Exjade

Transfusões de sangue repetidas podem ser necessárias para
pacientes que sofrem certos tipos de anemia, como talassemia,
anemia falciforme ou síndromes mielodisplásicas. Entretanto,
transfusões repetidas podem causar acúmulo de ferro. Isso acontece
porque o sangue contém ferro e o seu corpo não possui uma maneira
natural de remover esse ferro em excesso adquirido pelas
transfusões de sangue.

Com o tempo, o excesso de ferro pode causar prejuízos em órgãos
importantes, como o fígado e o coração. Portanto, medicamentos
chamados quelantes de ferro são usados para remover o excesso de
ferro, reduzindo, desta forma, o risco da ocorrência de danos nos
órgãos.

Como o Exjade funciona?

Exjade contém uma substância ativa chamada deferasirox. É um
agente quelante de ferro usado para remover o excesso de ferro do
corpo (também chamado de sobrecarga de ferro).

Exjade se liga ao ferro em excesso, o qual é então eliminado
principalmente através das fezes.

Contraindicação do Exjade

Você não deve tomar Exjade:

• Se for alérgico (hipersensível) ao deferasirox ou a qualquer um
  dos outros ingredientes da fórmula;
   Se você acha que pode ser alérgico, consulte o seu médico
  para aconselhamento;
• Se tiver problemas graves nos rins;
• Se tiver síndrome mielodisplásica (SMD) em estágio avançado ou
  câncer avançado.

Se isto se aplica a você, não tome Exjade e avise seu
médico.

Como usar o Exjade

Sempre tome Exjade seguindo a orientação de seu médico. Se tiver
qualquer dúvida consulte seu médico ou farmacêutico.

Quando tomar Exjade

• Tome Exjade uma vez ao dia, todos os dias, aproximadamente no
  mesmo horário;
• Tome os comprimidos com o estômago vazio;
• Então espere pelo menos 30 minutos antes de ingerir qualquer
  alimento.

Tomar Exjade no mesmo horário todos os dias irá ajudá-lo a
lembrar quando tomar seus comprimidos.

Como tomar os comprimidos de Exjade

• Jogue o(s) comprimido(s) em um copo de água, ou suco de laranja
  ou maça (100 – 200 mL) (figura 1);
• Agite até que o comprimido(s) esteja completamente dissolvido.
  O líquido dentro do copo ficará turvo;
• Beba todo o conteúdo do copo. Então, adicione um pouco de água
  ou suco no resíduo que restou no copo e beba também.

Não dissolva os comprimidos em bebidas gaseificadas ou
leite.

Não mastigue, parta ou esmague os comprimidos.

Não engula os comprimidos inteiros.

Posologia do Exjade

A dose de Exjade está relacionada ao peso corpóreo para todos os
pacientes. Seu médico irá calcular e informar quantos comprimidos
você deve tomar por dia.

A dose diária normal de Exjade no início do tratamento é de 20
mg por quilo de peso corpóreo.

Uma dose inicial maior ou menor pode ser recomendada por seu
médico baseada nas necessidades individuais do tratamento.

Dependendo da sua resposta ao tratamento, seu médico poderá
aumentar ou diminuir a dose.

A dose diária máxima recomendada é de 40 mg por quilo de peso
corpóreo.

Idosos (com 65 anos de idade ou mais)

Exjade pode ser usado por pessoas com 65 anos de idade ou mais
com a mesma dose para outros adultos. Pacientes idosos podem ter
mais eventos adversos do que pacientes mais jovens. Eles devem ser
monitorados cautelosamente para reações adversas que podem requerer
o ajuste de dose.

Crianças e adolescentes (com 2 a 17 anos de
idade)

Exjade pode ser usado em adolescentes e crianças com 2 anos de
idade ou mais. O médico deverá ajustar a dose de acordo com o
crescimento do paciente.

Por quanto tempo devo tomar Exjade

Continue tomando Exjade todos os dias durante todo o período que
o seu médico indicar. Este é um tratamento a longo prazo, durando,
possivelmente, meses ou anos. Seu médico irá monitorar regularmente
suas condições para verificar se o tratamento está fazendo o efeito
desejado.

Se você parar de tomar Exjade

Não pare de tomar Exjade a menos que seu médico solicite. Se
você parar de tomar Exjade, o excesso de ferro não será mais
removido de seu organismo.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

Este medicamento não deve ser partido ou
mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Exjade?

Se você esquecer de tomar uma dose, tome-a no dia e assim que
você se lembrar. Tome a próxima dose como de costume. Não tome uma
dose dobrada no dia seguinte para completar os comprimidos que
faltaram.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Exjade

Siga cuidadosamente as instruções de seu médico. Elas podem
diferir das informações gerais desta bula.

Você deve ter cuidado especial com Exjade

Se alguns destes casos se aplicar a você, avise seu
médico, farmacêutico ou profissional de saúde antes de tomar
Exjade:

• Se você tem problema no fígado ou nos rins;
• Se você estiver tomando ou tenha recentemente tomado
  analgésicos, anti-inflamatórios ou bisfosfonatos orais;
• Se você estiver tomando ou tenha recentemente tomado
  anticoagulantes;
• Se você teve um resultado de nível baixo de plaquetas no seu
  exame de sangue.

Avise seu médico, farmacêutico ou um profissional de
saúde imediatamente se você apresentar algum destes sintomas
durante o tratamento com Exjade:

• Se você vomitar sangue e/ou tiver fezes escuras;
• Se você tiver azia frequente ou dor abdominal (úlceras)
  particularmente após comer ou tomar Exjade;
• Se você observar uma diminuição importante na quantidade de
  urina (sinal de problema nos rins);
• Se você tiver uma erupção cutânea grave ou dificuldade de
  respirar e tontura ou inchaço, principalmente da face e da garganta
  (sinais de reação alérgica grave);
• Se você tiver uma erupção cutânea, vermelhidão da pele,
  surgimento de bolhas nos lábios, olhos ou boca, descamação da pele,
  dor de garganta (sinais de reações graves de pele);
• Se você sentir uma combinação de sonolência, dor abdominal no
  lado direito superior, notar amarelamento da pele ou olhos ou piora
  deste sinal (amarelamento da pele ou olhos) e urina escura (sinais
  de problemas hepáticos).

Monitorando seu tratamento com Exjade

Seu médico deverá solicitar exames regulares (de sangue, urina
ou Ressonância Magnética) antes e durante o tratamento para
monitorar a quantidade de ferro em seu organismo. Este
monitoramento poderá ser feito pela determinação do nível de
ferritina, teor de ferro hepático e/ou cardíaco, avaliando assim,
se o Exjade está funcionando adequadamente. Os exames irão
monitorar também sua função renal (nível sanguíneo de creatinina,
presença de proteína na urina) e a função do fígado (nível
sanguíneo de transaminases, bilirrubina e fosfatase alcalina). Seu
médico levará estes exames em consideração na decisão da dose mais
apropriada de Exjade para você.

Sua visão e audição serão testadas anualmente durante o
tratamento, como medida de precaução.Se você tem dúvidas sobre como
Exjade funciona ou porque este medicamento foi prescrito para você,
pergunte ao seu médico, farmacêutico ou um profissional de
saúde.

Importante informação sobre alguns componentes de
Exjade

Exjade contem lactose (açúcar do leite). Se você tem
intolerância grave à lactose informe ao seu médico antes de usar
Exjade.

Reações Adversas do Exjade

Como todos os medicamentos, pacientes tratados com Exjade podem
apresentar reações adversas, porém nem todos as apresentam.

Pare de tomar Exjade e procure ajuda médica imediatamente se
você ou sua criança apresentar algum dos sintomas abaixo.

Sintomas que podem ser sinais de uma reação
alérgica

• Dificuldade de respirar ou engolir;
• Inchaço na face, lábios, língua ou garganta;
• Coceira de pele severa, com erupção cutânea vermelha ou
  protuberâncias.

Algumas reações adversas que podem ser
sérias

Se você apresentar alguma destas reações adversas, pare de tomar
o medicamento e avise seu médico imediatamente.

Algumas reações adversas são incomuns (ocorre entre 0,1%
e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Vomitar sangue e/ou apresentar fezes escuras;
• Azia frequente, dor abdominal ou estomacal particularmente após
  comer ou tomar Exjade (sinais de úlcera);
• Se você observar uma diminuição importante na quantidade de
  urina (sinal de problema nos rins);
• Combinação de sonolência, dor abdominal no lado direito
  superior, notar amarelamento da pele ou dos olhos ou piora deste
  sinal (amarelamento da pele ou dos olhos) e urina escura (sinais de
  problemas hepáticos);
• Perda parcial da visão;
• Dor súbita nas costas ou dor no lado direito do abdome (sinais
  de cálculos biliares).

Algumas reações adversas são raras (ocorre entre 0,01% e
0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Erupção cutânea, vermelhidão da pele, inchaço nos lábios, olhos
ou boca, escamação da pele, dor de garganta (sinais de reações
graves de pele).

Reações Adversas de Frequência Desconhecida

Formação de perfurações na parede do estômago ou do
intestino.

Outras possíveis Reações Adversas

Outras reações adversas incluem as listadas a seguir. Se alguma
destas reações se agravarem, contate seu médico, farmacêutico ou
profissional de saúde.

Algumas reações adversas são muito comuns (ocorre em
mais de 10% dos pacientes que utilizam este
medicamento)

Teste sanguíneo renal anormal (aumento de creatinina).

Algumas reações adversas são comuns (ocorre entre 1% e
10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Distúrbios gastrintestinais, tais como náusea, vômito,
  diarreia, dor abdominal, distensão abdominal, constipação,
  indigestão;
• Erupção cutânea (rash);
• Dor de cabeça;
• Teste sanguíneo hepático anormal (aumento de
  transaminase);
• Coceira;
• Proteína na urina.

Algumas reações adversas são incomuns (ocorre entre 0,1%
e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Tontura;
• Febre;
• Visão “borrada” ou turva;
• Distúrbios na audição;
• Dor de garganta;
• Inchaço de braços e pernas;
• Mudança na cor da pele;
• Ansiedade;
• Distúrbios do sono;
• Cansaço.

A frequência de algumas reações adversas são
desconhecidas

Queda de cabelo.

Se você observar qualquer reação adversa não listada nesta bula,
informe seu médico, farmacêutico ou profissional de saúde.

Atenção:

este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham
indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e
utilizado corretamente, podem ocorrer efeitos adversos
imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou
cirurgião-dentista.

População Especial do Exjade

Gravidez

O efeito de Exjade na fertilidade humana não é conhecido.

O uso de Exjade não é recomendado durante a gravidez, a menos
que claramente necessário. Se você estiver grávida ou acha que pode
estar, avise seu médico antes de tomar Exjade. Seu médico irá
discutir com você se você poderá tomar Exjade durante a
gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica.

Lactação

A amamentação não é recomendada durante o tratamento com Exjade.
Avise seu médico se você estiver amamentando.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou
operar máquinas

Se você se sentir tonto após tomar Exjade, não dirija ou opere
máquinas até se sentir normal novamente.

Composição do Exjade

Apresentações

Exjade 125 mg, 250 mg e 500 mg – embalagens contendo 28
comprimidos dispersíveis.

Via oral.

Uso adulto e pediátrico acima de 2 anos de
idade.

Composição

Cada comprimido dispersível de Exjade
contém:

125 mg, 250 mg ou 500 mg de deferasirox.

Excipientes:

lactose monoidratada, crospovidona, povidona, laurilsulfato de
sódio, celulose microcristalina, dióxido de silício e estearato de
magnésio.

Superdosagem do Exjade

Se você tomou mais Exjade do que recomendado, ou se alguém tomou
seus comprimidos acidentalmente, procure imediatamente seu médico
ou hospital. Você deve mostrar a embalagem dos comprimidos
ingeridos. Um tratamento médico pode ser necessário.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais
orientações.

Interação Medicamentosa do Exjade

Os antiácidos (medicamentos usados para tratar azia ou
queimação) contendo alumínio não devem ser tomados no mesmo horário
do dia com Exjade.

Informe seu médico ou farmacêutico caso você esteja tomando ou
tenha tomado recentemente qualquer outro medicamento, mesmo aqueles
que não tenham sido prescritos por seu médico.

Isto inclui, em particular:

• Ciclosporina (medicação usada em transplantes para prevenir
  rejeição do enxerto ou para outras condições, como artrite
  reumatoide ou dermatite atópica).
• Sinvastatina (medicação usada para diminuir o colesterol).
• Contraceptivos hormonais (medicação usada para evitar a
  gravidez).
• Certos analgésicos ou anti-inflamatórios (como aspirina,
  ibuprofeno, corticosteroides).
• Bisfosfonatos orais (medicação usada para tratar
  osteoporose).
• Anticoagulantes (medicação usada para prevenir ou tratar
  trombose).
• Repaglinida (medicação usada para tratar diabetes).
• Rifampicina (medicação usada para tratar tuberculose).
• Fenitoína, fenobarbital (medicação usada para tratar
  epilepsia).
• Ritonavir (medicação usada para tratar infecção por HIV).
• Paclitaxel (medicação usada para tratar câncer).
• Teofilina (medicação usada para tratar doenças respiratórias
  como a asma).

Seu médico poderá verificar o nível de alguns destes
medicamentos no seu sangue. Seu médico irá considerar esses exames
para decidir a dose mais adequada desses medicamentos para
você.

Interações com alimentos e bebidas

Exjade deve ser tomado com estômago vazio pelo menos 30 minutos
antes da refeição, preferencialmente no mesmo horário todos os
dias.

Não dissolver os comprimidos em bebidas gaseificadas ou
leite.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use este medicamento sem o conhecimento do seu
médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Interação Alimentícia do Exjade

A biodisponibilidade do Deferasirox (substância ativa deste
medicamento) comprimidos dispersíveis foi aumentada para uma
extensão variável quando tomada ao longo da refeição. Embora a
biodisponibilidade tenha sido quase dobrada quando Deferasirox
(substância ativa) foi ingerido com refeições contendo alto teor de
gordura, este aumento também variou de forma importante com outros
teores de gordura e horários de ingestão de Deferasirox (substância
ativa) com relação às refeições.

Como nos estudos pivotais, Deferasirox (substância ativa) foi
administrado em pacientes com estômago vazio, recomenda-se que
Deferasirox (substância ativa) deva ser tomado com o estômago
vazio, pelo menos 30 minutos antes da refeição, e de preferência no
mesmo horário todos os dias.

Ação da Substância Exjade

Resultados da eficácia

Um estudo de fase III controlado, aberto e randomizado com
comparador ativo para comparar Deferasirox (substância ativa deste
medicamento) e Desferal (desferroxamina) foi conduzido em pacientes
com beta-talassemia e hemossiderose transfusional. Pacientes com
idade maior ou igual a 2 anos foram randomizados à razão de 1:1
para receber Deferasirox (substância ativa deste medicamento) oral
nas doses iniciais de 5, 10, 20 ou 30 mg/kg uma vez ao dia ou
Desferal (desferroxamina) subcutâneo nas doses iniciais de 20 a 60
mg/kg por pelo menos 5 dias por semana, baseados na concentração de
ferro hepático (CHF) inicial (2 a 3, gt; 3 a 7, gt; 7 a 14 e gt; 14
mg de Fe/g de peso seco). Foi permitido que pacientes randomizados
para desferroxamina que tiveram valores de CHF lt; 7 mg de Fe/g de
peso seco continuassem em sua dose prévia de desferroxamina, mesmo
que a dose fosse maior do que aquela estabelecida no protocolo.

A CHF foi avaliada no início da terapia e após 12 meses por
biopsia hepática ou não invasivamente por susceptometria
biomagnética. A taxa de sucesso, o desfecho primário de eficácia,
foi definido com uma redução na CHF de gt; 3 mg de Fe/g de peso
seco para valores iniciais gt; 10 mg de Fe/g de peso seco, redução
de valores iniciais entre 7 e lt; 10 para lt; 7 mg de Fe/g de peso
seco, ou manutenção ou redução para valores iniciais de lt; 7 mg de
Fe/g de peso seco. Deferasirox (substância ativa deste medicamento)
seria declarado como não inferior à desferroxamina se o limite
inferior do intervalo de confiança de 95% (two-sided) da
diferença nas taxas de sucesso fosse acima de -15%.

No total, 586 pacientes foram randomizados. As características
demográficas foram bem balanceadas. Entre os pacientes, 51% tinham
lt; 16 anos de idade. As taxas globais de sucesso foram de 52,9%
para Deferasirox (substância ativa deste medicamento) e 66,4% para
desferroxamina com uma diferença de -13,5 nas taxas de sucesso e um
IC de 95% de [-21,6 a -5,4]. A não inferioridade à desferroxamina
não foi atingida porque o limite inferior do IC foi abaixo de
-15%.

Isto foi atribuído ao desequilíbrio da dose estabelecida no
protocolo em relação à dose real nas duas coortes de doses
mais baixas do braço da desferroxamina (Tabela 1). No entanto, a
não inferioridade foi demonstrada no grupo de pacientes com níveis
iniciais de CHF gt; 7 mg de Fe/g de peso seco que foram alocados
para grupos de doses maiores (doses de Deferasirox (substância
ativa deste medicamento) de 20 ou 30 mg/kg e doses de
desferroxamina gt; 35 mg/kg).

As taxas de sucesso com Deferasirox (substância ativa deste
medicamento) e desferroxamina foram de 58,6% e 58,9%,
respectivamente, e o limite inferior do IC de 95% (-10,2%) foi
acima do limite de não inferioridade de -15%. Em pacientes com CHF
gt; 7 mg de Fe/g de peso seco que foram tratados com Deferasirox
(substância ativa deste medicamento) 20 a 30 mg/kg por dia foi
observada uma redução estatisticamente significativa na CHF inicial
(-5,3 ± 8,0 mg de Fe/g de peso seco, p lt; 0,001, teste t) que não
foi estatisticamente diferente da desferroxamina (-4,3 ± 5,8 mg de
Fe/g de peso seco, p = 0,367). Os efeitos doses-dependentes na
ferritina sérica e na razão de ferro excretado/recebido nas doses
de Deferasirox (substância ativa deste medicamento) de 5 a 30 mg/kg
também foram observados (Tabela 1).

Tabela 1 – Razão de ferro excretado/recebido e mudança
nos níveis de ferritina sérica no início e com 1 ano de tratamento
no estudo de eficácia primária:

Um segundo estudo de fase II, aberto e não comparativo, de
eficácia e segurança de Deferasirox (substância ativa deste
medicamento) administrado por um ano para pacientes com anemias
crônicas e hemossiderose transfusional não tratáveis com
desferroxamina também foi conduzido. Os pacientes receberam 5, 10,
20 ou 30 mg/kg por dia de Deferasirox (substância ativa deste
medicamento) baseados na CHF inicial. O objetivo principal foi
demonstrar uma taxa de sucesso significativamente maior do que 50%
com Deferasirox (substância ativa deste medicamento).

Um total de 184 pacientes foram tratados neste estudo: 85
pacientes com beta-talassemia e 99 pacientes com outras anemias
congênitas ou adquiridas (síndromes mielodisplásicas, n = 47;
síndrome de Blackfan-Diamond, n = 30; outras, n = 22).
Entre os pacientes, 19% tinham lt; 16 anos e 16% tinham gt; 65.
Trinta e sete pacientes não receberam terapia prévia de quelação.
Na população total, a taxa de sucesso (50,5%) não foi
estatisticamente maior do que 50%. Isto foi atribuído ao fato que
as doses de 5 e 10 mg/kg foram insuficientes para a taxa de ferro
que estava sendo recebido por transfusões sanguíneas. No entanto,
em pacientes com CHF gt; 7 mg de Fe/g de peso seco para os quais a
CHF inicial e ao final do estudo estavam disponíveis e que
receberam Deferasirox (substância ativa deste medicamento) 20 a 30
mg/kg por dia, a taxa de sucesso foi 58,5% [p = 0,022 (50,3; 66,6)]
e houve uma redução estatisticamente significativa na CHF absoluta
do início ao final do estudo (- 5,5 ± 7,4 mg de Fe/g de peso seco,
p lt; 0,001, teste t).

Houve também um efeito dose-dependente na ferritina sérica e na
razão de ferro excretado/recebido nas doses de 5 a 30 mg/kg por
dia.

Um terceiro estudo foi conduzido em pacientes com doença
falciforme e hemossiderose transfusional. Este estudo foi um estudo
de fase II, aberto, randomizado, de segurança e eficácia de
Deferasirox (substância ativa deste medicamento) comparado à
desferroxamina, administrados por um ano. Os pacientes foram
randomizados para Deferasirox (substância ativa deste medicamento)
nas doses de 5, 10, 20 ou 30 mg/kg por dia ou desferroxamina
subcutânea nas doses de 20 a 60 mg/kg por dia por 5 dias por semana
de acordo com a CHF inicial.

Um total de 195 pacientes foram tratados no estudo: 132 com
Deferasirox (substância ativa deste medicamento) e 63 com
desferroxamina. 44% dos pacientes tinham lt; 16 anos e 91% eram
negros. No final do estudo, a mudança média na CHF na população per
protocolo-1 (PP- 1), que consistiu de pacientes que tiveram pelo
menos uma avaliação de CHF após o início do estudo, foi -1,3 mg de
Fe/g de peso seco para pacientes recebendo Deferasirox (substância
ativa deste medicamento) (n = 113) e -0,7 mg de Fe/g de peso seco
para pacientes recebendo desferroxamina (n = 54).

Um subestudo cardíaco foi conduzido como parte de um estudo de
fase IV. O subestudo cardíaco foi de um ano, de braço único, aberto
e prospectivo, e incluíram duas coortes de pacientes
beta-talassêmicos com sobrecarga de ferro grave com valores de
fração de ejeção de ventrículo esquerdo (LVEF) gt; 56%. Foram
estudados 114 pacientes com valores iniciais de T2* gt; 5 a lt; 20
ms, indicando siderose miocárdica (coorte de tratamento) e
78 pacientes com T2*cardíaco gt; 20 ms, indicando depósito de ferro
cardíaco sem significância clínica (coorte de prevenção).
Na coorte de tratamento, a dose inicial de Deferasirox
(substância ativa deste medicamento) foi 30 mg/kg/dia, com
escalonamento até o máximo de 40 mg/kg/dia.

Na coorte de prevenção, a dose inicial foi 20-30
mg/kg/dia, com escalonamento até o máximo de 40 mg/kg/dia. O
objetivo principal do subestudo cardíaco foi a mudança no T2* em um
ano. Na coorte de tratamento, o T2* (média geométrica ± coeficiente
de variação) aumentou significativamente do valor inicial de 11,2
ms ± 40,5% para 12,9 ms ± 49,5%, representando uma melhora
significativa de 16% (p lt; 0,0001). Na coorte de tratamento, foi
observada melhora no T2* em 69,5% dos pacientes e estabilização de
T2* em 14,3% dos pacientes. A LVEF permaneceu estável e dentro da
variação normal: 67,4 ± 5,7% a 67,1 ± 6,0%. Na coorte de prevenção,
o T2* cardíaco permaneceu dentro da faixa normal e não mudou do
valor inicial de 32,0 ms ± 25,6% a 32,5 ms ± 25,1% (+2%; p =
0,565), indicando que o tratamento diário com Deferasirox
(substância ativa deste medicamento) pode prevenir sobrecarga de
ferro cardíaca em pacientes com beta-talassemia com história de
exposição transfusional alta e regular, e com transfusões em
andamento.

Pacientes na coorte de tratamento do estudo de 1 ano
tiveram a opção de participar em duas extensões de 1 ano. Durante o
período de 3 anos de tratamento, houve melhora estatisticamente
significativa (p lt; 0,0001), progressiva e clinicamente relevante
na média geométrica do T2* cardíaco a partir do inicial no geral,
no subgrupo com sobrecarga de ferro grave, o qual está associado a
alto risco de insuficiência cardíaca (T2* gt; 5 a lt; 10 ms), e no
subgrupo com sobrecarga de ferro leve a moderada (T2* 10 a lt; 20
ms) (Tabela 2). Usando a taxa da média geométrica, o aumento de T2*
foi de 43% acima do inicial em todos os pacientes, 37% acima do
inicial no subgrupo de T2* gt; 5 a lt; 10 ms, e 46% acima do
inicial no subgrupo de T2* 10 a lt; 20 ms). O tratamento contínuo
com Deferasirox (substância ativa deste medicamento) por até 3 anos
em doses gt; 30 mg/kg/dia reduziu efetivamente o ferro cardíaco em
pacientes com talassemia maior com siderose miocárdica, como
mostrado pelo número de pacientes que tiveram seus T2* normalizados
ou melhorados a uma categoria associada a menor risco de
insuficiência cardíaca (Tabela 3).

Tabela 2 – Média Geométrica de T2* (ms) no início e no
final dos anos 1, 2 e 3:

Tabela 3 – Tabela de transição do T2* cardíaco inicial
até o fim da E2 (ano 3):

Características Farmacológicas

Características farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico:

agente quelante de ferro, código ATC V03AC03.

Mecanismo de ação

O Deferasirox (substância ativa deste medicamento) é um quelante
ativo oral que é altamente seletivo para ferro (III). É um agente
tridentado que se liga ao ferro com alta afinidade na proporção
2:1. O Deferasirox (substância ativa deste medicamento) promove
excreção de ferro, principalmente nas fezes. O Deferasirox
(substância ativa deste medicamento) tem uma baixa afinidade por
zinco e cobre, não alterando os níveis séricos destes metais.

Farmacodinâmica

Em um estudo de balanço metabólico de ferro em pacientes adultos
talassêmicos com sobrecarga de ferro, Deferasirox (substância ativa
deste medicamento) em doses diárias de 10, 20 e 40 mg/kg induziu
média de excreção líquida de 0,119; 0,329 e 0,445 mg de Fe/kg de
peso corpóreo por dia, respectivamente.

Deferasirox (substância ativa deste medicamento) foi investigado
em pacientes adultos e pediátricos (com 2 anos de idade ou mais)
com sobrecarga crônica de ferro devido à transfusões sanguíneas. As
condições clínicas que requeriam transfusão foram beta-talassemia,
anemia falciforme e outras anemias congênitas e adquiridas
(síndromes mielodisplásticas, síndrome de Blackfan-Diamond, anemia
aplástica e outras anemias raras).

O tratamento diário com Deferasirox (substância ativa deste
medicamento) nas doses de 20 e 30 mg/kg por um ano em pacientes
adultos e pediátricos politransfundidos com beta-talassemia levou a
reduções em indicadores de ferro corpóreo total; a concentração de
ferro hepático foi reduzida em aproximadamente -0,4 e -8,9 mg de
Fe/g de tecido hepático (peso seco da biópsia) em média,
respectivamente, e a ferritina sérica foi reduzida em
aproximadamente -36 e -926 micrograma/L em média,
respectivamente.

Nestas mesmas doses, as razões de excreção de ferro: consumo de
ferro foram de 1,02 (indicando balanço líquido de ferro) e 1,67
(indicando remoção líquida de ferro), respectivamente. Deferasirox
(substância ativa deste medicamento) induziu respostas similares em
pacientes com sobrecarga de ferro devido a outras anemias. Doses
diárias de 10 mg/kg por um ano mantiveram os níveis de ferro
hepático e de ferritina sérica e induziram o balanço líquido de
ferro em pacientes recebendo transfusões eventuais ou transfusão de
troca de hemácias. A ferritina sérica avaliada mensalmente refletiu
as mudanças na concentração de ferro hepático, indicando que
tendências na ferritina sérica podem ser usadas para monitorar a
resposta à terapia.

Em pacientes com acúmulo cardíaco de ferro (MRI T2* lt; 20 ms),
o tratamento com Deferasirox (substância ativa deste medicamento)
mostrou remover o ferro cardíaco, demonstrado por melhora
progressiva nos valores de T2* durante 3 anos de observação. Em
pacientes sem acúmulo cardíaco, Deferasirox (substância ativa deste
medicamento) mostrou prevenir o acúmulo cardíaco de ferro de modo
clinicamente relevante (manutenção de T2* gt; 20 ms) durante 1 ano
de observação, embora houvesse significante exposição a transfusões
sanguíneas.

Farmacocinética

Absorção

O Deferasirox (substância ativa deste medicamento) é absorvido
após administração oral com um tempo mediano para a concentração
plasmática máxima (t_máx) de aproximadamente 1,5 a 4
horas. A biodisponibilidade absoluta (AUC) do Deferasirox
(substância ativa deste medicamento) de Deferasirox (substância
ativa deste medicamento) comprimidos é de aproximadamente 70%
comparada a uma dose intravenosa. A exposição total (AUC) foi
aproximadamente dobrada quando administrado junto com um desjejum
gorduroso (conteúdo de gordura gt; 50% das calorias), e por
aproximadamente 50% quando administrado junto com um desjejum
convencional.

A biodisponibilidade (AUC) do Deferasirox (substância ativa
deste medicamento) foi moderadamente elevada (aproximadamente 13 a
25%) quando administrado 30 minutos antes das refeições com
conteúdo normal ou alto de gordura. A exposição total (AUC) do
Deferasirox (substância ativa deste medicamento) após administração
dos comprimidos dispersos em suco de laranja ou maçã foi
equivalente à exposição total (AUC) obtida após administração dos
comprimidos de Deferasirox (substância ativa deste medicamento)
dispersos na água (razões relativas de AUC foram de 103% e 90%,
respectivamente).

Distribuição

O Deferasirox (substância ativa deste medicamento) tem alta
afinidade por proteínas plasmáticas (99%), quase exclusivamente
pela albumina sérica, e tem um pequeno volume de distribuição, de
aproximadamente 14 L em adultos.

Biotransformação

A glucuronidação é a principal via de metabolização do
Deferasirox (substância ativa deste medicamento), com subsequente
excreção biliar. Parece ocorrer desconjugação de glucuronidatos no
intestino e subsequente reabsorção (ciclo entero-hepático). O
Deferasirox (substância ativa deste medicamento) é glucuronizado
principalmente por UGT1A1 e, em um menor grau, por UGT1A3. O
metabolismo oxidativo via CYP450 parece ter importância menor no
metabolismo do Deferasirox (substância ativa deste medicamento) em
humanos (8%). Não foi observada inibição do metabolismo in vitro do
Deferasirox (substância ativa deste medicamento) por hidroxiureia.
O Deferasirox (substância ativa deste medicamento) sofre reciclagem
entero-hepática. Em estudo com voluntários sadios, a administração
de colestiramina após uma dose única de Deferasirox (substância
ativa deste medicamento) resultou em diminuição de 45% na exposição
(AUC) de Deferasirox (substância ativa deste medicamento).

Eliminação

O Deferasirox (substância ativa deste medicamento) e seus
metabólitos são excretados principalmente nas fezes (84% da
dose).

A excreção renal do Deferasirox (substância ativa deste
medicamento) e de seus metabólitos é mínima (8% da dose). A média
da meia-vida de eliminação (t1/2) variou de 8 a 16 horas.

Linearidade/não linearidade

A C_máx e a AUC_0-24h do Deferasirox
(substância ativa deste medicamento) aumentam de forma linear com
doses abaixo das condições em estado de equilíbrio. A exposição em
múltiplas dosagens aumentou linearmente a C_máx com um
fator de acúmulo de 1,3 a 2,3.

Pacientes pediátricos

A exposição total em adolescentes (12 a lt; 17 anos) e crianças
(2 a lt; 12 anos) ao Deferasirox (substância ativa deste
medicamento) após doses únicas ou múltiplas, foi menor do que em
pacientes adultos. Em crianças menores de 6 anos, a exposição à
droga é aproximadamente 50% menor do que em adultos. Como a dosagem
é individualmente ajustada de acordo com a resposta à terapia, não
são esperadas consequências clínicas.

Sexo

Mulheres têm um clearance (depuração) discretamente
menor (aproximadamente 17,5%) para Deferasirox (substância ativa
deste medicamento) comparadas aos homens. Como a dosagem é
individualmente ajustada de acordo com a resposta à terapia, não
são esperadas consequências clínicas.

Pacientes idosos

A farmacocinética do Deferasirox (substância ativa deste
medicamento) não foi estudada em pacientes idosos (com 65 anos ou
mais).

Insuficiência renal e hepática

A farmacocinética do Deferasirox (substância ativa deste
medicamento) não foi estudada em pacientes com insuficiência renal.
A AUC média de Deferasirox (substância ativa deste medicamento) em
6 indivíduos com insuficiência hepática leve (Child-Pugh A)
aumentou 16% em relação àquela encontrada em 6 indivíduos com
função hepática normal, enquanto que a AUC média de Deferasirox
(substância ativa deste medicamento) em 6 indivíduos com
insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B) aumentou 76% em
relação ao encontrado em 6 indivíduos com função hepática
normal.

A C_máx média de Deferasirox (substância ativa deste
medicamento) em indivíduos com disfunção hepática leve ou moderada
aumentou 22% em relação ao encontrado em indivíduos com função
hepática normal. O impacto da insuficiência hepática grave
(Child-Pugh C) foi avaliado em apenas um indivíduo.

A farmacocinética do Deferasirox (substância ativa deste
medicamento) não foi influenciada por níveis de transaminases
hepáticas até 5 vezes o limite superior para a idade.

Dados de segurança pré-clínicos

Os dados pré-clínicos não revelam riscos especiais para
pacientes com sobrecarga de ferro, baseados em estudos
convencionais de segurança farmacológica, toxicidade de dose
repetida, genotoxicidade ou potencial carcinogênico. Os principais
achados foram toxicidade renal e opacidade do cristalino
(catarata). Achados similares foram observados em animais neonatos
e jovens. A toxicidade renal é considerada principalmente devido à
privação de ferro em animais que não tinham, previamente,
sobrecarga de ferro.

O potencial de toxicidade para reprodução foi avaliado em ratos
e coelhos. Em ratos sem sobrecarga de ferro e submetidos a altas
doses de Deferasirox (substância ativa deste medicamento), a
medicação não mostrou efeito teratogênico, mas causou frequência
aumentada de prematuridade e variações esqueléticas em ratos
recém-natos. O Deferasirox (substância ativa deste medicamento) não
causou outros efeitos na fertilidade ou reprodução.

Cuidados de Armazenamento do Exjade

Você deve guardar este medicamento em temperatura ambiente
(entre 15 e 30°C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

Comprimido de 125 mg

Comprimido dispersível, branco, redondo, plano, sem
revestimento, com bordas chanfradas e impressão (NVR em uma face e
J125 em outra).

Comprimido de 250 mg

Comprimido dispersível, branco, redondo, plano, sem
revestimento, com bordas chanfradas e impressão (NVR em uma face e
J250 em outra).

Comprimido de 500 mg

Comprimido dispersível, branco, redondo, plano, sem
revestimento, com bordas chanfradas e impressão (NVR em uma face e
J500 em outra).

Características organolépticas

Sabor e odor característicos.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Exjade

Reg. MS – 1.0068.1040

Farm. Resp.:

Flavia Regina Pegorer
CRF-SP 18.150

Importado por:

Novartis Biociências S.A.
Av. Prof. Vicente Rao, 90
São Paulo – SP
CNPJ: 56.994.502/0001-30
Indústria Brasileira

Fabricado por:

Novartis Pharma Stein AG
Stein, Suíça

Venda sob prescrição médica.

Exjade, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.