
    tuberculose);
  • Carbamazepina, fenitoína, ou fenobarbital (usados para
    controlar convulsões);
  • Efavirenz ou ritonavir (usados para o tratamento da infecção
    pelo HIV);
  • Erva de São João (um medicamento fitoterápico para tratar
    depressão).

O uso de Invokana em combinação com outros medicamentos para
diabetes chamados sulfonilureias ou insulina pode aumentar o risco
de apresentar baixo açúcar no sangue (hipoglicemia). Sinais incluem
visão turva, formigamento dos lábios, tremor, sudorese, aparência
pálida, mudança no humor, ou sentir-se ansioso ou confuso. Avise
seu médico o mais rápido possível se você apresentar qualquer um
dos sinais de baixo açúcar no sangue.

Se você não estiver seguro se alguma das situações anteriores se
aplica a você, converse com seu médico antes de usar Invokana.

Avaliações laboratoriais de urina

Devido ao seu mecanismo de ação, pacientes fazendo uso de
Invokana irão apresentar teste positivo para glicose na
urina.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Invokana

Como todos os medicamentos, Invokana pode causar reações
adversas, embora não em todas as pessoas.

Se você tiver qualquer reação adversa, converse com o médico.
Essa reação pode incluir efeito não descrito nesta bula.

Cetoacidose diabética

Cetoacidose diabética foi identificada como uma reação adversa
rara durante a vigilância pós-comercialização.

Volume intravascular reduzido

Na análise agrupada dos quatro estudos de 26 semanas,
controlados por placebo, a incidência de todas as reações adversas
relacionadas ao volume intravascular reduzido (por exemplo, tontura
postural – tontura que ocorre com a mudança da posturahipotensão
ortostática – queda da pressão sanguínea ao se levantar – ou
hipotensão – pressão sanguínea baixa, desidratação e síncope –
perda súbita e transitória da consciência após mudança da postura)
foi 1,2% para Invokana 100 mg, 1,3% para Invokana 300 mg
e 1,1% para o placebo. A incidência com o tratamento com
Invokana nos dois estudos controlados por ativo foi semelhante
aos comparadores.

Hipoglicemia (baixo açúcar no sangue) na terapia
combinada com insulina ou secretagogos de insulina

A frequência de hipoglicemia foi baixa entre os grupos de
tratamento quando usada em monoterapia ou como um complemento aos
agentes anti-hiperglicêmicos não associados à hipoglicemia. Quando
Invokana foi usado como terapia combinada com insulina ou
sulfonilureia, hipoglicemia foram relatadas mais frequentemente, o
que é consistente com o aumento esperado da hipoglicemia quando um
agente não associado com hipoglicemia é adicionado à insulina ou a
um secretagogo de insulina (como sulfonilureia).

Infecções micóticas genitais

Candidíase vulvovaginal (incluindo vulvovaginite e infecções
micóticas vulvovaginais) foi relatada em 10,4% e 11,4% das mulheres
tratadas com 100 mg de Invokana e com 300 mg de
Invokana, respectivamente, comparado com 3,2% das mulheres no
grupo placebo.

A maioria dos relatos de candidíase vulvovaginal ocorreu durante
os primeiros quatro meses de tratamento com canagliflozina. Entre
os homens foram relatados casos de balanite por Cândida ou
balanopostite.

Infecções do trato urinário

Infecções do trato urinário foram mais frequentemente relatadas
para Invokana 100 mg e 300 mg. A maioria das infecções foram
de intensidade leve a moderada sem aumento na ocorrência de reações
adversas graves. Os indivíduos respondiam ao tratamento padrão
enquanto continuavam o tratamento com canagliflozina. A incidência
de infecções recorrentes não foi aumentada com canagliflozina.

Fratura óssea

Em estudo, pacientes que receberam Invokana 100mg ou 300mg,
com doença cardiovascular conhecida ou de alto risco, apresentaram
incidência de fratura óssea maior do que os pacientes que receberam
placebo, o que ocorreu inicialmente dentro das primeiras 26 semanas
de tratamento. Em outros estudos, que envolveram a população em
geral, não foi observada diferença no risco de fratura óssea nos
grupos de pacientes que receberam Invokana em comparação aos
que não receberam. Após 104 semanas de tratamento, a canagliflozina
não afetou de maneira adversa a densidade mineral óssea (medida da
massa).

Exames de laboratório

Valores laboratoriais, descritos a seguir, são derivados da
análise agrupada de estudos clínicos de 26 semanas, controlados por
placebo, exceto se indicado de outra forma.

Aumentos do potássio sérico

Episódios de potássio sérico elevado (gt; 5,4 mEq/L e 15% acima
da linha de base) foram observados em 4,4% dos pacientes tratados
com Invokana 100 mg, 7,0% dos pacientes tratados com
Invokana 300 mg e 4,8% dos pacientes tratados com placebo. Em
geral, as elevações foram médias (lt; 6,5 mEq/L), transitórias, e
não necessitaram de tratamento específico.

Aumentos da creatinina sérica e do nitrogênio ureico no
sangue (BUN)

As alterações percentuais médias da creatinina, a partir da
linha de base, com reduções proporcionais na eTFG, foram de 2,8% e
4,0% para 100 mg e 300 mg de Invokana, respectivamente, comparado a
1,5% para o placebo. As alterações percentuais médias do nitrogênio
ureico no sangue, a partir da linha de base, foram de 17,1% e 18,0%
para 100 mg e 300 mg de Invokana, respectivamente, comparado a 2,7%
para o placebo.

Alterações de lipídios

As alterações percentuais médias a partir da linha de base
relativa ao placebo para o colesterol de lipoproteína de baixa
densidade (LDL-C) foram 4,4 mg/dL (4,5%) e 8,2 mg/dL (8,0%) com
Invokana 100 mg e Invokana 300 mg, respectivamente. Foram
observados aumentos menores no colesterol total de 2,5% e 4,3%
relativos ao placebo para Invokana 100 mg e Invokana 300 mg,
respectivamente. Aumentos no colesterol de lipoproteína de alta
densidade (HDL-C) foram de 5,4% e 6,3% relativos ao placebo para
Invokana 100 mg e Invokana 300 mg, respectivamente.

Aumentos no colesterol não HDL em relação ao placebo foram de
1,5% e 3,6% com Invokana 100 mg e Invokana 300 mg,
respectivamente.

Aumentos da hemoglobina

As alterações médias (alterações percentuais) a partir da linha
de base nas concentrações de hemoglobina (proteína presente nos
glóbulos vermelhos do sangue) foram 4,7 g/L (3,5%) com
Invokana 100 mg, 5,1 g/L (3,8%) com Invokana 300 mg, e –
1.8 g/L (-1,1%) com placebo.

Aumentos pequenos proporcionados na variação percentual média da
linha de base foram observados nos eritrócitos e hematócrito. No
final do tratamento, 4,0%, 2,7% e 0,8% dos pacientes tratados com
Invokana 100 mg, Invokana 300 mg, e placebo,
respectivamente, apresentaram níveis de hemoglobina acima do limite
superior do normal.

Aumentos no fosfato sérico

Foram observados aumentos relacionados à dose nos níveis de
fosfato sérico com Invokana.

Diminuições do urato sérico

Diminuição moderada na variação percentual média do urato sérico
da linha de base foram observadas nos grupos Invokana 100 mg e
300 mg (-10,1% e -10,6%, respectivamente) comparado com placebo,
onde foi observado um ligeiro aumento da linha de base (1,9%).

Segurança cardiovascular

Não houve evidência de aumento do risco cardiovascular com
Invokana 100 mg ou Invokana 300 mg em relação aos
comparadores.

Reações adversas em populações específicas

Pacientes idosos

O perfil de segurança em pacientes idosos foi geralmente
consistente com aquele para pacientes mais jovens. Pacientes ≥ 75
anos de idade apresentaram maior incidência de reações adversas
relacionadas ao volume intravascular reduzido.

Reação muito comum (pode ocorrer em mais de 10% dos
pacientes que utilizam este medicamento):

  • Nível baixo de açúcar no sangue quando usado com sulfonilureia
    (como glimepirida, glipizida, gliburida, entre outros) ou insulina
    (por exemplo, formigamento dos lábios, tremor, sudorese, aparência
    pálida ou uma mudança no humor e/ou sentir-se ansioso ou
    confuso);
  • Infecção vaginal causada por fungos (por exemplo, odor vaginal,
    corrimento vaginal branco ou amarelado, e/ou prurido vaginal).

Reação comum (pode ocorrer em até 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

  • Erupção cutânea ou vermelhidão do pênis ou prepúcio (infecção
    causada por fungos);
  • Infecção do trato urinário (por exemplo, sensação de queimação
    ao urinar, urina turva e/ou urinar com frequência alta em pequenas
    quantidades, odor forte);
  • Alterações da micção (incluindo urinar mais frequentemente ou
    maior quantidade de urina, urgência para urinar, necessidade de
    urinar durante a noite);
  • Constipação (intestino preso);
  • Náusea;
  • Sede.

Reação incomum (pode ocorrer em até 1% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

  • Desidratação (não ter quantidade suficiente de água no seu
    corpo) com sintomas tais como tontura ou vertigem devido a uma
    queda na pressão arterial ao ficar em pé, pressão arterial baixa,
    sede, sentir-se fraco ou cansado, e/ou pouca ou nenhuma micção.
    Fale com seu médico sobre como você pode se manter adequadamente
    hidratado;
  • Erupção cutânea;
  • Urticária;
  • Insuficiência renal (diminuição do funcionamento dos rins)
    (devido à perda demasiada de líquido do seu corpo).
  • Amputações dos membros inferiores (principalmente do dedo do
    pé), especialmente se você apresenta risco elevado de doença
    cardíaca. Recomenda-se um bom cuidado dos pés.

Reação rara (pode ocorrer em até 0,1% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

  • Cetoacidose diabética (uma condição médica rara, mas grave, que
    pode levar à morte em pacientes com diabetes) apresentando sintomas
    tais como dificuldade respirar, náuseas, vômitos, dor abdominal,
    sensação de confusão, hálito com cheiro frutado, e sensação de
    muito cansaço ou sonolência.

Enquanto pacientes com diagnóstico de cetoacidose diabética
normalmente têm níveis de glicose no sangue igual ou superior a
13,9 mmol / L [250 mg / dL], alguns pacientes podem apresentar essa
condição mesmo quando os níveis de glicose no sangue são inferiores
a 13,9 mmol / L [250 mg / dL ]. Converse com seu médico se você
apresentar algum destes sintomas, mesmo que o seu nível de glicose
no sangue não esteja alto.

Informe o seu médico se você for hospitalizado para uma
cirurgia ou doença grave.

Reação alérgica grave (pode incluir inchaço da face, lábios,
boca, língua ou garganta que pode levar à dificuldade em respirar
ou engolir).

Infecção renal, infecção grave (sépsis) que se propaga a partir
do trato urinário em todo o corpo.

Dados de Pós-comercialização

Em adição às reações adversas identificadas em estudos clínicos,
as seguintes reações adversas foram identificadas durante a
experiência pós-comercialização. Estas reações foram notificadas
voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem
sempre é possível estimar com segurança a sua frequência ou
estabelecer uma relação causal com a exposição à droga. As
frequências são fornecidas de acordo com a seguinte convenção:

Frequência e Categoria Estimada a partir de Estudos
clínicos:

Reação incomum (pode ocorrer em até 1% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

  • Insuficiência renal (diminuição do funcionamento dos rins)
    (relacionada à diminuição de volume).

Reação rara (pode ocorrer em até 0,1% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

  • Cetoacidose diabética (acúmulo de substâncias no organismo que
    deixam o sangue ácido, por descontrole do diabetes, podendo causar
    sintomas como tais como dificuldade em respirar, náuseas, vômitos,
    dor abdominal, sensação de confusão, hálito com cheiro frutado e
    fadiga ou sonolência incomum);
  • Reações Anafiláticas (reações alérgicas agudas);
  • Angioedema (inchaço na pele);
  • Pielonefrite (infecção urinária que atinge os rins);
  • Urosepse (infecção grave que se propaga a partir do tracto
    urinário em todo o corpo).

Frequência e Categoria Estimadas a partir de Relatos
espontâneos:

Reação muito rara (pode ocorrer em até 0,0001% dos
pacientes que utilizam este medicamento):

  • Cetoacidose diabética (acúmulo de substâncias no organismo que
    deixam o sangue ácido, por descontrole do diabetes, podendo causar
    sintomas como tais como dificuldade em respirar, náuseas, vômitos,
    dor abdominal, sensação de confusão, hálito com cheiro frutado e
    fadiga ou sonolência incomum);
  • Reações Anafiláticas (reações alérgicas agudas);
  • Angioedema (inchaço na pele);
  • Pielonefrite (infecção urinária que atinge os rins);
  • Insuficiência renal (diminuição do funcionamento dos rins)
    (relacionada à diminuição de volume);
  • Urosepse (infecção grave que se propaga a partir do tracto
    urinário em todo o corpo).

Exames de laboratório

Segundo dados de estudos clínicos, houve incidências de
valores anormais de laboratório para os parâmetros citados a
seguir:

  • Aumentos do potássio sérico;
  • Aumentos da creatinina sérica e do nitrogênio ureico no sangue
    (BUN);
  • Aumento colesterol de lipoproteína de baixa densidade
    (LDL-C);
  • Aumentos da hemoglobina (proteína presente nos glóbulos
    vermelhos do sangue);
  • Aumentos no fosfato sérico;
  • Diminuições do urato sérico.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as
pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo
que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos
adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu
médico ou cirurgião-dentista.

Composição do Invokana

Invokana 100 mg

Cada comprimido revestido contém 100 mg de canagliflozina,
equivalente a 102 mg de canagliflozina hemi-hidratada.

Excipientes:

celulose microcristalina, lactose anidra, croscarmelose sódica,
hiprolose, estearato de magnésio, álcool polivinílico parcialmente
hidrolisado, dióxido de titânio, macrogol, talco e óxido de ferro
amarelo.

Invokana 300 mg

Cada comprimido revestido contém 300 mg de canagliflozina,
equivalente a 306 mg de canagliflozina hemi-hidratada.

Excipientes:

celulose microcristalina, lactose, croscarmelose sódica,
hiprolose, estearato de magnésio, álcool polivinílico parcialmente
hidrolisado, dióxido de titânio, macrogol e talco.

Superdosagem do Invokana

Se alguém tomar uma dose maior que a recomendada de
Invokana procure o médico imediatamente.

As medidas de suporte usuais, como remoção do material não
absorvido do trato gastrintestinal, acompanhamento clínico e
tratamento de suporte de acordo com o estado do paciente, devem ser
empregadas. A remoção da canagliflozina foi insignificante durante
sessão de 4 horas de hemodiálise. Não é esperado que a
canagliflozina seja dialisável por diálise peritoneal.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Invokana

Avaliação in vitro das interações

O metabolismo de Canagliflozina (substância ativa) ocorre
principalmente via conjugação de glucuronídeo pela
UDP-glucuronosiltransferase 1A9 (UGT1A9) e 2B4 (UGT2B4).

Em estudos in vitro, a Canagliflozina (substância
ativa) não inibiu as enzimas CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, ou
CYP2E1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 do citocromo P450, tão pouco induziu
as CYP1A2, CYP2C19, CYP2B6, CYP3A4 em concentrações maiores que as
terapêuticas. A Canagliflozina (substância ativa) inibiu fracamente
as enzimas CYP3A4 in vitro, entretanto, baseado em um
estudo clínico, não foi observada interação clínica relevante.
Portanto, não é esperado que a Canagliflozina (substância ativa)
altere a depuração metabólica de medicamentos coadministrados que
são metabolizados por essas enzimas.

A Canagliflozina (substância ativa) é um substrato da
glicoproteína-P (P-gp), e inibe o transporte de digoxina mediado
pela glicoproteína-P com baixa potência.

Avaliação in vivo das interações

Estudos de interação medicamentosa específica foram conduzidos
para investigar os efeitos de inibidores ou indutores das enzimas
metabolizadoras de medicamentos UGT1A9 e UGT2B4 e transportadores
P-gp e MRP2 na farmacocinética da Canagliflozina (substância
ativa), e também para avaliar os efeitos da Canagliflozina
(substância ativa) na farmacocinética da digoxina, um substrato da
P-gp.

Efeitos de outros medicamentos na Canagliflozina
(substância ativa)

Em estudos clínicos, foram avaliados os efeitos de outros
medicamentos sobre a Canagliflozina (substância ativa).
Ciclosporina, hidroclorotiazida, contraceptivos orais
(etinilestradiol e levonorgestrel), metformina, e probenecida não
apresentam efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética de
Canagliflozina (substância ativa).

Rifampicina

A coadministração com rifampicina, um indutor não seletivo de
diversas enzimas UGT e transportadores de medicamentos incluindo
UGT1A9, UGT2B4, P-gp e MRP2, diminuiu a exposição à Canagliflozina
(substância ativa).

Estas diminuições na exposição à Canagliflozina (substância
ativa) podem diminuir a eficácia. Se for necessário administrar um
indutor combinado destas UGTs e sistemas de transporte de
medicamentos [como a rifampicina, fenitoína, barbitúricos,
fenobarbital, ritonavir, carbamazepina, efavirenz, Erva de São João
(Hypericum perforatum)] com Canagliflozina (substância
ativa), recomenda-se monitorar a A1C em pacientes recebendo
Canagliflozina (substância ativa) 100 mg uma vez ao dia, com
possível aumento da dose para 300 mg uma vez ao dia, se controle
glicêmico adicional por necessário. Em pacientes com eTFG de 45 a
lt; 60 mL/min/1,73 m2 (CrCl 45 a lt; 60 mL/min),
tomando 100 mg de Canagliflozina (substância ativa) e que estão
recebendo terapia concomitante com um indutor da enzima UGT e que
requerem controle glicêmico adicional, deve ser considerado
tratamento com outros anti-hiperglicemiantes.

Tabela 15: Efeito de medicamentos coadministrados na
exposição sistêmica da Canagliflozina (substância
ativa):

1 Dose única exceto se indicado de outra forma.
2 ASCinf para medicamentos administrados em
dose única e ASC24h para medicamentos administrados em doses
múltiplas.

Efeitos da Canagliflozina (substância ativa) em outros
medicamentos

Em estudos sobre interação conduzidos em pacientes saudáveis, a
Canagliflozina (substância ativa) no estado de equilíbrio não teve
efeito clinicamente relevante na farmacocinética da metformina, de
contraceptivos orais (etinilestradiol e levonorgestrel),
gliburida, sinvastatina, paracetamol, hidroclorotiazida ou
varfarina.

Digoxina

A combinação de 300 mg de Canagliflozina (substância ativa) uma
vez ao dia por 7 dias com uma dose única de 0,5 mg de digoxina
seguido de 0,25 mg ao dia por 6 dias resultou em um aumento de 20%
na ASC e aumento de 36% na Cmáx de digoxina,
possivelmente devido a uma interação no nível de P-gp.

Os pacientes tratados com digoxina ou outros glicosídeos
cardíacos (por exemplo, digoxina), devem ser monitorados
adequadamente.

Tabela 16: Efeito da Canagliflozina (substância ativa)
na exposição sistêmica de medicamentos
coadministrados:

1 Dose única exceto se indicado de outra forma.
2 ASCinf para medicamentos administrados como
dose única e ASC24h para medicamentos administrados como doses
múltiplas. 
3 ASC0-12h.

Interferência em testes laboratoriais

Teor de 1,5-AG

Aumentos na excreção urinária com o uso de Canagliflozina
(substância ativa) pode diminuir de forma equivocada os níveis de
1,5-anidroglucitol (1,5-AG) e tornar as medições de 1,5-AG não
confiáveis durante a avaliação do controle glicêmico. Portanto, o
teste de 1,5-AG não deve ser utilizado para a avaliação do controle
glicêmico em pacientes fazendo uso de Canagliflozina (substância
ativa). Para mais detalhes, é aconselhável que se entre em contato
com o fabricante espeçífico do teste de 1,5-AG.

Avaliações laboratoriais de urina

Devido ao seu mecanismo de ação, pacientes fazendo uso de
Canagliflozina (substância ativa) irão apresentar teste positivo
para glicose na urina.

Ação da Substância Invokana

Resultados de eficácia

Canagliflozina foi estudado como monoterapia, terapia combinada
com metformina, sulfonilureia, metformina e sulfonilureia,
metformina e uma tiazolidinediona (pioglitazona) e terapia
combinada com insulina (com ou sem outros agentes
anti-hiperglicemiantes). A eficácia de Canagliflozina foi comparada
com um inibidor de DPP-4 (sitagliptina) e com uma sulfonilureia
(glimepirida).

Canagliflozina foi avaliado, também, em pacientes mais velhos,
pacientes com insuficiência renal moderada e pacientes com doença
cardiovascular ou sob risco alto de doença cardiovascular.

Um total de 10285 pacientes com diabetes tipo 2 participou dos
nove estudos clínicos de eficácia e segurança, duplo-cegos,
controlados, conduzidos para avaliar os efeitos de Canagliflozina
no controle glicêmico.

A distribuição racial foi 72% brancos, 16% asiáticos, 4%
negros e 8% de outros grupos. Aproximadamente 16% dos pacientes
eram hispânicos. Aproximadamente 58% dos pacientes eram do sexo
masculino. A idade média dos pacientes era de 59,6 anos (intervalo
de 21 a 96 anos); sendo 3082 pacientes com idade de 65 anos ou mais
e 510 pacientes com idade de 75 anos ou mais. Um estudo foi
conduzido em pacientes com insuficiência renal moderada com taxa de
filtração glomerular estimada (eTFG) de 30 a lt; 50 mL/min/1,73
m2 (N=269) e outros três estudos incluíram pacientes com
insuficiência renal moderada (eTFG = 30 a lt; 60 mL/min/1,73
m2) (N=816).

Em pacientes com diabetes tipo 2, o tratamento com
Canagliflozina produziu melhora clinica e redução estatisticamente
significativa na hemoglobina glicada (A1C), glicemia em jejum (GJ)
e glicose pós-prandial de 2 horas (GPP), quando comparado ao
placebo. Canagliflozina foi eficaz em reduzir a A1C em uma ampla
gama de pacientes, independente da duração da doença e do uso
concomitante de agentes anti-hiperglicemiantes para tratar diabetes
tipo 2. Melhora estatisticamente significante no controle glicêmico
foi observada com Canagliflozina quando comparado ao placebo,
quando administrado em monoterapia, como terapia combinada inicial
com metformina ou uma sulfonilureia, terapia combinada com
metformina e uma sulfonilureia, metformina e pioglitazona ou
terapia combinada com insulina (com ou sem outros agentes
anti-hiperglicemiantes).

Adicionalmente, redução significativa na A1C foi observada com
Canagliflozina em pacientes com insuficiência renal moderada (eTFG
= 30 a lt; 60 mL/min/1,73 m2) e em pacientes mais
velhos. Reduções na A1C foram observadas entre os subgrupos
incluindo idade, sexo, raça, índice de massa corporal de base (IMC)
e função da célula beta na linha de base. Reduções maiores na A1C
em relação ao placebo foram observadas em pacientes com valores
maiores de A1C ou eTFG na linha de base.

Monoterapia

Um total de 584 pacientes com controle glicêmico inadequado (A1C
de ≥ 7% a ≤ 10%) com dieta e exercício participou de um estudo
clínico multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por
placebo, de grupo-paralelo, com 3 braços, para avaliar a eficácia
de Canagliflozina durante 26 semanas. A idade média foi de 55 anos,
44% dos pacientes eram homens, e a linha de base média de eTFG foi
de 87 mL/min/1,73 m2. Os pacientes que estavam tomando
outros agentes anti-hiperglicemiantes (N=281) descontinuaram o
agente e foram submetidos a dieta, exercício e o período de
“washout” de aproximadamente 8 semanas, seguido
imediatamente por um período de 2 semanas de
run-in” monocego com placebo.

Os pacientes que não estavam tomando um agente
anti-hiperglicemiante oral (sem tratamento durante pelo menos 8
semanas) (N=303) e que apresentavam controle glicêmico inadequado
entraram em um período de 2 semanas de “run-in” mono-cego
com placebo. Os pacientes foram randomizados para Canagliflozina
100mg, Canagliflozina 300mg ou placebo, administrados uma vez ao
dia. Como mostrado na Tabela 1, melhora estatisticamente
significativa (plt;0,001) foi observada na redução da A1C, glicemia
em jejum, glicose pós-prandial, peso corporal, e pressão arterial
sistólica em relação ao placebo.

Adicionalmente, uma maior porcentagem de pacientes alcançou uma
A1C lt; 7,0% comparado ao placebo.

Os pacientes que não eram elegíveis para participar do estudo
principal controlado com placebo devido à hiperglicemia mais grave
(A1C gt; 10 e ≤ 12%) participaram de um subestudo separado de
tratamento com ativo (N=91) e receberam Canagliflozina 100mg ou
Canagliflozina 300mg (Tabela 1).

Tabela 1. Resultados do estudo clínico de 26 semanas
controlado por placebo com Canagliflozina como
monoterapia:

1 População de intenção de tratar usando a última
observação no estudo antes da terapia de resgate glicêmico.
2 plt;0,001 comparado ao placebo.
3 N/A = não se aplica.

Terapia combinada com metformina

Um total de 1284 pacientes com controle glicêmico inadequado
(A1C de ≥ 7% a ≤ 10,5%) com metformina em monoterapia
(2000mg/dia ou pelo menos 1500mg/dia se uma dose maior não fosse
tolerada) participou de um estudo clínico multicêntrico,
randomizado, duplo-cego, controlado por ativo e por placebo, de
grupo paralelo, com 4 braços, para avaliar a eficácia de
Canagliflozina como terapia combinada com metformina durante 26
semanas.

A idade média foi de 55 anos, 47% dos pacientes eram homens, e a
eTFG média na linha de base foi de 89 mL/min/1,73 m2. Os
pacientes que já estavam recebendo metformina (N=1009) na triagem,
com controle glicêmico inadequado, completaram um período de 2
semanas de “run-in” mono-cego com placebo. Outros
pacientes sob tratamento com metformina e outro agente oral ou com
uma dose de metformina menor que a exigida (N=275) foram
transferidos para um esquema de monoterapia com metformina. Depois
de pelo menos 8 semanas em uma dose estável de metformina em
monoterapia, os pacientes entraram em um período de 2 semanas de
“run-in” mono-cego com placebo.

Os pacientes foram randomizados para a adição de Canagliflozina
100mg, Canagliflozina 300mg, sitagliptina 100mg ou placebo,
administrados uma vez ao dia.

Como mostrado na Tabela 2, foi observada melhora
estatisticamente significativa (plt;0,001) na redução da A1C,
glicemia em jejum, glicose pós-prandial, peso corporal e pressão
arterial sistólica, comparado ao placebo. Adicionalmente, uma
porcentagem maior de pacientes atingiu A1C lt; 7,0% comparado ao
placebo.

Um número menor de pacientes tratados com Canagliflozina
necessitou de terapia de resgate glicêmico: 1,6% dos pacientes com
Canagliflozina 100mg, 0,3% dos pacientes com Canagliflozina 300mg e
14,8% dos pacientes com placebo.

Tabela 2. Resultados do estudo clínico controlado por
placebo de Canagliflozina como terapia combinada com
metformina1:

1 População de intenção de tratar usando a última
observação no estudo antes da terapia de resgate glicêmico.
2 plt;0,001 compared to placebo.
3 N/A = não se aplica.

Terapia combinada inicial com metformina

Um total de 1186 pacientes com diabetes tipo 2 controlados
inadequadamente com dieta e exercício físico participaram de um
estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado por ativo, de grupo
paralelo, com 5 braços, para avaliar a eficácia e a segurança da
terapia inicial de Canagliflozina (substância ativa) em combinação
com metformina XR, durante 26 semanas. A idade média foi de 56
anos, 48% dos pacientes eram homens, e a eTGF média na linha de
base foi de 87,6 mL/min/1,73 m2. Após completar um
período monocego de 2 semanas de introdução com placebo, os
pacientes foram aleatoriamente designados para um período de
tratamento duplo-cego de 26 semanas para 1 de 5 grupos de
tratamento (Tabela 3). A dose de metformina XR foi iniciada a
500mg/dia durante a primeira semana de tratamento e depois
aumentada para 1000mg/dia. A metformina XR ou o placebo
correspondente foram titulados com base nos critérios glicêmicos de
até uma dose diária máxima de 2000mg/dia, conforme tolerado. A dose
média de metformina XR atingida foi de 2000mg.

No final do tratamento, Canagliflozina (substância ativa) 100mg
e Canagliflozina (substância ativa) 300mg em combinação com
metformina XR resultaram numa melhoria estatisticamente
significativa da HbA1C em comparação com as respectivas doses de
Canagliflozina (substância ativa) (100mg e 300mg) sozinhas ou com a
metformina XR isoladamente. Canagliflozina (substância ativa) 100mg
e Canagliflozina (substância ativa) 300mg em combinação com a
metformina XR também conduziram a uma maior proporção
estatisticamente significativa de pacientes com HbA1C lt;7% e uma
redução estatisticamente significativa no peso corporal na Semana
26 em comparação com a metformina XR isolada.

Canagliflozina (substância ativa) 100mg e Canagliflozina
(substância ativa) 300mg em monoterapia demonstraram não
inferiordade na redução da HbA1C em comparação com a metformina XR
isolada e proporcionaram uma maior redução estatisticamente
significativa no peso corporal em comparação com a metformina XR
isoladamente (vide Tabela 3).

Tabela 3. Resultados do estudo clínico de 52 semanas
comparando Canagliflozina com glimepirida como terapia combinada
com metformina*:

*População de intenção de tratar.
1 Média de mínimos quadrados ajustada para covariáveis
incluindo valor de linha de base e fator de estratificação.
2 Ajustado p=0.001.
3 Ajustado plt;0.01.
4 Ajustado plt;0.05.

Figura 1. Alteração média da linha de base na HbA1c (%)
ao longo do tempo (População mITT):

Estudo controlado por ativo versus glimepirida
como terapia combinada com metformina

Um total de 1450 pacientes com controle glicêmico inadequado
(nível de A1C de gt; 7% a lt; 9,5%) com metformina em monoterapia
(≥ 2000mg/dia ou pelo menos 1500mg/dia se uma dose maior não fosse
tolerada) participou de um estudo clínico multicêntrico,
randomizado, duplo-cego, controlado por ativo, de grupo paralelo,
com 3 braços, para avaliar a eficácia de Canagliflozina (substância
ativa) como terapia combinada com metformina durante 52 semanas. A
idade média foi de 56 anos, 52% dos pacientes eram homens, e a eTFG
média na linha de base foi de 90 mL/min/1,73 m2. Os
pacientes recebendo metformina (N=928) em uma dose estável
especificada no protocolo entraram em um período de 2 semanas de
run-in” monocego com placebo. Outros pacientes (N=522)
entraram em um período de titulação da dose de metformina e
estabilização da dose/washout do agente
anti-hiperglicêmico, seguido, imediatamente, por um período de 2
semanas de “run-in”. Depois do período de
run-in” os pacientes com controle glicêmico inadequado
foram randomizados para a adição de Canagliflozina (substância
ativa) 100mg, Canagliflozina (substância ativa) 300mg, ou
glimepirida (titulação permitida durante o estudo de 52 semanas
para 6 a 8mg), administrados uma vez ao dia.

Como mostrado na Tabela 4 e na Figura 2, depois de 52 semanas o
tratamento com Canagliflozina (substância ativa) 100mg proporcionou
reduções semelhantes na A1C de base comparado com a glimepirida
(com o limite superior do intervalo de confiança de 95% ao redor da
diferença entre grupos menor que a margem de não inferioridade
pré-especificada de 0,3%); Canagliflozina (substância ativa) 300mg
proporcionou redução superior (plt;0,05) na A1C de base comparado à
glimepirida (com o limite superior do intervalo de confiança de 95%
abaixo de 0). Melhora estatisticamente significativa (plt;0,001)
foi observada no peso corporal com Canagliflozina (substância
ativa) comparado à glimepirida. A incidência de hipoglicemia com
Canagliflozina (substância ativa) foi significativamente menor
(plt;0,001) comparada à glimepirida. Um número menor de pacientes
tratados com Canagliflozina (substância ativa) necessitou de
terapia de resgate glicêmico: 6,6% dos pacientes com Canagliflozina
(substância ativa) 100mg, 4,9% dos pacientes com Canagliflozina
(substância ativa) 300mg e 10,6% dos pacientes com glimepirida.

Um subgrupo de pacientes (N=208) que foi submetido a DXA
(absortometria radiológica de dupla energia “dual-energy X-ray
absorptiometry
”) e tomografia computadorizada do abdôme
para
avaliação da composição corporal demonstrou que aproximadamente
dois terços da perda de peso com a canagliflozina foram devidos à
perda de massa adiposa, com quantidades semelhantes de perda de
gordura visceral e subcutânea abdominal.

Tabela 4. Resultados do estudo clínico de 52 semanas
comparando Canagliflozina (substância ativa) com glimepirida como
terapia combinada com metformina:1

Tabela 4. Resultados do estudo clínico de 52 semanas
comparando Canagliflozina (substância ativa) com glimepirida como
terapia combinada com metformina1:

1 População de intenção de tratar usando a última
observação no estudo antes da terapia de resgate glicêmico.
2 Atendeu os critérios pré-especificados para não
inferioridade à glimepirida (com o limite superior do intervalo de
confiança de 95% ao redor da diferença entre grupos menor que a
margem de não inferioridade pré-especificada de lt; 0,3%). Em uma
avaliação pré-especificada, o limite superior do IC de 95% para
Canagliflozina (substância ativa) 300mg, mas não para
Canagliflozina (substância ativa) 100mg, foi lt; 0, indicando
redução superior (plt;0,05) na A1C em relação à glimepirida com
Canagliflozina (substância ativa) 300mg.
3 N/A = não se aplica.
4 plt;0,001.
5 Inclui apenas pacientes que tinham ambos os valores na
linha de base e pós-linha de base.

Figura 2. Variações médias para A1C (%) e peso corporal
da linha de base durante 52 semanas em um estudo comparando
Canagliflozina (substância ativa) com glimepirida como terapia
combinada com metformina:


Terapia combinada com sulfonilureia

Um total de 127 pacientes com controle glicêmico inadequado (A1C
de gt; 7% a lt; 10,5%) com sulfonilureia em monoterapia participou
de um subestudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego,
controlado por placebo, de grupo paralelo, com 3 braços, de um
estudo cardiovascular para avaliar a eficácia de Canagliflozina
(substância ativa) como terapia combinada com sulfonilureia durante
18 semanas. A idade média foi de 65 anos, 57% dos pacientes eram
homens, e a eTFG média na linha de base foi de 69 mL/min/1,73
m2. Os pacientes recebendo sulfonilureia em monoterapia,
em uma dose estável especificada no protocolo (≥ 50% da dose
máxima) durante pelo menos 10 semanas, completaram um período de 2
semanas de “run-in” mono-cego com placebo. Depois do
período de “run-in”, os pacientes com controle glicêmico
inadequado foram randomizados para a adição de Canagliflozina
(substância ativa) 100mg, Canagliflozina (substância ativa) 300mg
ou placebo, administrados uma vez ao dia.

Como mostrado na Tabela 5, a melhora estatisticamente
significativa (plt;0,001) foi observada na A1C e glicemia em jejum
na Semana 26 em relação ao placebo. Adicionalmente, uma maior
porcentagem de 15 pacientes atingiu A1C lt; 7,0% comparado ao
placebo. Um número menor de pacientes tratados com Canagliflozina
(substância ativa) necessitou de terapia de resgate glicêmico: 4,8%
dos pacientes com Canagliflozina (substância ativa) 100mg, 0,0% dos
pacientes com Canagliflozina (substância ativa) 300mg e 17,8% dos
pacientes com placebo. Os pacientes tratados com Canagliflozina
(substância ativa) 300mg exibiram reduções no peso corporal
comparado ao placebo. Um aumento da incidência de hipoglicemia foi
observado neste estudo, consistente com o aumento esperado da
hipoglicemia quando um agente não associado à hipoglicemia é
adicionado à sulfonilureia.

Tabela 5. Resultados do estudo clínico controlado por
placebo de Canagliflozina (substância ativa) como terapia combinada
com sulfonilureia 1:

Tabela 5. Resultados do estudo clínico controlado por
placebo de Canagliflozina (substância ativa) como terapia combinada
com sulfonilureia 1:

1 População de intenção de tratar usando a última
observação no estudo antes da terapia de resgate glicêmico.
2 plt;0,001 comparado ao placebo.
3 plt;0,01.
4 N/A = não se aplica.

Terapia combinada com metformina e
sulfonilureia

Um total de 469 pacientes com controle glicêmico inadequado (A1C
de gt; 7% a lt; 10,5%) com a combinação de metformina (2000mg/dia
ou pelo menos 1500mg/dia se uma dose maior não fosse tolerada) e
sulfonilureia (dose efetiva máxima ou próxima da máxima) participou
de um estudo clínico multicêntrico, randomizado, duplo-cego,
controlado por placebo, de grupo paralelo com 3 braços, para
avaliar a eficácia de Canagliflozina (substância ativa) como
terapia combinada com metformina e sulfonilureia durante 26
semanas. A idade média foi de 57 anos, 51% dos pacientes eram
homens, e a eTFG média na linha de base foi de 89 mL/min/1,73
m2. Os pacientes em doses efetivas máximas ou próximas
da dose máxima de metformina e sulfonilureia (N=372) entraram em um
período de 2 semanas de “run-in” mono-cego com placebo.
Outros pacientes (N=97) entraram em um período de titulação da dose
de metformina e sulfonilureia e de estabilização da
dose/“washout” do agente anti-hiperglicêmico de até 12
semanas, seguido, imediatamente, por um período de 2 semanas de
run-in”. Após o período de “run-in”, os
pacientes com controle glicêmico inadequado foram randomizados para
a adição de Canagliflozina (substância ativa) 100mg,
Canagliflozina (substância ativa) 300mg ou placebo administrados
uma vez ao dia. Como mostrado na Tabela 6, a melhora
estatisticamente significativa (plt;0,001) na A1C, glicemia em
jejum e peso corporal foi observada em relação ao placebo.
Adicionalmente, uma porcentagem maior de pacientes atingiu A1C lt;
7,0% comparado ao placebo. Um número menor de pacientes com
Canagliflozina (substância ativa) necessitou de terapia de resgate
glicêmico: 1,3% dos pacientes com Canagliflozina (substância ativa)
100mg, 1,9% dos pacientes com Canagliflozina (substância
ativa)300mg e 12,8% dos pacientes com placebo. Um aumento na
incidência de hipoglicemia foi observado neste estudo, consistente,
com o aumento esperado de hipoglicemia quando um agente não
associado com hipoglicemia é adicionado à sulfonilureia.

Tabela 6. Resultados do estudo clínico de 26 semanas
controlado por placebo de Canagliflozina (substância ativa) como
terapia combinada com metformina e
sulfonilureia1:

Tabela 6. Resultados do estudo clínico de 26 semanas
controlado por placebo de Canagliflozina (substância ativa) como
terapia combinada com metformina e
sulfonilureia1:

1 População de intenção de tratar usando a última
observação no estudo antes da terapia de resgate glicêmico.
2 plt;0,001 comparado ao placebo.
3 N/A = não se aplica ou não mensurado neste estudo.

Estudo controlado por ativo versus sitagliptina
como terapia combinada com metformina e sulfonilureia

Um total de 755 pacientes com controle glicêmico inadequado
(níveis de A1C de gt; 7,0% a gt; 10,5%) em tratamento com a
combinação de metformina (2000mg/dia ou pelo menos 1500mg/dia se
uma dose maior não fosse tolerada) e sulfonilureia (dose efetiva
máxima ou próxima da máxima) participou de um estudo clínico
multicêntrico, duplo-cego, controlado por ativo, de grupo paralelo,
com 2 braços, para avaliar a eficácia de Canagliflozina (substância
ativa) 300mg como terapia combinada com metformina e sulfonilureia
versus sitagliptina 100mg como terapia combinada com
metformina e sulfonilureia durante 52 semanas. A idade média foi de
57 anos, 56% dos pacientes eram homens, e a eTFG média na linha de
base foi de 88 mL/min/1,73 m2. Os pacientes com doses
efetivas máximas ou próximas da máxima de metformina e
sulfonilureia (N=716) entraram em um período de 2 semanas de
run-in” mono-cego com placebo. Outros pacientes (N=39)
entraram em um período de titulação da dose de metformina
e sulfonilureia e estabilização da dose de até 12 semanas,
seguido imediatamente por um período de 2 semanas de
run-in”. Após o período de “run-in”, os
pacientes com controle glicêmico inadequado foram randomizados para
a adição de Canagliflozina (substância ativa) 300mg ou sitagliptina
100mg.

Como mostrado na Tabela 7 e Figura 3, após 52 semanas,
Canagliflozina (substância ativa) 300mg proporcionou uma redução
superior (plt;0,05) na A1C comparado à sitagliptina 100mg (com o
limite superior do intervalo de confiança de 95% ao redor da
diferença entre grupos abaixo de 0). Adicionalmente, uma
porcentagem maior de pacientes atingiu uma A1C lt; 7,0% com
Canagliflozina (substância ativa) 300mg em relação à sitagliptina:
47,6% dos pacientes com Canagliflozina (substância ativa) 300mg e
35,3% dos pacientes com sitagliptina. Os pacientes tratados com
Canagliflozina (substância ativa) 300mg exibiram diminuição média
significativa na variação percentual do peso corporal da linha de
base comparado aos pacientes tratados com sitagliptina 100mg. Um
aumento semelhante na incidência de hipoglicemia foi observado com
Canagliflozina (substância ativa) 300mg e com sitagliptina neste
estudo, consistente com o aumento esperado de hipoglicemia quando
agentes não associados com hipoglicemia são adicionados à
sulfonilureia. A proporção de pacientes que atingiram os critérios
de glicemia para a interrupção do tratamento (baseado na glicemia
em jejum até a Semana 26 e na A1C posterior) foi menor com
Canagliflozina (substância ativa) 300mg (10,6%) comparado com a
sitagliptina 100mg (22,5%).

Tabela 7. Resultado de estudo clínico de 52 semanas
comparando Canagliflozina (substância ativa) com sitagliptina como
terapia combinada com metformina e sulfonilureia
1:

Parâmetro de Eficácia

Canagliflozina (substância ativa) 300mg + metformina e
sulfonilureia (N=377)

Sitagliptina 100mg + metformina e sulfonilureia
(N=378)

A1C (%)

   
Linha de base (média) 8,12 8,13
Variação da linha de base (média
ajustada)
-1,03 -0,66
Diferença da sitagliptina (média
ajustada) (95% IC)
-0,372
(-0,50; -0,25)
N/A4
     

Porcentagem de pacientes atingindo

A1C lt; 7% 47,6 35,3

Glicemia em jejum (mg/dL)

Linha de base (média) 169,72 163,78

Tabela 7. Resultado de estudo clínico de 52 semanas
comparando Canagliflozina (substância ativa) com sitagliptina como
terapia combinada com metformina e sulfonilureia
1:

Parâmetro de Eficácia

Canagliflozina (substância ativa) 300mg + 
metformina e 
sulfonilureia
(N=377)

Sitagliptina 
100mg + 
metformina e 
sulfonilureia
(N=378)

Variação da linha de base
(média 
ajustada)
-29,90 -5,76

Peso Corporal

   
Linha de base (média) em kg 87,6 89,6
% de variação da linha de base
(média 
ajustada)
-2,5 0,3
Diferença da sitagliptina
(média 
ajustada) (95% IC)
-2,83
(-3,3; -2,2)
N/A4

Pressão Sistólica (mmHg)

   
Linha de base (média)  131,2 130,1
Variação da linha de base
(média 
ajustada)
-5,1 -0,9
Diferença da sitagliptina
(média 
ajustada) (95% IC)
-5,93
(-7,6; -4,2)
N/A4

1 População de intenção de tratar usando a última
observação no estudo antes da terapia de resgate
glicêmico.
2 Atendeu os critérios pré-especificados para não
inferioridade à sitagliptina. (com o limite superior do IC de 95%
ao redor da diferença entre grupos menor que a margem de não
inferioridade pré-especificada de lt; 0,3%); em uma avaliação
pré-especificada, o limite superior do IC de 95% para
Canagliflozina (substância ativa) 300 mg foi lt; 0, indicando
redução superior (plt;0,05) na A1C com Canagliflozina (substância
ativa) 300mg em relação à sitagliptina.
3 plt;0,001.
4 N/A = Não se aplica.

Figura 3. Variação média da A1C (%) da linha de base
durante 52 semanas em um estudo comparando Canagliflozina
(substância ativa) com sitagliptina como terapia combinada
com metformina e sulfonilureia:

Terapia combinada com metformina e
pioglitazona

Um total de 342 pacientes com controle glicêmico inadequado
(nível de A1C de gt; 7,0% a gt; 10,5%) com a combinação de
metformina (2000mg/dia ou pelo menos 1500mg/dia se uma dose maior
não fosse tolerada) e pioglitazona (30 ou 45mg/dia) participou de
um estudo clínico multicêntrico, randomizado, duplo-cego,
controlado por placebo, de grupo paralelo, com 3 braços, para
avaliar a eficácia de Canagliflozina (substância ativa) como
terapia combinada com metformina e pioglitazona durante 26 semanas.
A idade média foi de 57 anos, 63% dos pacientes eram homens, e
a eTFG média na linha de base foi de 86 mL/min/1,73
m2. Os pacientes que já estavam recebendo as doses de
metformina e pioglitazona (N=163) especificadas no protocolo
entraram em um período de 2 semanas de “run-in
mono-cego com placebo. Outros pacientes (N=181) entraram em um
período de titulação da dose e estabilização da dose de
metformina e pioglitazona de até 12 semanas, com pelo menos 8
semanas em doses estáveis de metformina e pioglitazona,
seguido imediatamente por um período de 2 semanas de
run-in”. Após o período de “run-in”, os
pacientes com controle glicêmico inadequado foram randomizados
(N=344) para a adição de Canagliflozina (substância ativa)
100mg, Canagliflozina (substância ativa) 300mg ou placebo,
administrados uma vez ao dia. Como mostrado na Tabela 8, a
melhora estatisticamente significativa (plt;0,001) na A1C, glicemia
em jejum e peso corporal foi observada para Canagliflozina
(substância ativa) em relação ao placebo na Semana 26. 

Adicionalmente, uma porcentagem maior de pacientes atingiu A1C
lt; 7,0% comparado ao placebo. Um número menor de pacientes
tratados com Canagliflozina (substância ativa) necessitou de
terapia de resgate glicêmico: 0,9% dos pacientes com
Canagliflozina (substância ativa) 100mg, 0,0% dos pacientes com
Canagliflozina (substância ativa) 300mg e 12,2% dos pacientes
com placebo.

Tabela 8. Resultados do estudo clínico de 26 semanas,
controlado por placebo, de Canagliflozina (substância ativa) como
terapia combinada com metformina e
pioglitazona1:

Tabela 8. Resultados do estudo clínico de 26 semanas,
controlado por placebo, de Canagliflozina (substância ativa) como
terapia combinada com metformina e
pioglitazona1:

1 População de intenção de tratar usando a última
observação no estudo antes da terapia de resgate
glicêmico.
2 plt;0,001 comparado ao placebo.
3 N/A = não se aplica ou não mensurado neste estudo.

Combinação complementar com metformina e inibidor da
dipeptidil-peptidase-4Um total de 213 pacientes com diabetes
tipo 2 inadequadamente controlados com a combinação de metformina
(maior ou igual a 1500mg/day) e sitagliptina 100mg/dia (ou
combinação equivalente de dose fixa) participaram de um estudo
de 26 semanas, duplo-cego, placebo controlado para avaliar
a eficácia e a segurança de Canagliflozina (substância ativa)
em associação com metformina e sitagliptina. Amédia de idade
foi de 57 anos, 57% dos pacientes eram homens e a linha de base
média e a e TGF foi de 90,5 mL/min/1,73 m2. Os pacientes
que já tomaram as doses de protocolo especificadas
de metformina e sitagliptina (N=213) ingressaram num período
de “run-in” de 2 semanas, simples-cego, com placebo.
Após o período de “run-in”, os pacientes foram
randomizados para Canagliflozina (substância ativa) 100mg ou
placebo, administrados uma vez ao dia como complemento
de metformina e sitagliptina. A titulação de Canagliflozina
(substância ativa) 300mg foi realizada logo na Semana 6 em
pacientes que necessitavam de controle glicêmico adicional que
possuía a eTGF adequada e que toleravam Canagliflozina
(substância ativa) 100mg.

No final do tratamento, Canagliflozina (substância ativa) uma
vez por dia resultou numa melhoria
estatisticamente significativa na HbA1C (p lt;0,001) em
comparação com o placebo quando adicionado à metformina e
sitagliptina. Canagliflozina (substância ativa) uma vez por dia
também resultou numa melhoria estatisticamente significativa
na proporção de pacientes que atingiram uma HbA1C inferior
a 7%, uma redução estatisticamente significativa na glicemia
de jejum e em percentagem de redução de peso corporal em
comparação com o placebo quando adicionado à metformina
e sitagliptina (vide Tabela 9). Observou-se uma alteração na
linha de base estatisticamente significativa (p lt;0,001) da
pressão arterial sistólica relativamente ao placebo de -5.85
mmHg com Canagliflozina (substância ativa) uma vez ao dia. Nos
pacientes tratados com Canagliflozina (substância ativa), a
percentagem de ocorrência de um evento adverso ou de
descontinuação devido a um evento adverso ocorreu em 39,8% e
0,9%, respectivamente, em comparação com o placebo que ocorreu em
44,4% e 2,8%, respectivamente.

Tabela 9: Resultados do Estudo Clínico com placebo de 26
semanas de Canagliflozina (substância ativa) em combinação com
metformina e sitagliptina*:

Parâmetro de Eficácia

Placebo + metformina e sitagliptina
(N=106)

Canagliflozina (substância ativa) + metformina e
sitagliptina (N=107)

HbA1C (%)

   
Linha de base (média) 8.38 8.53
Variação da linha de base (média
ajustada)
-0.01 -0.91
Diferença do placebo (média ajustada)
(95% CI)1
  -0.892
(-1.19; -0.59)
Porcentagem de pacientes atingindo
HbA1C lt; 7%
12 32

Glicemia em jejum (mg/dL)

   
Linha de base (média) 180 186
Variação da linha de base (média
ajustada)
-3 -30
Diferença do placebo (média ajustada)
(95% CI)1
  -272
(-40; -14)

Peso Corporal

   
Linha de base em kg 89.9 93.8
% de variação da linha de base
(média ajustada)
-1.6 -3.4
Diferença do placebo (média ajustada)
(95% CI)1
  -1.82
(-2.7; -0.9)

* População de intenção de tratar1 Média ajustada e CI são
derivadas de um modelo misto para medidas repetidas.
2 plt;0.001.

Terapia combinada com insulina (com ou sem outros
agentes anti-hiperglicemiantes)

Um total de 1718 pacientes com controle glicêmico inadequado
(A1C de gt;7,0 a lt; 10,5%) com insulina ≥ 30 unidades/dia ou
terapia combinada de insulina com outros agentes
anti-hiperglicemiantes participou de um subestudo
multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, com
3 braços de um estudo cardiovascular; este subestudo avaliou a
eficácia de Canagliflozina (substância ativa) como
terapia combinada com insulina (com ou sem outros agentes
anti-hiperglicemiantes) durante 18 semanas. A idade média foi de 63
anos, 66% dos pacientes eram homens, e a eTFG média na linha de
base foi de 75 mL/min/1,73 m2. Os pacientes
recebendo insulina basal, em bolus ou basal/em
bolus, com a maioria recebendo um esquema de base de
insulina basal/em bolus, durante pelo menos 10 semanas,
entraram em um período de 2 semanas de “run-in
mono-cego com placebo. Após o período de “run-in”,
os pacientes com controle glicêmico inadequado foram
randomizados para a adição de Canagliflozina (substância ativa)
100mg, Canagliflozina (substância ativa) 300mg ou placebo,
administrados uma vez ao dia. A dose diária média de
insulina na linha de base era de 83 unidades e semelhante
entre os grupos de tratamento.

Como mostrado na Tabela 10, a melhora estatisticamente
significativa (plt;0,001) na A1C, glicemia em jejum e no peso
corporal foi observada na Semana 18 para Canagliflozina (substância
ativa) em relação ao placebo. 

Adicionalmente, uma porcentagem maior de pacientes atingiu A1C
lt; 7,0% comparado ao placebo. Um número menor de pacientes
tratados com Canagliflozina (substância ativa) necessitou de
terapia de resgate glicêmico: 4,1% dos pacientes com
Canagliflozina (substância ativa) 100mg, 3,1% dos pacientes com
Canagliflozina (substância ativa) 300mg e 8,7% dos pacientes
com placebo. Um aumento da incidência de hipoglicemia foi observado
neste estudo, consistente com o aumento esperado da
hipoglicemia quando um agente não associado com hipoglicemia é
adicionada à insulina.

Tabela 10. Resultado de estudo clínico de 18 semanas,
controlado por placebo, de Canagliflozina (substância ativa) como
terapia combinada com ≥ 30 unidades de insulina /dia (com ou
sem outros agentes anti-hiperglicêmicos
orais)1:

1 População de intenção de tratar usando a última
observação no estudo antes da terapia de resgate
glicêmico.
2 plt;0,001 comparado ao placebo.
3 N/A = não se aplica.

Estudo em pacientes mais velhos 

Um total de 714 pacientes mais velhos (gt; 55 a lt; 80 anos
de idade) com controle glicêmico inadequado (A1C de base de
gt; 7,0 a lt; 10,0%) com a terapia atual para diabetes (dieta e
exercício isolados ou em combinação com agentes orais ou
parenterais) participou de um estudo randomizado,
duplo-cego, controlado por placebo para avaliar a eficácia de
Canagliflozina (substância ativa) como terapia combinada com
o tratamento atual para diabetes durante 26 semanas. A idade
média foi de 64 anos, 55% dos pacientes eram homens, e a eTFG
média na linha de base foi de 77 mL/min/1,73 m2. Os
pacientes com controle glicêmico inadequado sob o tratamento
atual para diabetes foram randomizados para a adição
de Canagliflozina (substância ativa) 100mg, Canagliflozina
(substância ativa) 300mg ou placebo, administrados uma vez ao dia.
Como mostrado na Tabela 11, as variações estatisticamente
significativas (plt;0,001) na A1C, glicemia em jejum e no
peso corporal da linha de base foram observadas para
Canagliflozina (substância ativa) na Semana 26. Adicionalmente,
uma porcentagem maior de pacientes atingiu A1C lt; 7,0%
comparado ao placebo. Um número menor de pacientes tratados
com Canagliflozina (substância ativa) necessitou de terapia de
resgate glicêmico: 2,1% dos pacientes com Canagliflozina
(substância ativa) 100mg, 0,4% dos pacientes com Canagliflozina
(substância ativa) 300mg e 11,0% dos pacientes com placebo.

Um subgrupo de pacientes (N=211) participou do subestudo de
composição corporal usando análise da composição corporal por
DXA (absortometria radiológica de energia dupla “dual-energy
X-ray absorptiometry
”). Isto demonstrou que
aproximadamente dois terços da perda de peso com Canagliflozina
(substância ativa) foi devido à perda de massa adiposa em
comparação ao placebo. Não foram observadas
variações significativas na densidade óssea nas regiões
trabecular e cortical.

Tabela 11: Resultados do estudo clínico de 26 semanas,
controlado por placebo, de Canagliflozina (substância ativa)
como terapia combinada com agentes anti-hiperglicemiantes em
pacientes mais velhos inadequadamente controlados com agentes
anti-hiperglicemiantes (AHAs)1:

1 População de intenção de tratar usando a última
observação no estudo antes da terapia de resgate
glicêmico.
2 plt;0,001 comparado ao placebo.
3 N/A = não se aplica.

Pacientes com insuficiência renal

Um total de 269 pacientes com insuficiência renal moderada e
eTFG de 30 a lt; 50 mL/min/1,73m2, inadequadamente
controlados com a terapia atual para diabetes (níveis de A1C de
base de gt; 7,0 a lt; 10,5%), participaram de um estudo
clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
para avaliar a eficácia de Canagliflozina (substância ativa)
como terapia combinada ao tratamento atual para diabetes (dieta
ou tratamento com agente anti-hiperglicemiante, com a maioria
dos pacientes recebendo insulina e/ou sulfonilureia) durante
26 semanas. A idade média foi de 68 anos, 61% dos pacientes eram
homens, e a eTFG média na linha de base foi de 39 mL/min/1,73
m2. Os pacientes com controle glicêmico inadequado
sob a terapia atual para diabetes foram randomizados para a adição
de Canagliflozina (substância ativa) 100mg, Canagliflozina
(substância ativa) 300mg ou placebo administrados uma vez ao
dia.

Como mostrado na Tabela 11, uma redução significativa na A1C foi
observada para Canagliflozina (substância ativa) 100mg e
Canagliflozina (substância ativa) 300mg, respectivamente, na Semana
26 comparado ao placebo. Adicionalmente, uma porcentagem maior
de pacientes atingiu A1C lt; 7,0% comparado ao placebo. Um número
menor de pacientes tratados com Canagliflozina (substância
ativa) necessitou de terapia de resgate glicêmico: 4,4% dos
pacientes com Canagliflozina (substância ativa) 100mg, 3,4%
dos pacientes com Canagliflozina (substância ativa) 300mg e 14,4%
dos pacientes com placebo. Os pacientes tratados com
Canagliflozina (substância ativa) exibiram diminuições médias na
variação percentual do peso corporal da linha de base
comparado ao placebo. Um aumento na incidência de hipoglicemia
foi observado neste estudo, consistente com o aumento esperado
da hipoglicemia quando um agente não associado com
hipoglicemia é adicionado à insulina e/ou sulfonilureia.

Tabela 12. Resultados do estudo clínico de 26 semanas,
controlado por placebo de Canagliflozina (substância ativa)
como terapia combinada com agentes anti-hiperglicemiantes (AHAs)
em pacientes com insuficiência renal
moderada1:

1 População de intenção de tratar usando a última
observação no estudo antes da terapia de resgate
glicêmico.
2 plt;0,001 comparado ao placebo.
3 N/A = não se aplica.

Análise integrada de pacientes com insuficiência renal
moderada

Uma análise de uma população agrupada de pacientes (N=1085) com
insuficiência renal moderada (eTFG na linha de base de 30 a
lt; 60 mL/min/1,73m2), de quatro estudos controlados por
placebo, foi conduzida para avaliar a variação da A1C na linha
de base e a variação percentual do peso corporal na linha de
base nestes pacientes. Nesta análise, a eTFG média foi 48
mL/min/1,73m2 e semelhante entre todos os grupos de
tratamentos. A maioria dos pacientes estava recebendo insulina e/ou
sulfonilureia.

Esta análise demonstrou que Canagliflozina (substância ativa)
proporcionou melhora estatisticamente significativa
(plt;0,001) na A1C e no peso corporal comparado ao placebo
(Tabela 12). Um aumento na incidência de hipoglicemia foi
observado nesta análise integrada, consistente com o aumento
esperado da hipoglicemia quando um agente não associado com
hipoglicemia é adicionado à insulina e/ou 
sulfonilureia.

Tabela 13. Análise integrada de quatro estudos clínicos
Fase 3 em pacientes com insuficiência renal
moderada1:

1 População de intenção de tratar usando a última
observação no estudo antes da terapia de resgate
glicêmico.
2 plt;0,001.
3 N/A = não se aplica.

Comorbidades diabéticas

Pressão arterial

Em uma análise de quatro estudos (N=2313) de 26 semanas,
controlados por placebo, foram observadas reduções médias na
pressão sistólica, comparado com placebo, com Canagliflozina
(substância ativa) 100mg (-3,9 mmHg), Canagliflozina
(substância ativa) 300mg (-5,3 mmHg), e placebo (-0,1 mmHg),
independente do uso de medicação anti-hipertensiva na linha de
base. Nesta mesma população, houve um efeito menor na pressão
diastólica, com variações médias de -2,1 mmHg com Canagliflozina
(substância ativa) 100mg, -2,5 mmHg com Canagliflozina
(substância ativa) 300mg e -0,3 mmHg com placebo, independente do
uso de medicação anti-hipertensiva na linha de base. Não houve
variação perceptível na frequência cardíaca.

Efeitos nos lipídeos 

Em uma análise integrada de quatro estudos de 26 semanas,
controlados por placebo, pacientes com diabetes tipo 2
tratados com ambas as doses de Canagliflozina (substância ativa)
apresentaram níveis séricos aumentados de colesterol total,
LDL-C e HDL-C (lipoproteína de alta densidade de colesterol)
comparado com pequenas variações com placebo, enquanto que os
níveis séricos de triglicérides diminuíram em comparação ao
placebo (Tabela 14). Na Semana 26, a relação LDL-C/HDL-C apresentou
variação mínima comparada à linha de base nos três grupos de
tratamento. De maneira semelhante às variações de não-HDL-C, o
número de partículas de apolipoproteína B e LDL-C (medido no estudo
de monoterapia e de 26 semanas de terapia combinada com
metformina) aumentou em menor extensão comparada com as
variações do LDL-C.

Tabela 14. Efeito de Canagliflozina (substância ativa)
nas medidas de lipídeos em quatro estudos de 26 semanas,
controlados por placebo 1:

1 Em monoterapia ou terapia combinada com metformina,
metformina e sulfonilureia, e metformina e pioglitazona.

Pacientes com HbA1c gt; 10% a ≤ 12% na linha de
base

Um subestudo de pacientes com HbA1c gt; 10% a ≤ 12% na linha de
base com canagliflozina em monoterapia resultou em reduções a
partir da linha de base na HbA1C de -2,13% e -2,56% para
100 mg e 300mg de canagliflozina, respectivamente.

Glicemia em jejum

Em quatro estudos controlados por placebo, o tratamento com
Canagliflozina (substância ativa) em monoterapia ou
em combinação com um ou dois anti-hiperglicemiantes orais
resultou em variações médias na glicemia em jejum na linha de
base de -21,61mg/dL a -34,22mg/dL para Canagliflozina (substância
ativa) 100mg e -34,22mg/dL a -43,22mg/dL para Canagliflozina
(substância ativa) 300mg, respectivamente, em relação ao placebo.
Estas reduções foram mantidas durante o período de tratamento
e próximas do máximo após o primeiro dia de tratamento.

Glicose pós-prandial 

Usando um teste padronizado de tolerância de refeição mista, a
glicose pós-prandial foi medida em três estudos clínicos
controlados por placebo, em monoterapia ou combinação com um ou
dois anti-hiperglicemiantes orais. A administração de
Canagliflozina (substância ativa) resultou em reduções na variação
média da glicose pós-prandial da linha de base, em relação ao
placebo, de -27,02mg/dL a -48,63mg/dL para Canagliflozina
(substância ativa) 100mg e -37,82mg/dL a -63,04mg/dL para
Canagliflozina (substância ativa) 300mg, respectivamente,
devido às reduções na concentração de glicose pré-refeição e
excursões reduzidas da glicose pós-prandial.

Função da célula beta 

Os estudos clínicos em um subgrupo de pacientes com diabetes
tipo 2 (N=297) tratados com Canagliflozina (substância ativa)
durante 26 semanas indicam melhora na função da célula beta com
base em medidas como avaliação do modelo de homeostasia para a
função da célula beta (HOMA2-%B) e aumento da taxa de secreção
de insulina com o teste de tolerância de refeição mista.

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O cotransportador 2 de sódio e glicose (SGLT2), expressado nos
túbulos proximais renais, é responsável pela maior parte da
reabsorção da glicose filtrada do lúmen tubular. Os pacientes com
diabetes mostraram reabsorção renal elevada da glicose que pode
contribuir para as concentrações elevadas persistentes de
glicose.

A canagliflozina é um inibidor oral ativo da SGLT2. Através da
inibição da SGLT2, a canagliflozina reduz a reabsorção da glicose
filtrada e reduz o limiar renal para a glicose (RTG), e, assim,
aumenta a excreção de glicose na urina, reduzindo as concentrações
elevadas de glicose no plasma através desse mecanismo independente
da insulina em pacientes com diabetes tipo 2.

A excreção aumentada de glicose na urina com a inibição da SGLT2
também se traduz em diurese osmótica, e o efeito diurético leva à
redução da pressão arterial sistólica; o aumento da excreção da
glicose na urina resulta em perda de calorias e, portanto, redução
do peso corporal, como foi demonstrado nos estudos em pacientes com
diabetes tipo 2.

A ação de canagliflozina em aumentar a excreção de glicose na
urina através da diminuição direta da glicemia é independente da
insulina. Foi observada melhora no modelo de avaliação da
homeostasia para a função da célula beta (célula beta HOMA) e
melhora na resposta da secreção de insulina pela célula beta a um
desafio de refeição variada em estudos clínicos com Canagliflozina
(substância ativa).

Nos estudos Fase 3, a administração de 300mg de canagliflozina
antes da refeição forneceu redução maior na excursão da glicose
pós-refeição comparado à dose de 100mg. Este efeito com a dose de
300mg de canagliflozina pode ser devido, em parte, à inibição local
da SGLT1 intestinal (um co-transportador importante da glicose no
intestino) relacionada com as altas concentrações passageiras de
canagliflozina no lúmen intestinal antes da absorção do medicamento
(a canagliflozina é um inibidor de baixa potência da SGLT1). Os
estudos não mostraram má absorção da glicose com a
canagliflozina.

Efeitos farmacodinâmicos

Após doses orais únicas e múltiplas de canagliflozina em
pacientes com diabetes tipo 2, foram observadas diminuições
dose-dependentes da RTG e aumentos na excreção da glicose na urina.
A partir de um valor inicial de RTG de aproximadamente
234,23mg/dL, supressão máxima da RTG média de 24 horas foi
observada em estudos Fase 1 com a dose diária de 300mg para
aproximadamente 72,07 a 90,09 mg/dL em pacientes com
diabetes tipo 2, sugerindo um risco baixo para hipoglicemia
induzida pelo tratamento.

As reduções na RTG levaram a um aumento de excreção de glicose
na urina em pacientes com diabetes tipo 2 tratados com 100mg ou
300mg de canagliflozina, variando de 77 a 119 g/dia nos estudos de
Fase 1; a excreção de glicose na urina observada traduz para uma
perda de 308 a 476 kcal/dia. As reduções em RTG e os aumentos na
excreção de glicose na urina foram mantidos durante um período de
tratamento de 26 semanas em pacientes com diabetes tipo 2.

Foram observadas elevações moderadas (geralmente lt; 400 – 500
mL) no volume diário de urina que atenuaram ao longo de vários dias
de administração. A excreção de ácido úrico na urina aumentou
transitoriamente pela canagliflozina (aumentou em 19% em comparação
com a linha de base no Dia 1 e, então, reduziu para 6% no Dia 2 e
1% no Dia 13).

Isso foi acompanhado por uma redução sustentada na concentração
de ácido úrico sérico de aproximadamente 20%. 

Em um estudo de dose única em pacientes com diabetes tipo 2, o
tratamento com 300mg antes de uma refeição mista retardou a
absorção intestinal da glicose e reduziu a glicose pós-prandial
através de mecanismo renal e não renal.

Eletrofisiologia cardíaca

Em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo,
com comparador ativo, cruzado em 4 vias, 60 indivíduos sadios
receberam uma dose oral única de 300mg de canagliflozina, 1200mg de
canagliflozina (4 vezes a dose máxima recomendada), moxifloxacina,
e placebo. Não foram observadas alterações significativas do
intervalo QTc com a dose recomendada de 300mg ou com a dose de
1200mg. Nesta dose de 1200mg, o pico de concentração plasmática foi
aproximadamente 1,4 vezes o pico da concentração no estado de
equilíbrio, depois de uma dose de 300mg uma vez ao dia.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética da canagliflozina é essencialmente semelhante
entre indivíduos sadios e pacientes com diabetes tipo 2. Após a
administração de dose oral única de 100mg e 300mg em indivíduos
sadios, a canagliflozina foi rapidamente absorvida, com pico de
concentração plasmática (Tmáx mediana) ocorrendo em 1 a
2 horas após a administração. A Cmáx plasmática e a ASC
da canagliflozina aumentaram de maneira proporcional à dose de 50mg
a 300mg.

A meia-vida terminal aparente (t½), expressa como média ± desvio
padrão, foi 10,6 ± 2,13 horas e 13,1 ± 3,28 horas para as doses de
100mg e 300mg, respectivamente. O estado de equilíbrio foi
alcançado depois de 4 a 5 dias de administração de 100 a 300mg de
canagliflozina uma vez ao dia. A canagliflozina não exibe
farmacocinética dependente do tempo e se acumulou no plasma até 36%
depois de doses múltiplas de 100mg e 300mg.

Absorção

A biodisponibilidade oral absoluta da canagliflozina é
aproximadamente 65%. A coadministração com uma refeição de alto
teor de gordura não teve efeito na farmacocinética da
canagliflozina; portanto, Canagliflozina pode ser tomado com ou sem
alimentos. No entanto, com base no potencial para reduzir as
excursões da glicemia pós-prandial devido ao retardo na absorção
intestinal da glicose, recomenda-se que Canagliflozina seja tomado,
de preferência, antes da primeira refeição do dia.

Distribuição

O volume de distribuição médio da canagliflozina no estado de
equilíbrio foi 83,5 L depois de infusão intravenosa única em
indivíduos sadios, sugerindo distribuição extensa para os tecidos.
A canagliflozina está amplamente ligada às proteínas no plasma
(99%), principalmente à albumina. A ligação à proteína é
independente das concentrações plasmáticas da canagliflozina. A
ligação à proteína não é alterada de forma significativa em
pacientes com insuficiência renal ou hepática.

Metabolismo

A O-glicuronidação é a principal via metabólica de eliminação
para a canagliflozina, que sofre, principalmente, glicuronidação
pela UGT1A9 e UGT2B4 para dois metabólitos O-glicuronídeo inativos.
Foram observadas elevações na ASC de canagliflozina (26% e 18%) em
pacientes portando o alelo UGT1A9*3 e o alelo UGT2B4*2,
respectivamente. Essas elevações na exposição de canagliflozina são
não consideradas clinicamente relevantes. O metabolismo da
canagliflozina mediado pela CYP3A4 (oxidativo) é mínimo
(aproximadamente 7%) em seres humanos.

Eliminação

Após a administração de uma dose oral única de
[14C]-canagliflozina em indivíduos sadios, 41,5%, 7,0%,
e 3,2% da dose radioativa administrada foram recuperados nas fezes
como canagliflozina, um metabólito hidroxilado e um metabólito
O-glicuronídeo, respectivamente. A circulação enterohepática da
canagliflozina foi insignificante.

Aproximadamente 33% da dose radioativa administrada foi
excretada na urina, principalmente como metabólitos O-glicuronídeo
(30,5%). Menos de 1% da dose foi excretado na urina como
canagliflozina inalterada. A depuração renal para as doses de 100mg
e 300mg variou de 1,30 a 1,55 mL/min.

A canagliflozina é um medicamento de depuração baixa, com
depuração sistêmica média de aproximadamente 192 mL/min em
indivíduos sadios após administração intravenosa.

Insuficiência renal

Um estudo aberto, de dose única avaliou a farmacocinética de
200mg de canagliflozina em pacientes com graus variáveis de
comprometimento renal [classificado usando a fórmula de Modificação
da Dieta na Doença Renal (MDRD)-eTFG] comparado aos indivíduos
sadios. O estudo incluiu 3 pacientes com função renal normal (eTFG
≥ 90 mL/min/1,73 m2), 10 pacientes com insuficiência
renal leve (eTFG = 60 a lt; 90 mL/min/1,73 m2), 9
pacientes com insuficiência renal moderada (eTFG = 30 a lt; 60
mL/min/1,73 m2) e 10 pacientes com insuficiência renal
grave (eTFG = 15 a lt; 30 mL/min/1,73 m2) assim como 8
indivíduos com doença renal terminal em hemodiálise.

A Cmáx da canagliflozina era moderadamente aumentada
em 13%, 29% e em 29% em indivíduos com falência renal leve,
moderada e severa, respectivamente, mas não em pacientes em
hemodiálise. Em comparação aos indivíduos sadios, a ASC plasmática
da canagliflozina aumentou em aproximadamente 17%, 63% e 50% em
pacientes com insuficiência renal leve, moderada e grave,
respectivamente, mas foi semelhante para pacientes com doença renal
terminal e indivíduos sadios. A remoção da canagliflozina por
hemodiálise foi insignificante.

Insuficiência hepática

Em relação aos indivíduos com função hepática normal, as razões
da média geométrica para Cmáx e ASC da
canagliflozina foram de 107% e 110%, respectivamente, em indivíduos
com Child-Pugh classe A (insuficiência hepática leve) e de 96% e
111%, respectivamente, em indivíduos com Child-Pugh classe B
(insuficiência hepática moderada) após a administração de uma dose
única de 300mg de canagliflozina.

Estas diferenças não são consideradas clinicamente
significativas. Não é necessário ajustar a dose em pacientes com
insuficiência hepática leve ou moderada. Não há experiência clínica
em pacientes com insuficiência hepática Child-Pugh classe C (grave)
e, portanto, o uso de Canagliflozina não é recomendado nesta
população de pacientes.

Idosos (65 anos de idade ou mais)

A idade não teve efeito clinicamente significativo na
farmacocinética da canagliflozina, com base em uma análise da
farmacocinética da população.

Crianças (menos de 18 anos de idade)

Não foram conduzidos estudos de caracterização da
farmacocinética em pacientes pediátricos.

Outras populações

Não é necessário ajustar a dose com base no sexo, raça/etnia ou
índice de massa corporal. Estas características não tiveram efeito
clinicamente significativo na farmacocinética da canagliflozina
baseado na análise da farmacocinética da população.

Dados não clínicos

Os dados pré-clínicos não revelaram nenhum risco particular para
seres humanos, com base em estudos convencionais de farmacologia de
segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e toxicidade
para a reprodução e o desenvolvimento. Um estudo em ratos juvenis
nos quais foram administradas a canagliflozina a partir do Dia 21
pós-natal até o Dia 90 não demonstrou aumento da sensibilidade
comparado aos efeitos observados em ratos adultos.

Carcinogenicidade e mutagenicidade

A canagliflozina não aumenta a incidência de tumores em
camundongos machos e fêmeas de um estudo de dois anos com doses de
10, 30 e 100mg/kg. A dose mais elevada de 100mg/kg forneceu até 14
vezes a dose clínica de 300mg com base na exposição da ASC (área
sob a curva). A canagliflozina aumentou a incidência de tumores nas
células de Leydig nos testículos de ratos machos em todas as doses
testadas (10, 30 e 100mg/kg); a menor dose de 10mg/kg é
aproximadamente 1,5 vezes a dose clínica de 300mg com base na
exposição da ASC.

As maiores doses de canagliflozina (100mg/kg) em ratos machos e
fêmeas aumentou a incidência de feocromocitomas e tumores nos
túbulos renais; com base na exposição da ASC, o nível de efeito não
observável (NOEL) de 30mg/kg/dia para feocromocitomas e tumores
renais tubulares é aproximadamente 4,5 vezes a exposição dose
clínica diária de 300mg.

Com base em estudos pré-clínicos e clínicos de mecanismos, os
tumores de células de Leydig, tumores nos tubulos renais e
feocromocitomas são considerados como específicos aos ratos.

A indução de tumores nos tubulos renais e feocromocitomas em
ratos parece ser causada por má absorção de carboidratos como uma
consequência da atividade inibitória intestinal de SGLT1 de
canagliflozina no intestino dos ratos; estudos clínicos de
mecanismo não demonstraram má absorção de carboidratos em seres
humanos com doses de canagliflozina de até 2 vezes a dose máxima
clínica recomendada.

Os tumores de células de Leydig estão associados com um aumento
do hormônio luteinizante (LH), que é um mecanismo conhecido de
formação de tumores de células de Leydig em ratos.

Em um estudo clínico de 12 semanas, o LH não estimulado não
aumentou em machos tratados com canagliflozina.

A canagliflozina não foi mutagênica com ou sem ativação
metabólica no ensaio de Ames. A canagliflozina foi mutagênica no
ensaio in vitro de linfoma em camundongo porém não sem
ativação metabólica. A canagliflozina não foi mutagênica ou
clastogênica em um ensaio in vivo de micronúcleos orais em
ratos e um ensaio Comet in vivo oral em ratos.

Toxicologia reprodutiva

Em um estudo de desenvolvimento pré e pós-natal, a
canagliflozina administrada a ratas fêmeas a partir do Dia 6 de
gestação ao Dia 20 da lactação resultou em diminuição dos pesos
corporais na prole de machos e fêmeas nas doses tóxicas maternas
gt; 30mg/kg/dia (exposições ≥ 5,9 vezes a exposição humana à
canagliflozina na dose humana máxima recomendada). A toxicidade
materna estava limitada à diminuição do ganho de peso corporal.

Fertilidade

Em estudos com ratos, a canagliflozina não teve efeitos adversos
no desenvolvimento embrionário precoce, acasalamento e
fertilidade até a dose mais elevada de 100mg/kg (até 19 vezes a
dose clínica de 300mg com base na exposição ASC).

Cuidados de Armazenamento do Invokana

Você deve conservar Invokana em temperatura ambiente (entre
15ºC e 30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Característica física

Invokana 100 mg

É um comprimido amarelo em formato de cápsula.

Invokana 300 mg

é um comprimido branco em formato de cápsula.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Invokana

MS – 1.1236.3408

Farm. Resp.:

Marcos R. Pereira – CRF/SP nº 12.304

Registrado por:

Janssen-Cilag Farmacêutica LTDA.
Avenida Presidente Juscelino Kubitschek, 2041, São Paulo – SP
CNPJ 51.780.468/0001-87

Fabricado por:

Janssen Ortho LLC
Gurabo, Porto Rico

Embalado por:

Janssen Cilag Spa.
Latina – Itália

Importado por:

Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda.
Rodovia Presidente Dutra, km 154 São José dos Campos – SP
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Sac: 0800 701 1851

Venda sob prescrição médica.

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