Evotaxel

Contraindicação do Evotaxel

Hipersensibilidade ao componente da fórmula. Bradicardia
sinusal, maior do que o bloqueio atrioventricular de primeiro grau,
choque cardiogênico ou pacientes com insuficiência cardíaca
comprovada.

Como usar o Evotaxel

A dose recomendada é uma ou duas gotas no(s) olho(s) afetado(s)
duas vezes por dia. Como acontece ao se administrar uma medicação
nova, recomenda-se o acompanhamento cuidadoso dos pacientes. Se a
pressão intra-ocular do paciente não estiver adequadamente
controlada com este tratamento, pode-se instituir terapêutica
concomitante com pilocarpina , outros mióticos, epinefrina ou
inibidores da anidrase carbônica.

Precauções do Evotaxel

O paclitaxel (substância ativa) deve ser administrado sob a
supervisão de um médico com experiência na utilização de agentes
quimioterápicos.

O paclitaxel (substância ativa) deve ser administrado como
infusão após diluição. Os pacientes devem ser tratados com
corticosteroides, anti-histamínicos e antagonistas H2 antes da
administração de paclitaxel (substância ativa).

O paclitaxel (substância ativa) deverá ser administrado antes do
composto de platina quando este for dado em combinação com um
composto de platina.

Anafilaxia e Reações Graves de
Hipersensibilidade

Anafilaxia e reações graves de hipersensibilidade ocorreram
comumente em pacientes recebendo paclitaxel (substância ativa). São
Caracterizadas por dispneia requerendo broncodilatadores,
hipotensão necessitando de tratamento, angioedema ou urticária
generalizada.

Estas reações são provavelmente mediadas por histamina. Raras
reações fatais ocorreram em alguns pacientes, apesar do
pré-tratamento. Todos os pacientes devem ser pré-tratados com
corticosteroides, difenidramina e antagonistas H2. Em caso de
reação de hipersensibilidade grave, a infusão de paclitaxel
(substância ativa) deve ser descontinuada imediatamente e o
paciente não deve ser submetido a novas infusões de paclitaxel
(substância ativa).

Toxicidade Hematológica

A depressão da medula óssea (principalmente neutropenia) é
dependente da dose e do esquema posológico e é a principal
toxicidade dose-limitante dentro de um regime.

A monitorização frequente do hemograma deve ser instituída
durante o tratamento com paclitaxel (substância ativa). O
paclitaxel (substância ativa) não deve ser administrado a pacientes
com contagem basal de neutrófilos lt; 1.500 células/mm (lt;1.000
células/mm para pacientes com sarcoma de Kaposi).

Em caso de neutropenia grave (lt; 500 células/mm) durante um
ciclo de tratamento com o medicamento, recomenda-se uma redução de
20% da dose em ciclos subsequentes.

Toxicidade Cardiovascular

Foram observados casos de hipotensão, hipertensão e bradicardia
durante a administração de paclitaxel (substância ativa). Os
pacientes geralmente permanecem assintomáticos e não requerem
tratamento. Em casos graves, pode ser necessária a interrupção ou a
descontinuação das infusões de paclitaxel (substância ativa) a
critério médico. Recomenda-se a monitorização frequente dos sinais
vitais, particularmente durante a primeira hora de infusão de
paclitaxel (substância ativa).

A monitorização eletrocardiográfica contínua não é necessária,
exceto para os pacientes com distúrbios sérios de condução. Quando
paclitaxel (substância ativa) for utilizado em combinação com
trastuzumabe ou doxorrubicina para tratamento de câncer de mama
metastático, é recomendado monitoramento da função cardíaca.

Sistema Nervoso

A ocorrência de neuropatia periférica é frequente, mas
normalmente não é grave. Recomenda-se uma redução da dose de 20%
nos ciclos subsequentes de paclitaxel (substância ativa) nos casos
de neuropatia grave.

paclitaxel (substância ativa) contém álcool
desidratado.

Devem ser considerados os possíveis efeitos do etanol no SNC e
seus outros efeitos, em todos os pacientes. Crianças podem ser mais
sensíveis aos efeitos do etanol que os adultos.

Reação no local da injeção

Até o momento, se desconhece um tratamento específico para as
reações devidas ao extravasamento. Dada a possibilidade de
extravasamento, é aconselhável monitorar rigorosamente o local da
infusão quanto a uma possível infiltração durante a administração
da droga.

Uso pediátrico

A segurança e a eficácia de paclitaxel (substância ativa) em
pacientes pediátricos não foram estabelecidas. Relataram-se casos
de toxicidade do sistema nervoso central (SNC) (raramente associada
à morte) em um estudo clínico em pacientes pediátricos nos quais se
administrou paclitaxel (substância ativa) por infusão intravenosa
durante 3 horas com doses entre 350 mg/m e 420 mg/m . A toxicidade
é provavelmente devida à alta dose de etanol, veículo constituinte
do paclitaxel (substância ativa), administrado em um curto
período de infusão.

O uso concomitante de anti-histamínicos pode intensificar este
efeito.

Embora um efeito direto do paclitaxel (substância ativa) não
possa ser descartado, as altas doses utilizadas neste estudo (duas
vezes acima da dose recomendada para adultos) devem ser
consideradas na avaliação da segurança de paclitaxel (substância
ativa) para uso nesta população.

Uso Geriátrico

Dos 2228 pacientes que receberam paclitaxel (substância ativa)
em oito estudos clínicos que avaliaram sua segurança e eficácia no
tratamento de câncer de ovário avançado, carcinoma de mama ou
câncer de não pequenas células do pulmão, e 1570 pacientes que
foram randomizados para receber paclitaxel (substância ativa) em um
estudo de câncer adjuvante de mama, 649 pacientes (17%) tinham 65
anos ou mais, incluindo 49 pacientes (1%) com 75 anos ou mais.

Na maioria dos estudos, a mielossupressão grave foi mais
frequente em pacientes idosos; em alguns estudos, neuropatia grave
foi mais comum.

Em dois estudos clínicos em câncer de não-pequenas células de
pulmão, os pacientes idosos tratados com paclitaxel (substância
ativa) apresentaram uma maior incidência de eventos
cardiovasculares. A avaliação de eficácia pareceu similar em
pacientes idosos e jovens; entretanto, a eficácia comparativa não
pôde ser determinada com confiança devido ao pequeno número de
pacientes idosos estudados.

Em um estudo de tratamento de primeira linha de câncer de
ovário, pacientes idosos apresentaram menor sobrevida mediana que
pacientes jovens, mas nenhum outro parâmetro de eficácia favoreceu
o grupo jovem.

Insuficiência Hepática

Pacientes com insuficiência hepática podem apresentar risco de
toxicidade aumentado, particularmente mielossupressão graus III-IV.
O ajuste de dose é recomendado. Os pacientes devem ser bem
monitorados quanto ao desenvolvimento de mielossupressão
profunda.

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento da
Fertilidade

O potencial carcinogênico do produto não foi estudado.
Demonstrou-se que paclitaxel (substância ativa) é clastogênico
in vitro (aberrações cromossômicas em linfócitos humanos)
e in vivo (teste de micronúcleo em camundongos).
paclitaxel (substância ativa) não foi mutagênico no teste de AMES
ou no teste de mutação genética CHO/HGPRT. Ocorreu redução da
fertilidade e do número de implantações e fetos vivos em ratos que
receberam paclitaxel (substância ativa).

O produto mostrou-se embriotóxico e fetotóxico em coelhos que
receberam a droga durante a organogênese.

Gravidez

paclitaxel (substância ativa) poderá causar danos fetais quando
administrado a mulheres grávidas. O fármaco mostrou ser
embriotóxico e fetotóxico em coelhos, além de diminuir a
fertilidade em ratos. Não existem estudos em mulheres grávidas.

Mulheres em idade reprodutiva devem evitar a gravidez durante a
terapia com). Se paclitaxel (substância ativa) for utilizado
durante a gestação ou se a paciente ficar grávida enquanto em
tratamento com a droga, a paciente deverá ser informada sobre os
perigos potenciais.

Categoria de risco na gravidez: D.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Lactação

Não se sabe se o paclitaxel (substância ativa) é excretado no
leite humano. Recomenda-se descontinuar a amamentação enquanto
durar a terapia com paclitaxel (substância ativa).

Fertilidade

Dado o potencial mutagênico de paclitaxel (substância ativa), é
necessária uma contracepção efetiva para pacientes do sexo
masculino e feminino durante o tratamento e até 6 meses após o fim
do tratamento. Como paclitaxel (substância ativa) pode diminuir a
fertilidade masculina, a preservação do esperma pode ser
considerada com o propósito de fecundidade posterior.

Imunizações

O uso concomitante de paclitaxel (substância ativa) com vacina
de vírus vivos pode potencializar a replicação do vírus da vacina
e/ou pode aumentar a reação adversa do vírus da vacina porque os
mecanismos de defesa natural podem ser suprimidos pelo paclitaxel
(substância ativa). A vacinação com vacinas de vírus vivos em
pacientes recebendo paclitaxel (substância ativa) pode resultar em
infecção grave. A resposta dos anticorpos destes pacientes a
vacinas pode estar diminuída. O uso de vacinas vivas deve ser
evitado e o conselho de um especialista deve ser considerado.

Reações Adversas do Evotaxel

A frequência e a gravidade dos eventos adversos são geralmente
similares entre os pacientes que receberam paclitaxel para o
tratamento de câncer de ovário, mama, não-pequenas células de
pulmão ou sarcoma de Kaposi. Entretanto, pacientes com sarcoma de
Kaposi relacionado à AIDS podem sofrer com maior frequência e
gravidade toxicidade hematológica, infecções e neutropenia febril.
Estes pacientes necessitam de uma redução na intensidade da dose e
de cuidados de suporte.

Análise Agrupada dos Eventos Adversos Ocorridos em
Estudos com o Agente Único

Toxicidade Hematológica

Supressão da medula óssea foi a principal toxicidade
dose-limitante de paclitaxel. Neutropenia, a mais importante
toxicidade hematológica, foi dependente da dose e do esquema
posológico e, em geral, rapidamente reversível.

Entre as pacientes tratadas em um estudo FASE III no câncer de
ovário como terapia de segunda linha, com infusão de três horas, a
contagem de neutrófilos reduziu-se abaixo de 500 células/mm3 em 14%
dos pacientes tratados com uma dose de 135 mg/ m²,
comparado a 27% com uma dose de 175 mg/m² (p= 0,05).
Neutropenia grave (lt; 500 células/ mm3) foi mais frequente com
infusão de 24 horas do que com infusão de 3 horas; a duração da
infusão teve um maior impacto na mielodepressão do que a dose.

A neutropenia não pareceu aumentar com a exposição cumulativa e
não pareceu ser mais frequente ou mais grave em pacientes que
haviam se submetido à radioterapia anterior.

Ocorreu febre com frequência (12% de todos os ciclos de
tratamento).

Episódios infecciosos ocorreram frequentemente e foram fatais em
1% de todos os pacientes e incluíram sepse, pneumonia e peritonite.
Infecções no trato urinário e no trato respiratório superior foram
as complicações infecciosas relatadas com maior frequência.

Na população de pacientes imunodeprimidos com estágio avançado
da doença por HIV e sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS de pior
risco, 61% dos pacientes relataram pelo menos uma infecção
oportunista. O uso de terapia adjuvante, incluindo o G-CSF, é
recomendado para pacientes que sofrem de neutropenia grave.

20% dos pacientes apresentaram queda na contagem de plaquetas
abaixo de 100.000 células/mm3 pelo menos uma vez durante o
tratamento; 7% tiveram uma contagem de plaquetas lt; 50.000
células/mm3 no seu pior nadir.

Episódios de hemorragia foram relatados em 4% de todos os ciclos
e por 14% de todos os pacientes, mas a maioria dos episódios
hemorrágicos era localizada e a frequência desses eventos não foi
relacionada à dose ou ao esquema posológico de paclitaxel.

Observou-se anemia (Hb lt;11 g/dL) em 78% dos pacientes,
considerada grave (Hb lt;8 g/dL) em 16% dos casos. Não se observou
nenhuma relação consistente entre a dose ou o esquema posológico e
a frequência de anemia.

Reações de Hipersensibilidade

Todos os pacientes receberam pré-medicação antes da
administração de paclitaxel (vide ADVERTÊNCIAS). A dose ou o
esquema posológico de paclitaxel não interfere na frequência e
gravidade das reações de hipersensibilidade. No estudo FASE III
para o tratamento de segunda linha do câncer de ovário, a infusão
em 3 horas não foi associada a maior incidência de reações de
hipersensibilidade, quando comparada a infusão de 24 horas.

Reações de hipersensibilidade foram observadas em 20% dos ciclos
e em 41% dos pacientes. Essas reações foram graves em menos de 2%
dos pacientes e 1% dos ciclos.

Os sintomas mais frequentes observados durante essas reações
graves foram dispneia, rubor, dor no peito e taquicardia. Dor
abdominal, dor nas extremidades, diaforese e hipertensão também são
notadas.

Reações de hipersensibilidade menores, principalmente rubor e
reações cutâneas, não necessitaram de tratamento e não requereram a
interrupção da terapia. Calafrios e dores nas costas em associação
com reações de hipersensibilidade foram reportados.

Cardiovasculares

Ocorreu hipotensão, durante as 3 primeiras horas de infusão, em
12% dos pacientes e em 3 % de todos os ciclos administrados.
Ocorreu bradicardia, durante as três primeiras horas de infusão, em
3% dos pacientes e 1% de todos os ciclos.

Anormalidades de condução cardíaca grave foram reportadas em
lt;1% dos pacientes durante o tratamento com paclitaxel. Estes
eventos incluíram síncope, anormalidades do ritmo cardíaco,
hipotensão e trombose venosa.

Se os pacientes desenvolverem anormalidades significativas de
condução durante a administração de paclitaxel, terapia apropriada
deve ser instituída e monitoramento eletrocardiográfico contínuo
deve ser realizado durante a terapia subsequente com
paclitaxel.

Fibrilação atrial e taquicardia supraventricular foram
reportadas.

Respiratórias

Pneumonia intersticial, fibrose pulmonar e embolismo pulmonar
foram reportadas.

Neurológicas

A frequência e severidade de manifestações neurológicas foram
influenciadas por terapias prévia e concomitante com agentes
neurológicos. Em geral, a frequência e a gravidade das
manifestações neurológicas foram dose dependentes em pacientes
recebendo paclitaxel como agente único. A frequência da neuropatia
periférica aumenta com a dose cumulativa.

Parestesia ocorre comumente na forma de hiperestesia. A
neuropatia periférica foi a causa da descontinuação de paclitaxel
em 1% de todos os pacientes. Sintomas sensoriais normalmente
melhoraram ou desapareceram em alguns meses após a interrupção do
medicamento. Neuropatias pré-existentes resultando de terapias
anteriores não são uma contraindicação para a terapia com
paclitaxel.

Outros eventos neurológicos graves relatados após a
administração de paclitaxel, além da neuropatia periférica) foram
raros (lt;1%) e incluíram epilepsia do tipo grande mal, síncope,
ataxia e encefalopatia. Neuropatia autonômica resultando em íleo
paralítico foi reportada. Foram relatados também distúrbios do
nervo óptico e/ou visuais (escotomas cintilantes), em particular
nos pacientes que receberam doses mais altas que as recomendadas.
Estes efeitos foram, em geral, reversíveis.

Raros relatos na literatura sobre a anormalidade visual
potencial em pacientes tem sugerido lesão persistente do nervo
óptico. Ocorreram relatos pós-comercialização de ototoxicidade
(perda de audição e tinitus).

Artralgia/ Mialgia

Não há relação consistente entre dose ou esquema de tratamento
com paclitaxel e a frequência ou gravidade de artralgia/mialgia.
Sessenta por cento dos pacientes tratados apresentaram
artralgia/mialgia; 8% apresentaram sintomas graves. Geralmente os
sintomas foram transitórios e ocorreram dois ou três dias após
administração de paclitaxel e cessaram dentro de poucos dias. A
frequência e gravidade de sintomas musculoesqueléticos permaneceram
inalterados durante o período de tratamento.

Hepáticas

Necrose hepática e encefalopatia hepática foram relatados.

Gastrintestinais

Náuseas/vômitos, diarreia e mucosite de leves a moderadas foram
relatados muito comumente por todos os pacientes. Mucosite é
dependente do esquema posológico e ocorre com maior freqüência com
infusões de 24 horas do que com infusões de 3 horas.

Obstrução gastrintestinal, perfuração intestinal, pancreatite,
colite isquêmica e desidratação, esofagite, constipação e ascites
foram reportados.

Relatos raros de enterocolite neutropênica (tiflite), apesar da
co-administração do G-CSF, foram observados em pacientes tratados
com paclitaxel isolado e em combinação com outros agentes
quimioterápicos.

Reações no Local da Injeção

Durante a administração intravenosa, as reações no local da
injeção foram normalmente leves e consistiram de edema, dor,
eritema, flacidez, e endurecimento localizados; ocasionalmente
extravasamento pode resultar em celulite. Descamação da pele e/ou
peeling foram relatados, algumas vezes relacionados a
extravasamento. Descoloração da pele também pode ocorrer.

Estas reações foram observadas com maior frequência com infusões
de 24 horas do que com infusões de 3 horas. A recorrência de
reações cutâneas no local de um extravasamento anterior após a
administração de paclitaxel em um outro acesso venoso foi raramente
relatada.

Eventos mais graves, como flebite, celulite, endurecimento,
esfoliação da pele, necrose e fibrose foram raros reportados.

Em alguns casos a ocorrência de reação no local da injeção
deu-se durante uma infusão prolongada ou surgiu dentro de 1 semana
a 10 dias após a infusão.

Outros Eventos Clínicos

A alopecia foi observada em quase todos os pacientes (87%).

Foram observadas alterações transitórias na pele resultante da
reação de hipersensibilidade relacionadas ao paclitaxel, porém
nenhuma outra toxicidade cutânea foi significativamente associada à
administração de paclitaxel. Alterações nas unhas (mudanças de
pigmentação ou descoloração do leito ungueal) foram incomuns
(2%).

Edema foi relatado em 21% dos pacientes (17% deles sem edema
basal); somente 1% apresentou edema grave e nenhum paciente
necessitou de descontinuação do tratamento. O edema era usualmente
focal e relacionado à doença. Observou-se edema em 5% dos ciclos
nos pacientes normais e não se registrou aumento com o tempo no
estudo.

Anormalidades cutâneas relacionados à radiação assim como
relatos de erupção maculopapulosa, prurido, síndrome de Stevens-
Johnson, e necrose epidérmica tóxica foram reportados.

Relatos de astenia e mal-estar também foram recebidos como parte
da contínua análise de segurança de paclitaxel.

Terapia combinada

Paclitaxel + trastuzumabe

Quando paclitaxel foi administrado com uma infusão de 3 horas em
combinação com trastuzumabe para tratamento de primeira linha de
pacientes com câncer de mama metastático, os seguintes eventos (sem
levar em consideração a relação com paclitaxel ou trastuzumabe)
foram relatados mais frequentemente do que em relação ao paclitaxel
administrado como agente único: insuficiência cardíaca, infecção,
calafrios, febre, tosse, rash, artralgia, taquicardia, diarreia,
hipertonia, epostase, acne, herpes simplex, ferimento acidental,
insônia, rinite, sinusite, e reação no local da injeção.

Algumas destas diferenças na frequência podem ser devido ao
número e duração aumentados de tratamentos com a combinação
paclitaxel / trastuzumabe vs. paclitaxel como agente único. Eventos
graves foram relatados a taxas similares para paclitaxel /
trastuzumabe e paclitaxel como agente único.

A administração de trastuzumabe em combinação com paclitaxel em
pacientes previamente tratados com antraciclinas resultou em
frequência e gravidade aumentadas de disfunção cardíaca em
comparação com pacientes tratados com paclitaxel como agente único
e raramente foi associada com morte. Em tudo com exceção destes
casos raros, pacientes responderam ao tratamento médico
apropriado.

Paclitaxel + cisplatina

Quando administrado por uma infusão de 3 horas para
quimioterapia de primeira linha para o câncer de ovário,
neurotoxicidade, artralgia/mialgia, e hipersensibilidade foram
relatados como mais frequentes e graves por pacientes tratados com
paclitaxel seguido de cisplatina do que por pacientes tratados com
ciclofosfamida seguida de cisplatina.

Comparação de neurotoxicidade em estudos cruzados (CA139-209 e
CA139-022) indicaram que, quando paclitaxel é administrado em
combinação com cisplatina 75 mg/m², a incidência de
neurotoxicidade grave é mais comum quando a dose de paclitaxel
for 175 mg/m² em infusão de 3 horas (21%) do que com a
dose de 135 mg/m² realizada em infusão de 24 horas
(3%).

Paclitaxel + doxorubicin

Insuficiência cardíaca congestiva foi relatada na terapia
combinada de paclitaxel e doxorrubicina em pacientes com câncer de
mama metastático sem tratamento prévio e sem quimioterapia
anterior.

Casos de infarto do miocárdio foram raramente relatados.
Disfunção cardíaca e redução da fração de ejeção ventricular
esquerda ou falha ventricular são relatadas tipicamente em
pacientes em tratamento com paclitaxel que receberam outras
quimioterapias, principalmente com antraciclinas.

Paclitaxel + radioterapia

Pneumonite por radiação foi relatado em pacientes recebendo
radioterapia concomitante.

Eventos adversos por frequência

A frequência dos eventos adversos listada abaixo é definida
usando o seguinte:

• Muito comum (≥10%);
• Comum (≥ 1%, lt; 10%);
• Incomum (≥ 0,1%, lt; 1%);
• Raro (≥ 0,01%, lt; 0,1%);
• Muito raro (lt; 0,01%);
• Não conhecido (não pode ser estimado com base nos dados
  disponíveis).

Infecções e infestações

Muito comum:

Infecção.

Incomum:

Choque séptico.

Raro:

Pneumonia, sepse.

Desordens do sangue e do sistema linfático

Muito comum:

Mielossupressão, neutropenia, anemia, trombocitopenia,
leucopenia, febre, sangramento.

Raro:

Neutropenia febril.

Muito raro:

Leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásica.

Desordens do sistema imunológico

Muito comum:

Reações menores de hipersensibilidade (principalmente
vermelhidão e erupção cutânea).

Incomum:

Reações significantes de hipersensibilidade requerendo
tratamento (ex: hipotensão, edema angioneurótico, desconforto
respiratório, urticária generalizada, edema, dor nas costas,
calafrios).

Raro:

Reações anafiláticas (seguida de morte).

Muito raro:

Choque anafilático.

Desordens no metabolismo e nutrição

Muito raro:

Anorexia.

Não conhecido:

Síndrome de lise tumoral.

Desordens psiquiátricas

Muito raro:

Estado de confusão.

Desordens do sistema nervoso

Muito comum:

Neurotoxicidade (principalmente: neuropatia periférica).

Raro:

Neuropatia motora (com resultante fraqueza menor distal).

Muito raro:

Neuropatia autonômica (resultando em íleo paralítico e
hipotensão ortostática), epilepsia do tipo grande mal, convulsões,
encefalopatia, tontura, cefaleia, ataxia.

Desordens nos olhos

Muito raro:

Distúrbios reversíveis do nervo óptico e/ou visuais (escotomas
cintilantes), particularmente em pacientes que tenham recebido
doses maiores que as recomendadas, fotopsia, embaçamento
visual.

Não conhecido:

Edema macular.

Desordens no ouvido e labirinto

Muito raro:

Perda da audição, tinitus vertigem, ototoxicidade.

Desordens cardíacas

Muito comum:

ECG anormal.

Comum:

Bradicardia.

Incomum:

Cardiomiopatia, taquicardia ventricular assintomática,
taquicardia com bigeminismo, bloqueio AV e síncope, infarto do
miocárdio.

Muito raro:

Fibrilação atrial, taquicardia supraventricular.

Desordens vasculares

Muito comum:

Hipotensão.

Incomum:

Hipertensão, trombose, tromboflebite.

Muito raro:

Choque.

Desordens respiratórias, torácicas e do
mediastino

Raro:

Dispneia, derrame pleural, insuficiência respiratória, pneumonia
intersticial, fibrose pulmonar, embolia pulmonar.

Muito raro:

Tosse.

Desordens gastrointestinais

Muito comum:

Náusea, vômito, diarreia, mucosite.

Raro:

Obstrução intestinal, perfuração intestinal, colite isquêmica,
pancreatite.

Muito raro:

Trombose mesentérica, colite pseudomembranosa, esofagite,
constipação, ascite.

Desordens hepato-biliares:

Muito raro:

Necrose hepática (seguida de morte), encefalopatia hepática
(seguida de morte).

Desordens do tecido subcutâneo e da pele

Muito comum:

Alopecia.

Comum:

Alterações transientes e moderadas na pele e unhas.

Raro:

Prurido, erupção cutânea, eritema, flebite, celulite, esfoliação
da pele, necrose e fibrose, radiation recall.

Muito raro:

Síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica, eritema
multiforme, dermatite esfoliativa, urticária, oncólifse (pacientes
em tratamento devem usar protetor solar nas mãos e nos pés).

Não conhecido:

Esclerodermia, lupus eritematoso cutâneo.

Desordens musculo-esqueléticas, nos ossos e tecidos de
conexão

Muito comum:

Artralgia, mialgia.

Não conhecido:

Lupus eritematoso sistêmico.

Desordens gerais e condições do local da
administração

Comum:

Reações no local da injeção (incluindo edema localizado, dor,
eritema, endurecimento, o extrvasamento pode resultar em
celulite).

Raro:

Astenia, mal-estar, pirexia, desidratação, edema.

Investigações

Comum:

Elevação grave no AST (SGOT), elevação grave na fosfatase
alcalina.

Incomum:

Elevação grave na bilirrubina.

Raro:

Aumento da creatinina no sangue.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de
Notificações da Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para Vigilância
Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Evotaxel

Cisplatina

Em estudos clínicos combinados, a mielossupressão foi mais
acentuada e o clearance do paclitaxel (substância ativa) foi
reduzido em cerca de 20% quando se administrou paclitaxel
(substância ativa) após a cisplatina, comparativamente a paclitaxel
(substância ativa) administrado antes da cisplatina.

Substratos, Indutores, Inibidores do Citocromo P450 2C8
e 3A4

O metabolismo de paclitaxel (substância ativa) é catalisado pelo
citocromo P450, isoenzimas CYP2C8 e CYP3A4. Deve-se ter cuidado
quando da administração de paclitaxel (substância ativa)
concomitantemente com conhecidos substratos, indutores
(ex. rifampicina, carbamazepina, fenitoína, enfavirenz,
nevirapina) ou inibidores (ex. eritromicina, fluxetina,
genfibrozil) do citocromo P450, isoenzimas CYP2C8 e CYP3A4.

Doxorrubicina

Efeitos relacionados a administração sequencial, caracterizados
por episódios mais acentuados de neutropenia e estomatite foram
observados com o uso combinado de paclitaxel (substância ativa) e
doxorrubicina quando se administrou paclitaxel (substância ativa)
antes da doxorrubicina e por períodos de infusão mais longos do que
os recomendados. Os níveis plasmáticos de doxorrubicina (e de seu
metabólito ativo doxorrubicinol) podem aumentar quando paclitaxel
(substância ativa) e doxorrubicina são utilizados em combinação.
Entretanto, dados de um estudo utilizando doxorrubicina in bolus e
infusão de paclitaxel (substância ativa) por 3 horas não mostraram
efeitos sequenciais nos padrões de toxicidade.

Outras interações

Há um risco aumentado de doença sistêmica fatal por vacina com o
uso concomitante com vacinas vivas. Vacinas vivas não são
recomendadas em pacientes imunodeprimidos.

Ação da Substância Evotaxel

Resultados da eficácia

Carcinoma de ovário

Terapia de primeira linha:

A segurança e eficácia do paclitaxel acompanhado por cisplatina
em pacientes com carcinoma de ovário avançado e sem quimioterapia
prévia foram avaliadas em 2 estudos FASE III multicêntricos,
randomizados e controlados.

Em um estudo do intergrupo conduzido pela Organização Europeia
de Pesquisa e Tratamento de Câncer que envolvem o Grupo Escandinavo
Nocova, o Instituto Nacional de Câncer do Canadá e o Grupo Escocês,
680 pacientes com estágio da doença II_B–C, III, ou IV
(ressecção ampla ótima ou não ótima) receberam infusão de
paclitaxel 175 mg/m em um período de 3 horas seguida por cisplatina
75 mg/m (Tc) ou ciclofosfamida 750 mg/ m seguidos por cisplatina 75
mg/m (Cc) por uma mediana de seis ciclos.

Embora o protocolo permitisse uma terapia adicional, somente 15%
dos pacientes receberam ambas as drogas por nove ou mais ciclos. Em
um estudo conduzido pelo Grupo de Oncologia Ginecológica (GOG), 410
pacientes com Estágio III ou IV da doença (gt; 1 cm de doença
residual após laparotomia para estadiamento ou metástase à
distância) receberam infusão de paclitaxel 135 mg/m num período de
24 horas seguido por cisplatina 75 mg/m ou, senão ciclofosfamida
750 mg/m seguido por cisplatina 75 mg/m por 6 ciclos.

Em ambos os estudos, pacientes tratados com paclitaxel em
combinação com cisplatina tiveram um taxa de resposta
significativamente maior, um tempo maior para progressão e um tempo
de sobrevida maior, comparado com a terapia padrão. Estas
diferenças também foram significativas para o subgrupo de pacientes
no estudo do Intergrupo com doença não otimamente ressecada, embora
o estudo não tenha sido totalmente capacitado para análise de
subgrupo (Tabelas 1 e 2).

O perfil de eventos adversos para os pacientes que receberam
paclitaxel, em combinação com cisplatina nestes estudos, foi
qualitativamente consistente com o que foi observado na análise dos
dados dos 812 pacientes tratados unicamente com paclitaxel em 10
estudos clínicos.

Terapia de segunda linha:

Dados de cinco estudos clínicos fase I e II (189 pacientes), um
estudo de FASE III multicêntrico, randomizado (407 pacientes),
assim como a análise dos dados de mais de 300 pacientes envolvidos
em um programa de tratamento de um centro de referência foram
usados para sustentar o uso de paclitaxel nos pacientes que tiveram
falha inicial ou subsequente da quimioterapia para carcinoma de
ovário metastático.

Dois dos estudos FASE II (92 pacientes) utilizaram uma dose
inicial de 135 a 170 mg/ m na maioria dos pacientes (gt; 90%), que
receberam infusão contínua num período de 24 horas. As taxas de
resposta destes dois estudos foram 22% (lC de 95%: 11 a 37%) e 30%
(lC de 95%: 18 a 46%) com um total de 6 respostas completas e 18
parciais em 92 pacientes. A duração mediana da resposta global
nestes dois estudos medidos no primeiro dia do tratamento foi de
7,2 meses (faixa: 3,5-15,8 meses) e 7,5 meses (faixa: 5,3-17,4
meses), respectivamente.

A sobrevida mediana foi de 8,1 meses (faixa: 0,2-36,7 meses) e
15,9 meses (faixa: 1,8-34,5+ meses).

O estudo de FASE III teve um desenho bi-fatorial e comparou a
eficácia e segurança do paclitaxel, administrado em 2 diferentes
doses (135 ou 175 mg/m2) e programações (3 ou 24 horas de
infusão).

A taxa de resposta global para 407 pacientes foi 16,2% (95% lC:
12,8 a 20,2%), com 6 respostas completas e 60 respostas parciais. A
duração da resposta medida no primeiro dia de tratamento foi de 8,3
meses (faixa: 3,2-21,6 meses).

O tempo mediano da progressão foi de 3,7 meses (faixa: 0,1+-
25,1+ meses). A sobrevida mediana foi de 11,5 meses (faixa:
0,2-26,3+ meses). As taxas de resposta, a sobrevida mediana e o
tempo mediano de progressão para os 4 braços estão na tabela a
seguir.

Análises foram realizadas conforme planejado no desenho do
estudo bi-fatorial descrito no protocolo, comparando as duas doses
(135 ou 175 mg/m ), independentemente do esquema (3 ou 24 horas) e
os dois esquemas indepentemente da dose.

Os pacientes que receberam a dose de 175 mg/ m tiveram uma taxa
de resposta similar aos que receberam a dose de 135 mg/m 18% vs.
14% (p=0,28). Não foi detectada nenhuma diferença na taxa de
resposta quando comparado o período de infusão de 3 horas com o
período de 24 horas: 15% vs.17% (p=0,50).

Pacientes que receberam a dose de 175 mg/m de paclitaxel tiveram
um maior tempo de progressão do que aqueles que receberam a dose de
135 mg/ m de paclitaxel: mediana de 4,2 contra 3,1 meses (p= 0,03).
O tempo mediano de progressão para os pacientes que receberam
infusão de 3 horas contra 24 horas foi de 4,0 meses contra 3,7
meses, respectivamente.

A sobrevida mediana foi de 11,6 meses em pacientes que receberam
dose de 175 mg/m de paclitaxel e 11,0 meses em pacientes que
receberam a dose de 135 mg/m (p=0,92). A sobrevida mediana foi de
11,7 meses em pacientes que receberam infusão de paclitaxel em um
período de 3 horas de infusão e 11,2 meses em pacientes que
receberam infusão em um período de 24 horas (p=0,91).

Estas análises estatísticas devem ser vistas com cautela devido
às múltiplas comparações realizadas. Paclitaxel permaneceu eficaz
em pacientes que desenvolveram resistência à terapia com platina
(definido como tumor progressivo ou reincidência do tumor dentro de
6 meses após conclusão de terapia com platina), com taxas de
respostas de 14% na FASE III e 31% nas Fases I e II dos estudos
clínicos.

O perfil dos eventos adversos neste estudo FASE III foi
consistente com aquele observado na análise de dados dos 812
pacientes tratados em 10 estudos clínicos. Os resultados deste
estudo randomizado suportam o uso de paclitaxel nas doses de 135 a
175 mg/m , administrados por infusão intravenosa num período de 3
horas. Estas doses administradas por infusão num período de 24
horas demonstraram maior toxicidade. Entretanto, o estudo não tinha
poder suficiente para avaliar se uma determinada dose e esquema
produziram eficácia superior. 

Câncer de mama

Terapia Adjuvante

Um estudo Intergrupo de FASE III (Cancer and Leukemia Group B
[CALGB], Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG], North
Central Cancer Treatment Group [NCCTG] e o Southwest Oncology Group
[SWOG]) randomizou 3170 pacientes com carcinoma de mama linfonodo
positivo para terapia adjuvante com paclitaxel ou sem quimioterapia
adicional após quatro ciclos de doxorrubicina e ciclofosfamida
(AC).

Esteestudo multicêntrico foi conduzido em mulheres com
linfonodos histologicamente positivos após mastectomia ou
mastectomia segmentada e dissecação linfonodal O estudo fatorial 3
x 2 foi projetado para avaliar a eficácia e segurança de três
níveis diferentes de doses de doxorrubicina (A) e para avaliar o
efeito da adição de paclitaxel administrado após o término da
terapia (AC).

Após estratificação do número de linfonodos positivos (1-3, 4-9,
ou 10+), os pacientes foram randomizados para receber 600
mg/m² de ciclofosfamida e doxorrubicina na dose de 60
mg/m (no dia 1), 75 mg m² (em duas doses divididas nos
dias 1 e 2) ou 90 mg/ m² (em duas doses divididas nos
dias 1 e 2 com suporte profilático de G-CSF e ciprofloxacina) a
cada 3 semanas por quatro ciclos e paclitaxel 175 mg m2 com infusão
de 3 horas a cada 3 semanas por quatro ciclos adicionais ou sem
quimioterapia adicional. Os pacientes com tumores positivos para
receptores hormonais receberam tratamento subsequente com
tamoxifeno (20 mg por dia por 5 anos); pacientes que passaram por
mastectomia segmentada antes do início do estudo, receberam
tratamento radioterápico na mama após a recuperação das toxicidades
relacionadas ao tratamento.

Por ocasião desta análise, o acompanhamento mediano foi de 30,1
meses. Dos 2066 pacientes com receptor hormonal positivo, 93%
receberam tamoxifeno. As análises primárias de sobrevida livre de
doença e sobrevida global empregaram modelos Cox multivariados, nos
quais incluíram os seguintes fatores: administração de paclitaxel,
dose de doxorrubicina, número de linfonodos positivos, tamanho do
tumor, menopausa e presença de receptores de estrogênio.

Baseado no modelo de sobrevida livre de doença, os pacientes que
receberam tratamento AC seguido por paclitaxel e tiveram uma
redução de 22% no risco de recorrência da doença comparado aos
pacientes randomizados com apenas o tratamento AC (Razão de risco
[HR] = 0,78, 95% IC 0,67-0,91, p=0,0022). Os pacientes também
tiveram uma redução de 26% no risco de morte (HR = 0,74, 95% IC
0,60- 0,92, p=0,0065).

Para sobrevida livre de doença e sobrevida global, os valores de
p não foram ajustados para análises intermediárias. O aumento da
dose de doxorrubicina acima de 60 mg/ m² não alterou o
efeito na sobrevida livre de doença ou na sobrevida global.

Análise dos subgrupos

Os subgrupos foram definidos através de variáveis de importância
prognóstica conhecida no carcinoma de mama, incluindo número de
linfonodos positivos, tamanho do tumor, status dos receptores
hormonais e status da menopausa.

Estas análises devem ser interpretadas com cuidado, uma vez que
o achado mais seguro é o resultado do estudo global.

Em geral, uma redução do risco similar à redução global foi
observada com paclitaxel, tanto para a sobrevida livre de doença
quanto para a sobrevida global em todos os maiores subgrupos com
apenas uma exceção, pacientes com tumores com receptores hormonais
positivos apresentaram uma menor redução no risco (HR =0,92) para
sobrevida livre de doença com paclitaxel do que outros grupos.

Os resultados de análises do subgrupo estão demonstrados
na tabela a seguir

As análises retrospectivas dos subgrupos sugerem que o efeito
benéfico do paclitaxel foi claramente estabelecido em subgrupos
receptores-negativos, mas o beneficio em pacientes
receptores-positivos ainda não está claro. Em relação à menopausa,
o benefício do paclitaxel é consistente (vide Tabela 4).

O perfil dos eventos adversos para pacientes que receberam
paclitaxel após terapia AC foi consistente com o observado na
análise dos dados dos 812 pacientes tratados apenas com paclitaxel
em 10 estudos clínicos.

Após falha da quimioterapia inicial

Dados de 83 pacientes avaliados em 3 estudos abertos FASE II e
de 471 pacientes incluídos em um estudo randomizado FASE III foram
utilizadas para sustentar o uso de paclitaxel em pacientes com
carcinoma de mama metastático.

Estudos FASE II abertos:

Dois estudos foram conduzidos com 53 pacientes previamente
tratados com no máximo um regime quimioterápico anterior. O
paclitaxel foi administrado nestes dois estudos com infusão de
24 horas com doses iniciais de 250 mg m2 (com suporte G-CSF)
ou 200 mg/ m².

As taxas de respostas foram 57% (95% IC: 37 a 75%) e 52% (95%
IC: 32 a 72%), respectivamente. O terceiro estudo FASE II foi
conduzido em pacientes pré-tratados extensivamente que apresentaram
falha na terapia com medicamentos da classe das antraciclinas que
tinham recebido um mínimo de dois regimes de quimioterapia para o
tratamento de doença metastática. A dose de paclitaxel foi de 200
mg/m2 com infusão de 24 horas de suporte G-CSF. Nove dos 30
pacientes apresentaram uma resposta parcial, para uma taxa de
resposta de 30 % (95% IC: 15 a 50%).

Estudo FASE III randomizado:

Este estudo multicêntrico foi conduzido em pacientes previamente
tratados com um ou dois regimes quimioterápicos. Os pacientes foram
randomizados para receber paclitaxel na dose de 175
mg/m² ou 135 mg/m² administrados num
período de infusão de 3 horas. Em 471 pacientes envolvidos na
pesquisa, 60% apresentaram doenças sintomáticas com estado de
desempenho insuficiente por ocasião do início do estudo
(performance status) e 73% pacientes apresentavam metástase
visceral.

Estes pacientes apresentavam falha na quimioterapia anterior
tanto no tratamento adjuvante (30%), como para a doença metastática
(39%) ou a ambos (31%). Sessenta e seis por cento dos pacientes
apresentavam exposição prévia a medicamentos da classe das
antraciclinas e 23% deles apresentavam resistência considerável da
doença à esta classe de agentes.

A taxa de resposta global para os 454 pacientes avaliáveis foi
de 26% (95% IC: 22 a 30%), com 17 respostas completas e 99
respostas parciais. A duração mediana da resposta avaliada desde o
primeiro dia de tratamento foi de 8,1 meses (faixa: 3,4–18,1meses).
No total de 471 pacientes, o tempo mediano de progressão foi de 3,5
meses (faixa: 0,03–17,1 meses). A sobrevida mediana foi de 11,7
meses (faixa: 0-18,9 meses).

As taxas de resposta, sobrevida mediana e tempo mediano de
progressão para os 2 braços do estudo estão demonstrados na tabela
a seguir

O perfil dos eventos adversos dos pacientes que receberam apenas
paclitaxel no estudo FASE III foi consistente com o perfil
observado na análise de dados dos 812 pacientes tratados em 10
estudos clínicos.

Terapia de primeira linha em câncer avançado ou
metastático de mama, em combinação com trastuzumabe, em pacientes
com super expressão do HER-2 em níveis de 2+ e 3+ como determinado
por imuno-histoquímica

Há evidências suficientes de que a eficácia observada com a
combinação de trastuzumabe e paclitaxel na terapia de primeira
linha da doença metastática resulta de uma contribuição
significativa tanto do trastuzumabe quanto do paclitaxel.

Os benefícios superam os riscos desta terapia em pacientes com
câncer de mama metastático com super expressão de HER2. Isso é
demonstrado através de uma melhora significativa na eficácia em
comparação ao paclitaxel isolado e aos dados históricos sobre o
agente isolado trastuzumabe.

Todos os subgrupos clinicamente estudados pareceram se
beneficiar do tratamento com a associação do trastuzumabe em termos
de taxa de resposta tumoral e tempo para a progressão da doença.
Entretanto, os pacientes que têm um escore de 3+ de super expressão
de HER-2 apresentaram maior benefício que aqueles que têm um escore
de 2+.

Câncer de Não-pequenas Células do Pulmão
(CNPCP)

Em estudo Fase III, aberto, randomizado e conduzido pelo ECOG,
599 pacientes foram randomizados com paclitaxel (T) na dosagem de
135 mg/m² com infusão de 24 horas em combinação com
cisplatina (c) 75 mg/m2, com paclitaxel (T) na dosagem de 250
mg/m² com infusão de 24 horas em combinação com
cisplatina (c) 75 mg/m² com suporte G-CSF, ou
cisplatina (c) 75 mg/m² no dia 1, seguido por etoposídeo
(VP) 100 mg/m² nos dias 1, 2, e 3 (controle).

As taxas de resposta, o tempo mediano para progressão, a
sobrevida mediana e as taxas de 1 ano de sobrevida estão descritos
na tabela a seguir. Os valores de p fornecidos não foram ajustados
para múltiplas comparações. Houve diferenças estatisticamente
significativas a favor de cada um dos braços de paclitaxel +
cisplatina, para a taxa de resposta e tempo de progressão da
doença.

Não houve diferenças estatisticamente significativas na
sobrevida entre o braço paclitaxel + cisplatina e o braço
cisplatina + etoposídeo.

No estudo ECOG, o questionário da Avaliação Funcional da Terapia
de Câncer do Pulmão (FACT-L) teve sete sub- escalas que mediram a
avaliação subjetiva do tratamento. Das sete, a sub-escala dos
sintomas específicos do câncer de pulmão favoreceu o braço
paclitaxel 135 mg/m² (24 horas) + cisplatina, comparado
ao braço cisplatina + etoposídeo. Para todos os outros fatores, não
houve diferença entre os grupos de tratamento.

O perfil dos eventos adversos dos pacientes que receberam
paclitaxel em combinação com cisplatina no estudo em geral foi
consistente com o perfil observado na análise de dados dos 812
pacientes tratados apenas com paclitaxel, em 10 estudos clínicos
realizados.

Sarcoma de Kaposi Relacionado à AIDS

Dados de dois estudos abertos FASE II suportam o uso de
paclitaxel como segunda linha de tratamento em pacientes com
sarcoma de Kaposi Relacionado à AIDS. Cinquenta e nove dos 85
pacientes envolvidos nestes estudos receberam previamente terapia
sistêmica, incluindo Interferon Alfa (32%), DaunoXome (31%),
DOXIL(2%) e quimioterapia com doxorrubicina ( 42%), sendo que 64 %
haviam recebido medicamentos da classe das antraciclinas. Oitenta e
cinco por cento dos pacientes pré-tratados progrediram ou não
toleraram a terapia sistêmica prévia.

No estudo CA 139-174, os pacientes receberam paclitaxel 135
mg/m² com infusão de 3 horas a cada 3 semanas
(intensidade da dose pretendida 45 mg/m /semana). Os pacientes
receberam 155 mg/m² e 175 mg/m² em ciclos
subsequentes, caso nenhuma toxicidade dose limitante fosse
observada.

Fatores de crescimento hematopoiético não foram utilizados
inicialmente. No estudo CA 139-281 os pacientes receberam
paclitaxel 100 mg/m² com infusão de 3 horas a cada 2
semanas (intensidade da dose pretendida 50 mg/m /semana). Neste
estudo os pacientes poderiam receber suporte hematopoiético antes
de iniciar a terapia com paclitaxel, ou este suporte poderia ser
iniciado como indicado; a dose de paclitaxel não foi aumentada. A
intensidade da dose de paclitaxel utilizado nesta população foi
menor do que a intensidade da dose recomendada para outros tumores
sólidos.

Todos os pacientes apresentavam doenças disseminadas e de baixo
risco. Aplicando os critérios da escala (ACTG) para os pacientes
submetidos à terapia sistêmica prévia, 93 % eram de baixo risco em
relação à extensão da doença (T1), 88 % com a contagem de CD4
lt;200 células/mm3 (I1) e considerando respectivas doenças
sistêmicas 97 % apresentavam baixo risco (S1).

Todos os pacientes no estudo CA 139-174 apresentavam um status
do desempenho Karnofsky de 80 ou 90 no valor basal; no estudo CA
139-281, havia 26 (46%) pacientes com um status do desempenho
Karnofsky de 70 ou pior no valor basal.

Embora a intensidade da dose planejada em dois estudos tenha
sido ligeiramente diferente (45 mg/m²/semana no estudo
CA 139-174 e 50 mg/m²/semana no estudo CA 139-281), a
intensidade da dose administrada foi de 38-39 mg/m²/
semana em ambos estudos, com uma variação similar (20-24 a
51-61).

Eficácia

A eficácia do paclitaxel foi avaliada através da resposta
tumoral cutânea, de acordo com os critérios da Emenda da ACTG e
também através da busca de evidências de benefícios clínicos aos
pacientes em 6 domínios de sintomas e/ou condições que estivessem
comumente relacionadas ao sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS.

Resposta tumoral cutânea

O objetivo da taxa de resposta era de 59% (95% IC: 46% a 72%)
(35 de 59 pacientes) em pacientes com terapia sistêmica prévia. As
respostas cutâneas foram primariamente definidas como rebaixamento
de mais de 50% das lesões previamente levantadas.

O tempo mediano de resposta foi de 8,1 semanas e a duração
mediana da resposta medida no primeiro dia de tratamento foi de
10,4 meses (95% IC: 7,0 a 11,0 meses) para os pacientes que
previamente receberam terapia sistêmica. O tempo mediano de
progressão foi de 6,2 meses (95% lC: 4,6 a 8,7 meses).

Benefícios Clínicos Adicionais

A maioria dos dados dos pacientes beneficiados foi avaliada
retrospectivamente (planos para esta análise não foram incluídos
nos protocolos dos estudos). No entanto, as descrições clínicas e
fotográficas indicaram benefícios claros em alguns pacientes,
incluindo melhora da função pulmonar em pacientes com
comprometimento pulmonar, melhora na deambulação, resolução de
úlceras e diminuição de necessidade de analgésicos em pacientes com
Sarcoma de Kaposi nos pés e melhora de lesões faciais e edema em
pacientes com SK na face, extremidades e genitália.

Segurança

O perfil dos eventos adversos apresentados pelos pacientes com
AIDS avançada ou de baixo risco de Sarcoma de Kaposi relacionado à
AIDS que receberam paclitaxel foi, em geral, semelhante ao
observado na análise de dados dos 812 pacientes com tumores
sólidos.

Nos pacientes imunossuprimidos, entretanto, é recomendada uma
menor intensidade de dose de paclitaxel e terapia de apoio,
incluindo fatores de crescimento hematopoiético em pacientes com
neutropenia grave. Pacientes com Sarcoma de Kaposi relacionado à
AIDS podem apresentar toxicidade hematológica mais severa do que em
pacientes com tumores sólidos.

Características Farmacológicas

O paclitaxel possui atividade antitumoral.

Mecanismo de ação

O paclitaxel é um novo agente antimicrotúbulo que promove a
agregação dos microtúbulos a partir dos dímeros de tubulina. Ele
estabiliza os microtúbulos prevenindo a despolimerização,
resultando na inibição da dinâmica normal de reorganização da rede
de microtúbulos essencial para as funções celulares. O paclitaxel
também induz a formação anormal ou feixe de microtúbulos
durante o ciclo celular e múltiplos ásteres de microtúbulos durante
a mitose.

Farmacocinética

A farmacocinética do paclitaxel foi avaliada em uma série de
doses, até 300 mg/m², e esquemas de infusão, variando de
3 a 24 horas e demonstrou ser não-linear e saturável com um aumento
desproporcionalmente grande dos valores de concentração máxima
(C_máx) e área sob a curva (AUC) com o aumento da dose,
acompanhado por uma diminuição aparente, relacionada à dose, do
clearance corpóreo total.

Após a administração intravenosa, o paclitaxel mostra um
declínio bifásico das concentrações plasmáticas. O declínio rápido
inicial representa a distribuição para os compartimentos
periféricos e a eliminação da droga. A última fase deve-se, em
parte, a um efluxo relativamente lento do paclitaxel do
compartimento periférico. Em pacientes tratados com doses de 135 e
175 mg/m² administrados por infusões de 3 e 24 horas, a
meia-vida final média variou de 13,1 a 52,7 horas e o clearance
corpóreo total variou de 12,2 a 23,8 L/h/m . O volume médio de
distribuição no estado de equilíbrio variou de 198 a 688 L/m ,
indicando uma distribuição extravascular extensa e/ou ligação do
paclitaxel aos tecidos.

A variabilidade na exposição sistêmica do paclitaxel, avaliada
pela AUC_(o-oo) para ciclos de tratamento sucessivos é
mínima; não há evidências de acúmulo do paclitaxel quando
administrado em múltiplos ciclos de tratamento.

Distribuição

Em média, 89% da droga encontra-se ligada às proteínas séricas;
a presença de cimetidina, ranitidina, dexametasona ou difenidramina
não altera a taxa de ligação protéica do paclitaxel.

Metabolismo

Estudos in vitro com microssomos hepáticos humanos e
pedaços de tecidos demonstraram que o paclitaxel é metabolizado
fundamentalmente ao 6α-hidroxipaclitaxel pelo citocromo P450
isoenzima CYP2C8; e a dois metabólitos menores, o
3-p-hidroxipaclitaxel e o 6α,3′-p-diidroxipaclitaxel pelo
CYP3A4. In vitro, o metabolismo do paclitaxel a
6α-hidroxipaclitaxel foi inibido por vários agentes. O efeito da
disfunção renal sobre a disposição do paclitaxel não foi
estudado.

Excreção

Após administração intravenosa de doses de 15 a 275
mg/m² de paclitaxel por 1, 6 ou 24 horas de infusão, os
valores médios de recuperação urinária cumulativa da droga
inalterada variaram de 1,3% a 12,6% da dose. Isto indica um
clearance não-renal extenso de paclitaxel. Em 5 pacientes
que receberam doses radio marcadas de 225 ou 250 mg/m²
de paclitaxel por infusão de 3 horas, 14% da radioatividade foi
recuperada na urina e 71% foi excretada nas fezes em 120 horas. A
recuperação total da radioatividade variou de 56% a 101% da dose. O
paclitaxel representou uma média de 5% da radioatividade recuperada
nas fezes, enquanto que os metabólitos, principalmente o
6α-hidroxipaclitaxel, responderam pelo restante.

Insuficiência Hepática

A disposição e toxicidade da infusão de 3 horas de paclitaxel
foi avaliada em 35 pacientes com variados graus de função hepática.
Em comparação com os pacientes com bilirrubina normal, a exposição
plasmática ao paclitaxel em pacientes com nível de bilirrubina
sérica anormal menor ou igual a 2 vezes o limite superior da
normalidade (LSN), que receberam 175 mg/m², foi
aumentada, mas não com aumento aparente na frequência ou severidade
da toxicidade.

Em cinco pacientes com nível de bilirrubina sérica total maior
que 2 vezes LSN, houve uma incidência maior estatisticamente não
significativa de mielossupressão grave, mesmo com dose reduzida
(110 mg/m2), mas não foi observado aumento na exposição
plasmática.

Evotaxel, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.