Imbruvica Bula

Imbruvica

Imbruvica é usado para tratar os seguintes cânceres do
sangue em adultos:

  • Linfoma de Célula do Manto (LCM), um tipo de câncer que afeta
    os linfonodos, em pacientes que receberam no mínimo um tratamento
    anterior contendo rituximabe.
  • Leucemia linfocítica crônica (LLC), incluindo Linfoma
    linfocítico de pequenas células (LLPC): câncer causado por um tipo
    de célula branca chamada linfócito, o qual se multiplica
    desordenadamente no sangue e ou nos linfonodos.
  •  Macroglobulinemia de Waldenström, um tipo de câncer que
    afeta as células brancas do sangue chamadas linfócitos, em
    pacientes que receberam no mínimo um tratamento para esta
    doença.

Como Imbruvica funciona?

Imbruvica funciona bloqueando uma proteína no corpo que
ajuda as células do câncer a viver e crescer.

Esta proteína é chamada de tirosina quinase de Bruton (BKT).
Através do bloqueio desta proteína, Imbruvica pode ajudar a
matar e reduzir o número de células cancerosas e pode também
retardar a disseminação do câncer.

Tempo de Ação

O tempo mediano para a resposta inicial ao tratamento foi de 1,8
meses, variando de 1,4 meses a 12,2 meses em LLC/LLPC e de 1,9
meses, variando de 1,7 a 13,7 meses em LCM.

Contraindicação do Imbruvica

Não tome Imbruvica se você for alérgico
(hipersensibilidade) ao ibrutinibe ou a quaisquer dos ingredientes
de sua composição.

Se você não tiver certeza disso, fale com seu médico antes de
tomar Imbruvica.

Se você apresentar quaisquer sinais de reação alérgica
(urticária, dificuldade para respirar, ou inchaço no seu rosto,
língua ou garganta), durante o tratamento com Imbruvica,
procure
socorro médico imediatamente.

Como usar o Imbruvica

Tome Imbruvica exatamente conforme foi prescrito por seu
médico ou profissional de saúde.

Não altere sua dose ou pare de tomar Imbruvica até que seu
médico oriente-o a fazê-lo.

As cápsulas de Imbruvica devem ser engolidas inteiras com
um copo de água. Não quebre, mastigue ou abra as cápsulas.

Tome as cápsulas de Imbruvica no mesmo horário do dia.

Imbruvica pode ser tomado antes ou após uma refeição.

Nunca dê Imbruvica a outra pessoa, mesmo que esta pessoa
tenha o mesmo problema que você está sendo tratado.

Posologia

Linfoma de célula do manto (LCM)

A dose recomendada de Imbruvica é de quatro cápsulas (560
mg) via oral uma vez ao dia.

Leucemia linfocítica crônica/ Linfoma linfocítico de
pequenas células ou Macroglobulinemia de Waldenström
(WM)

A dose recomendada de Imbruvica é de três cápsulas (420 mg)
via oral uma vez ao dia.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o
tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar
Imbruvica?

Se você esquecer de tomar uma dose, esta dose pode ser tomada
assim que possível no mesmo dia, com o retorno ao esquema normal no
dia seguinte. Não tome cápsulas extras para compensar a dose
esquecida.

Contate seu médico se você estiver com dúvidas sobre o
que fazer.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Imbruvica

Antes de iniciar o tratamento com Imbruvica, informe seu
médico ou profissional de saúde:

  • Se você já teve equimose (manchas vermelho-arroxeadas na pele),
    ou hemorragia (sangramento) incomum ou está utilizando algum
    medicamento ou suplemento que aumente o risco de sangramento;
  • Se você tem um histórico de batimentos cardíacos irregulares
    (fibrilação atrial) ou falência cardíaca severa que torna sua
    respiração curta e pode levar a inchaço nas pernas, ou outros
    problemas no coração como palpitações ou vertigens;
  • Se você tem problemas no fígado ou nos rins;
  • Se você fez recentemente alguma cirurgia, especialmente que
    possa afetar o modo de absorção de alimentos ou medicamentos no
    estômago ou intestino;
  • Se você está planejando alguma cirurgia, seu médico pode
    solicitar que você interrompa o tratamento com Imbruvica por um
    curto período de tempo;
  • Se você tem aumento de glóbulos brancos no sangue;
  • Se você tem hipertensão;
  • Se você está com febre ou tem alguma infecção;
  • Se você tem contagem de células sanguíneas baixa;
  • Se você tem ou já teve outros tipos de câncer;
  • Se você apresenta grandes tumores, pois nestas situações, ao
    iniciar o tratamento, há o risco da ocorrência da síndrome de lise
    tumoral. A síndrome da lise tumoral é causada pela destruição de um
    grande número de células tumorais que consequentemente leva a um
    aumento de potássio, ácido úrico e fósforo e a uma diminuição do
    cálcio no sangue. Essas alterações no sangue podem afetar a função
    dos rins e de outros órgãos;
  • Se você apresenta Síndrome congênita do QT curto ou apresenta
    histórico familiar de tal síndrome. Seu médico irá avaliar a
    prescrição de ibrutinibe para você.

Caso alguma das situações acima se aplicar a você ou você não
tenha certeza, fale com seu médico ou profissional de saúde antes
de tomar Imbruvica.

Exames laboratoriais antes e durante o
tratamento

Exames de laboratório podem demonstrar que sua contagem
sanguínea possui mais células brancas (chamadas
linfócitos’), nas primeiras semanas de tratamento
(linfocitose). Isto é esperado e pode permanecer por alguns meses.
Isto não significa necessariamente que o seu câncer do sangue
piorou.

Seu médico verificará sua contagem sanguínea antes ou durante o
tratamento e em casos raros pode ser necessário administrar outro
medicamento.

Fale com seu médico sobre o significado dos resultados dos seus
exames.

Uso pediátrico e em adolescentes

Imbruvica não deve ser usado em crianças e adolescentes
abaixo de 18 anos de idade, pois não há estudos do medicamento
nesta faixa etária.

Imbruvica e outros medicamentos

Fale com seu médico ou profissional de saúde se você está
tomando, tomou recentemente, ou possa vir a tomar algum outro
medicamento. Isto inclui medicamentos isentos de prescrição médica,
fitoterápicos e suplementos.

Isto porque Imbruvica pode afetar o funcionamento de outros
medicamentos. Além disso, outros medicamentos podem afetar o
funcionamento de Imbruvica.

Imbruvica pode aumentar o risco de
sangramento

Fale com seu médico ou profissional de saúde se você toma outros
medicamentos que aumentam os riscos de sangramento, incluindo:

  • Ácido acetilsalicílico (AAS, Aspirina) e anti-inflamatórios não
    esteroidais, como ibuprofeno ou naproxeno;
  • Anticoagulantes tais como varfarina, heparina ou outras
    medicações para prevenir ou tratar a formação de coágulos
    sanguíneos;
  • Suplementos que podem aumentar o risco de sangramento tais como
    óleo de peixe e vitamina E.

Os efeitos de Imbruvica ou outros medicamentos podem ser
influenciados se você toma Imbruvica em conjunto com qualquer um
dos medicamentos a seguir.

Informe seu médico se você toma:

  • Antibióticos para tratar infecções bacterianas, como
    claritromicina, telitromicina, ciprofloxacino, eritromicina ou
    rifampicina;
  • Medicamentos para tratar infecções fúngicas, como cetoconazol,
    itraconazol, fluconazol, voriconazol ou posaconazol;
  • Medicamentos para tratar infecção por HIV, como ritonavir,
    cobicistate, indinavir, nelfinavir, saquinavir, amprenavir,
    atazanavir, ou fosamprenavir;
  • Medicamentos para prevenir náusea e vômitos associados com
    quimioterapia, como aprepitanto;
  • Medicamentos para tratar depressão, como nefazodona;
  • Medicamentos chamados inibidores de quinase para tratamento de
    outros cânceres, como crizotinibe e imatinibe;
  • Medicamentos chamados de bloqueadores de canal de cálcio para
    hipertensão (pressão alta) ou dor no peito, como diltiazem,
    verapamil;
  • Medicamentos chamados estatinas para tratar colesterol alto
    como rosuvastatina;
  • Medicamentos para o coração/antiarrítmicos como amiodarona,
    dronedarona;
  • Medicamentos para prevenir convulsões ou tratar epilepsia ou
    medicamentos para tratar condições dolorosas na face chamadas
    nevralgia trigeminal, como carbamazepina e fenitoína;
  • Um fitoterápico usado, por exemplo, para depressão, como erva
    de São João.

Se você está tomando digoxina, um medicamento para problemas do
coração, ou metotrexato, um medicamento usado para tratar outros
canceres e para reduzir a atividade do sistema imunológico (por
exemplo, para artrite reumatoide ou psoríase), eles devem ser
tomados pelo menos 6 horas antes ou depois de Imbruvica.

Contate seu médico se tiver alguma dúvida se seu medicamento
está listado acima. Conheça os medicamentos que você toma. Tenha
uma lista para mostrar ao seu médico ou profissional de saúde
quando você receber um novo medicamento.

Imbruvica com alimento

Não tome Imbruvica com toranja (‘grapefruit’) ou
Laranjas de Sevilha. Isto inclui comê-la, tomar o suco ou
suplementos que possam contê-la, pois ela pode aumentar a
quantidade de
Imbruvica em seu sangue.

Efeito sobre a capacidade de dirigir ou operar
máquinas

Você pode sentir fadiga (cansaço) ou tontura e astenia (ausência
ou diminuição da força física) tomando Imbruvica e isso pode
afetar sua capacidade para dirigir, usar qualquer ferramenta e
operar máquinas.

Gravidez, amamentação e fertilidade

Você não deve engravidar enquanto estiver tomando Imbruvica.

Se você está grávida, acha que está grávida ou planeja ter um
bebê, converse com seu médico ou profissional de saúde para devida
orientação antes de tomar Imbruvica.

Imbruvica não deverá ser utilizado durante a gestação. Não
há informação sobre a segurança de Imbruvica em mulheres
grávidas.

Mulheres em idade fértil devem usar métodos contraceptivos
eficazes para evitar gravidez enquanto estiver tomando
Imbruvica e por pelo menos um mês após o tratamento com
Imbruvica.

Se você estiver utilizando métodos hormonais, como por exemplo,
pílula anticoncepcional ou dispositivos para evitar a gravidez,
você deve adicionar um método de barreira (por exemplo,
preservativo). Não se sabe quanto tempo após o tratamento com
Imbruvica é seguro engravidar.

Informe seu médico imediatamente se você ficar
grávida.

Não amamente enquanto estiver tomando
Imbruvica.

Os homens não devem conceber um filho ou doar esperma enquanto
estiverem tomando Imbruvica e por 3 meses após a conclusão do
tratamento.

Use preservativos e não doe esperma durante e por 3 meses após a
conclusão do tratamento. Se você planeja ser pai, fale com seu
médico ou profissional de saúde antes de tomar Imbruvica.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas
sem orientação médica.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de
gravide

z.

I

nforme ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Imbruvica

Como todos os medicamentos, Imbruvica pode causar efeitos
adversos. Os seguintes efeitos adversos podem acontecer tomando
este medicamento:

Hemorragia (sangramento)

Você pode apresentar equimose (manchas vermelho arroxeadas na
pele) ou sangramentos nasais durante o tratamento com Imbruvica.
Raramente, podem ocorrer sangramentos internos graves, como
sangramento no estômago, intestino ou cérebro, algumas vezes
ocasionando a morte.

Fale com seu médico ou profissional de saúde se você apresentar
sinais ou sintomas de sangramento grave, como sangue nas fezes ou
urina e sangramento que dure mais tempo ou que você não pode
controlar.

Leucostase (dificuldade na circulação do sangue devido
ao aumento do número de células brancas no sangue)

Você pode apresentar um aumento no número de células brancas no
sangue, especialmente linfócitos. Em casos raros este aumento pode
ser severo, causando agregação das células, dificultando o fluxo do
sangue pelos vasos sanguíneos. Seu médico irá monitorar sua
contagem sanguínea.

Infecções

Você pode apresentar infecções virais, bacterianas ou fúngicas
durante o tratamento com Imbruvica.

Fale com seu médico se você tiver febre, calafrios, fraqueza,
confusão, dores no corpo, frio ou sintomas de resfriado, sentir-se
cansado ou sentir falta de ar. Estes podem ser sinais de
infecção.

Redução na contagem de células do sangue

O uso de Imbruvica pode levar a um número baixo de células
vermelhas do sangue (anemia), número baixo de um tipo de célula
branca do sangue (neutrófilo) ou plaquetas (células que ajudam o
sangue a coagular). Seu médico ou profissional de saúde deve
verificar sua contagem de células regularmente.

Doença pulmonar Intersticial (DPI)

Inflamação dentro dos pulmões que pode levar a dano permanente
aconteceu com o tratamento com Imbruvica. Fale com seu médico se
você tiver dificuldade para respirar ou tiver tosse
persistente.

Problemas no coração

Batimentos irregulares no coração (fibrilação atrial) podem
acontecer durante o tratamento com Imbruvica. Informe seu médico ou
profissional de saúde se você tem problemas cardíacos.

Síndrome de lise tumoral

Níveis não usuais de substâncias químicas no sangue causadas
pela rápida morte de células cancerosas aconteceram durante o
tratamento de câncer e às vezes mesmo sem tratamento. Isto pode
levar a alterações na função dos rins, batimentos cardíacos
anormais ou convulsões.

Seu médico ou outro profissional de saúde pode realizar testes
de sangue para checar a síndrome de lise tumoral.

Cânceres de pele não melanoma

Tipos de cânceres de pele que não são melanoma, mais
frequentemente cânceres de células escamosas ou de célula basal,
aconteceram com pessoas em tratamento com Imbruvica.

Reações alérgicas

Interrompa o uso de Imbruvica e procure atendimento
médico se você tiver qualquer um desses sinais de reação
alérgica:

Rosto, lábios, boca, língua ou garganta inchados, dificuldade de
engolir ou respirar, erupções cutâneas com coceira (urticária),
vermelhidão na pele.

As reações adversas mais comuns em pessoas com Linfoma
de células do manto (≥ 20%) incluem:

Diarreia, hemorragia [por exemplo: equimose (manchas vermelho
arroxeadas na pele)] cansaço (fadiga), dor musculoesquelética,
náusea, infecção do trato respiratório superior (infecção de nariz,
seios da face ou garganta), tosse e erupção cutânea.

As reações adversas descritas a seguir foram coletadas
em estudos clínicos com Imbruvica, para o tratamento de Linfoma de
célula do manto (LCM):

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes
que utilizam este medicamento)

  • Pneumonia;
  • Infecção do trato urinário;
  • Infecção do trato respiratório superior;
  • Sinusite (infecção dos seios da face);
  • Neutropenia (diminuição de neutrófilos, um tipo de células
    brancas do sangue);
  • Trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas no sangue,
    células que ajudam o sangue a coagular);
  • Anemia (diminuição de hemácias, as células vermelhas do
    sangue);
  • Desidratação;
  • Hiperuricemia (níveis de ácido úrico elevada no sangue);
  • Diminuição do apetite;
  • Tontura;
  • Dor de cabeça;
  • Dispneia (dificuldade de respirar ou respiração curta);
  • Epistaxe (sangramento do nariz);
  • Tosse;
  • Diarreia;
  • Dor abdominal;
  • Vômito;
  • Estomatite (aftas na boca e/ou garganta);
  • Constipação (prisão de ventre);
  • Náusea;
  • Dispepsia (indigestão);
  • Erupção cutânea;
  • Espasmos musculares (contração involuntária dos músculos);
  • Mialgia (dor muscular);
  • Artralgia (dor articular);
  • Dor nas costas;
  • Dor nas extremidades;
  • Pirexia (febre);
  • Fadiga (cansaço);
  • Astenia (fraqueza generalizada, ausência ou diminuição de força
    física);
  • Edema periférico (mãos, tornozelos ou pés inchados);
  • Conjuntivite (olhos vermelhos por inflamação da
    conjuntiva).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

  • Pneumonia;
  • Infecção do trato urinário;
  • Desidratação;
  • Hiperuricemia (níveis de ácido úrico elevada no sangue);
  • Diminuição do apetite;
  • Dispneia (dificuldade de respirar ou respiração curta);
  • Diarreia;
  • Dor abdominal;
  • Infecção de pele;
  • Fadiga (cansaço);
  • Astenia (fraqueza generalizada, ausência ou diminuição de força
    física);
  • Edema periférico (mãos, tornozelos ou pés inchados);
  • Contusão (hematomas);
  • Fibrilação atrial (batimentos cardíacos irregulares).

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

  • Sinusite (inflamação dos seios da face);
  • Dor nas costas;
  • Náusea;
  • Estomatite (infecção viral que provoca várias aftas na boca e
    garganta);
  • Pirexia (febre).

As reações adversas graves/com risco de morte mais
comuns (≥ 5%) foram:

Neutropenia (diminuição de neutrófilos, um tipo de células
brancas do sangue), trombocitopenia (diminuição do número de
plaquetas no sangue), pneumonia e anemia (diminuição de hemácias,
as células vermelhas do sangue).

As reações adversas mais frequentes levando à descontinuação do
tratamento incluíram hemorragia, pneumonia e trombocitopenia
(diminuição do número de plaquetas no sangue).

As reações adversas graves foram reportadas em 60% dos pacientes
(frequências de tratamento emergente).

Reações adversas graves que ocorreram em mais de 2% dos
pacientes foram fibrilação atrial (batimentos cardíacos
irregulares), pneumonia, infecção do trato urinário, dor abdominal,
hematoma subdural (acúmulo de sangue entre o cérebro e o crânio),
neutropenia febril (diminuição de neutrófilos no sangue com febre),
insuficiência renal aguda, edema periférico (inchaço nas mãos,
tornozelos ou pés) e pirexia (febre).

Reações adversas provenientes de outro estudo
clínico

As reações adversas de ocorrência mais comum (≥ 20%,) nos
estudos clínicos para o tratamento de Leucemia linfocítica
crônica/linfoma linfocítico de pequenas células que receberam pelo
menos uma terapia anterior foram: diarreia, dor musculoesquelética,
infecção do trato respiratório superior, equimoses (manchas
vermelho arroxeadas na pele), erupção cutânea, náusea, febre,
neutropenia (baixo número de um tipo de células brancas do sangue)
e anemia (baixo número de células vermelhas do sangue).

Se você tiver diarreia que dure mais de uma semana, seu médico
poderá prescrever reposição de líquido e sal ou outro
medicamento.

As reações adversas descritas a seguir foram coletadas em
estudos clínicos com Imbruvica, para o tratamento de Leucemia
linfocítica crônica/linfoma linfocítico de pequenas células que
receberam pelo menos uma terapia anterior:

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes
que utilizam este medicamento):

  • Infecção do trato respiratório superior;
  • Pneumonia;
  • Sinusite;
  • Anemia (diminuição de hemácias, as células vermelhas do
    sangue);
  • Neutropenia (diminuição de neutrófilos, um tipo de células
    brancas do sangue);
  • Trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas no
    sangue);
  • Dor de cabeça;
  • Tontura;
  • Diarreia;
  • Náusea;
  • Estomatite (aftas na boca e/ou garganta);
  • Constipação (prisão de ventre);
  • Vômito;
  • Equimose (manchas vermelho-arroxeadas na pele);
  • Erupção cutânea;
  • Petéquias (pontos vermelhos no corpo);
  • Dor musculoesquelética;
  • Artralgia (dor articular);
  • Pirexia (febre).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

  • Infecção do trato urinário;
  • Infecção de pele;
  • Sepse (infecção generalizada);
  • Linfocitose (aumento no número de um tipo de células brancas do
    sangue, os linfócitos);
  • Leucocitose (aumento no número de células brancas do
    sangue);
  • Neutropenia febril (diminuição de neutrófilos no sangue com
    febre);
  • Visão turva;
  • Fibrilação atrial (ritmo cardíaco anormal);
  • Epistaxe (sangramento do nariz);
  • Hematoma subdural (acúmulo de sangue entre o cérebro e o
    crânio).

Reações adversas graves/com risco de morte mais comuns
(≥5%):

Neutropenia, pneumonia, trombocitopenia (diminuição do número de
plaquetas no sangue) e neutropenia febril (diminuição de
neutrófilos no sangue com febre).

As reações adversas mais frequentes que causaram descontinuação
do tratamento incluem infecções, diarreia, e hematoma subdural
(acúmulo de sangue entre o cérebro e o crânio).

As reações adversas graves ocorreram mais frequentemente entre
pacientes idosos.

Aproximadamente 9% dos pacientes com LLC/LLPC que receberam pelo
menos uma terapia anterior, recebendo ImbruvicaTM nos estudos
clínicos, descontinuaram o tratamento devido a reações adversas.
Estas incluíram infeções, diarreia e hematomas subdurais. As
reações adversas que causaram redução de dose ocorreram em
aproximadamente 6% dos pacientes.

As reações adversas de ocorrência mais comum nos estudos de
Macroglobulinemia de Waldenström (MW) foram: neutropenia,
trombocitopenia, diarreia, erupção cutânea, náusea, espasmos
musculares e fadiga.

As reações adversas descritas a seguir foram coletadas em
estudos clínicos com Imbruvica, para o tratamento Macroglobulinemia
de Waldenström (MW).

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes
que utilizam este medicamento)

  • Sinusite (infecção dos seios da face);
  • Infecção do trato respiratório superior;
  • Pneumonia;
  • Infecção cutânea;
  • Câncer de pele;
  • Neutropenia (diminuição de neutrófilos, um tipo de células
    brancas do sangue);
  • Trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas no sangue,
    células que ajudam o sangue a coagular);
  • Anemia (diminuição de hemácias, as células vermelhas do
    sangue);
  • Tontura;
  • Cefaleia (dor de cabeça);
  • Epistaxe (sangramento do nariz);
  • Tosse;
  • Diarreia;
  • Náusea;
  • Estomatite (aftas na boca e/ou garganta);
  • Doença do refluxo gastroesofágico (refluxo de conteúdo
    alimentar presente no estômago para o esôfago);
  • Erupção cutânea;
  • Equimoses;
  • Prurido;
  • Espasmos musculares (contração involuntária dos músculos);
  • Artropatia (doença das articulações);
  • Fadiga (cansaço).

As reações adversas graves/com risco de morte (pneumonia,
fibrilação atrial e infecção do trato urinário), ocorreram mais
frequentemente entre pacientes idosos tratados com Imbruvica.

Entretanto deve-se enfatizar que muitas pessoas não terão nenhum
desses problemas. Não hesite em relatar qualquer efeito indesejável
ao seu médico ou farmacêutico. Além disso, informe seu médico ou
farmacêutico se você notar qualquer efeito adverso não mencionado
nesta bula.

Dados de Pós-comercialização (frequência estimada a
partir de relato espontâneo)

Insuficiência hepática (problemas no fígado), síndrome de lise
tumoral, angioedema (inchaço na pele), eritema (vermelhidão na
pele) e urticária foram reportados durante a experiência
pós-comercialização como reações adversas muito raras. A Síndrome
de Stevens-Johnson (erupção cutânea severa com bolhas e descamação
da pele, particularmente ao redor da boca, nariz, olhos e genitais)
foi reportada como reação adversa rara. Doença Pulmonar
Intersticial e onicoclasia (ruptura das unhas) foram reportadas
como reações adversas incomuns.

Atenção: Este produto é um medicamento novo e, embora as
pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo
que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos
adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu
médico ou cirurgião-dentista.

Composição do Imbruvica

Cada cápsula gelatinosa dura contém:

140 mg de ibrutinibe.

Excipientes:

croscarmelose sódica, estearato de magnésio, celulose
microcristalina, laurilsulfato de sódio, gelatina e dióxido de
titânio.

Superdosagem do Imbruvica

Se você tomar mais cápsulas de Imbruvica do que deveria, contate
seu médico ou vá ao hospital imediatamente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais
orientações.

Interação Medicamentosa do Imbruvica

Ibrutinibe (substância ativa) é metabolizado primariamente pelo
citocromo P450 enzima 3A (CYP3A).

Agentes que podem aumentar as concentrações plasmáticas
de Ibrutinibe (substância ativa)

O uso concomitante de Ibrutinibe (substância ativa) e
medicamentos que inibem de modo potente ou moderado a CYP3A pode
aumentar a exposição ao Ibrutinibe (substância ativa), devendo ser
evitado os inibidores potentes da CYP3A.

Inibidores potentes da CYP3A

A administração concomitante de cetoconazol, um potente inibidor
da CYP3A, em 18 indivíduos saudáveis, aumentou a exposição
(Cmáx e AUC0-última) ao Ibrutinibe
(substância ativa) em 29 e 24 vezes, respectivamente. A exposição
máxima observada ao Ibrutinibe (substância ativa) (AUC) foi ≤ 2
vezes em 37 pacientes tratados com inibidores leves e/ou moderados
da CYP3A em comparação à exposição a Ibrutinibe (substância ativa)
em 76 pacientes não tratados concomitantemente com inibidores da
CYP3A.

Os dados de segurança clínica em 66 pacientes tratados com
inibidores moderados (n=47) ou potentes da CYP3A (n=19) não
revelaram aumentos significativos nas toxicidades. Inibidores
potentes da CYP3A (por exemplo, cetoconazol, indinavir, nelfinavir,
ritonavir, saquinavir, claritromicina, telitromicina, itraconazol,
nefazodona, cobicistate e posaconazol) deverão ser evitados. Caso o
benefïcio supere o risco e um inibidor potente da CYP3A deva ser
utilizado, reduzir a dose de Ibrutinibe (substância ativa) para 140
mg pelo período de uso do inibidor ou suspender temporariamente o
tratamento com Ibrutinibe (substância ativa) (por 7 dias ou
menos).

Inibidores moderados e leves da CYP3A

Em pacientes com neoplasias malignas de célula B, a
coadministração de inibidores da CYP3A, eritromicina e voriconazol
aumentou a Cmáx em 3,4 vezes e 6,7 vezes e aumentou a
AUC em 3,0 vezes e 5,7 vezes, respectivamente. Caso um inibidor
moderado da CYP3A (por exemplo, fluconazol, voriconazol,
eritromicina, amprenavir, aprepitanto, atazanavir, ciprofloxacino,
crizotinibe, diltiazem, fosamprenavir, imatinibe, verapamil,
amiodarona, dronedarona) seja indicado, reduzir a dose de
Ibrutinibe (substância ativa) para 140 mg pelo período de uso do
inibidor.

Não é requerido ajuste de dose em combinação com inibidores
leves. Monitorar o paciente rigorosamente quanto à toxicidade e
seguir a orientação de modificação de dose conforme necessário.
Evitar suco de toranja (‘grapefruit’) e laranjas de Sevilha durante
o tratamento com Ibrutinibe (substância ativa) , uma vez que estes
contêm inibidores moderados da CYP3A.

Agentes que podem reduzir as concentrações plasmáticas
de Ibrutinibe (substância ativa)

A administração de Ibrutinibe (substância ativa) com indutores
potentes da CYP3A reduz as concentrações plasmáticas de Ibrutinibe
(substância ativa) em até 90%.

Evitar o uso concomitante de indutores potentes da CYP3A (por
exemplo, carbamazepina, rifampina, fenitoína e erva de São João).
Considerar agentes alternativos com menor indução de CYP3A.

Medicamentos que podem ter suas concentrações
plasmáticas alteradas pelo Ibrutinibe (substância
ativa)

Estudos in vitro indicaram que o Ibrutinibe (substância
ativa) é um inibidor fraco reversível de CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4/5 e não revela inibição dependente de
tempo para CYP450. O metabólito di-hidrodiol de Ibrutinibe
(substância ativa) é um inibidor fraco de CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e
CYP2D6. O Ibrutinibe (substância ativa) e o metabólito di-hidrodiol
são no máximo indutores fracos das isoenzimas CYP450 in
vitro.
Portanto, é improvável que Ibrutinibe (substância
ativa) possua quaisquer interações medicamentosas clinicamente
relevantes com medicamentos que podem ser metabolizados pelas
enzimas CYP450.

Estudos in vitro indicaram que o Ibrutinibe (substância
ativa) não é substrato da P-gp nem de outros transportadores
importantes, exceto OCT2. O metabólito di-hidrodiol e outros
metabólitos são substratos de P-gp. O Ibrutinibe (substância ativa)
é um inibidor leve de P-gp e da proteína de resistência ao câncer
de mama (PRCM). Não se espera que Ibrutinibe (substância ativa)
possua interações medicamentosas sistêmicas com substratos da P-gp.
Entretanto, não se pode excluir que Ibrutinibe (substância ativa)
possa inibir a P-gp intestinal e a PRCM após uma dose terapêutica.
Não há dados clínicos disponíveis.

Para minimizar o potencial de uma interação no trato
gastrintestinal, subtratos da P-gp ou PRCM com intervalo
terapêutico estreito, como a digoxina ou metotrexato, devem ser
administrados pelo menos 6 horas antes ou depois de Ibrutinibe
(substância ativa). O Ibrutinibe (substância ativa) também pode
inibir sistematicamente a PRCM e aumentar a exposição de
medicamentos que são submetidos ao efluxo hepático mediado pela
PRCM, como a rosuvastatina.

Ação da Substância Imbruvica

Resultados de eficácia

Linfoma de célula do manto

A segurança e a eficácia de Ibrutinibe (substância ativa) em
pacientes com LCM que receberam no mínimo um tratamento anterior
foram avaliadas em um único estudo de Fase 2, aberto, multicêntrico
(PCYC-1104- CA) de 111 pacientes. A idade mediana foi de 68 anos
(variação, 40 a 84 anos), 77% eram do sexo masculino e 92% eram
caucasianos. O tempo mediano desde o diagnóstico foi 42 meses, e o
número mediano de tratamentos anteriores foi 3 (variação, 1 a 5
tratamentos), incluindo 35% com uso prévio de quimioterapia de
altas doses, 43% com uso prévio de bortezomibe, 24% com uso prévio
de lenalidomida e 11% com transplante prévio de céluas estaminais
(células tronco). Na visita basal, 39% dos pacientes apresentaram
doença volumosa (≥ 5 cm), 49% tinham pontuação de alto risco pelo
Índice de Prognóstico Internacional simplificado para LCM (MIPI) e
72% tinham doença avançada (envolvimento extranodal e/ou de medula
óssea) na triagem.

Ibrutinibe (substância ativa) foi administrado por via oral a
560 mg uma vez ao dia até a progressão da doença ou toxicidade
inaceitável. A resposta do tumor foi avaliada de acordo com os
critérios revisados do Grupo Internacional (IWG) de linfoma não
Hodgkin (LNH). O desfecho primário neste estudo foi a taxa de
resposta global avaliada pelo investigador (TRG). As respostas de
Ibrutinibe (substância ativa) estão demostradas na tabela a
seguir:

Taxa de resposta global e duração da resposta baseada na
avaliação do investigador em pacientes com linfoma de célula do
manto

 

Total N=111

Taxa de resposta global (%)

67,6

IC de 95%

(58,0; 76,1)

RC (%)

20,7

RP (%)

46,8

Mediana da duração da resposta (RC+RP)
(meses)

17,5 (15,8, NA)

Tempo mediano para resposta inicial,
meses (variação)

1,9 (1,4-13,7)

Tempo mediano para resposta completa,
meses (variação)

5,5 (1,7-11,5)

IC = intervalo de confiança.
RC = resposta completa.
RP = resposta parcial.
NA: não atingido.

Os dados de eficácia foram adicionalmente avaliados por um
Comitê de Revisão Independente demostrando uma taxa de resposta
global de 69% com 21% de taxa de resposta completa e 48% de taxa de
resposta parcial. A mediana da duração da resposta estimada pelo
Comitê de Revisão Independente foi 19,6 meses.

A resposta global para Ibrutinibe (substância ativa) foi
independente de tratamento prévio, incluindo bortezomibe e
lenalidomida ou risco/prognóstico subjacente, doença volumosa,
gênero ou idade (figura a seguir).

Análise de subgrupo da Taxa de Resposta Global pela
avaliação do investigador (Estudo PCYC- 1104-CA; 560
mg)

A segurança e eficácia de Ibrutinibe (substância ativa) foi
demonstrada em um estudo de fase 3 randomizado, aberto,
multicêntrico incluindo 280 pacientes com LCM que receberam pelo
menos um tratamento prévio (Estudo MCL3001). Pacientes foram
randomizados 1:1 para receber tanto Ibrutinibe (substância ativa)
via oral, 560 mg uma vez ao dia em um ciclo de 21 dias, ou
temsirolimo por via intravenosa na dose de 175 mg dos dias 1, 8, 15
do primeiro ciclo, seguido por 75mg nos dias 1, 8, 15 de cada ciclo
de 21 dias subsequente. O tratamento em ambos os braços continuou
até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

A idade mediana foi de 68 anos (variação, 34 a 88 anos), 74%
eram homens e 87% eram caucasianos. O tempo mediano desde o
diagnóstico foi de 43 meses e o número mediano de tratamentos
prévios foi 2 (variação, 1 a 9 tratamentos), incluindo 51% com
quimioterapia prévia de alta dose, 18% com bortezomibe prévio, 5%
com lenalidomida prévia e 24% com transplante de células tronco
prévio. Na visita basal, 53% dos pacientes tiveram doença volumosa
(≥ 5cm), 21% tinham pontuação de alto risco pelo Índice de
Prognóstico Internacional simplificado (MIPI), 60% tinham doença
extranodal e 54% tinham envolvimento de medula óssea na
triagem.

Sobrevida livre de progressão (SLP) conforme avalidado pelo CRI
(Comitê de Revisão Independente) de acordo com os critérios
revisados do IWG de linfoma não Hodgkin (LNH) demostraram uma
redução estatisticamente significante de 57% no risco de morte ou
progressão para pacientes no braço de Ibrutinibe (substância
ativa). Resultados de eficácia para o estudo MCL3001 são
demonstrados na tabela a seguir e a curva de Kaplan Meier
para SLP na figura a seguir.

Resultados de Eficácia no estudo MCL3001

 

Desfecho

01 Desfecho Ibrutinibe (substância
ativa) N=139

Tensirolimo N=141

Sobrevida Livre de
Progressãoa

Número de eventos (%)

73 (52,5)

111 (78,7)

Mediana de Sobrevida Livre de
Progressão (IC de 95%), meses

14,6 (10,4; NE)

6,2 (4,2; 7,9)

HR (IC de 95%)

0,43 (0,32; 0,58)

Taxa de Resposta Global (RC+RP)

71,9%

40,4%

Valor de p

plt;0,0001

NE = Não estimável.
HR = hazard ratio (Razão de risco).
IC = intervalo de confiança.
RC = Resposta Completa.
RP = Resposta Parcial.
aAvaliado pelo CRI.

Uma proporção menor de pacientes tratados com Ibrutinibe
(substância ativa) experimentaram uma piora clinicamente
significativa de sintomas do linfoma versus tensirolimo
(27% versus 52%) e o tempo para piora dos sintomas
ocorreram mais lentamente com Ibrutinibe (substância ativa)
versus tensirolimo (HR 0,27; plt; 0,0001).

Curva Kaplan-Meier de Sobrevida Livre de Progressão
(SLP) (População ITT) no estudo MCL3001

Leucemia linfocítica crônica/Linfoma linfocítico de
pequenas células

A segurança e a eficácia de Ibrutinibe (substância ativa) em
pacientes com LLC/LLPC que receberam no mínimo um tratamento
anterior foram avaliadas em um estudo não controlado e num estudo
controlado, randomizado.

Pacientes com LLC/LLPC que receberam pelo menos uma
terapia anterior

No estudo aberto multicêntrico (PCYC-1102-CA), 51 pacientes que
apresentavam LLC/LLPC foram tratados com Ibrutinibe (substância
ativa), 420 mg uma vez ao dia até a progressão da doença ou até
toxicidade inaceitável. A idade mediana dos pacientes foi de 68
anos (variação, 37 a 82 anos), tempo mediano desde o diagnóstico de
80 meses e número mediano de tratamentos anteriores de 4 (
variação, 1 a 12 tratamentos), incluindo 92% com uso prévio de
análogo de nucleosídeo, 98% com uso prévio de rituximabe, 86% com
uso prévio de alquilante, 39% com uso prévio de bendamustina e 20%
com uso prévio de ofatumumabe. Na visita basal, 39,2% dos pacientes
apresentaram estágio IV da classificação de Rai, 45% apresentaram
doença volumosa (≥ 5 cm), 35% tiveram del 17p, 31% tiveram del
11q.

A taxa de resposta global foi avaliada pelo investigador de
acordo com os critérios do Seminário Internacional de 2008 para LLC
(IWCLL). Na duração mediana de acompanhamento de 16,4 meses, as
respostas a Ibrutinibe (substância ativa) para os 51 pacientes são
ilustradas na tabela a seguir.

Taxa de resposta global em pacientes com Leucemia
Linfocítica Crônica tratados com 420 mg de Ibrutinibe (substância
ativa) – Estudo PCYC-1102-CA (N=51)

Taxa de resposta global (RC+RP) (IC de
95% ) (%)

78,4 (64,7; 88,7)

RC (%)

3,9

RP (%)

74,5

Taxa de resposta global incluindo
Resposta Parcial com linfocitose (RPL) (%)

92,2

Mediana da duração da resposta
(RC+RP)

NA1

Tempo mediano para resposta inicial,
meses (variação)

1,8 (1,4-12,2)

IC = intervalo de confiança.
RC = resposta completa.
RP = resposta parcial.
192,5% dos pacientes responsivos foram censurados (isto
é, sem progressão e vivos) com acompanhamento mediano de 16,4
meses.
NA: não atingido.

Os dados de eficácia foram adicionalmente avaliados por um
Comitê de Revisão Independente (CRI) usando o critério IWCLL e a
taxa de resposta global obtida foi de 65% (95% CI: 50%, 78%), sendo
todas respostas parciais. A duração da resposta variou de 4 meses a
24 + meses. A mediana da duração da resposta não foi alcançada.

Um estudo Fase 3 aberto, multicêntrico, radomizado de Ibrutinibe
(substância ativa) versus ofatumumabe (PCYC- 1112-CA) foi
conduzido em pacientes com LLC/LLPC. Pacientes (n=391) foram
randomizados 1:1 para receber Ibrutinibe (substância ativa) 420 mg
por dia até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável, ou
ofatumumabe por até 12 doses (300/2000 mg). Cinquenta e sete
pacientes randomizados para ofatumumabe, após a progressão da
doença, cruzaram para receber Ibrutinibe (substância ativa).

A idade mediana dos pacientes foi de 67 anos (variação, 30 a 88
anos), 68% eram homens e 90% eram Caucasianos. Todos os pacientes
apresentaram um desempenho funcional “performance status
(ECOG), na visita basal, de 0 ou 1. A mediana de tempo desde o
diagnóstico foi 91 meses e o número mediano de tratamentos
anteriores foram dois (variação, 1 a 13 tratamentos). Na visita
basal, 58% dos pacientes tinham no mínimo um tumor ≥5 cm. Trinta e
dois porcento dos pacientes tinham deleção 17p e 31% tinham deleção
11q.

A sobrevida livre de progressão (SLP) avaliada pelo Comitê de
Revisão Independente (CRI) de acordo com os critérios do IWCLL
indicaram uma redução estatisticamente significativa de 78% no
risco de morte ou progressão para pacientes no braço de Ibrutinibe
(substância ativa). Análise de sobrevida global (SG) demostrou uma
redução estatiticamente significativa de 57% no risco de morte para
pacientes no braço de Ibrutinibe (substância ativa). Os resultados
de eficácia para o estudo PCYC-1112-CA estão demonstrados na tabela
a seguir:

Resultados de eficácia em pacientes com Leucemia
Linfocítica Crônica/Linfoma Linfocítico de Pequenas Células (Estudo
PCYC-1112-CA)

Desfecho

Ibrutinibe (substância ativa) N=195

Ofatumumabe N=196

Sobrevida Livre de Progressão

Mediana de Sobrevida Livre de
Progressão, meses

Não alcançada

8,1

HRf (ICg de 95%)

   

Sobrevida Globala

HR (IC de 95%)

0,434 (0,238;0,789)b

 

0,387 (0,216;0,695)c

Taxa de Resposta Globald,e (%)

42,6

4,1

Taxa de Resposta Global incluindo Resposta Parcial com
Linfocitose (RPL)d (%)

62,6

4,1

aSobrevida Global (SG) Mediana não alcançada por
ambos os braços.
bPacientes randomizados para ofatumumabe que progrediram
foram censurados ao iniciar Ibrutinibe (substância ativa) se
aplicável.
cAnálise de sensibilidade na qual pacientes que cruzaram
do braço de ofatumumabe não foram censurados na data da primeira
dose de Ibrutinibe (substância ativa).
dPor CRI (Comite de revisão independente). Necessária
repetição de exame de tomografia computadorizada para confirmar
resposta.
eTodas as respostas parciais (RP) alcançadas. p lt;
0,0001 para taxa de resposta global.
fHR: Hazard Ratio (Razão de risco).
gIC: intervalo de confiança.

A eficácia foi semelhante em todos os subgrupos examinados,
incluindo pacientes com e sem deleção 17p, um fator de
estratificação pré-específicado (figura a seguir).

Análise de Subgrupo de Sobrevida Livre de Progressão
pelo CRI (Estudo PCYC-1112-CA; 420 mg)

As curva Kaplan Meier para Sobrevida Livre de
Progressão (SLP) e Sobrevida Global (SG) são demonstradas
repectivamente nas figuras abaixo.

Curva Kaplan-Meier de Sobrevida Livre de Progressão
(SLP) (População ITT) no estudo PCYC- 1112-CA

N: número de pacientes.
ITT: População com Intenção de Tratamento.

Curva Kaplan-Meier de Sobrevida Global (SG) (População
ITT) no estudo PCYC-1112-CA

N: número de pacientes.
ITT: População com Intenção de Tratar.

Macroglobulinemia de Waldenström (MW)

A segurança e eficácia de Ibrutinibe (substância ativa) em MW
(linfoma linfoplasmocítico excretor de IgM) foram avaliados em um
estudo aberto, multicêntrico, braço único de 63 pacientes
previamente tratados. A idade mediana foi 63 anos (variação, 44 a
86 anos), 76% eram homens, e 95% eram Caucasianos. Todos os
pacientes tiveram classificação de performance ECOG na avaliação
basal de 0 ou 1. O tempo mediano desde o diagnóstico foi 74 meses e
o número mediano de tratamentos anteriores foi 2 (variação, 1 a 11
tratamentos). Na visita basal, o valor mediano de IgM sérica foi
3,5 g/dL (variação, 0,7 a 8,4g/dL) e 60% dos pacientes estavam
anêmicos (hemoglobina ≤11g/dL).

Ibrutinibe (substância ativa) foi administrado oralmente 420mg
uma vez ao dia até a progressão da doença ou toxicidade
inaceitável. O desfecho primário neste estudo foi a taxa de
resposta global avaliada pelo investigador. A taxa de resposta
global e a duração da resposta foram avaliadas usando critério
adotado do Terceiro Workshop Internacional de Macroglobulinemia de
Waldenström (Kimby E, 2006). As respostas de Ibrutinibe (substância
ativa) são demostrada na tabela a seguir:

Taxa de Resposta Global (TRG) e Duração da Resposta (DR)
baseado na avaliação do investigador em pacientes com
WM

 

Total (N=63)

TRG (%)

87,3

IC de 95% (%)

(76,5; 94,4)

VGPR (%)

14,3

RP (%)

55,6

RM (%)

17,5

Duração da resposta mediana em meses
(variação)

NA (0,03+, 18,8+)

IC = intervalo de confiança.
NA = não alcançado.
RM = resposta menor.
RP = resposta parcial.
RPMB = resposta parcial muito boa.
TRG = RM+RP+RPMB.
TRG: taxa de resposta global.

O tempo mediano para resposta foi 1,0 mês (variação 0,7 – 13,4
meses).

Os resultados de eficácia também foram avaliados por um Comitê
de Revisão Independente, demostrando uma taxa de resposta global de
82,5%, com uma taxa de resposta parcial muito boa de 11% e uma taxa
de resposta parcial de 51%.

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O Ibrutinibe (substância ativa) é uma pequena molécula potente
inibidora da tirosina quinase de Bruton (BTK). O Ibrutinibe
(substância ativa) forma uma ligação covalente com um resíduo de
cisteína (Cys-481) no sítio ativo da BTK, levando a inibição
prolongada da atividade enzimática da BTK. A BTK, um membro da
família Tec quinase, é uma importante molécula de sinalização do
receptor antigênico da célula B (BCR) e vias de receptor de
citocina. A via BCR está envolvida na patogênese de várias
malignidades de células B, incluindo linfoma de células do manto
(LCM), linfoma difuso de grandes células B, linfoma folicular e LLC
de células B. O papel central da BTK na sinalização pelos
receptores de superfície de células B resulta na ativação de vias
necessárias para circulação de células B, quimiotaxia e adesão.
Estudos pré-clínicos demonstraram que Ibrutinibe (substância ativa)
inibe a proliferação e a sobrevida de células B malignas in
vivo
, bem como a migração celular e a adesão ao substrato
in vitro.

De acordo com o estudo PCYC-1102-CA o tempo mediano para a
resposta inicial ao Ibrutinibe (substância ativa) foi de 1,8 meses,
variando de 1,4 meses a 12,2 meses.

Linfocitose

Após o início do tratamento, foi observado um aumento reversível
nas contagens de linfócitos (isto é, aumento de ≥ 50% em relação ao
valor basal e uma contagem absoluta gt; 5000/mcL), frequentemente
associado à redução da linfoadenopatia, na maior parte dos
pacientes (66%) que apresentavam LLC/LLPC tratados com Ibrutinibe
(substância ativa). Este efeito também foi observado em alguns
pacientes (35%) com LCM tratados com Ibrutinibe (substância ativa)
como monoterapia. Esta linfocitose observada é um efeito
farmacodinâmico e não deve ser considerado como progressão da
doença na ausência de outros achados clínicos. Em ambos os tipos de
doença, a linfocitose ocorre tipicamente durante o primeiro mês de
terapia com Ibrutinibe (substância ativa) e tipicamente apresenta
resolução no período mediano de 8 semanas em pacientes com LCM e de
14 semanas em pacientes com LLC/LLPC(variação 0,1 a 104
semanas).

Foi observado um grande aumento do número de linfócitos
circulantes (por exemplo, gt; 400000/mcL) em alguns pacientes.

Linfocitose não foi observada em pacientes com MW tratados com
Ibrutinibe (substância ativa).

Quando Ibrutinibe (substância ativa) foi administrado com
quimioterapia, linfocitose não foi frequente (7% com Ibrutinibe
(substância ativa) + BR versus 6% com placebo + BR).

Agregação plaquetária in vitro

Em um estudo in vitro, o Ibrutinibe (substância ativa)
demonstrou inibição na agregação plaquetária induzida por colágeno
em amostras de coortes de indivíduos com disfunção renal usando
varfarina, ou com indivíduos sadios. A magnitude da inibição da
agregação plaquetária induzida pelo colágeno no coorte de
indivíduos com aspirina foi menos pronunciada uma vez que a
agregação plaquetária induzida pelo colágeno já estava reduzida sem
o Ibrutinibe (substância ativa). O Ibrutinibe (substância ativa)
não mostrou inibição significativa da agregação plaquetária para os
4 agonistas adenosina difosfato (ADP), ácido araquidônico,
ristocetina e do peptídeo-6 ativador do receptor de trombina
(TRAP-6) em qualquer uma destes coortes de indivíduos ou indivíduos
sadios.

Efeito no intervalo QT/QTc e eletrofisiologia
cardíaca

O efeito do Ibrutinibe (substância ativa) no intervalo QTc foi
avaliado em 20 homens e mulheres saudávies em um estudo de QT
minucioso randomizado, duplo cego, com placebo e controles
positivos. Numa dose supraterapeutica de 1680 mg, Ibrutinibe
(substância ativa) não prolongou o intervalo QT a nenhuma extensão
clinicamente relevante.

O limite superior mais alto do IC de 90% bicaudal para as
diferenças médias ajustadas em relação ao basal entre Ibrutinibe
(substância ativa) e placebo foi inferior a 10 ms. Observou-se no
mesmo estudo, um encurtamento no intervalo QTc dependente da
concentração [-5,3ms (IC de 90%: -9,4;-1,1) em um Cmáx de 719ng/mL
seguido de uma dose supraterapêutica de 1680mg] que foi considerada
clinicamente não relevante.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

O Ibrutinibe (substância ativa) é rapidamente absorvido após a
administração oral, com Tmáx mediano de 1 a 2 horas. A
biodisponibilidade absoluta em condições de jejum (n = 8) foi 2,9%
(IC 90% = 2,1 – 3,9) e duplicou quando combinado com uma refeição.
A farmacocinética de Ibrutinibe (substância ativa) não difere
significativamente em pacientes que apresentam diferentes
malignidades de células B. A exposição ao Ibrutinibe (substância
ativa) aumenta com o incremento de doses até 840 mg. A AUC no
estado de equilíbrio observada em pacientes com 560 mg é (média ±
desvio) 953 ± 705 ng·h/mL.

A administração de Ibrutinibe (substância ativa) em condições de
jejum resulta em aproximadamente 60% da exposição
(AUCúltima) quando comparado com 30 minutos antes, 30
minutos depois (condição de alimentação) ou duas horas após uma
café da manhã hiperlipídico. Em um estudo clínico (Estudo CLL1001)
em indivíduos saudáveis, a média da exposição em 3 diferentes
condições de alimentação ( Ibrutinibe (substância ativa) 30 minutos
após ou 30 minutos antes ou 2 horas após um café da manhã
hiperlipídico), foram similares àquelas obervadas em pacientes com
LLC no estudo 1102 (Ibrutinibe (substância ativa) foi administrado
pelo menos 30 minutos antes ou 2 horas após a refeição). Neste
mesmo estudo, os dados disponíveis de segurança permitem o uso
seguro de Ibrutinibe (substância ativa) em qualquer condição de
alimentação.

Distribuição

A ligação reversível de Ibrutinibe (substância ativa) às
proteínas plasmáticas humanas in vitro foi de 97,3%, sem
dependência da concentração na variação de 50 a 1000 ng/mL. O
volume de distribuição (Vd) foi 683 L e o volume de
distribuição aparente em estado de equilíbrio (Vd,ss/F)
é de aproximadamente 10000 L.

Metabolismo

O Ibrutinibe (substância ativa) é metabolizado primariamente
pelo citocromo P450, CYP3A4/5, para produzir um metabólito
di-hidrodiol com atividade inibidora de BTK aproximadamente 15
vezes inferior à de Ibrutinibe (substância ativa). A exposição
sistêmica em estado estável ao metabólito di-hidrodiol é comparável
à do medicamento precursor.

Estudos in vitro indicaram que o envolvimento de CYP2D6
no metabolismo oxidante de Ibrutinibe (substância ativa) é lt; 2%.
Além disso, como parte do estudo de equilíbrio de massa em humanos,
os pacientes genotipados como metabolizadores fracos para CYP2D6
apresentaram perfil farmacocinético semelhante ao dos
metabolizadores intensos. Portanto, não são necessárias precauções
em pacientes com diferentes genótipos de CYP2D6.

Eliminação

A depuração intravenosa foi 62 e 76 L/h em condições de jejum e
de alimentação, respectivamente. Em linha com o alto efeito de
primeria passagem, a depuração aparente oral é aproximadamente 2000
e 1000 L/h em condições de jejum e de alimentação, respectivamente.
A meia-vida de Ibrutinibe (substância ativa) é de 4 a 6 horas.

Após uma administração oral única de [14C]-Ibrutinibe
(substância ativa) radiomarcado em indivíduos saudáveis,
aproximadamente 90% da radioatividade foram excretados no período
de 168 horas, com a maior parte (80%) excretada nas fezes e menos
de 10% na urina. O Ibrutinibe (substância ativa) não metabolizado
totalizou aproximadamente 1% do produto de excreção radiomarcado
nas fezes e nada na urina, com o restante da dose sendo
metabólitos.

Pacientes idosos (≥ 65 anos de idade)

A farmacocinética da população indicou que em pacientes mais
idosos (67 a 81 anos), é previsto um aumento 14% maior na exposição
ao Ibrutinibe (substância ativa). Não se justifica ajuste de dose
por idade.

Pacientes pediátricos (≤ 18 anos de idade)

Não foram realizados estudos farmacocinéticos com Ibrutinibe
(substância ativa) em pacientes com menos de 18 anos de idade.

Sexo

Os dados de farmacocinética da população indicaram que o sexo
não influencia significativamente a eliminação de Ibrutinibe
(substância ativa) da circulação.

Insuficiência renal

O Ibrutinibe (substância ativa) possui depuração renal mínima; a
excreção urinária dos metabólitos é lt;10% da dose. Não foram
realizados estudos clínicos específicos até o momento em pacientes
com insufuciência renal.

Não é necessário ajuste de dose para pacientes que apresentam
insufuciência renal leve ou moderada (depuração de creatinina maior
do que 30 mL/min). Não há dados em pacientes com insufuciência
renal grave ou pacientes em diálise.

Insuficiência hepática

O Ibrutinibe (substância ativa) é metabolizado no fígado. Um
ensaio de insuficiência hepática foi realizado em pacientes sem
câncer, administrada uma única dose de 140 mg de Ibrutinibe
(substância ativa) , em condições de jejum. A AUCúltima de
Ibrutinibe (substância ativa) aumentou 2,7-, 8,2- e 9,8- vezes em
pacientes com insuficiência hepática leve (n=6; Child-Pugh
classe A), moderada (n=10; Child-Pugh classe B) e severa
(n=8; Child-Pugh classe C), respectivamente.

As frações livres de Ibrutinibe (substância ativa) também
aumentaram com o grau de insuficiência, com 3,0; 3,8 e 4,8% em
pacientes com insuficiência hepática leve, moderada e severa,
respectivamente, em comparação a 3,3% no plasma proveniente de
controles saudáveis pareados dentro deste estudo. O aumento
correspondente na exposição ao Ibrutinibe (substância ativa) não
ligado (AUCnão ligado, última) é estimado para ser 4,1-,
9,8- e 13- vezes em pacientes com insuficiência hepática leve,
moderada e severa, respectivamente.

Cuidados de Armazenamento do Imbruvica

Conservar em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original. Após aberto, válido por 45
dias.

Aspecto físico

Cápsula de gelatina dura, branca e opaca, com “ibr 140mg”
gravado em preto, contendo pó branco a quase branco.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Imbruvica

MS – 1.1236.3412

Farm. Resp.:

Marcos R. Pereira – CRF/SP n° 12.304

Registrado por:

JANSSEN-CILAG FARMACÊUTICA LTDA.
Avenida Presidente Juscelino Kubitschek, 2041, São Paulo – SP
CNPJ 51.780.468/0001-87

Fabricado por:

Catalent Clinical Trials Supplies LLC
Kansas City – EUA

Embalado por:

AndersonBrecon, Inc.
Rockford – EUA

Importado por:

Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda.
Rodovia Presidente Dutra, km 154
São José dos Campos -SP
CNPJ 51.780.468/0002-68

Venda sob Prescrição Médica.

Imbruvica, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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Remédio Para Fóruns Bulas de Medicamentos Imbruvica Bula

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    Imbruvica Bula

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    Imbruvica Bula Completa extraída da Anvisa
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