Docks Bula

Docks

Carcinoma da mama, pulmão, bexiga, tireoide e também carcinoma
ovariano; sarcomas ósseos e dos tecidos moles; linfomas de Hodgkin
e não Hodgkin; neuroblastoma; tumor de Wilms; leucemia
linfoblástica aguda e leucemia mieloblástica aguda.

Cloridrato de Doxorrubicina (substância ativa) tem proporcionado
resultados positivos nos tumores superficiais da bexiga por
administração intravesical após ressecção transuretral. Outros
tumores sólidos têm respondido também, mas o estudo destes até o
presente momento é muito limitado para justificar indicações
específicas.

Contraindicação do Docks

Cloridrato de Doxorrubicina (substância ativa) é contraindicado
a pacientes com hipersensibilidade à doxorrubicina, outras
antraciclinas, antracenedionas ou a qualquer componente da
fórmula.

As contraindicações para uso intravenoso (IV)
são

  • Mielossupressão persistente;
  • Insuficiência hepática grave;
  • Insuficiência miocárdica grave;
  • Infarto do miocárdio recente;
  • Arritmias graves;
  • Tratamento prévio com doses máximas cumulativas de
    doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina e/ou
    outras antraciclinas ou antracenedionas.

As contraindicações para uso intravesical
são

  • Infecções urinárias;
  • Inflamação da bexiga;
  • Hematúria.

Como usar o Docks

Administração

O Cloridrato de Doxorrubicina (substância ativa) é normalmente
administrado por via intravenosa. A via intravesical pode ser
utilizada conforme indicado. A administração intravesical
mostrou-se benéfica no tratamento de câncer superficial de bexiga,
bem como na profilaxia de recidiva de tumor após ressecção
transuretral.

O Cloridrato de Doxorrubicina (substância ativa) não é ativo por
via oral e não deve ser administrado por via intramuscular ou
intratecal. O Cloridrato de Doxorrubicina (substância ativa) deve
ser dissolvido em água para injetáveis.

Administração Intravenosa (IV)

A dose total de Cloridrato de Doxorrubicina (substância ativa)
por ciclo, pode diferir de acordo com o regime específico de
tratamento utilizado (por ex., administrado como agente único ou em
combinação com outros fármacos citotóxicos) e de acordo com a
indicação.

O Cloridrato de Doxorrubicina (substância ativa) deve ser
administrada por via intravenosa através de um dispositivo
exclusivo (cloreto de sódio 0,9% ou 5% solução de glicose) por, não
menos que 3 minutos e não mais que 10 minutos, para minimizar o
risco de trombose ou extravasamento perivenoso. A injeção direta
(em “bolus”) não é recomendada devido ao risco de
extravasamento, que pode ocorrer mesmo na presença de adequado
retorno sanguíneo no momento da aspiração com a agulha.

É recomendado que a administração por via intravenosa seja feita
através do tubo de um equipo de infusão de cloreto de sódio a 0,9%
ou solução de glicose 5%, independentemente do gotejamento, após a
verificação de que a agulha está corretamente na veia.

Essa técnica diminui o risco de extravasamento perivenoso do
medicamento e permite a lavagem da veia após a administração; a
concentração recomendada é de 2 mg/mL.

Se ocorrerem sinais ou sintomas de extravasamento, a injeção ou
infusão deve ser imediatamente interrompida e a pele deve ser
lavada copiosamente com água morna e sabão. Se houver suspeita de
extravasamento, a aplicação intermitente de gelo no local por 15
minutos, 4 vezes ao dia pode ser útil. O uso de luvas e vestuário
próprio para proteção é recomendado durante a preparação e
administração do fármaco.

Administração Intravesical

No caso de terapia intravesical, Cloridrato de Doxorrubicina
(substância ativa) deve ser dissolvido em água para injetáveis à
temperatura ambiente; a concentração recomendada é de 1 mg/mL. Após
a introdução do solvente, o conteúdo do frasco-ampola
dissolver-se-á, agitando suavemente o frasco-ampola, sem inversão,
dentro de 30 segundos. Foi demonstrado que a administração de uma
dose única a cada três semanas reduz muito o efeito tóxico
desagradável representado pelas mucosites; por outro lado,
dividindo a dose em três dias sucessivos (20-25 mg/m2 em
cada dia), consegue-se eficácia maior mesmo às custas de toxicidade
mais elevada. A dose deve ser reduzida em pacientes que tenham sido
tratados anteriormente com outros citotóxicos e em pacientes
idosos. As regiões periuretrais devem ser completamente lavadas
tanto durante a instilação como imediatamente após a eliminação da
solução pela bexiga.

Os pais ou responsáveis de pacientes pediátricos devem ser
advertidos no sentido de prevenir o contato com a urina ou outro
fluido corporal, utilizando luvas, por pelo menos 5 dias após cada
tratamento.

Estabilidade das Soluções Reconstituídas

Para a reconstituição do conteúdo do frasco-ampola de Cloridrato
de Doxorrubicina (substância ativa), pó liofilizado para solução
injetável, 50 mg, deve-se utilizar 5 mL de água para injetáveis. A
solução obtida após o acréscimo da água para injetáveis pode ser
conservada durante 48 horas sob refrigeração (entre 2ºC e 8ºC).

Estabilidade das soluções reconstituídas após
diluição

Para administração Intravesical

A solução reconstituída poderá ser diluída para 50 mL de água
para injetáveis e poderá ser conservada durante 48 horas sob
refrigeração (entre 2ºC e 8ºC) ou em temperatura ambiente (entre
15ºC e 30ºC).

Para administração Intravenosa

A solução reconstituída poderá também ser diluída para 25 mL de
solução fisiológica 0,9 % ou glicose à 5%. As soluções poderão ser
conservadas durante 48 horas sob refrigeração (entre 2ºC e 8ºC) ou
em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC).

Posologia

Via intravenosa

A dose é habitualmente calculada com base na área de superfície
corpórea. Quando usada como agente antitumoral isolado, a dose
inicial recomendada nos adultos é de 60-70 mg/m², a cada 3 semanas.
Por outro lado, quando usada em associação a outros agentes
antitumorais, a dose de doxorrubicina deve ser reduzida para 25-50
mg/m², a cada 3 semanas.

A dose cumulativa de doxorrubicina por via intravenosa,
independentemente do plano de dosagem, não deve ultrapassar 550
mg/m² de área de superfície corpórea.

Modificações de dose

Insuficiência Hepática

Se o paciente apresentar insuficiência hepática, a dose
de doxorrubicina deve ser reduzida de acordo com a tabela
seguinte:

Níveis de Bilirrubina Sérica

Dose Recomendada

1,2 3 mg/dL 50% da dose normal
gt; 3 mg/dL 25% da dose normal

O Cloridrato de Doxorrubicina (substância ativa) não deve ser
administrado a pacientes com insuficiência hepática grave.

Outras Populações Especiais

Doses iniciais menores ou intervalos maiores entre os ciclos
podem ser necessários para pacientes pré-tratados intensivamente,
crianças, idosos, pacientes obesos e pacientes com infiltração da
medula óssea.

Apesar da excreção renal baixa, casos de insuficiência renal
moderada não requerem habitualmente a redução da dose
recomendada.

Via intravesical

O Cloridrato de Doxorrubicina (substância ativa) administrado
por via intravesical pode ser utilizado para o tratamento de
tumores superficiais da bexiga ou como profilaxia para reduzir
recidivas após ressecção transuretral. A administração pela via
intravesical não é utilizada no tratamento de tumores invasivos que
tenham penetrado na camada muscular da parede da bexiga. A dose
recomendada para tratamento tópico intravesical é de 50 mg por
instilação, a ser administrada com intervalos variáveis de 1 semana
a 1 mês.

Após a instilação completa, os pacientes devem ser rotacionados
a cada 15 minutos para garantir que a mucosa vesical da pelve tenha
maior contato com a solução. Dependendo se o tratamento for
profilático ou curativo, a frequência de administração e a duração
do tratamento ficam a critério médico. Para evitar a diluição
excessiva pela urina, o paciente deve ser instruído a não ingerir
qualquer líquido nas 12 horas que antecedem a instilação. Isto deve
limitar a produção de urina para aproximadamente 50 mL por hora. A
exposição à solução medicamentosa durante 1 hora é geralmente
suficiente e o paciente deve ser instruído no sentido de urinar
somente ao término deste período de tempo. No caso de toxicidade
local (cistite medicamentosa), a dose deve ser instilada em 50 100
mL de solução salina.

Os pais ou responsáveis de pacientes pediátricos devem ser
advertidos no sentido de prevenir o contato com a urina ou outro
fluido corporal, utilizando luvas, por pelo menos 5 dias após cada
tratamento.

Dose Omitida

Como esse é um medicamento de uso exclusivamente hospitalar, o
plano de tratamento é definido pelo médico que acompanha o caso.
Caso o paciente falte a uma sessão programada de quimioterapia com
esse medicamento, ele deve procurar o seu médico para redefinição
da programação de tratamento.

Incompatibilidades

O Cloridrato de Doxorrubicina (substância ativa) não deve ser
misturado a outros fármacos. Deve-se evitar contato com soluções
alcalinas, uma vez que isso pode resultar em hidrólise da
doxorrubicina. A doxorrubicina não deve ser misturada com heparina,
devido a incompatibilidade química que pode levar à precipitação. A
doxorrubicina não deve ser misturada com outros fármacos
citotóxicos no mesmo frasco ou seringa durante a administração de
esquemas de quimioterapia associados.

A doxorrubicina não deve ser misturada com fluorouracil (por
exemplo, na mesma bolsa de infusão IV ou no sitio Y de uma linha de
infusão IV) uma vez que tem sido relatado que essas drogas são
incompatíveis, pois poderia ocorrer a formação de precipitado.

Se a terapia concomitante com doxorrubicina e fluorouracil for
necessária, recomenda-se que a linha IV seja lavada entre a
administração dessas drogas.

Precauções especiais para descarte e
manuseio

Preparação do pó liofilizado para administração
intravenosa

Dissolva o pó em água para injeção. O conteúdo do frasco está
sob pressão negativa. Para minimizar a formação de aerossóis
durante a reconstituição, um cuidado especial deve ser tomado
quando a agulha é inserida. Deve ser evitada a inalação de qualquer
aerossol produzido durante a reconstituição.

Medidas de Proteção

São necessárias as seguintes medidas de proteção devido
à natureza tóxica desta substância

  • O pessoal deve ser treinado quanto às boas técnicas para
    diluição e manipulação;
  • As profissionais grávidas não devem trabalhar com este
    medicamento;
  • O pessoal que manipula Cloridrato de Doxorrubicina (substância
    ativa) deve usar vestuário de proteção: óculos, avental, luvas e
    máscaras descartáveis;
  • Uma área determinada deve ser definida para reconstituição
    (preferivelmente sob sistema de fluxo laminar). A superfície de
    trabalho deve ser protegida por papel absorvente descartável, com
    base de plástico;
  • Todos os itens utilizados para reconstituição, administração ou
    limpeza, incluindo as luvas, devem ser colocados em sacos de lixo
    descartáveis, de alto risco, para incineração em temperatura
    elevada;
  • Derramamento ou vazamento deve ser tratado com solução de
    hipoclorito de sódio diluída (1% de cloro disponível), de
    preferência por imersão, e depois com água;
  • Todos os materiais de limpeza devem ser descartados conforme
    indicado anteriormente;
  • Em caso de contato com a pele, lavar bem a área afetada com
    solução de bicarbonato de sódio ou água e sabão; no entanto, não
    esfregue a pele com escovas;
  • Em caso de contato com o(s) olho(s), segure e mantenha
    levantada a pálpebra do(s) olho(s) afetado(s) e lave com água em
    quantidade abundante por pelo menos 15 minutos. Procure, então,
    avaliação médica;
  • Sempre lave as mãos após a remoção de luvas.

Precauções do Docks

O tratamento com doxorrubicina deve ser realizado somente sob
supervisão de profissionais médicos com experiência em terapia
citotóxica.

Os pacientes devem se recuperar de toxicidades agudas de
tratamentos citotóxicos prévios (tais como estomatite,
neutropenia, trombocitopenia e infecções generalizadas) antes
de iniciarem o tratamento com doxorrubicina.

O clearance sistêmico da doxorrubicina é reduzido em
pacientes obesos (por ex. gt; 130% do peso corpóreo ideal).

Função Cardíaca

A cardiotoxicidade é um risco do tratamento com antraciclinas
que pode se manifestar por eventos iniciais (agudos) ou tardios
(retardados).

Eventos iniciais (por ex: agudos)

A cardiotoxicidade inicial da doxorrubicina consiste,
principalmente, por taquicardia sinusal e/ou anormalidades
eletrocardiográficas, como alterações não-específicas de ondas
ST-T. Taquiarritmias, incluindo contrações ventriculares
prematuras, taquicardia ventricular e bradicardia, assim como
bloqueios atrioventriculares e de ramo também foram relatados.
Geralmente, esses efeitos não predizem desenvolvimento subsequente
de cardiotoxicidade tardia, e são raramente de importância clínica;
não devendo ser, geralmente, considerados para a interrupção do
tratamento com doxorrubicina.

Eventos tardios (por ex: retardados)

A cardiotoxicidade tardia geralmente se desenvolve
posteriormente no curso da terapia com doxorrubicina ou dentro de 2
a 3 meses após o término do tratamento, mas a ocorrência de eventos
tardios vários meses ou anos após o término do tratamento também já
foi relatada. A cardiomiopatia tardia se manifesta pela redução da
fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) e/ou por sinais e
sintomas de insuficiência cardíaca congestiva (ICC), tais como
dispneia, edema pulmonar, edema periférico cardiomegalia e
hepatomegalia, oligúria, ascite, efusão pleural e ritmo de galope.
Efeitos subagudos como pericardite/ miocardite também foram
relatados. Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) com risco de
morte é a forma mais grave de cardiomiopatia induzida por
antraciclina e representa a toxicidade cumulativa limitante da dose
do fármaco.

A função cardíaca deve ser avaliada antes do paciente ser
submetido ao tratamento com doxorrubicina e deve ser monitorada
durante a terapia para minimizar o risco de insuficiência cardíaca
grave. O risco pode ser diminuído pela monitoração regular da FEVE
(fração de ejeção do ventrículo esquerdo) durante o tratamento, com
interrupção imediata do Cloridrato de Doxorrubicina (substância
ativa) ao primeiro sinal de disfunção.

O método quantitativo apropriado para avaliações repetidas da
função cardíaca (avaliação da FEVE) inclui angiografia com
radionucleotídeo (MUGA) ou ecocardiografia (ECO), especialmente em
pacientes com fatores de risco aumentados para cardiotoxicidade.
Devem ser realizadas repetidas avaliações da fração de ejeção do
ventriículo esquerdo por MUGA ou ECO, particularmente com doses
cumulativas mais altas de antraciclina. A técnica usada na
avaliação cardíaca deve ser consistente durante o
acompanhamento.

A probabilidade de ocorrência de ICC, estimada por volta de 1% a
2% em doses cumulativas de 300 mg/m2, aumenta lentamente
até a dose cumulativa total de 450 a 550 mg/m2. A partir
desse ponto, o risco de ocorrência de ICC aumenta agudamente, sendo
recomendado que não se exceda uma dose cumulativa máxima de 550
mg/m2.

Fatores de risco para toxicidade cardíaca incluem doença
cardiovascular ativa ou não, radioterapia prévia ou concomitante em
região mediastínica/pericárdica, terapia prévia com outras
antraciclinas ou antracenedionas e uso concomitante de outros
fármacos com capacidade de reduzir a contratilidade cardíaca ou
fármacos cardiotóxicos (por. ex. trastuzumabe). As antraciclinas,
incluindo a doxorrubicina, não devem ser administradas em
combinação com outros agentes cardiotóxicos a menos que as funções
cardíacas do paciente sejam estritamente monitoradas.

Pacientes recebendo antraciclinas após o término do tratamento
com outros agentes cardiotóxicos, especialmente aqueles com
meia-vida longa como o trastuzumabe, podem ter um risco aumentado
de desenvolver cardiotoxicidade. A meia-vida relatada do
trastuzumabe é de aproximadamente 28-38 dias e o mesmo pode
persistir na circulação por até 27 semanas. Portanto, se possível,
os médicos devem evitar terapias baseadas em antraciclinas por até
27 semanas após o término do tratamento com trastuzumabe. Se as
antraciclinas forem utilizadas antes deste tempo, recomenda-se
monitoração cuidadosa da função cardíaca do paciente.

A monitoração da função cardíaca deve ser rigorosa em pacientes
recebendo altas doses cumulativas e naqueles com fatores de risco.
No entanto, a cardiotoxicidade com a doxorrubicina pode ocorrer em
doses cumulativas mais baixas independentemente da presença de
fatores de risco cardíacos.

Crianças e adolescentes possuem maior risco de desenvolver
cardiotoxicidade tardia após a administração de doxorrubicina.

Mulheres têm maior risco do que os homens. Avaliação cardíaca
periódica é recomendada a fim de monitorar este risco.

É provável que a toxicidade da doxorrubicina e outras
antraciclinas ou antracenedionas seja aditiva.

Toxicidade Hematológica

A exemplo do que ocorre com outros agentes citotóxicos, a
doxorrubicina pode produzir mielossupressão. O perfil hematológico
deve ser avaliado antes e durante cada ciclo da terapia com
doxorrubicina, incluindo contagem diferencial dos glóbulos brancos
(GB). Leucopenia reversível, dose-dependente e/ou granulocitopenia
(neutropenia) são as manifestações predominantes da toxicidade
hematológica da doxorrubicina, constituindo a toxicidade aguda
limitante da dose mais comum desse fármaco.

A leucopenia e a neutropenia geralmente alcançam um nadir entre
o 10º e 14º dia após a administração do fármaco; ocorre
normalização da contagem de glóbulos brancos/neutrófilos, na
maioria dos casos, até o 21º dia. Trombocitopenia e anemia também
podem ocorrer. As consequências clínicas da mielossupressão grave
incluem febre, infecção, sepse/septicemia, choque séptico,
hemorragia, hipóxia tecidual ou morte.

Leucemia Secundária

Leucemia secundária, com ou sem fase pré-leucêmica, foi relatada
em pacientes tratados com antraciclinas, incluindo doxorrubicina. A
leucemia secundária é mais comum quando tais fármacos são
administrados em combinação com agentes antineoplásicos lesivos ao
DNA, em combinação com radioterapia, quando os pacientes são
pré-tratados intensivamente com fármacos citotóxicos em altas
doses ou quando as doses de antraciclinas são aumentadas. Essas
leucemias possuem um período de latência de 1 a 3 anos.

Gastrintestinal

A doxorrubicina é emetogênica. A mucosite/estomatite geralmente
aparece no início do tratamento com o fármaco e, se grave, pode
progredir em poucos dias para úlceras de mucosa. A maioria dos
pacientes se recupera desse evento adverso até a terceira semana de
terapia.

Função Hepática

A principal via de eliminação da doxorrubicina é o sistema
hepatobiliar. A bilirrubina sérica total deve ser avaliada antes e
durante o tratamento com doxorrubicina. Pacientes com bilirrubina
elevada podem apresentar clearance mais lento do fármaco,
com um aumento da toxicidade geral. Doses menores são recomendadas
a esses pacientes.

Pacientes com insuficiência hepática grave não devem receber
doxorrubicina.

Efeitos no Local de Infusão

Fleboesclerose pode resultar da infusão do fármaco em vaso de
pequeno calibre ou de infusões repetidas na mesma veia. Seguir os
procedimentos de administração recomendados pode minimizar o risco
de flebite/tromboflebite no local de infusão.

Extravasamento

O extravasamento de doxorrubicina durante a administração
intravenosa pode produzir dor local, lesões teciduais
graves (vesicação, celulite grave) e necrose. Caso ocorram
sinais ou sintomas de extravasamento durante a administração
intravenosa de Cloridrato de Doxorrubicina (substância ativa),
a infusão do fármaco deve ser imediatamente interrompida.

Síndrome de Lise Tumoral

A doxorrubicina pode induzir hiperuricemia devido ao extenso
catabolismo das purinas que acompanha a rápida lise de células
neoplásicas induzida pelo fármaco (síndrome de lise tumoral).
Níveis séricos de ácido úrico, potássio, fosfato de cálcio e
creatinina devem ser avaliados após o tratamento inicial.
Hidratação, alcalinização urinária e profilaxia com alopurinol para
prevenir a hiperuricemia podem minimizar as complicações potenciais
da síndrome de lise tumoral.

Efeito Imunossupressor / Aumento da Susceptibilidade a
Infecções

Administração de vacinas vivas ou vivas-atenuadas em pacientes
imunocomprometidos por agentes quimioterápicos, incluindo
doxorubicina, pode resultar em infecções sérias ou fatais.
Vacinação com vacina viva deve ser evitada em pacientes recebendo
doxorrubicina. Vacinas mortas ou inativas podem ser administradas,
entretanto, a resposta a estas vacinas pode ser diminuída.

Outros

A doxorrubicina pode potencializar a toxicidade de outras
terapias antineoplásicas. Observou-se exacerbação da
cistite hemorrágica induzida pela ciclofosfamida e aumento da
hepatotoxicidade da 6-mercaptopurina. Também foi relatada
toxicidade do miocárdio, mucosas, pele e fígado, induzida pela
irradiação.

Assim como ocorre com outros agentes citotóxicos, tromboflebite
e fenômenos tromboembólicos, incluindo embolia pulmonar (fatal em
alguns casos), foram coincidentemente relatados com o uso de
doxorrubicina.

Os pacientes devem ser advertidos de que a doxorrubicina pode
conferir uma coloração avermelhada à urina até 1-2 dias após a
administração.

Advertências e Precauções Adicionais para Outras Vias de
Administração

Via Intravesical

A administração de doxorrubicina por via intravesical, pode
produzir sintomas de cistite química (como: disúria, poliúria,
noctúria, estrangúria, hematúria, desconforto vesical, necrose da
parede vesical) e constrição da bexiga. Atenção especial é
necessária para problemas de cateterização (por ex., obstrução
uretral devido a tumores intravesicais de grande volume).

Uso em Crianças

As crianças apresentam risco aumentado de desenvolverem
cardiotoxicidade tardia. É recomendado acompanhamento com avaliação
periódica das funções cardíacas para monitoração dessa
possibilidade. A doxorrubicina, como componente de regimes
quimioterápicos intensivos a pacientes pediátricos, pode contribuir
com o distúrbio de crescimento pré-puberal. Pode também contribuir
com prejuízo das gônadas, o que é geralmente temporário.

Prejuízo na Fertilidade

Em mulheres, a doxorrubicina pode causar infertilidade durante o
período de administração do fármaco. A doxorrubicina pode causar
amenorreia. A ovulação e a menstruação parecem retornar após o
término da terapia, embora possa ocorrer
menopausa prematura.

Em homens, a doxorrubicina é mutagênica e pode induzir dano
cromossômico em espermatozoides humanos. A oligospermia ou
azoospermia pode ser permanente; no entanto, foi relatado em alguns
casos, normalização da contagem de espermatozoides. Isso pode
ocorrer após vários anos do término da terapia. Homens submetidos
ao tratamento com doxorrubicina devem utilizar métodos
contraceptivos eficazes.

Gravidez

O potencial embriotóxico da doxorrubicina foi confirmado in
vitro
e in vivo. Quando administrada a ratas antes e
durante o acasalamento, gestação e lactação, a doxorrubicina foi
tóxica tanto às mães quanto aos fetos.

A doxorrubicina implica dano fetal quando administrada a
mulheres grávidas. Se uma mulher receber doxorrubicina durante a
gravidez ou se ficar grávida durante o tratamento, ela deve ser
informada sobre o potencial risco para o feto.

O Cloridrato de Doxorrubicina (substância ativa) é um
medicamento classificado na categoria D de risco de gravidez. Este
medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem
orientação médica. Informe imediatamente em caso de suspeita de
gravidez.

Lactação

A doxorrubicina é excretada no leite materno. As mulheres não
devem amamentar enquanto estiverem em tratamento com
doxorrubicina.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar
Máquinas

O efeito da doxorrubicina na habilidade de dirigir e operar
máquinas não foi sistematicamente avaliado.

Reações Adversas do Docks

Reações adversas relatadas associadas à terapia com
doxorrubicina estão listadas abaixo pela classe de sistema de órgão
MedDRA e por frequência.

As frequências são definidas como

  • Muito comuns (gt; 10%);
  • Comuns (gt; 1% e ≤ 10%);
  • Incomuns (gt; 0,1% e ≤ 1%);
  • Raras (gt; 0,01% e ≤ 0,1%);
  • Muito raras (≤ 0,01%);
  • Não conhecidas (não podem ser estimadas a partir dos dados
    disponíveis).

Tabela de reações adversas:

Classe de sistema de órgãos

Categoria de frequência

Reações adversas

Infecções e infestações Muito comuns Infecção
Comuns Sepse
Neoplasmas benignos,
malignos e não especificados (incluindo cistos e pólipos)
Não conhecidas Leucemia linfocítica
aguda, leucemia mieloide
aguda
Distúrbios do sangue e
do sistema linfático
Muito comuns Leucopenia, neutropenia,
anemia, trombocitopenia
Distúrbios do sistema
imunológico
Não conhecidas Reação anafilática
Distúrbios metabólicos e nutricionais Muito comuns Diminuição do
apetite
Não conhecidas Desidratação,
hiperuricemia
Distúrbios oculares Comuns Conjuntivite
Não conhecidas Ceratite, aumento da
lacrimação
Distúrbios cardíacos Comuns Insuficiência cardíaca
congestiva, taquicardia sinusal 
Não conhecidas Bloqueio
atrioventricular, taquiarritmia, bloqueio de ramo
Distúrbios vasculares Incomuns Embolia
Não conhecidas Choque, hemorragia,
tromboflebite, flebite, ondas de calor
Distúrbios gastrintestinais Muito comuns Inflamação da
mucosa/estomatite, diarreia, vômito, náusea
Comuns Esofagite, dor
abdominal
Não conhecidas Hemorragia
gastrintestinal, gastrite erosiva, colite, descoloração da
mucosa
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo Muito comuns Síndrome de
eritrodisestesia palmo-plantar, alopecia
Comuns Urticária, rash
cutâneo, hiperpigmentação da pele, hiperpigmentação das unhas
Não conhecidas Reação de
fotossensibilidade, reação inflamatória em pele previamente
irradiada, pruridos, transtornos da pele
Distúrbios renais e
urinários
Não conhecidas Cromatúriaa
Distúrbios do sistema
reprodutor e das mamas
Não conhecidas Amenorreia, azoospermia,
oligospermia
Distúrbios gerais e condições no local de administração Muito comuns Pirexia, astenia,
calafrios
Comuns Reação no local da
infusão
Não conhecidas Indisposição
Investigações Muito comuns Diminuição da fração de
ejeção, eletrocardiograma anormal, transaminases anormais, aumento
de pesob

a. Durante um ou dois dias após a administração.
b. Relatado em pacientes com câncer de mama em estado
inicial recebendo terapia adjuvante contendo doxorrubicina (ensaio
NSABP B-15).

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de
Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a
Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Docks

A doxorrubicina é um dos principais substratos do citocromo
P450, CYP3A4 e CYP2D6, e glicoproteína P (P-gp). Interações
clinicamente significativas têm sido relatadas com inibidores da
CYP3A4, CYP2D6, e/ou P-gp (por exemplo, verapamil), resultando em
aumento da concentração e efeito clínico da doxorrubicina.
Indutores do CYP3A4 (por exemplo, fenobarbital, fenitoína, Erva de
São João) e indutores P-gp podem diminuir a concentração de
doxorrubicina.

A adição de ciclosporina a doxorrubicina pode resultar em
aumentos na área sob a curva concentração-tempo (AUC) para ambos,
doxorrubicina e doxorrubicinol, possivelmente devido a uma
diminuição do clearance da droga-mãe e uma diminuição no
metabolismo de doxorrubicinol. Relatos na literatura sugerem que a
adição de ciclosporina à doxorrubicina resulta em mais profunda e
prolongada toxicidade hematológica do que a observada com
doxorrubicina sozinha. Coma e convulsões também têm sido descritas
com a administração concomitante de ciclosporina e
doxorrubicina.

A doxorrubicina é principalmente usada em combinação com outros
fármacos citotóxicos. Ao utilizá-la como parte de esquemas
quimioterápicos que combinem fármacos de efeitos farmacológicos
semelhantes (por ex. citotoxicidade), é provável que ocorra
toxicidade aditiva. Toxicidade aditiva pode ocorrer especialmente
com relação à medula óssea e a efeitos hematológicos e
gastrintestinais.

O uso concomitante de doxorrubicina com outros fármacos
potencialmente cardiotóxicos, bem como o uso concomitante de outros
compostos cardioativos (por ex., bloqueadores do canal de cálcio),
necessitam de monitoração sobre a função cardíaca durante o
tratamento. Alterações na função hepática induzidas por terapias
concomitantes podem afetar o metabolismo, a farmacocinética, a
eficácia terapêutica e/ou a toxicidade da doxorrubicina.

O paclitaxel pode causar aumento das concentrações plasmáticas
da doxorrubicina e/ou de seus metabólitos quando administrado antes
da doxorrubicina. Certos estudos indicam que este efeito é menor
quando a antraciclina é administrada antes do paclitaxel.

Foram observados tanto aumento (de 21% a 47%) quanto nenhuma
alteração na AUC da doxorrubicina, quando utilizado o tratamento
concomitante com sorafenibe 400 mg duas vezes ao dia. O significado
clínico destes achados é desconhecido.

Ação da Substância Docks

Resultados de eficácia

Carcinoma de mama

Taxas de resposta de 60 a 80% foram alcançadas com esquemas
quimioterápicos em combinação (por exemplo: CMFP, FAC, CAP),
enquanto o uso de agentes únicos produziu respostas de 20 a 40%. Em
mulheres com envolvimento nodal extensivo, o uso sequencial de
doxorrubicina (4 ciclos) seguido por CMF (8 ciclos) foi superior à
terapia alternada de CMF (2 ciclos) e doxorrubicina (1 ciclo), em
um total de 12 ciclos.

Adjuvância

A avaliação do tratamento em adjuvância utilizando o esquema
AVCF (doxorrubicina, vincristina, 5-fluoruracila e ciclofosfamida)
em 336 mulheres com câncer de mama em estágio II após 15 anos foi a
seguinte sobrevida livre de doença = 54% e sobrevida global = 58%.
O esquema utilizou doses de doxorrubicina (30 mg/m2),
vincristina (1 mg/m2), 5-FU (400 mg/m2) e
ciclofosfamida (300 mg/m2), com ciclos a cada 28 dias
por um total de 6 ciclos. Embora pacientes com insuficiência
cardíaca prévia tenham sido excluídas do estudo, foi observada
toxicidade cardíaca em 12 pacientes, sendo que 3 pacientes morreram
devido a essa toxicidade. Com um acompanhamento mediano de 130
meses, mais da metade das pacientes estava viva e livre da
doença.

Estudos Clínicos

A efetividade dos regimes quimioterápicos que contêm
doxorrubicina na terapia adjuvante de câncer de mama inicial foi
primeiramente estabelecida baseada em dados coletados em uma
metanálise publicada em 1998 pelo Early Breast Cancer Trialists
Collaborative Group
(EBCTCG). O EBCTCG usou os dados primários
de todos os estudos relevantes, publicados ou não, para estágios
iniciais de câncer de mama e atualizações regulares destas
análises. Os endpoints primários dos estudos de
quimioterapia adjuvante foram sobrevida livre da doença (SLD)
e sobrevida global (SG).

As metanálises permitiram a comparação da associação de
ciclofosfamida, metotrexato e 5-fluoruracila (CMF) com pacientes
sem tratamento quimioterápico. (19 estudos que incluíram 7523
pacientes) e comparações dos regimes contendo doxorrubicina e CMF
como um controle ativo (6 estudos que incluíram 3510 pacientes). As
estimativas agrupadas de SLD e SG destes estudos foram usadas para
calcular o efeito da CMF em relação ao não tratamento.

O hazard ratio para SLD com CMF comparada a não
realização de quimioterapia foi de 0,76 (IC de 95%: 0,71-0,82) e a
SG foi de 0,86 (IC de 95%: 0,80-0,93). Com base em uma estimativa
conservadora do efeito de CMF (limite inferior do intervalo de
confiança de 95% bicaudal do hazard ratio) e retenção de
75% do efeito do CMF na SLD, foi determinado que os regimes
contendo doxorrubicina seriam considerados não-inferiores ao CMF se
o limite superior do intervalo de confiança de 95% bicaudal do
hazard ratio fosse menor que 1.06, isto é, não mais que 6%
inferior ao CMF. Cálculo semelhante para SG requeriria uma margem
de não inferioridade de 1.02.

Seis estudos randomizados na metanálise do EBCTCG compararam os
regimes contendo doxorrubicina com o CMF. No total, foram avaliadas
3510 mulheres com câncer de mama inicial com envolvimento dos
linfonodos axilares, aproximadamente 70% estavam no período
pré-menopausa e 30% estavam na pós-menopausa.

No momento da metanálise tinham acontecido 1745 primeiras
recorrências e 1348 mortes. Análises demonstraram que os regimes
contendo doxorrubicina são efetivos e retêm pelo menos 75% do
efeito histórico adjuvante do CMF na SLD. O hazard ratio
para a SLD (doxorrubicina: CMF) foi 0,91 (IC de
95%: 0,82-1,01) e para SG foi 0,91 (IC de 95%: 0,81-1,03).

O maior dos seis estudos da metanálise do EBCTCG era
randomizado, aberto e multicêntrico (NSABP B-15), foi conduzido em
aproximadamente 2300 mulheres (80% pré-menopausa; 20%
pós-menopausa) com câncer de mama inicial envolvendo linfonodos
axilares. Neste estudo, 6 ciclos convencionais de CMF foram
comparados com 4 ciclos de doxorrubicina e ciclofosfamida (AC) e 4
ciclos de AC seguido por 3 ciclos de CMF. Nenhuma diferença
estatística significativa foi observada em termos de SLD ou SG.

Doença metastática

A análise dos dados de 1581 pacientes com câncer de mama
metastático (CMM) tratados com esquemas quimioterápicos contendo
doxorrubicina, entre 1973 e 1982 no M.D. Anderson Cancer
Center
– EUA, revelou uma taxa de resposta completa (RC) de
16,6% e uma resposta parcial (RP) de 48,5%; a sobrevida mediana
livre de progressão (SLP) e a sobrevida mediana global (SG) foram
respectivamente de 11,5 e 21,3 meses.

Os pacientes que alcançaram RC tiveram SLP e SG de 22,2 e 41,8
meses, respectivamente, enquanto que os pacientes que tiveram RP
tiveram SLP e SG de 14 e 24,6 meses, respectivamente.

Os principais esquemas utilizados
envolveram

FAC (fluoruracila, doxorrubicina e ciclofosfamida), VAC + 5-FU
(vincristina, doxorrubicina e ciclofosfamida), FAI (fluoruracila,
doxorrubicina e ifosfamida) ou a combinação desses agentes com
bacilo de Calmette-Guerin, levamisol, vitamina E ou terapia
hormonal.

Em estudos clínicos de fase I, a terapia combinada de
doxorrubicina e paclitaxel apresentou taxas de resposta de 83% em
mulheres com câncer de mama localmente avançado ou metastático, com
duração mediana de resposta de 9 meses. Esses dados foram
corroborados em um estudo fase II que avaliou essa combinação, com
taxas de resposta objetiva de 77%.

Nesse estudo foram utilizadas doses de doxorrubicina de 50
mg/m2 e doses de paclitaxel de 220 mg/m2, com
ciclos sendo repetidos a cada 3 semanas. Um estudo de fase III
(n=262 pacientes) dessa associação comparada ao esquema FAC
demonstrou melhor sobrevida mediana, tempo para progressão da
doença e taxa de resposta com o esquema AP.

Os dados de eficácia foram

Tempo mediano para progressão da doença

AP = 8,3 meses vs. FAC = 6,2 meses (p=0,034); sobrevida
mediana: AP = 23,3 meses vs. FAC = 18,3 meses (p=0,013);
resposta global: AP = 68% vs. FAC = 55% (p=0,032). Os
medicamentos foram administrados a cada 21 dias por 8 ciclos.

Em um estudo fase III, a associação de doxorrubicina + docetaxel
(AT) foi superior ao esquema AC (doxorrubicina + ciclofosfamida) em
termos de tempo para progressão e resposta global no tratamento de
1a linha do CMM. O esquema AT (doxo: 50 mg/m2 +
docetaxel: 75 mg/m2, a cada 3 semanas), comparado ao
esquema AC (doxo: 60 mg/m2 + ciclo: 600
mg/m2, a cada 3 semanas), apresentou tempo para
progressão do tumor (TPT) mediano de 35,9 semanas vs. 31,9
semanas (p=0,023); respostas globais de 59% vs. 47%
(p=0,009) e tempo para falha de tratamento (TFT) mediano de 25,6
semanas vs. 23,7 semanas (p=0,048). A sobrevida global não
diferiu entre os grupos de tratamento (22,5 meses com AT e 21,7
meses com AC).

Pulmão

O esquema de tratamento AVE (doxorrubicina, vincristina e
etoposídeo) foi mais efetivo que o esquema CAV (doxorrubicina,
vincristina, ciclofosfamida) no tratamento do câncer de pulmão de
pequenas células.

O esquema AVE produziu respostas globais de 76% vs. 61%
com o regime CAV e respostas completas de 51% vs. 32%,
respectivamente. A toxicidade também foi menor nos pacientes
tratados com o regime AVE.

A combinação de etoposídeo (102 mg/m2), doxorrubicina
(40 mg/m2) e vincristina (1,4 mg/m2) (com
irradiação suplementar) produziu resposta completa ou parcial em 47
de 63 pacientes (74%) com câncer de pulmão de pequenas células.

A sobrevida mediana foi de 12 meses nos pacientes com doença
limitada e de 6 meses em pacientes com doença extensiva, e a taxa
de sobrevida em 2 anos foi de 26% em pacientes com doença
limitada.

Bexiga

Terapia neoadjuvante

Em um estudo randomizado de fase III com pacientes com carcinoma
de bexiga de células transicionais, a utilização de 3 ciclos de
quimioterapia contendo metotrexato, vinblastina, doxorrubicina e
cisplatina (MVAC) antes da cistectomia produziu uma sobrevida
mediana de 74,7 meses comparado com 43,2 meses em pacientes
submetidos apenas a cistectomia (p=0,044). Em outro estudo, a
associação do esquema MVAC com cirurgia foi benéfica em pacientes
com câncer de bexiga localmente avançado.

Nesse estudo, 44 pacientes receberam quimioterapia seguida por
cistectomia radical caso o tumor respondesse à
quimioterapia foram observadas respostas completas em 34% dos
pacientes (grupo T0) e ausência de resposta foi observada em 66%
dos pacientes (grupo T+). Após 48 meses, 50% dos pacientes no grupo
T0 estavam vivos comparados com 27% no grupo T+.

Terapia adjuvante

Em um estudo clínico randomizado com 443 pacientes com carcinoma
de bexiga transicional superficial, o tratamento com ressecção
transuretral + quimioterapia adjuvante com doxorrubicina ou
etoglicida foi mais efetivo que a ressecção transuretral
isoladamente. Os pacientes receberam a doxorrubicina por instilação
intravesical (50 mg) 3 a 14 dias após a ressecção transuretral.

O tempo para recorrência foi significativamente maior no grupo
que recebeu a doxorrubicina comparado com a ressecção transuretral
isoladamente (após 3 anos: 56% sem recorrência no grupo da
doxorrubicina vs. 29% sem recorrência no grupo sem
tratamento). Não houve diferença entre os grupos com relação à
progressão para invasão muscular, aumento da categoria do tumor ou
sobrevida global.

Doença metastática

O esquema MVAC (contendo doxorrubicina) apresentou taxas de
resposta completa de 30 a 40% em pacientes com câncer de bexiga
metastático. Alguns estudos demonstram taxas de sobrevida de 14,8
meses nesse cenário de tratamento.

Tireoide

O uso de doxorrubicina + estreptozocina alternado com 5-FU +
dacarbazina produziu 15% de resposta parcial e 50% de taxa de
estabilização da doença no tratamento de tumores de tireoide
medular avançado rapidamente progressivo.

Cerca de 15% dos pacientes apresentaram resposta tumoral parcial
com duração mediana de 27 meses, enquanto 50% dos pacientes
presentaram estabilidade da doença durante uma média de 23 meses. A
mortalidade global após 25 meses de acompanhamento foi de 35%.

Carcinoma Ovariano

Um esquema de tratamento utilizando hexametilmelamina,
ciclofosfamida, cisplatina e doxorrubicina em ciclos, a cada 4
semanas (HCAP), produziu uma resposta objetiva em 53 de 55
pacientes (96%) com carcinoma epitelial de ovário avançado.

Tumores residuais limitados (diâmetro do tumor de 3 cm ou menos)
estavam presentes em 20 pacientes após a cirurgia citorredutora
inicial.

A sobrevida mediana foi de 45 meses, com 10 pacientes (18%)
permanecendo livres de recorrência com 83 e 108 meses após o início
do tratamento.

Em outro estudo clínico, o regime CAP (ciclofosfamida,
doxorrubicina, cisplatina) foi superior ao esquema CP
(ciclofosfamida e cisplatina) ou ao uso de cisplatina isolado em
termos de resposta em câncer de ovário avançado. Esse esquema
(CAP), entretanto, não se mostrou superior a esses outros esquemas
em termos de resposta patológica completa, sobrevida global ou
sobrevida livre de doença. Adicionalmente, a toxicidade
(principalmente mielossupressão) foi maior com o regime CAP.

Sarcomas Ósseos

Um estudo comparando a utilização do esquema doxorrubicina +
cisplatina com um esquema complexo com várias
drogas quimioterápicas (envolvendo vincristina, metotrexato,
ácido folínico, doxorrubicina, bleomicina, ciclofosfamida e
dactinomicina) não mostrou diferenças de sobrevida entre os
tratamentos.

A quimioterapia foi utilizada no pré e no pós-operatório, em
esquemas variados nos 2 regimes de tratamento. A sobrevida mediana
foi de 64,9% em 3 anos e de 55,2% em 5 anos em ambos os grupos;
a sobrevida livre de progressão foi de 47,0% em 3 anos e 43,7%
em 5 anos em ambos os grupos. Além disso, o perfil de toxicidade
foi similar em ambos os grupos.

Sarcoma de Partes Moles

Um estudo randomizado de fase 3 (N=326) não encontrou diferença
na eficácia, mas observou menor toxicidade com doxorrubicina
em comparação com ifosfamida em pacientes com sarcoma localmente
avançado ou metastático de tecidos moles.

Em outro estudo clínico de fase 2 (n = 105) o regime MAID
(doxorrubicina, dacarbazina, ifosfamida, mesna) apresentou resposta
global de 47% em pacientes com sarcoma avançado de partes
moles.

Linfomas de Hodgkin/ Não-Hodgkin

A adição de doxorrubicina e vinblastina ao tratamento
radioterápico aumentou a sobrevida livre de falha em pacientes com
estágio IA a IIA da Doença de Hodgkin. Em um estudo de fase 3 em
pacientes com estágio IA a IIA do linfoma de Hodgkin, a sobrevida
livre de falha e a resposta global foram significativamente
melhores com a adição de 3 ciclos de doxorrubicina e vinblastina à
radioterapia.

A estimativa de 3 anos de sobrevida livre de falha para o grupo
de quimioterapia mais radioterapia foi de 94% em comparação com 81%
para o grupo que fez apenas radioterapia (p inferior a 0,001).

No grupo de quimioterapia mais radioterapia, 80 de 147 pacientes
obtiveram uma resposta em comparação com 69 de 148 grupo que fez
apenas radioterapia (p = 0,004). A substituição de epirrubicina por
doxorrubicina no esquema MACOP-B (metotrexato, doxorrubicina,
ciclofosfamida, vincristina, prednisolona, bleomicina) resultou em
taxas de respostas e sobrevivência semelhantes em pacientes com
Linfoma não-Hodgkin de risco intermediário e de alto grau de
risco.

A resposta completa foi alcançada em 58,5% e 58,1% dos pacientes
atribuídos a doxorrubicina e epirrubicina, respectivamente. A
sobrevida média para o grupo tratado com doxorrubicina foi de 4,12
anos em comparação com 3,34 anos para o grupo tratado com
epirrubicina; a diferença não foi estatisticamente
significativa.

Neuroblastoma

Em crianças com neuroblastoma estágio III, maiores de 1 ano de
idade, foi observada melhora de sobrevida com tratamento intensivo
multimodal. Além da cirurgia e radioterapia, foi utilizada
quimioterapia com MADDOC (mecloretamina, doxorrubicina, cisplatina,
dacarbazina, vincristina e ciclofosfamida) ou cisplatina +
ciclofosfamida para indução seguida por MADDOC.

Nesses casos, foi obtida sobrevida livre de eventos em 72% dos
pacientes após um acompanhamento médio de 85 meses.

Tumor de Wilms

Em tumores com estágios II e III, o tratamento recomendado
envolve nefrectomia + quimioterapia com esquema VACA (vincristina,
dactinomicina com ou sem ciclofosfamida, com ou sem doxorrubicina),
sendo esse esquema o padrão de tratamento para esse tipo de
tumor.

LLA/LMA

Em adultos com LLA (leucemia linfoblástica aguda), a taxa de
remissão clínica melhorou de 75% (histórica) para 90% com a adição
de doxorrubicina ao esquema contendo vincristina e prednisona. Além
disso, a adição de doxorrubicina elevou a sobrevida de menos de 1
ano para uma média de 31 meses.

Em LMA (leucemia mielógena aguda), a combinação de etoposídeo,
citarabina, doxorrubicina e 6-tioguanina foi efetiva, com taxa de
remissão completa em 94% dos pacientes abaixo dos 50 anos e 75% em
pacientes acima dos 50 anos (associado à curta duração da terapia
para esse grupo de pacientes). As taxas de remissão para LMA
primário foram de 86% e para a recidiva de LMA foram de 83%.
Esse regime mostrou-se efetivo na LMA primária ou reincidente.

Em outro estudo, um esquema com 5 fármacos (doxorrubicina,
citarabina, tioguanina, prednisona e vincristina) resultou em
remissão completa em 82% dos pacientes com LMA aguda sob indução
inicial e em 67% dos pacientes submetidos à reindução.

O tempo mediano para remissão foi de 32 dias.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

O Cloridrato de Doxorrubicina (substância ativa) de rápida
dissolução é um antibiótico antiblástico, citotóxico, da classe das
antraciclinas, isolado de culturas de Streptomyces peucetius var.
caesius.

Este produto é solúvel em água para injetáveis e em solução
salina fisiológica.

Os efeitos citotóxicos da doxorrubicina sobre as células
malignas e seus efeitos tóxicos em vários órgãos parecem estar
relacionados à intercalação nas bases nucleotídicas e à atividade
da doxorrubicina de se ligar à membrana celular lipídica. A
intercalação inibe a replicação nucleotídica e a ação da DNA e
RNA-polimerases. A interação da doxorrubicina com a
topoisomerase-II para formar complexos de DNA passíveis de clivagem
parece ser um importante mecanismo da atividade citocida do
fármaco. A capacidade da doxorrubicina de se ligar à membrana
celular pode afetar uma variedade de funções celulares.

A reação de redução enzimática da doxorrubicina por uma série de
oxidases, redutases e desidrogenases dá origem a espécies altamente
reativas do radical livre hidroxila. A formação de radicais livres
implica na cardiotoxicidade da doxorrubicina, devido à redução do
Cu (II) e do Fe (III) em nível celular. As células tratadas com
doxorrubicina manifestaram alterações nas características
morfológicas associadas à apoptose ou morte celular programada. A
apoptose induzida por doxorrubicina pode ser um componente integral
do mecanismo de ação celular relacionado ao efeito terapêutico, à
toxicidade ou a ambos.

Estudos em animais mostraram atividade em um espectro de tumores
experimentais, imunossupressão, propriedades carcinogênicas em
roedores, indução de uma variedade de efeitos tóxicos; incluindo
toxicidade cardíaca progressiva e retardada, mielossupressão em
todas as espécies e atrofia para testes em ratos e cachorros.

Propriedades Farmacocinéticas

Distribuição

A meia-vida de distribuição inicial de aproximadamente 5 minutos
sugere uma rápida absorção tecidual de doxorrubicina, enquanto que
a eliminação tecidual lenta se reflete em uma meia-vida terminal de
20 a 48 horas. O estado de equilíbrio do volume de distribuição
atinge de 809 a 1214 L/m2 e indica a grande recaptação
do fármaco nos tecidos. A ligação da doxorrubicina e seu principal
metabólito (doxorrubicinol) às proteínas plasmáticas é de cerca de
74 a 76% e é independente da concentração plasmática de
doxorrubicina ser até 1,1 µg/mL.

A doxorrubicina foi excretada no leite de uma paciente em
período de lactação, com o pico de concentração no leite 24 horas
após o tratamento, sendo aproximadamente 4,4 vezes maior que a
concentração plasmática correspondente. A doxorrubicina foi
detectável no leite até 72 horas após a terapia com 70
mg/m2 de doxorrubicina administrada por infusão
intravenosa de 15 minutos e 100 mg/m2 de cisplatina
por infusão intravenosa de 26 horas. O pico de concentração de
doxorrubicinol no leite após 24 horas do tratamento foi de 0,11
µg/mL e a AUC até 24 horas foi de 9,0 µg.h/mL, enquanto que a AUC
para doxorrubicina foi de 5,4 µg.h/mL.

A doxorrubicina não atravessa a barreira hematoencefálica.

Metabolismo

A redução enzimática da posição 7 e a clivagem do açúcar
daunosamina resulta em agliconas que são acompanhadas da formação
de radical livre; a produção local desses, pode contribuir para a
atividade cardiotóxica da doxorrubicina.

A disposição do doxorrubicinol (DOX-OL) em pacientes é limitada
pela taxa de formação. A meia-vida terminal do DOX-OL é similar a
da doxorrubicina. A exposição relativa de DOX-OL, por exemplo, a
razão entre a AUC do DOX-OL e a AUC da doxorrubicina, comparado ao
intervalo de doxorrubicina entre 0,4 e 0,6.

Excreção

O clearance plasmático está no intervalo de 324 a 809
mL/min/m2 com predomínio do metabolismo e excreção
biliar.

Aproximadamente 40% da dose aparecem na bile em 5 dias, enquanto
que somente 5 a 12% do fármaco e seus metabólitos aparecem na urina
durante o mesmo período de tempo. Após 7 dias, lt; 3% da dose foi
recuperada na urina como DOX-OL.

O clearance sistêmico de doxorrubicina é
significativamente reduzido em mulheres obesas com mais de 130% do
peso corpóreo ideal. Ocorreu redução significativa no
clearance sem qualquer alteração no volume de distribuição
em pacientes obesos, quando comparado a pacientes normais com menos
de 115% do peso corpóreo ideal.

Farmacocinética em Populações Especiais

Pediátrico

Após a administração da dose de 10 a 75 mg/m2 de
doxorrubicina em 60 crianças e adolescentes variando de 2 meses a
20 anos de idade, o clearance de doxorrubicina alcançou
uma média de 1443 ± 114 mL/min/m2. Análises adicionais
demonstraram que o clearance em 52 crianças maiores que 2
anos de idade (1540 mL/min/m2) foi maior quando
comparado ao de adultos. Entretanto, o clearance em
crianças menores que 2 anos de idade (813 mL/min/m2) foi
menor quando comparado ao de crianças mais velhas e aproximou-se
dos valores de clearance determinados em adultos.

Geriátrico

Nenhum ajuste de dose é recomendado baseado na idade, uma vez
que a farmacocinética em indivíduos idosos (≥ 65 anos) foi
avaliada.

Sexo

Um estudo clínico publicado envolvendo 6 homens e 21 mulheres
sem terapia anterior com antraciclina, relatou um learance médio
significativamente maior no homem comparado às mulheres (1088
mL/min/m2 versus 433 mL/min/m2).

Entretanto, a meia-vida terminal de doxorrubicina foi maior em
homens do que em mulheres (54 versus 35 horas).

Raça

A influência da raça na farmacocinética da doxorrubicina não foi
avaliada.

Insuficiência Hepática

O clearance de doxorrubicina e doxorrubicinol foi
reduzido em pacientes com insuficiência da função hepática.

Insuficiência Renal

A influência da função renal na farmacocinética da doxorrubicina
não foi avaliada.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Carcinogênese e Mutagênese

A doxorrubicina foi genotóxica em uma bateria de testes in
vivo
e in vitro. Um aumento da incidência de tumores
mamários foi relatada em ratos, e uma tendência a atraso ou
parada de maturação folicular foi observada em cadelas.

Distúrbio da Fertilidade

A doxorrubicina foi tóxica a órgãos reprodutivos masculinos em
estudos com animais, produzindo atrofia testicular, degeneração
difusa dos túbulos seminíferos e hipospermia.

Docks, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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