Depakote

Depakote é destinado ao tratamento de episódios de mania
associados ao TAB, com ou sem características psicóticas, em
pacientes adultos. Os sintomas típicos de um episódio de mania
(período distinto de humor anormalmente e persistentemente elevado,
expansivo ou irritável) incluem: agitação, diminuição da
necessidade de sono, pensamentos acelerados, aceleração do ritmo da
emissão das palavras, hiperatividade motora, fuga de ideias,
grandiosidade, prejuízo da crítica, agressividade e possível
hostilidade.

Epilepsia

Depakote é destinado, isoladamente ou em combinação a outros
medicamentos, no tratamento de pacientes (adultos e crianças acima
de 10 anos) com crises parciais complexas, que ocorrem tanto de
forma isolada quanto em associação com outros tipos de crises
convulsivas, e no tratamento de quadros de ausência simples e
complexa. Ausência simples é definida como breve perda dos sentidos
ou perda de consciência, acompanhada por determinadas descargas
epilépticas generalizadas, sem outros sinais clínicos detectáveis.
Ausência complexa é a expressão utilizada quando outros sinais
também estão presentes.

Migrânea (Enxaqueca)

Depakote é destinado ao tratamento de prevenção da enxaqueca em
pacientes adultos. Não há evidências de que seja útil no tratamento
agudo de enxaquecas. Uma vez que o ácido valproico pode ser
perigoso para o feto, divalproato de sódio não deve ser considerado
para mulheres em idade fértil a não ser que o medicamento seja
essencial para o gerenciamento da sua condição médica.

Depakote é contraindicado para o uso na profilaxia de enxaquecas
por mulheres grávidas.

Como o Depakote funciona?

O divalproato de sódio é a substância ativa de Depakote. Seu
mecanismo de ação ainda não é totalmente conhecido, mas sua
atividade parece estar relacionada com o aumento dos níveis do
ácido gama-aminobutírico (GABA) no cérebro.

O tratamento com Depakote, em alguns casos, pode produzir sinais
de melhora já nos primeiros dias de tratamento; em outros casos, é
necessário um tempo maior para se alcançar os efeitos benéficos.
Seu médico dará a orientação no seu caso.

Contraindicação do Depakote

Depakote é contraindicado para uso por pacientes
com:

• Conhecida hipersensibilidade ao divalproato de sódio ou aos
  demais componentes da fórmula do produto;
• Doença ou disfunção no fígado significativas;
• Conhecida desordem na mitocôndria causada por mutação na DNA
  polimerase mitocondrial γ (POLG; ou seja, Síndrome de
  Alpers-Huttenlocher) e crianças com menos de 2 anos com suspeita de
  possuir desordem relacionada à POLG;
• Distúrbio do ciclo da ureia (DCU);
• Doença do sangue conhecida como Porfiria.

Depakote é contraindicado na profilaxia de crises de enxaqueca
em mulheres grávidas e mulheres em idade fértil que não utilizam
métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento.

A possibilidade de gravidez deve ser excluída antes de
iniciar o tratamento com Depakote.

Como usar o Depakote

Os comprimidos de Depakote são para uso oral e devem ser
ingeridos inteiros.

Os comprimidos não devem ser mastigados nem triturados.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

Posologia do Depakote

As doses mínima e máxima de valproato que podem ser
administradas com segurança ao paciente são, respectivamente, 10-15
mg/kg/dia e 60 mg/kg/dia. Seu médico dará a orientação necessária
para o seu tratamento.

Transtorno Afetivo Bipolar

A dose inicial recomendada é de 750 mg/dia administrados em
doses divididas. A dose deve ser aumentada pelo médico o mais
rápido possível para se atingir a dose terapêutica mais baixa capaz
de produzir o efeito clínico desejado ou a faixa de concentração
plasmática desejada.

Concentrações plasmáticas máximas foram geralmente atingidas em
14 dias. A dose máxima recomendada é de 60 mg/kg/dia. Embora seja
senso comum que o tratamento farmacológico após a resposta aguda em
mania seja desejável, tanto para a manutenção da resposta inicial
quanto para a prevenção de novos episódios maníacos, não há dados
obtidos sistematicamente para dar suporte aos benefícios de
Depakote no tratamento prolongado (isto é, além de 3 meses.

Epilepsia

A dose inicial recomendada é de 10-15 mg/kg/dia (única exceção
nas crises de ausência simples e complexas – 15mg/kg/dia) , devendo
ser aumentada, pelo médico, de 5 a 10 mg/kg/semana até a obtenção
da resposta clínica desejada, não ultrapassando a dose de 60
mg/kg/dia, administrados em doses diárias divididas (2 a 3 vezes ao
dia) para alguns pacientes. De maneira geral, a resposta ótima é
alcançada com doses menores que 60 mg/kg/dia (não existem dados
sobre a segurança do valproato para uso de doses superiores a
essa).

Em caso de uso concomitante de medicamentos antiepilépticos
(tanto durante conversão para monoterapia quanto durante tratamento
adjuvante), as dosagens desses podem ser reduzidas pelo médico em
aproximadamente 25% a cada duas semanas. Esta redução pode ser
iniciada no começo do tratamento com divalproato de sódio ou
atrasada por uma a duas semanas em casos em que exista a
preocupação de ocorrência de crises com a redução. A velocidade e
duração desta redução do medicamento antiepiléptico
concomitante pode ser muito variável e os pacientes devem ser
monitorados rigorosamente durante este período com relação a
aumento da frequência das convulsões.

Como o valproato pode interagir com estas ou com outros
medicamentos anticonvulsivantes coadministrados, recomenda-se a
realização de determinações periódicas da concentração
plasmática destes medicamentos durante a fase inicial do
tratamento. Não foi estabelecida uma boa correlação entre dose
diária, concentração sérica e efeito terapêutico; no entanto,
concentrações séricas terapêuticas de valproato para a maioria dos
pacientes com epilepsia tem variado entre 50 a 100 mcg/ml. Alguns
pacientes podem ser controlados com concentrações maiores ou
menores. Seu médico dará a orientação necessária para o seu
tratamento.

Interrupção do tratamento

Os anticonvulsivantes não devem ser descontinuados abruptamente
nos pacientes para os quais estes fármacos são administrados para
prevenir convulsões tipo grande mal, pois há grande possibilidade
de precipitar um estado de mal epiléptico, com subsequente má
oxigenação cerebral e risco de morte. A interrupção repentina do
tratamento com este medicamento cessará o efeito terapêutico, o que
poderá ser prejudicial ao paciente devido às características da
doença para a qual este medicamento está indicado.

Crianças e adolescentes do sexo feminino, mulheres em
idade fértil e gestantes

A terapia com divalproato de sódio deve ser iniciada e
supervisionada por um médico especialista no tratamento de mania. O
tratamento somente deve ser iniciado se outros tratamentos
alternativos forem ineficazes ou não tolerados pelas pacientes e o
risco e o benefício devem ser cuidadosamente reconsiderados nas
revisões do tratamento.

Preferencialmente, o divalproato de sódio deve ser prescrito
como monoterapia e na menor dose eficaz, se possível o uso da
formulação de liberação prolongada deve ser preferível com o
intuito de evitar altos picos de contrações plasmáticas. A dose
diária deve ser dividida em, pelo menos, 2 doses individuais.

Profilaxia da enxaqueca

A dose inicial recomendada é de 250 mg duas vezes ao dia
(durante uma semana) sendo que alguns pacientes podem se beneficiar
com doses de até 1000 mg uma vez ao dia (após a primeira
semana).

A faixa de dose eficaz de Depakote comprimidos de liberação
entérica varia de 500 a 1000 mg/dia nestes pacientes.

A terapia com divalproato de sódio deve ser iniciada e
supervisionada por um médico especialista no tratamento de
enxaqueca. Para crianças e adolescentes do sexo feminino, mulheres
em idade fértil e gestantes, o tratamento somente deve ser iniciado
se outros tratamentos alternativos forem ineficazes ou não
tolerados pelas pacientes e o risco e o benefício devem ser
cuidadosamente reconsiderados nas revisões do tratamento.

Conversão de Depakene para Depakote de liberação
entérica (convencional)

Assim como com outros produtos que contem valproato, as doses de
divalproato de sódio devem ser individualizadas e o ajuste de dose
pode ser necessário. A apresentação de liberação entérica
(convencional) é bioequivalente às apresentações de ácido
valproico/valproato de sódio. Depakote deve ser administrado na
mesma dose diária e no mesmo esquema que DEPAKENE (ácido
valproico/valproato de sódio), podendo, após a estabilização das
crises, ser adotado um esquema de doses diárias divididas (2 a 3
vezes ao dia) para alguns pacientes.

Crianças e adolescentes do sexo feminino, mulheres em
idade fértil e gestantes

A terapia com divalproato de sódio deve ser iniciada e
supervisionada por um médico especialista no tratamento de
epilepsia. O tratamento somente deve ser iniciado se outros
tratamentos alternativos forem ineficazes ou não tolerados
pelas pacientes e o risco e o benefício devem ser cuidadosamente
reconsiderados nas revisões do tratamento. Preferencialmente, o
divalproato de sódio deve ser prescrito como monoterapia e na menor
dose eficaz, se possível o uso da formulação de liberação
prolongada deve ser preferível com o intuito de evitar altos picos
de contrações plasmáticas. A dose diária deve ser dividida em, pelo
menos, 2 doses individuais.

Pacientes idosos

Em pacientes idosos a dose deve ser aumentada mais lentamente e
com monitorização da ingestão de alimentos e líquidos,
desidratação, sonolência e outros eventos adversos.

Reduções da dose ou interrupção do tratamento com Depakote devem
ser consideradas em pacientes com sonolência excessiva e ingestão
de alimento ou líquidos diminuídos. A melhor dose terapêutica
deverá ser alcançada com base na resposta clínica.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o
tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar
o Depakote?

Se você esquecer de tomar uma dose, tome-a assim que se lembrar.
Entretanto, se estiver próximo do horário de tomar a próxima dose
do medicamento, pule a dose esquecida.

Não tome dois comprimidos de uma única vez para compensar a dose
esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista,

Precauções do Depakote

Gerais

Pelo fato de terem sido relatados casos de alterações na fase
secundária da agregação das plaquetas, trombocitopenia (redução no
número de plaquetas) e anormalidade nos parâmetros da coagulação
(ex. fibrinogênio baixo), recomenda-se contagem de plaquetas e
realização de testes de coagulação antes de iniciar o tratamento e
depois, periodicamente. Os pacientes com indicação de cirurgias
eletivas que estão recebendo divalproato de sódio devem ser
monitorados pelo médico com relação à contagem de plaquetas e
testes de coagulação antes da cirurgia.

Evidências de hemorragia, manchas roxas ou desordem na
hemostasia/coagulação é um indicativo para a redução da dose ou
interrupção da terapia.

Uma vez que o divalproato de sódio pode interagir com
medicamentos administrados concomitantemente capazes de induzir
enzimas, determinações periódicas da concentração plasmática de
valproato e medicamentos concomitantes são recomendadas durante a
terapia inicial.

Foram relatadas alterações nos testes da função da tireoide
associadas ao uso de valproato.

Desconhece-se o significado clínico desse fato. Ideação suicida
pode ser uma manifestação de transtornos psiquiátricos
preexistentes e pode persistir até que ocorra remissão significante
dos sintomas. Supervisão de pacientes de alto risco deve acompanhar
a terapia medicamentosa inicial.

Há estudos “in vitro” que sugerem que o valproato
estimula a replicação dos vírus HIV e CMV (citomegalovírus) em
certas condições experimentais. A consequência clínica se houver,
não é conhecida. Entretanto, estes dados devem ser levados em
consideração ao se interpretar os resultados da monitorização
regular da carga viral em pacientes infectados pelo HIV recebendo
valproato ou no acompanhamento clínico de pacientes infectados por
CMV.

Os pacientes com deficiência subjacente de carnitina-palmitoil
transferase (CPT) tipo II devem ser avisados do alto risco de
rabdomiólise durante o tratamento com valproato.

Houve raros relatos de medicação residual nas fezes, alguns dos
quais ocorreram em pacientes com distúrbios gastrointestinais
anatômicos (incluindo ileostomia ou colostomia) ou distúrbios
gastrointestinais funcionais com períodos de trânsito
gastrointestinal diminuído. Alguns relatos de medicação residual
ocorreram no contexto da diarreia. Em pacientes que apresentaram
medicação residual nas fezes, recomenda-se avaliação do nível
plasmático de valproato e a monitorização das condições clínicas do
paciente. Se clinicamente indicado, tratamento alternativo pode ser
considerado.

Hepatotoxicidade (toxicidade no fígado)

Casos de insuficiência do fígado resultando em fatalidade
ocorreram em pacientes recebendo ácido valproico. Estes incidentes
usualmente ocorreram durante os primeiros seis meses de tratamento.
Hepatotoxicidade grave ou fatal pode ser precedida por sintomas não
específicos, como mal-estar, fraqueza, letargia (perda da
sensibilidade), edema facial (inchaço facial), anorexia (falta de
apetite) e vômito. Em pacientes com epilepsia, a perda de controle
de crises também pode ocorrer.

Na presença destes sintomas, o médico deve ser imediatamente
procurado para uma avaliação. Testes de função do fígado deverão
ser realizados antes do início do tratamento e em intervalos
frequentes após iniciado, especialmente durante os primeiros seis
meses. No entanto, os médicos não devem confiar totalmente na
bioquímica sérica, uma vez que estes exames nem sempre apresentam
alterações, sendo, portanto, fundamental a obtenção de história
clínica e realização de exames físicos cuidadosos.

Deve-se ter muito cuidado quando divalproato de sódio for
administrado em pacientes com história anterior de doença no
fígado. Pacientes em uso de múltiplos anticonvulsivantes, crianças,
pacientes com doenças metabólicas congênitas, com doença convulsiva
grave associada a retardo mental e pacientes com doença cerebral
orgânica, podem ter um risco particular de desenvolver
hepatotoxicidade. A experiência em epilepsia tem indicado que a
incidência de hepatotoxicidade fatal decresce consideravelmente, de
forma progressiva, em pacientes mais velhos.

O medicamento deve ser descontinuado imediatamente na presença
de disfunção do fígado significativa, suspeita ou aparente. Em
alguns casos, a disfunção do fígado progrediu apesar da
descontinuação do medicamento.

O divalproato de sódio é contraindicado em pacientes com
conhecida desordem da mitocôndria causada por mutação na DNA
polimerase γ (POLG, ou seja, Síndrome de Alpers-Huttenlocher) e
crianças com menos de 2 anos com suspeita de possuir desordem
relacionada a POLG.

Insuficiência hepática (do fígado) aguda induzida por valproato
e mortes relacionadas à doença do fígado têm sido reportadas em
pacientes com síndrome neurometabólica hereditária causada por
mutação no gene da DNA polimerase γ (POLG, ou seja, Síndrome de
Alpers-Huttenlocher) em uma taxa maior do que aqueles sem esta
síndrome.

Deve-se suspeitar de desordens relacionadas à POLG em pacientes
com histórico familiar ou sintomas sugestivos de uma desordem
relacionada à POLG, incluindo, mas não limitado encefalopatia
inexplicável, epilepsia refrataria (focal, mioclônica), estado de
mal epilético na apresentação, atrasos no desenvolvimento,
regressão psicomotora, neuropatia sensomotora axonal, miopatia,
ataxia cerebelar, oftalmoplegia, ou migrânea complicada com aura
occipital. O teste para mutação de POLG deve ser realizado de
acordo com a prática clínica atual para avaliação diagnóstica dessa
desordem.

Em pacientes maiores de 2 anos com suspeita clínica de desordem
mitocondrial hereditária o divalproato de sódio deve ser usado
apenas após tentativa e falha de outro anticonvulsivante. Este
grupo mais velho de pacientes deve ser monitorado durante o
tratamento com divalproato de sódio para desenvolvimento de lesão
hepática aguda com avaliação clínica regular e monitoramento dos
testes de função hepática.

Pancreatite (inflamação no pâncreas)

Casos de pancreatite envolvendo risco à vida foram relatados
tanto em crianças como em adultos que receberam valproato. Alguns
desses casos foram descritos como hemorrágicos com rápida
progressão dos sintomas iniciais a óbito. Alguns casos ocorreram
logo após o início do uso, mas também após vários anos de uso.

O índice baseado nos casos relatados excede o esperado na
população em geral e houve casos nos quais a pancreatite recorreu
após nova tentativa com valproato. Pacientes e responsáveis devem
estar cientes que dor abdominal, náusea (enjoo), vômito e/ou
anorexia (falta de apetite), podem ser sintomas de pancreatite. Na
presença destes sintomas, o médico deve ser imediatamente procurado
para uma avaliação.

Distúrbios do ciclo da ureia (DCU): foi relatada encefalopatia
hiperamonêmica (alteração das funções do cérebro por aumento de
amônia no sangue), algumas vezes fatal, após o início do tratamento
com valproato em pacientes com distúrbios do ciclo da ureia (um
grupo de anormalidades genéticas incomuns, particularmente
deficiência da enzima ornitinatranscarbamilase).

Antes de iniciar o tratamento com valproato, a avaliação
com relação à presença de DCU deve ser considerada nos seguintes
pacientes:

• Aqueles com história de encefalopatia (alterações das funções
  do cérebro) inexplicável ou coma, encefalopatia associada a
  sobrecarga proteica, encefalopatia relacionada com a gestação ou
  pósparto, retardo mental inexplicável história de amônia ou
  glutamina plasmáticas elevadas;
• Aqueles com vômitos cíclicos e letargia (perda temporária ou
  completa da sensibilidade e do movimento), episódios de
  irritabilidade extrema, ataxia (falta de coordenação dos
  movimentos), baixos níveis de ureia sanguínea, intolerância
  proteica;
• Aqueles com história familiar de DCU ou história familiar de
  óbitos infantis inexplicáveis (particularmente meninos);
• Aqueles com outros sinais ou sintomas de DCU. Pacientes que
  desenvolverem sinais ou sintomas de encefalopatia hiperamonêmica
  (alteração das funções do cérebro por aumento de amônia no sangue)
  inexplicável durante o tratamento com valproato devem ser tratados
  imediatamente (incluindo a interrupção do tratamento com valproato)
  e ser avaliados com relação à presença de um distúrbio do ciclo da
  ureia subjacente.

Comportamento e ideação suicida

Tem sido relatado um aumento no risco de pensamentos e
comportamentos suicidas em pacientes que utilizam medicamentos
antiepilépticos para qualquer indicação.

O risco aumentado de comportamento ou pensamentos suicidas com
medicamentos antieplépticos foi observado logo em uma semana após o
início do tratamento medicamentoso com os antiepilépticos e
persistiu durante todo o período em que o tratamento foi avaliado.
O risco relativo de comportamento ou pensamentos suicidas foi maior
em estudos clínicos para epilepsia do que em estudos para condições
psiquiátricas ou outras, porém, as diferenças com relação ao risco
absoluto tanto para epilepsia quanto para condições psiquiátricas
foram similares.

Pacientes tratados com um antiepiléptico para qualquer indicação
devem ser monitorados para emergências ou piora da depressão,
comportamento ou pensamentos suicidas, e/ou qualquer mudança
incomum de humor ou comportamento.

Epilepsia e muitas outras doenças para as quais os
antiepilépticos são prescritos estão associadas com morbidade e um
aumento no risco de comportamento e pensamentos suicidas.
Pacientes, seus responsáveis e familiares devem ser informados que
os antiepilépticos aumentam o risco de comportamento e pensamentos
suicidas e aconselhados sobre a necessidade de estarem alerta para
surgimento ou piora dos sinais e sintomas de depressão, qualquer
mudança incomum de humor ou comportamento ou o surgimento de
comportamento e pensamentos suicidas ou pensamentos sobre
automutilação.

Comportamentos suspeitos devem ser informados imediatamente aos
profissionais de saúde.

Interação com antibióticos carbapenêmicos

Antibióticos carbapenêmicos (ex. ertapenem, imipenem e
meropenem) podem reduzir as concentrações séricas de valproato a
níveis subterapêuticos, resultando em perda de controle das crises.
Os níveis séricos de valproato devem ser monitorados frequentemente
após o início da terapia com carbapenêmicos.

As concentrações séricas de valproato devem ser frequentemente
monitoradas após o início do tratamento com carbapenêmicos.
Tratamento alternativo com antibacterianos e anticonvulsivantes
deve ser considerado se os níveis séricos de valproato apresentarem
queda significativa ou deterioração do controle das crises.

Trombocitopenia (diminuição no número de
plaquetas)

A frequência de efeitos adversos (particularmente enzimas
hepáticas elevadas e trombocitopenia) pode estar relacionada à
dose. O benefício terapêutico que pode acompanhar as maiores doses
deverá, portanto, ser considerado pelo médico contra a
possibilidade de maior incidência de eventos adversos.

Hiperamonemia (excesso de amônia no
organismo)

Foi relatado o excesso de amônia em associação com a terapia com
valproato e pode estar presente mesmo com testes de função do
fígado normais. Pacientes que desenvolverem sinais ou sintomas de
encefalopatia hiperamônica (alteração das funções do cérebro por
aumento de amônia no sangue) inexplicável, letargia (perda
temporária ou completa da sensibilidade e do movimento), vômito e
mudanças no status mental durante o tratamento com Depakote devem
ser tratados imediatamente, e o nível de amônia deve ser
mensurado.

Hiperamonemia também deve ser considerada em pacientes que
apresentam hipotermia (queda de temperatura do corpo abaixo do
normal). Se a amônia estiver elevada, a terapia com valproato deve
ser descontinuada.

Intervenções apropriadas para o tratamento da hiperamonemia
devem ser iniciadas, e os pacientes devem ser submetidos à
investigação para determinar possíveis desordens do ciclo da
ureia.

Elevações sem sintomas de amônia são mais comuns, e quando
presentes, requerem monitoramento intensivo dos níveis de amônia no
plasma pelo médico. Se a elevação persistir a descontinuação da
terapia com valproato deve ser considerada.

Hiperamonemia e encefalopatia associadas com o uso
concomitante de topiramato

A administração concomitante de topiramato e de ácido valproico
foi associada com hiperamonemia (excesso de amônia no organismo),
com ou sem encefalopatia (alterações das funções do cérebro), nos
pacientes que toleraram uma ou outra droga isoladamente. Os
sintomas clínicos de encefalopatia por hiperamonemia incluem
frequentemente alterações agudas no nível de consciência e/ou na
função cognitiva, com letargia (perda temporária ou completa da
sensibilidade e do movimento) ou vômito.

Hipotermia (queda de temperatura do corpo abaixo do normal)
também pode ser uma manifestação de hiperamonemia. Na maioria dos
casos, os sintomas e sinais são diminuídos com descontinuidade de
uma ou outra droga. Este evento adverso não é devido a uma
interação farmacocinética. Não se sabe se a monoterapia com
topiramato está associada a hiperamonemia.

Pacientes com erros inatos do metabolismo ou atividade
mitocondrial do fígado reduzida podem apresentar risco aumentado
para hiperamonemia, com ou sem encefalopatia. Embora não estudada,
a interação de topiramato e ácido valproico pode exacerbar defeitos
existentes ou revelar deficiências em pessoas suscetíveis.
Pacientes e responsáveis devem ser informados sobre os sinais e
sintomas associados à encefalopatia hiperamonêmica, requerendo
avaliação médica se esses sintomas ocorrerem.

Hipotermia (queda da temperatura central do corpo para
menos de 35ºC)

A hipotermia tem sido relatada em associação com a terapia com
valproato em conjunto e na ausência de hiperamonemia. Esta reação
adversa também pode ocorrer em pacientes utilizando topiramato e
valproato concomitantes após o início do tratamento com topiramato
ou após o aumento da dose diária de topiramato.

Deve ser considerada a interrupção do valproato em pacientes que
desenvolverem hipotermia, a qual pode se manifestar por uma
variedade de anormalidades abdominais incluindo letargia (perda
temporária ou completa da sensibilidade e do movimento), confusão,
coma e alterações significativas em outros sistemas importantes
como o cardiovascular e o respiratório. Monitoramento e avaliação
clínica devem incluir a análise dos níveis de amônia no sangue.

Atrofia Cerebral/Cerebelar

Houve relatos pós-comercialização de atrofia (reversível e
irreversível) cerebral e cerebelar, temporariamente associadas ao
uso de produtos que se dissociam em íon valproato. Em alguns casos,
porém, a recuperação foi acompanhada por sequelas permanentes.

Foi observado prejuízo psicomotor e atraso no desenvolvimento,
entre outros problemas neurológicos, em crianças com atrofia
cerebral decorrente da exposição ao valproato quando em ambiente
intrauterino. As funções motoras e cognitivas dos pacientes devem
ser monitoradas rotineiramente e o medicamento deve ser
descontinuado nos casos de suspeita ou de aparecimento de sinais de
atrofia cerebral.

Reação de hipersensibilidade em múltiplos
órgãos

Foram raramente relatadas com associação temporal próxima após o
início da terapia com o valproato em adultos e em pacientes
pediátricos (tempo médio para detecção de 21 dias, variando de 1 a
40).

Embora houvesse um número limitado de relatórios, muitos destes
casos resultaram em hospitalização e pelo menos, uma morte foi
relatada. Os sinais e os sintomas deste distúrbio eram diversos;
entretanto, os pacientes tipicamente, embora não exclusivamente,
apresentaram febre e erupções cutâneas, com envolvimento de outros
órgãos.

Outras manifestações associadas podem incluir linfadenopatia
(aumento dos gânglios), hepatite (inflamação no fígado),
anormalidade de testes de função do fígado, anormalidades
hematológicas (ex, aumento da concentração de eosinófilos, redução
do número de plaquetas e quantidade baixa de neutrófilos no
sangue), prurido (coceira), nefrite (inflamação dos tecidos do
rim), oligúria (volume menor de urina), síndrome hepatorrenal,
artralgia (dor nas articulações) e astenia (fraqueza). Como o
distúrbio é variável em sua expressão, sinais e sintomas de outros
órgãos não relacionados aqui podem ocorrer.

Se houver suspeita desta reação, o valproato deve ser
interrompido e um tratamento alternativo ser iniciado pelo médico.
Embora a existência de sensibilidade cruzada com outras drogas que
produzem esta síndrome não seja clara, a experiência com drogas
associadas a hipersensibilidade de múltiplos órgãos indicaria que
isso é possível.

Carcinogênese

O significado de achados carcinogênicos para humanos não é
conhecido até o momento.

Mutagênese

Aumento na frequência de alterações nas cromátides irmãs foi
relatado em um estudo de crianças epilépticas recebendo valproato,
mas esta associação não foi observada em estudos conduzidos com
adultos. Houve algumas evidências de que a frequência de SCE
poderia estar associada com epilepsia. O significado biológico
desse aumento não é conhecido.

Fertilidade

O efeito do valproato no desenvolvimento testicular e na
produção espermática de fertilidade em humanos não é conhecido.

Más formações congênita 

Estudos demonstraram que 10,73% das crianças epilépticas do sexo
feminino expostas a monoterapia com valproato durante a gravidez
sofreram com más formações congênitas. Esse risco de más formações
é maior que na população em geral, sendo para essa população o
risco é de 2-3%.

O risco é dose-dependente, mas uma dose inicial baixa que não
exista risco não pode ser estabelecida. Dados disponíveis
demonstraram um aumento na incidência de más formações maiores e
menores. Os tipos mais comuns de má formação incluem defeitos do
tubo neural, dismorfismo facial, fissura de lábio e palato,
crânio-ostenose, problemas cardíacos, defeitos renais e
urogenitais, defeitos nos membros (incluindo aplasia bilateral do
radio) e múltiplas anomalias envolvendo vários sistemas do
corpo.

Transtornos de desenvolvimento

Dados disponíveis demonstraram que a exposição ao valproato em
ambiente intrauterino pode causar efeitos adversos no
desenvolvimento mental e físico para a criança exposta. O risco
parece ser dose-dependente, mas uma dose inicial baixa que não
exista risco não pode ser estabelecida baseado nos dados
disponíveis.

O exato período gestacional predispostos a esses riscos é
incerto e a possibilidade do risco durante toda a gestação não pode
ser excluída. Estudos em crianças em idade escolar, expostas ao
valproato em ambiente intrauterino demonstraram que até 30-40% dos
desenvolvimentos tardios nos desenvolvimentos primário como fala e
andar tardio, baixa habilidade intelectual, habilidades
linguísticas pobres (fala e entendimento) e problemas de memória. O
coeficiente de inteligência (QI) avaliado em crianças em idade
escolar (6 anos) com história de exposição intrauterina ao
valproato foi, em média, 7-10 pontos abaixo das de crianças
expostas a outros antiepilépticos.

Apesar de o papel dos fatores de confusão não poderem ser
excluídos, há provas em crianças expostas ao valproato de que o
risco de dano intelectual pode ser independente de QI materno.

Existem dados limitados sobre uso prolongado. Os dados
disponíveis demonstram que crianças expostas ao valproato em
ambiente intrauterino tem um maior risco de apresentar transtorno
do espectro autista (cerca de três vezes) e autismo infantil (cerca
de cinco vezes) em comparação com a população geral do estudo.
Dados limitados sugerem que crianças expostas ao valproato em
ambiente intrauterino podem estar mais predispostas a desenvolver
sintomas de transtornos de déficit de atenção/hiperatividade
(TDAH).

Profilaxia de crises de enxaqueca

O divalproato de sódio é contraindicado para profilaxia de
crises de enxaqueca em mulheres grávidas ou em idade fértil que não
estejam utilizando métodos contraceptivos eficazes durante o
tratamento com valproato. Nesse caso, a terapia com valproato deve
ser descontinuada. A terapia com valproato deve ser mantida somente
após uma reavaliação dos riscos e benefícios do tratamento para a
paciente por um médico especialista no tratamento de epilepsia ou
mania.

O médico deve garantir que a paciente tem as informações
completas sobre os riscos bem como materiais relevantes, tais como
um folheto de informações do paciente para apoiar a sua compreensão
sobre os riscos.

O médico deve assegurar que a paciente:

• Está ciente da natureza e da magnitude dos riscos da exposição
  do feto ao valproato durante a gestação, especialmente, dos riscos
  teratogênicos e de transtornos de desenvolvimento.
• Está ciente da necessidade de uso de métodos contraceptivos
  durante o tratamento com valproato.
• Está ciente da necessidade de revisões regulares do
  tratamento.
• Está ciente de que deve informar ao médico sobre planos de
  engravidar ou caso exista a possibilidade de estar grávida.

Mulheres que estejam planejando engravidar devem fazer a
transição do tratamento para uma alternativa apropriada antes da
concepção, se possível.

Fertilidade

Amenorreia, ovários policísticos e níveis de testosterona
elevados foram relatados em mulheres usando valproato.

A administração de valproato pode afetar a fertilidade em
homens. Foram relatados casos que indicam que as disfunções
relacionadas à fertilidade são reversíveis após a descontinuação do
tratamento.

Indicação Transtorno Afetivo Bipolar e
Epilepsia

O potencial benefício da droga em mulheres grávidas pode ser
aceitável, apesar de seus riscos potenciais.

Indicação Migrânea (Enxaqueca)

O risco de utilização em mulheres grávidas supera claramente
qualquer possível benefício da droga.

Interações medicamentosas

Efeitos de medicamentos coadministrados na depuração do
valproato

Os medicamentos que afetam o nível de expressão das enzimas do
fígado, particularmente aqueles que elevam os níveis das
glicuroniltransferases (ex., ritonavir), podem aumentar a depuração
de valproato. Por exemplo, fenitoína, carbamazepina e fenobarbital
(ou primidona) podem duplicar a depuração de valproato.

Em contraste, medicamentos inibidores das isoenzimas do
citocromo P450 (ex. os antidepressivos) deverão ter pouco efeito
sobre a depuração do valproato. Devido a essas alterações em sua
depuração, a monitorização de suas concentrações e de medicamentos
concomitantes deverá ser intensificada sempre que medicamentos
indutores de enzimas forem introduzidos ou retirados.

A fração livre de valproato aumenta quatro vezes na presença de
ácido acetilsalicílico, quando comparada com o valproato,
administrado como monoterapia. Cuidados devem ser observados se
valproato e ácido acetilsalicílico forem administrados
concomitantemente.

Efeitos do valproato em outros medicamentos

O valproato é um fraco inibidor de algumas isoenzimas do sistema
citocromo P450, epoxidrase e glucuroniltransferase.

A lista seguinte fornece informações a respeito da influência do
valproato sobre a farmacocinética ou farmacodinâmica de
medicamentos mais comumente prescritos. Esta lista não é definitiva
uma vez que novas interações são continuamente relatadas.

Medicamentos com importante potencial de
interação

Os níveis séricos de ácido valproico podem aumentar caso haja
uso concomitante entre fenitoína ou fenobarbital. Portanto,
pacientes tratados com esses medicamentos devem ser monitorados
cuidadosamente para sinais e sintomas de hiperamonemia.

A administração concomitante de topiramato com valproato também
foi associada com hipotermia em pacientes que já haviam tolerado
cada medicamento isoladamente. O nível de amônia no sangue deve ser
medido em pacientes com início relatado de hipotermia.

Exame laboratorial

O valproato é eliminado parcialmente pela urina, como metabólito
cetônico, o que pode prejudicar a interpretação dos resultados do
teste de corpos cetônicos na urina.

Irritação gastrointestinal

Pacientes que apresentam irritação gastrointestinal podem ser
beneficiados com a administração do medicamento juntamente com a
alimentação, ou com uma elevação paulatina da dose a partir de um
baixo nível de dose inicial.

Ingestão concomitante com outras
substâncias

Não ingerir Depakote concomitantemente com bebidas
alcoólicas.

Informe ao seu médico ou cirurgião dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Depakote

Transtorno Afetivo Bipolar

Os eventos adversos foram usualmente leves ou moderados na
intensidade, porém algumas vezes foram graves o suficiente para o
tratamento ser interrompido.

Os eventos adversos reportados por pacientes em uma taxa
de incidência maior do que 5% foram:

Vômito, enjôo, sonolência, tontura, lesões acidentais, fraqueza,
dor abdominal, indigestão, erupções cutâneas, dor nas costas, dor
de cabeça, dor inespecífica, constipação, diarreia, tremor e
faringite.

Os eventos adversos a seguir foram reportados por mais
de 1% mas não mais que 5% dos pacientes tratados com divalproato de
sódio em estudos clínicos controlados:

Gerais

Dor torácica, calafrios, calafrios e febre, cistos, febre,
infecção, dor e rigidez no pescoço.

Cardiovasculares

Pressão alta, pressão baixa, palpitações, hipotensão postural,
aumento da frequência cardíaca e dilatação dos vasos
sanguíneos.

Gastrointestinais

Falta de apetite, incontinência fecal, flatulência, inflamação
no sistema gastrointestinal, inflamação na língua e abscesso
periodontal.

Hematológicas

Hematomas.

Metabólicas/Nutricionais

Inchaço e edema periférico.

Musculoesqueléticas

Dor nas articulações, artrose, cãibras nas pernas e contrações
musculares.

Neurológicas/Psiquiátricas

Sonhos anormais, marcha anormal, agitação, confusão, falta de
coordenação dos movimentos, ausência total de reação aos estímulos
exteriores, depressão, visão dupla e incapacidade de articular as
palavras de maneira correta, alucinações, aumento da rigidez
muscular, movimentos diminuídos ou lentos da musculatura do corpo,
insônia, sensações cutâneas sem estimulação, reflexos aumentados,
movimentos involuntários anormais que podem ocorrer com o uso
prolongado de antipsicóticos, anormalidades de pensamentos e
vertigens.

Respiratórias

Falta de ar e rinite.

Dermatológicas

Queda de cabelo, lupus eritematoso discóide, pele seca,
furunculose, erupção máculopapular e seborreia.

Sensoriais

Olho vago, conjuntivite, surdez, olhos ressecados, dor nos
olhos, dor de ouvido e zumbidos.

Urogenitais

Cólica menstrual, dificuldade para urinar e incontinência
urinária.

Epilepsia

Crises Parciais Complexas (CPC)

O divalproato foi geralmente bem tolerado, sendo que a maioria
dos eventos adversos foi considerada leve a moderada. A
intolerância foi a principal razão para a descontinuação nos
pacientes tratados com divalproato de sódio. Como os pacientes
foram também tratados com outros medicamentos antiepilépticos, não
é possível, na maioria dos casos, determinar se os eventos adversos
são associados ao divalproato de sódio somente ou à combinação
deste com outros medicamentos antiepilépticos.

Os eventos adversos relatados por ≥ 5 % dos pacientes
tratados com divalproato de sódio como terapia adjuvante para
crises parciais complexas foram:

Enjoo, dor de cabeça, fraqueza, vômito, sonolência, tremor,
tontura, dor abdominal, visão dupla, diarreia, ambliopia/embaçada,
síndrome gripal, infecção respiratória, perda do apetite,
indigestão, falta de coordenação dos movimentos, movimentos
involuntários e rápidos do globo ocular, labilidade emocional,
alteração no pensamento, queda de cabelo, perda de peso, febre,
constipação, perda da memória, bronquite e rinite.

Os eventos adversos que requerem tratamento emergencial
reportados por ≥ 5% dos pacientes que ingeriram altas doses de
divalproato de sódio e para aqueles eventos adversos que ocorreram
em maior proporção no grupo de baixa dose de divalproato de sódio
como monoterapia para crises parciais complexas são:

Dor de cabeça, tremor, enjoo, sonolência, redução do número de
plaquetas no sangue, perda de cabelo, diarreia, vômito, fraqueza,
infecção respiratória, tontura, insônia, dor abdominal, perda de
apetite, indigestão, nervosismo, ganho de peso, inchaço periférico,
faringite, ambliopia/visão embaçada, zumbido, amnesia, movimentos
involuntários e rápidos do globo ocular, hematoma, depressão e
falta de ar.

Como os pacientes foram também tratados com outros medicamentos
antiepilépticos, não é possível, na maioria dos casos, determinar
se os efeitos adversos são associados ao divalproato de sódio
somente ou à combinação deste com outros medicamentos
antiepilépticos.

Os seguintes eventos adversos foram reportados por mais
de 1% mas menos que 5% dos pacientes tratados com divalproato de
sódio nos estudos controlados para crises parciais
complexas:

Gerais

Dor nas costas, dor no peito e mal estar.

Cardiovasculares

Taquicardia, pressão alta e palpitação.

Gastrointestinais

Aumento do apetite, flatulência, vômito com sangue, arroto,
inflamação do pâncreas e abscesso periodontal.

Hematológicas

Manchas vermelhas não salientes da pele.

Metabólicos/Nutricionais

AST e ALT aumentadas.

Musculoesqueléticas

Dor muscular, contração muscular, dor nas articulações, cãibra
na perna, fraqueza muscular.

Neurológicas/Psiquiátricas

Ansiedade, confusão, alteração na marcha, sensações cutâneas sem
estimulação, aumento da rigidez muscular, incoordenação, alteração
nos sonhos e transtorno de personalidade.

Respiratórias

Sinusite, tosse aumentada, pneumonia e sangramento nasal.

Dermatológicas

Vermelhidão da pele, prurido e pele seca.

Sensoriais

Alteração no paladar, na visão e audição, surdez e otite
média.

Urogenitais

Incontinência urinária, inflamação nos tecidos da vagina, cólica
menstrual, ausência de menstruação e aumento do volume
urinário.

Migrânea

A maioria dos eventos adversos foram considerados como leves ou
moderados. Os eventos adversos relatados como sendo a razão
principal para interrupção do tratamento com divalproato de sódio
foram: queda de cabelo, enjoo ou vômito, ganho de peso, tremor,
sonolência, elevação de transaminases (AST e/ou ALT) e
depressão.

Os eventos adversos que tiveram incidência acima de 5%
foram:

Náusea, indigestão, diarreia, vômito, dor abdominal, aumento do
apetite, fraqueza, sonolência, tontura, tremor, ganho de peso, dor
nas costas, queda de cabelo, dor inespecífica, infecção, síndrome
gripal e faringite.

Os eventos adversos a seguir relatados tiveram uma
incidência maior que 1%, porém menor que 5% em estudos clínicos
controlados:

Gerais

Dor torácica, calafrios, febre, inchaço da face e mal estar.

Cardiovasculares

Dilatação dos vasos sanguíneos.

Gastrointestinais

Perda de apetite, constipação, flatulência, boca seca,
alterações gastrointestinais inespecíficas e doenças da cavidade
bucal.

Hematológicas

Hematomas.

Metabólicas/Nutricionais

Inchaço periférico e aumento de transaminases (ALT, AST).

Musculoesqueléticas

Cãibras nas pernas e dor muscular.

Neurológicas/Psiquiátricas

Sonhos anormais, perda da memória, labilidade emocional,
confusão, depressão, insônia, nervosismo, sensações cutâneas
sem estimulação, alterações da fala, anormalidades de pensamentos e
vertigens.

Respiratórias

Tosse, falta de ar, sinusite e rinite.

Dermatológicas

Coceira e erupção cutânea.

Sensoriais

Conjuntivite, alterações auditivas e do paladar e zumbidos.

Urogenitais

Inflamação da bexiga, sangramento vaginal anormal que não se
deve à menstruação e hemorragia vaginal.

Outras populações de pacientes

Os eventos adversos que foram relatados com todas as formas de
dosagem de valproato em estudos clínicos sobre o tratamento de
epilepsia, ou em relatos espontâneos e de outras fontes, são
listados a seguir:

Gastrointestinais

Os efeitos colaterais mais frequentemente relatados no início do
tratamento são náusea, vômito e indigestão. São efeitos usualmente
transitórios e raramente requerem interrupção do tratamento.
Diarreia, dor abdominal e prisão de ventre e problemas na gengiva
(principalmente, o aumento da gengiva) foram relatados.

Tanto falta de apetite com perda de peso, quanto aumento do
apetite com ganho de peso também foram relatados. A administração
de comprimidos revestidos de divalproato de sódio de liberação
entérica pode resultar na redução dos eventos adversos
gastrointestinais em alguns pacientes.

Obesidade foi relatada em raros casos durante a experiência
pós-comercialização.

Neurológicas

Foram observados efeitos sedativos em pacientes sob tratamento
com valproato isoladamente, porém, esses são mais frequentes em
pacientes recebendo terapias combinadas. A sedação geralmente
diminui com a redução de outros medicamentos antiepilépticos
administrados concomitantemente.

Foram relatados tremores (podem ser dose-relacionados),
alucinações, falta de coordenação dos movimentos, dor de cabeça,
movimentos involuntários e rápidos do globo ocular, visão dupla,
movimentos espasmódicos involuntários, áreas sem visão dentro do
campo de visão, dificuldade na articulação das palavras, vertigem,
confusão, incoordenação motora, perda ou diminuição de
sensibilidade em determinada região do organismo, vertigem,
incoordenação motora, comprometimento da memória, desordem
cognitiva e parkinsonismo.

Raros casos de coma ocorreram em pacientes recebendo valproato
isolado ou em combinação com fenobarbital. Em raros casos,
alterações das funções do cérebro, com febre desenvolveu-se logo
após a introdução da monoterapia com valproato, sem evidência de
disfunção hepática ou níveis plasmáticos altos inapropriados de
valproato. Embora a recuperação tenha sido descrita após a
suspensão do medicamento, houve casos fatais em pacientes com
encefalopatia hiperamonêmica, particularmente em pacientes com
distúrbios do ciclo da ureia subjacente.

A exposição intrauterina ao valproato foi associada à atrofia
cerebral com variados níveis/manifestações do comprometimento
neurológico, incluindo retardo do desenvolvimento e prejuízo
psicomotor. Más formações congênitas e transtornos de
desenvolvimento também foram relatadas.

Dermatológicas

Perda temporária de cabelo, problemas relacionados aos cabelos
(como alterações de cor, anormalidades na textura e no crescimento
dos cabelos), erupções cutâneas, fotossensibilidade, coceira
generalizada, eritema multiforme, e síndrome de Stevens-Johnson.
Casos raros de doença cutânea potencialmente letal na qual a camada
superior da pele desprendese em camadas foram relatados, incluindo
um caso fatal num lactente de seis meses de idade recebendo
valproato e vários outros medicamentos concomitantes. Reações
cutâneas sérias foram relatadas com o uso concomitante de
lamotrigina e valproato.

Alterações das unhas e leito ungueal foram relatadas durante a
experiência pós-comercialização.

Psiquiátricas

Instabilidade emocional, depressão, psicose, agressividade,
hostilidade, hiperatividade psicomotora, agitação, distúrbio de
atenção, comportamento anormal, desordem do aprendizado e
deterioração do comportamento.

Musculoesqueléticas

Fraqueza foi verificado em estudos, relatos de diminuição de
massa óssea, levando potencialmente a osteoporose (diminuição da
massa óssea) e osteopenia (diminuição da densidade óssea), durante
tratamento por longo período com medicações anticonvulsivantes,
incluindo o valproato. Alguns estudos indicaram que o suplemento de
cálcio e vitamina D pode ser benéfico à pacientes crônicos em
terapia com valproato.

Hematológicas

Redução do número de plaquetas no sangue e inibição da fase
secundária da agregação plaquetária podem ser refletidos em
alteração do tempo de sangramento, pequeno ponto vermelho no
corpo, hematomas, sangramento do nariz ou hemorragia.

Aumento no número dos linfócitos relativo, aumento do tamanho
das hemácias, distúrbio na coagulação do sangue, diminuição de
glóbulos brancos do sangue, aumento da concentração de eosinófilos
no sangue, anemia incluindo macrocítica com ou sem deficiência de
folato, supressão da medula óssea, diminuição das células do
sangue, anemia aplásica, agranulocitose e deficiência de enzimas no
organismo intermitente foram notadas.

Hepáticas

São frequentes pequenas elevações das enzimas transaminases (AST
e ALT) e de DHL, que parecem estar relacionadas às doses.
Ocasionalmente, os resultados de exames de laboratório incluem
também aumentos de bilirrubina sérica e alterações de outras provas
de função hepática.

Tais resultados podem refletir toxicidade do fígado
potencialmente grave.

Endócrinas

Menstruação irregular, ausência de menstruação secundária,
aumento das mamas, produção de leite fora do período pós-parto ou
de lactação e inchaço da glândula parótida.

Hiperandrogenismo (hirsutismo, virilismo, acne, padrão masculino
de calvície, e/ou aumento no nível de andrógenos) e testes anormais
da função da tireoide, incluindo hipotireoidismo. Existem raros
relatos espontâneos de doença do ovário policístico. A relação
causa e efeito não foi estabelecida.

Pancreáticas

Foi relatada inflamação no pâncreas aguda em pacientes recebendo
valproato, incluindo raros casos fatais.

Metabólicas

Excesso de amônia no organismo, redução do sódio no sangue e
secreção do hormônio antidiurético alterados. Existem raros relatos
de distúrbio da função excretora dos rins ocorrendo principalmente
em crianças. Diminuição das concentrações de carnitina também foi
observada, embora a relevância clínica deste achado seja
desconhecida.

Elevada concentração plasmática de glicina foi associada a
evolução fatal em um paciente com hiperglicinemia não cetótica
preexistente.

Urogenitais

Micção noturna, insuficiência renal, nefrite túbulo-intersticial
e infecção do trato urinário.

Sensoriais

Perda auditiva, irreversível ou reversível, foi relatada; no
entanto, a relação causa e efeito não foi determinada. Dor de
ouvido também foi relatada.

Neoplásicas benignas, malignas e inespecíficas
(incluindo cistos e pólipos)

Síndrome mielodisplásica (grupo de doenças do sangue).

Respiratórias, torácicas e mediastinais

Acumulação excessiva de fluido na cavidade pleural.

Outras

Reação alérgica, reação alérgica grave, inchaço de extremidades,
lupus eritematoso, rabdomiólise, deficiência de
biotina/biotinidase, dor nos ossos, tosse aumentada, pneumonia,
inflamação no ouvido, diminuição na frequência cardíaca, inflamação
da parede do vaso sanguíneo, febre e temperatura corporal menor que
a normal.

Notificação de suspeitas de reações
adversas

Notificar as suspeitas de reações adversas após a aprovação do
medicamento é importante, pois permite o monitoramento contínuo do
risco-benefício do medicamento. Solicitamos a todos os
profissionais de saúde que notifiquem qualquer suspeita de reação
adversa à empresa e através do sistema de notificações da
vigilância sanitária.

Informe ao seu médico, cirurgião dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também a empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Depakote

Uso em idosos

Uma alta porcentagem de pacientes acima de 65 anos de idade
relatou ferimentos acidentais, infecção, dor, sonolência e
tremor.

A descontinuação de valproato foi ocasionalmente associada com
os dois últimos eventos. Não está claro se esses eventos indicam
riscos adicionais ou se resultam de doenças pré-existentes e uso de
medicamentos concomitantes por estes pacientes. Não existe
informação suficiente disponível para discernir sobre a segurança e
eficácia de divalproato de sódio para a prevenção de enxaquecas em
pacientes acima de 65 anos.

Em pacientes idosos, a dosagem deve ser aumentada mais
lentamente, com monitorização regular do consumo de líquidos e
alimentos, desidratação, sonolência e outros eventos adversos.
Reduções de dose ou descontinuação do valproato devem ser
consideradas em pacientes com menor consumo de líquidos ou
alimentos e em pacientes com sonolência excessiva.

Uso em crianças

A segurança e a eficácia do divalproato de sódio para o
tratamento de mania aguda não foram estudadas em indivíduos abaixo
de 18 anos de idade, bem como também não foram avaliadas para a
profilaxia da enxaqueca em indivíduos abaixo de 16 anos de
idade.

A segurança e eficácia de divalproato de sódio liberação
prolongada no tratamento de crises parciais complexas e crises de
ausência simples e complexas não foram avaliadas em crianças
menores de 10 anos de idade.

Crianças com idade inferior a dois anos têm um aumento de risco
considerável de desenvolvimento de hepatotoxicidade (toxicidade no
fígado) fatal e esse risco diminui progressivamente em pacientes
mais velhos. Neste grupo de pacientes, o divalproato de sódio
deverá ser usado como agente único, com extrema cautela, devendo-se
avaliar cuidadosamente os riscos e benefícios do tratamento.

Crianças e adolescentes do sexo feminino, mulheres em
idade fértil e gestantes

O divalproato de sódio não deve ser utilizado em crianças e
adolescentes do sexo feminino, bem como em mulheres em idade
fértil e gestantes a não ser que os tratamentos alternativos
disponíveis sejam ineficazes ou não tolerados pelas pacientes,
devido ao seu alto potencial teratogênico e o risco de transtornos
no desenvolvimento de crianças expostas ao valproato em ambiente
intrauterino. O risco e o benefício devem ser cuidadosamente
reconsiderados nas revisões do tratamento, na puberdade e em
caráter de urgência quando a mulher em idade fértil tratada com
divalproato de sódio planejar engravidar ou estiver grávida.

Mulheres em idade fértil devem usar métodos contraceptivos
durante o tratamento e devem ser informadas dos riscos associados
ao uso de ácido valproico durante a gestação. Mulheres que estejam
planejando engravidar devem fazer a transição do tratamento para
uma alternativa apropriada antes da concepção, se possível.

Risco de gravidez relacionada a valproato: tanto o valproato
como monoterapia quanto administrado à outras terapias está
associado à uma gestação anormal. Dados disponíveis sugerem que a
politerapia antiepilética que inclui valproato está associada a um
maior risco de más formações congênitas do que valproato
monoterápico.

Crianças e adolescentes do sexo feminino e mulheres em
idade fértil

Se a mulher tem planos de engravidar

• Durante a gestação, convulsões tônico-clônica maternais e
  estado epiléptico com hipóxia podem acarretar em risco de morte da
  mãe de do feto.
• A terapia com valproato deve ser reavaliada em mulheres que
  estejam planejando engravidar ou já grávidas,

Se a mulher tem planos de engravidar ou já estiver
grávida a terapia com valproato deve ser descontinuada

Mulheres que estejam planejando engravidar devem fazer a
transição do tratamento para uma alternativa apropriada antes da
concepção, se possível. A terapia com valproato não deve ser
descontinuada sem a reavaliação dos riscos e benefícios do
tratamento para a paciente por um médico especialista no tratamento
de epilepsia ou mania. Se, baseado em uma avaliação cuidadosa sobre
os riscos e benefícios, for optado por manter o tratamento com
valproato durante a gravidez, é recomendado que:

• Utilize a menor dose efetiva e divida a dose diária de
  valproato em diversas pequenas doses a serem administradas durante
  o dia. O uso da formulação de liberação prolongada deve ser
  preferível a outros tratamentos com o intuito de evitar altos picos
  de contrações plasmáticas.
• Suplementação de folato antes da gestação pode diminuir o risco
  de defeitos do tubo neural comuns a todas as gestações. No entanto,
  as evidências disponíveis não sugerem que o folato previne defeitos
  e más formações de nascença devido a exposição ao valproato.
• Realize um monitoramento pré-natal eficaz a fim de detectar
  possíveis ocorrências de defeitos do tubo neural ou outras más
  formações.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médi

ca.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de
gravidez.

Risco em neonatos

• Casos de síndrome hemorrágica foram relatados muito raramente
  em recém-nascidos que as mães utilizaram valproato durante a
  gravidez. Essa síndrome hemorrágica está relacionada com
  trombocitopenia, hipofibrinogenemia e/ou a diminuição de outros
  fatores de coagulação. Afibrinogenemia também foi relatada e pode
  ser fatal. Porém, essa síndrome deve ser distinguida da diminuição
  dos fatores de vitamina K induzido pelo fenobarbital e os indutores
  enzimáticos. A contagem de plaquetária e testes e fatores de
  coagulação devem ser investigados em neonatos.
• Casos de hipoglicemia foram relatados em recém-nascidos que as
  mães utilizaram valproato durante o terceiro trimestre da
  gravidez.
• Casos de hipotireoidismo foram relatados em recém-nascidos que
  as mães utilizaram valproato durante a gravidez.
• Síndrome de abstinência (por exemplo, irritabilidade,
  hiperexcitação, agitação, hipercinésia, transtornos de tonicidade,
  tremor, convulsões e transtornos alimentares) pode ocorrer em
  recém-nascidos de mães que utilizaram valproato no último trimestre
  da gravidez.

Lactação

O valproato é excretado no leite humano com uma concentração que
varia entre 1% a 10% dos níveis séricos maternos. Transtornos
hematológicos foram notados em neonatos/crianças lactentes de mães
tratadas com valproato. A decisão quanto a descontinuação da
amamentação ou da terapia com divalproato de sódio deve feita
levando em consideração o benefício da amamentação para a criança e
o benefício da terapia para a paciente.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas ou que possam ficar grávidas durante o
tratamento.

Capacidade de dirigir veículos e operar
máquinas

Uma vez que o divalproato de sódio pode produzir depressão do
sistema nervoso central, especialmente quando combinado com outras
substâncias que apresentam esse mesmo efeito (por exemplo, álcool),
os pacientes não devem se ocupar de tarefas de risco, como dirigir
veículos ou operar máquinas perigosas, até que se tenha certeza de
que não fiquem sonolentos com o uso deste medicamento.

Composição do Depakote

Apresentações

Comprimido revestido de:

Via oral.

Uso adulto e pediátrico acima de 10 anos.

Composição

Cada comprimido revestido de Depakote 250 mg
contém:

269,10^* mg de divalproato de sódio.

^*Equivalente a 250 mg de ácido valproico.

Excipientes:

Povidona, amilopectina pré-gelatinizada, sílica gel, talco,
dióxido de titânio, ftalato de hipromelose, monoglicerídeos
diacetilados, corante amarelo crepúsculo e vanilina.

Cada comprimido revestido de Depakote 500 mg
contém:

538,20^* mg de divalproato de sódio.

^*Equivalente a 250 mg de ácido valproico.

Excipientes:

Povidona, amilopectina pré-gelatinizada, sílica gel, talco,
dióxido de titânio, ftalato de hipromelose, monoglicerídeos
diacetilados, corante vermelho 4R laca, corante azul de indigotina
e vanilina.

Superdosagem do Depakote

Não tome doses superiores às recomendadas pelo médico.

Doses de Depakote acima do recomendado podem resultar em
sonolência, bloqueio do coração, pressão baixa e colapso/choque
circulatório e coma profundo. Nesses casos, o paciente deverá ser
encaminhado imediatamente para cuidados médicos.

A presença de teor de sódio nas formulações de Depakote pode
resultar em excesso de sódio no sangue, quando administradas em
doses acima do recomendado.

Em situações de superdosagem, a hemodiálise ou hemodiálise mais
hemoperfusão podem resultar em uma significante remoção da
substância. O benefício da lavagem gástrica ou ou vômito irá variar
de acordo com o tempo de ingestão.

Medidas de suporte geral devem ser aplicadas, com particular
atenção para a manutenção do fluxo urinário adequado. O uso de
naloxona pode ser útil para reverter os efeitos depressores de
elevadas doses de valproato de sódio sobre o sistema nervoso
central, entretanto, c omo a naloxona pode, teoricamente reverter
os efeitos antiepilépticos do valproato de sódio, deve ser usada
com precaução em pacientes epilépticos.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Depakote

Efeitos de medicamentos coadministrados na depuração do
valproato

Os medicamentos que afetam o nível de expressão das enzimas
hepáticas, particularmente aqueles que elevam os níveis das
glicuroniltransferases (tais como ritonavir), podem aumentar a
depuração de valproato. Por exemplo, fenitoína, carbamazepina e
fenobarbital (ou primidona) podem duplicar a depuração de
valproato. Assim, pacientes em monoterapia geralmente apresentarão
meias-vidas maiores e concentrações mais altas do que pacientes
recebendo politerapia com medicamentos antiepilépticos. Em
contraste, medicamentos inibidores das isoenzimas do citocromo
P450, como por exemplo os antidepressivos, deverão ter pouco efeito
sobre a depuração do valproato, porque a oxidação mediada por
microssomos do citocromo P450 é uma via metabólica secundária
relativamente não importante, comparada à glicuronidação e
beta-oxidação. Devido a essas alterações na depuração de valproato,
a monitorização de suas concentrações e de medicamentos
concomitantes deverá ser intensificada sempre que medicamentos
indutores de enzimas forem introduzidos ou retirados. A lista
seguinte fornece informações sobre o potencial ou a influência de
uma série de medicamentos comumente prescritos sobre a
farmacocinética do valproato até o momento reportado.

Medicamentos com importante potencial de
interação

Ácido acetilsalicílico:

Um estudo envolvendo a coadministração de ácido acetilsalicílico
em doses antipiréticas (11 a 16 mg/kg) a pacientes pediátricos
(n=6) revelou um decréscimo na proteína ligada e uma inibição do
metabolismo do valproato. A fração livre de valproato aumenta
quatro vezes na presença de ácido acetilsalicílico, quando
comparada com o valproato, administrado como monoterapia. A via da
β-oxidação, consistindo de 2-E-ácido valproico, 3-OH-ácido
valproico, e 3-ceto ácido valproico, foi diminuída de 25% do total
de metabólitos excretados quando o valproato foi administrado
sozinho, para 8,3% quando na presença de ácido acetilsalicílico.
Cuidados devem ser observados se valproato e ácido acetilsalicílico
forem administrados concomitantemente.

Antibióticos carbapenêmicos:

Uma redução clínica significante na concentração sérica de ácido
valproico foi relatada em pacientes recebendo antibióticos
carbapenêmicos (ex. ertapenem, imipenem e meropenem) e pode
resultar na perda de controle das crises. O mecanismo desta
interação ainda não é bem compreendido. As concentrações séricas de
ácido valproico devem ser monitoradas frequentemente após o início
da terapia carbapenêmica. Terapias antibacterianas ou
anticonvulsivantes alternativas devem ser consideradas, caso a
concentração sérica de ácido valproico caia significativamente ou
haja piora no controle das crises.

Felbamato:

Um estudo envolvendo a coadministração de 1200 mg/dia de
felbamato com valproato em pacientes com epilepsia (n=10) revelou
um aumento no pico de concentração média de valproato de 35% (de 86
a 115 mcg/mL) comparado com a administração isolada de valproato. O
aumento da dose de felbamato para 2400 mg/dia aumentou o pico de
concentração média do valproato para 133 mcg/mL (aumento adicional
de 16%). Uma diminuição na dosagem de valproato pode ser necessária
quando a terapia com felbamato for iniciada.

Rifampicina:

Um estudo de coadministração de dose única de valproato (7
mg/kg), 36 horas após uso diário de rifampicina (600 mg) por cinco
noites consecutivas, revelou aumento de 40% na depuração de
valproato oral. Neste caso, a dose de valproato deve ser ajustada,
quando necessário.

Inibidores da protease:

Inibidores da protease como lopinavir, ritonavir diminuem os
níveis plasmáticos de valproato quando coadministrados.

Colestiramina:

Colestiramina podem levar a uma diminuição nos níveis
plasmáticos de valproato quando coadministrados.

Medicamentos para os quais não foi detectada nenhuma
interação ou com interação sem relevância clínica

Antiácidos:

Um estudo envolvendo a coadministração de 500 mg de valproato
com antiácidos comumente usados (ex: hidróxidos de magnésio e
alumínio em doses de 160 mEq) não revelou efeito na extensão da
absorção do valproato.

Clorpromazina:

Um estudo envolvendo a administração de 100 a 300 mg/dia de
clorpromazina a pacientes esquizofrênicos que já estavam recebendo
valproato (200 mg, duas vezes ao dia) revelou um aumento de 15% dos
níveis plasmáticos do valproato.

Haloperidol:

Um estudo envolvendo a administração de 6 a 10 mg/dia de
haloperidol a pacientes esquizofrênicos já recebendo valproato (200
mg, duas vezes ao dia) não revelou alterações significativas nos
níveis plasmáticos mais baixos de valproato.

Cimetidina e ranitidina:

Não alteram a depuração do valproato.

Efeitos do valproato em outros medicamentos

O valproato é um fraco inibidor de algumas isoenzimas do sistema
citocromo P450, epoxidrase e glucuroniltransferase. A lista
seguinte fornece informações a respeito da potencial influência do
valproato sobre a farmacocinética ou farmacodinâmica de
medicamentos mais comumente prescritos. Esta lista não é definitiva
uma vez que novas interações são continuamente relatadas.

Medicamentos com importante potencial de
interação 

Amitriptilina/nortriptilina:

A administração de uma dose única oral de 50 mg de amitriptilina
a 15 voluntários sadios (10 homens e 5 mulheres) que receberam
valproato (500 mg duas vezes ao dia), resultou numa diminuição de
21% na depuração plasmática da amitriptilina e de 34% na depuração
total da nortriptilina. Há relatos raros de uso concomitante do
valproato e da amitriptilina que resultaram em aumento do nível da
amitriptilina. O uso concomitante de valproato e amitriptilina
raramente foi associado com toxicidade. A monitoração dos níveis de
amitriptilina deve ser considerada para pacientes recebendo
valproato concomitantemente com amitriptilina. Deve-se considerar a
diminuição da dose de amitriptilina/nortriptilina na presença de
valproato.

Carbamazepina (CBZ)/carbamazepina-10,11-epóxido
(CBZ-E):

Os níveis séricos de CBZ diminuíram 17% enquanto que os de CBZ-E
aumentaram em torno de 45% na coadministração de valproato e CBZ
empacientes epilépticos.

Clonazepam:

O uso concomitante de ácido valproico e de clonazepam pode
induzir estado de ausência em pacientes com história dessetipo de
crises convulsivas.

Diazepam:

O valproato desloca o diazepam de seus locais de ligação à
albumina plasmática e inibe seu metabolismo. A coadministração de
valproato (1500 mg diariamente) aumentou a fração livre de diazepam
(10 mg) em 90% em voluntários sadios (n=6). A depuração plasmática
e o volume de distribuição do diazepam livre foram reduzidos em 25%
e 20%, respectivamente, na presença de valproato. A meia-vida de
eliminação do diazepampermaneceu inalterada com a adição de
valproato.

Etossuximida:

O valproato inibe o metabolismo de etossuximida. A administração
de uma dose única de etossuximida de 500 mg com valproato (800 a
1600 mg/dia) a voluntários sadios, foi acompanhada por um aumento
de 25% na meia-vida de eliminação da etossuximida e um decréscimo
de 15% na sua depuração total quando comparado a etossuximida
administrada como monoterapia. Pacientes recebendo valproato e
etossuximida, especialmente em conjunto com outros
anticonvulsivantes, devem ser monitorados em relação às alterações
das concentrações séricas de ambas as substâncias.

Lamotrigina:

Em um estudo envolvendo dez voluntários sadios, a meia-vida de
eliminação da lamotrigina no estado de equilíbrio aumentou de 26
para 70 horas quando administrada em conjunto com valproato
(aumento de 165%). Portanto, a dose de lamotrigina deverá ser
reduzida nesses casos. Reações graves de pele (como síndrome de
Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica) foram relatadas com
o uso concomitante de lamotrigina e valproato. Verificar a bula de
lamotrigina para obter informações sobre a dosagem de lamotrigina
em casos de administração concomitante com valproato.

Fenobarbital:

O valproato inibe o metabolismo do fenobarbital. A
coadministração de valproato (250 mg duas vezes ao dia por 14 dias)
com fenobarbital a indivíduos normais (n=6) resultou num aumento de
50% na meia-vida e numa redução de 30% na depuração plasmática do
fenobarbital (dose única 60 mg). A fração da dose de fenobarbital
excretada inalterada aumentou 50% na presença de valproato. Há
evidências de depressão grave do SNC, com ou sem elevações
significativas das concentrações séricas de barbiturato ou de
valproato. Todos os pacientes recebendo tratamento concomitante com
barbiturato devem ser cuidadosamente monitorados quanto à
toxicidade neurológica. Se possível, as concentrações séricas de
barbituratos deverão ser determinadas e a dosagem deverá ser
reduzida, quando necessário.

Fenitoína:

O valproato desloca a fenitoína de sua ligação com a albumina
plasmática e inibe seu metabolismo hepático. A coadministração de
valproato (400 mg, 3 vezes ao dia) e fenitoína (250 mg), em
voluntários sadios (n=7), foi associada com aumento de 60% na
fração livre de fenitoína. A depuração plasmática total e o volume
aparente de distribuição da fenitoína aumentaram em 30% na presença
de valproato. Há relatos de desencadeamento de crises com a
combinação de valproato e fenitoína em pacientes com epilepsia. Se
necessário, deve-se ajustar a dose de fenitoína de acordo com a
situação clínica.

Primidona:

É metabolizada em barbiturato e portanto pode também estar
envolvida em interação semelhante à do valproato com
fenobarbital.

Os níveis séricos de ácido valproico podem aumentar caso haja
uso concomitante entre fenitoína ou fenobarbital. Portanto,
pacientes tratados com ess es medicamentos devem s er monitorados
cuidadosamente para sinais e sintomas de hiperamonemia.

Tolbutamida:

Em experimentos “in vitro”, a fração livre de tolbutamida foi
aumentada de 20% para 50% quando adicionada em amostras plasmáticas
de pacientes tratados com valproato. A relevância clínica desse
fato é desconhecida.

Topiramato e acetazolamida:

Administração concomitante do ácido valproico e do topiramato ou
acetazolamida foi associada com hiperamonemia, com ou sem
encefalopatia.

A administração concomitante de topiramato com ácido valproico
também foi associada com hipotermia em pacientes que já haviam
tolerado cada medicamento sozinho. O nível sanguíneo de amônia deve
ser mensurado em pacientes com relatado início de hipotermia.

Varfarina:

Em um estudo “in vitro”, o valproato aumentou a fração não
ligada de varfarina em até 32,6%. A relevância terapêutica deste
achado é desconhecida; entretanto, testes para monitorização de
coagulação deverão ser realizados se o tratamento com divalproato
de sódio for instituído em pacientes tomando anticoagulantes.

Zidovudina:

Em 6 pacientes soropositivos para HIV, a depuração da zidovudina
(100 mg a cada 8 horas) diminuiu em 38% após a administração de
valproato (250 ou 500 mg a cada 8 horas); a meia-vida da zidovudina
ficou inalterada.

Quetiapina:

A co-administração de valproato e quetiapina pode aumentar o
risco de neutropenia/leucopenia.

Medicamentos para os quais não foi detectada nenhuma
interação ou com interação sem relevância clínica

Paracetamol:

O valproato não apresentou nenhum efeito nos parâmetros
farmacocinéticos do paracetamol quando administrado
concomitantemente à três pacientes com epilepsia.

Clozapina:

Em pacientes psicóticos (n=11), não foram observadas interações
quando o valproato foi administrado concomitantemente com
clozapina.

Lítio:

A coadministração de valproato (500 mg duas vezes ao dia) e
lítio (300 mg três vezes ao dia) a voluntários sadios do sexo
masculino (n=16) não apresentou efeitos no estado de equilíbrio
cinético do lítio.

Lorazepam:

A administração de lorazepam (1 mg, uma vez ao dia) concomitante
com valproato (500 mg, duas vezes ao dia) em voluntários homens
sadios (n=9) foi acompanhada por uma diminuição de 17% na depuração
plasmática do lorazepam.

Olanzapina:

Administração de dose única de olanzapina a 10 voluntários
saudáveis com divalproato de sódio em comprimidos revestidos de
liberação prolongada (1000 mg quatro vezes ao dia) não produziu
alterações na C_máx e na meia-vida de eliminação de
olanzapina. Entretanto, a ASC de olanzapina se apresentou 35% menor
na presença de divalproato de sódio em comprimidos revestidos de
liberação prolongada. A relevância clínica destas observações é
desconhecida.

Contraceptivos orais esteroidais:

A administração de uma dose única de etinilestradiol (50 mcg) e
levonorgestrel (250 mcg) em 6 mulheres em tratamento com valproato
(200 mg, duas vezes ao dia) por 2 meses, não revelou qualquer
interação farmacocinética.

Exame laboratorial

O valproato é eliminado parcialmente pela urina, como metabólito
cetônico, o que pode prejudicar a interpretação dos resultados do
teste de corpos cetônicos na urina.

Ingestão concomitante com outras
substâncias

Não ingerir divalproato de sódio concomitantemente com bebidas
alcoólicas.

Interação Alimentícia do Depakote

Irritação gastrointestinal

Pacientes que apresentam irritação gastrointestinal podem ser
beneficiados com a administração do medicamento juntamente com a
alimentação, ou com uma elevação paulatina da dose a partir de um
baixo nível de dose inicial.

Ação da Substância Depakote

Resultados da eficácia

Transtorno Afetivo Bipolar

A eficácia de divalproato de sódio para o tratamento de mania
aguda foi demonstrada em dois estudos placebo-controlados de 3
semanas.

Estudo 1:

O primeiro estudo incluiu pacientes adultos que preencheram os
critérios do DSM-III-R para transtorno bipolar e que foram
hospitalizados por mania aguda.

Além disso, os pacientes tinham histórico de não responder ou
não tolerar o tratamento com carbonato de lítio. O divalproato de
sódio foi iniciado com doses de 250 mg três vezes ao dia e ajustado
para atingir concentrações séricas de valproato em um intervalo de
50 a 100 mcg/mL por 7 dias.

As doses médias de divalproato de sódio para os que completaram
este estudo foram 1,118; 1,525 e 2,402 mg/kg/dia no 7o, 14o e 21o
dias, respectivamente.

Os pacientes foram avaliados na Escala de Avaliação de Mania de
Young (YMRS; pontuação varia de 0 a 60), Brief Psychiatric Rating
Scale aumentada (BPRS-A), e a Escala de Avaliação Global (GAS).

A análise das pontuações basais e mudanças da linha de base na
semana 3 (última observação/reporte) foram os seguintes:

O divalproato de sódio foi estatisticamente superior ao placebo
nos três resultados.

Estudo 2:

O segundo estudo envolveu pacientes adultos que se encaixavam
nos critérios estabelecidos (Research Diagnostic Criteria) para o
transtorno maníaco e que foram hospitalizadas por mania aguda.
Divalproato de sódio foi iniciada com uma dose de 250 mg três vezes
ao dia e ajustado dentro de um intervalo de doses de 750 a 2500
mg/dia, ajustado para atingir concentrações séricas de valproato em
um intervalo de 40 a 150 mcg/mL. As doses médias de divalproato de
sódio para os que completaram este estudo foram 1,116, 1,683 e
2,006 mg/dia nos dias 7, 14 e 21, respectivamente.

O estudo 2 também incluiu um grupo tratado com lítio nos quais
as doses de lítio para os que completaram este estudo foram 1,312,
1,869 e 1,984 mg/dia nos dias 7, 14 e 21, respectivamente.

Os pacientes foram avaliados na Escala de Avaliação de Mania
(MRS; pontuação varia 11 a 63), e as medidas de resultados
primários foram a pontuação total da MRS, e escores de duas
subescalas da MRS, ou seja, a Escala de Síndrome de Mania (MSS) e a
Escala de Comportamento e Ideação (BIS).

A análise das pontuações basais e mudanças da linha de base na
semana 3 (última observação registrada – LOCF) foram os
seguintes:

O divalproato de sódio foi estatisticamente superior ao placebo
nos três resultados.

Uma análise exploratória para efeito da idade e sexo no
resultado não sugerem qualquer resposta diferencial com base na
idade ou sexo.

Uma comparação entre a percentagem de pacientes que apresentam
redução de ≥ 30% na pontuação dos sintomas da linha de base em cada
grupo de tratamento, separadas por estudo, é mostrado na Figura 1
abaixo:

Figura1: Percentagem de pacientes que apresentam redução
de ≥ 30% na pontuação dos sintomas da linha de base

*p lt; 0,05

PBO

= placebo

DVPX

= divalproato de sódio

Epilepsia

Crises Parciais Complexas (CPC)

A eficácia do divalproato de sódio na redução da incidência de
crises parciais complexas (CPC) que ocorrem de forma isolada ou em
associação com outros tipos de crises foi estabelecida em dois
ensaios controlados usando divalproato desódio comprimidos
revestidos.

Em um estudo multiclínico, placebo-controlado, empregado como
terapia adjuvante, 144 pacientes que apresentaram oito ou mais CPCs
durante oito semanas, por um período de oito semanas de monoterapia
com doses de fenitoína ou carbamazepina suficientes para assegurar
as concentrações plasmáticas no ‘intervalo terapêutico’, foram
randomizados para receber, em adição às suas medicações
antiepiléticas originais, divalproato de sódio ou placebo.

Pacientes foram randomizados para prosseguir os estudos para um
total de 16 semanas. A Tabela 3 descreve os achados.

A Figura 2 apresenta a proporção de pacientes (eixo X) cuja
porcentagem de redução das taxas de crises parciais complexas no
início foi pelo menos tão elevada quanto a indicada no eixo Y no
estudo de tratamento adjuvante. Uma redução percentual positiva
indica uma melhora (ou seja, redução na frequência das crises),
enquanto que uma redução percentual negativa indica uma piora.
Deste modo, em uma exposição deste tipo, a curva que demonstra um
tratamento efetivo é deslocada para a esquerda da curva do placebo.
O resultado demonstrou que a proporção de pacientes que atingiram
um determinado nível de melhoria com divalproato de sódio foi
consistentemente maior do que os pacientes que usaram placebo. Por
exemplo, 45% dos pacientes tratados com divalproato de sódio
tiveram uma redução na taxa de CPCs maior ou igual a 50%, comparado
a 23% de melhoria para os pacientes que usaramplacebo.

Figura 2

O segundo estudo avaliou a capacidade do divalproato de sódio em
reduzir a incidência de CPCs como monoterapia antiepilética. O
estudo comparou a incidência de CPCs entre os pacientes
randomizados para receber altas ou baixas doses de tratamento. Os
pacientes foram selecionados para participarem dos estudos somente
se:

1. Apresentassem duas ou mais CPCs por quarto semanas, durante um
   período de oito a doze semanas de monoterapia com doses adequadas
   de antiepiléticos (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital,
   primidona); 
2. Pacientes quepassarampor uma transição de duas semanas bem
   sucedida para divalproato de sódio.

Os pacientes foram então submetidos à ingestão das doses
determinadas, com diminuição gradual da medicação antiepilética
concomitante, por um período de 22 semanas. Porém, menos de 50% dos
pacientes finalizaram os estudos.

Nos pacientes convertidos à monoterapia com divalproato de
sódio, a média total das concentrações de valproato durante a
monoterapia foram de 71 e 123 mcg/mL para a dose baixa e dose
alta, respectivamente. A Tabela 4 apresenta os achados para todos
os pacientes randomizados que passaram por pelo menos uma avaliação
pós-randomização.

A Figura 3 apresenta a proporção de pacientes (eixo X) cuja
porcentagem de redução nas taxas de crises parciais complexas no
início foi pelo menos tão elevada quanto a indicada no eixo Y do
estudo monoterápico.

Uma redução percentual positiva indica uma melhora (ou seja,
redução na frequência das crises), enquanto que uma redução
percentual negativa indica uma piora.

Deste modo, em uma exposição deste tipo, a curva que demonstra
um tratamento mais efetivo é deslocada para a esquerda da curva que
demonstra um tratamento menos efetivo. Os resultados mostraram que
a redução na incidência de CPCs foi significantemente maior quando
administrada altas doses de divalproato de sódio. Por exemplo,
quando da alteração da monoterapia de carbamazepina, fenitoína,
fenobarbital ou primidona para administração de doses elevadas de
divalproato de sódio como monoterapia, 63% dos pacientes sofreram
nenhuma alteração ou uma redução de taxas de epilepsia parcial
complexa, em comparação com 54% dos pacientes que receberam doses
mais baixas de divalproato de sódio.

Migrânea

Os resultados de dois estudos clínicos multicêntricos,
randomizados, duplo-cego e placebo-controlados, demonstraram a
eficácia do divalproato de sódio comprimidos revestidos na
profilaxia da enxaqueca. Ambos os estudos empregaram projetos
idênticos essenciais e recrutaram pacientes com histórico de crises
de enxaqueca, com ou sem aura (com pelo menos seis meses de
duração) com pelo menos duas enxaquecas por mês durante os três
meses anteriores à inscrição. Pacientes com cefaleia em crises
foram excluídos dos estudos. Mulheres em idade fértil foram
excluídas de um estudo, mas foram incluídas no outro estudo, desde
que comprovassem o uso de um método contraceptivo. Em cada estudo
após um período cego com placebo simples-cego de 4 semanas, os
pacientes foram randomizados em condições duplo-cego, para
divalproato de sódio ou placebo por 12 semanas de tratamento,
composta de 4 semanas de titulação da dose seguido de 8 semanas de
manutenção da dose. Os resultados do tratamento foram avaliados com
base nas taxas de dor de cabeça das 4 semanas durante o tratamento.
No primeiro estudo, um total de 107 pacientes (24H, 83M), com
idades variando de 26 a 71 anos foram escolhidos ao acaso para a
administração de divalproato de sódio ou de placebo, na proporção
2:1. Noventa pacientes completaram os período de manutenção de 8
semanas. A titulação da dose do medicamento, utilizando comprimidos
de 250mg, foi individualizada a critério do investigador. Os
ajustes foram guiados pelo total de valproato sanguíneo
real/simulada a fim de manter o estudo cego. Em pacientes tratados
com divalproato de sódio, as doses variaram de 500 a 2500 mg por
dia. As doses superiores a 500 mg foram divididas para serem
administradas três vezes ao dia. A dose média, durante a fase de
tratamento foi de 1,087 mg/dia resultando em uma concentração de
valproato total médio de 72,5 mcg/mL, com uma variação de 31-133
mcg/mL.

A taxa de enxaqueca média nas 4 semanas da fase de tratamento
foi de 5,7 no grupo de placebo, em comparação com 3,5 no grupo de
divalproato de sódio (ver Figura 4). Estas taxas foram
significativamente diferentes.

No segundo estudo, um total de 176 pacientes (19 H e 157 M), com
idades variando de 17 a 76 anos foram randomizados para um de três
grupos de dose de divalproato de sódio (500, 1000, ou 1500 mg/dia)
ou placebo.

Os tratamentos foram administrados em duas doses diárias. Cento
e trinta e sete pacientes completaram o período de manutenção de 8
semanas. A eficácia foi determinada pela comparação entre a taxa de
enxaqueca na 4-semana do grupo 1000/1500 mg/dia e grupo
placebo.

A dose inicial foi de 250 mg por dia. O regime foi avançado por
250 mg a cada quatro dias (oito dias para 500 mg/dia), até que a
dose aleatória foi alcançado. A dose média até a maior dose durante
a fase de tratamento foram de 39,6, 62,5 e 72,5 mcg/ml nos grupos
de divalproato de sódio 500, 1000 e 1500 mg/dia,
respectivamente.

A taxa de enxaqueca média nas 4 semanas da fase de tratamento,
ajustada pelas diferenças nas taxas de referência, foram de 4,5 no
grupo placebo, em comparação com 3,3, 3,0 e 3,3 nos grupos de
divalproato de sódio de 500, 1.000 e 1.500 mg/dia, respectivamente,
com base na intenção de tratar resultados (ver Figura 4). Taxas de
enxaqueca no grupo combinade divalproato de sódio 1000/1500 mg
foram significativamente menores do que no grupo placebo.

Figura 4: Taxa de enxaqueca média nas 4
semanas

PBO

= Placebo

DVPX

= divalproato de sódio

Características Farmacológicas

O divalproato de sódio é uma coordenação estável de valproato de
sódio e ácido valproico em uma relação molar de 1:1 e formado
durante a neutralização parcial do ácido valproico com 0,5
equivalente de hidróxido de sódio.

Farmacodinâmica

O divalproato de sódio é dissociado em íon valproato no trato
gastrointestinal.

O mecanismo pelo qual o valproato exerce seu efeito terapêutico
não está bem estabelecido. Foi sugerido que sua atividade na
epilepsia está relacionada ao aumento das concentrações cerebrais
de ácido gama-aminobutírico (GABA).

Farmacocinética

Absorção e biodisponibilidade:

Embora a taxa de absorção do íon valproato possa variar de
acordo com a formulação administrada, as condições de uso (jejum ou
pós-prandial) e métodos de administração, estas diferenças poderão
ter uma menor importância clínica sob as condições do estado de
equilíbrio alcançado em uso crônico no tratamento da epilepsia. No
entanto, é possível que as diferenças entre os vários produtos de
valproato no Tmáx e C_máx possam ser importantes no
início do tratamento. Enquanto a taxa de absorção a partir do trato
gastrointestinal e a flutuação das concentrações plasmáticas de
valproato variam com o regime de dose e formulação, a eficácia do
valproato como anticonvulsivante em uso crônico não é afetada.

Experiências empregando regimes de doses de uma a quatro vezes
ao dia, assim como estudos em modelos de epilepsias em primatas
envolvendo taxas constantes de infusão, indicam que a
biodisponibilidade sistêmica diária total (extensão de absorção) é
o principal determinante do controle da convulsão e que as
diferenças nas taxas de pico-vale plasmático entre as formulações
de valproato não tem consequências conhecidas do ponto de vista
clínico. Não é conhecido se as taxas de absorção influenciam a
eficácia do valproato no tratamento da mania ou no tratamento da
enxaqueca. A coadministração de produtos contendo valproato com
alimentos e a substituição entre as várias formas farmacêuticas de
divalproato de sódio e ácido valproico provavelmente não causam
problemas clínicos no manejo de pacientes com epilepsia. No
entanto, algumas mudanças na administração de doses, na adição ou
descontinuidade de medicamentos concomitantes, devem ser
habitualmente acompanhadas de uma rigorosa monitorização do estado
clínico e concentração plasmática do valproato.

Distribuição:

Ligação às proteínas:

A ligação do valproato a proteínas plasmáticas é dependente da
concentração e a fração livre aumenta de aproximadamente 10% com
concentração de 40 mcg/mL para 18,5% com concentração de 130
mcg/mL. A ligação protéica do valproato é reduzida em idosos, em
pacientes com doenças hepáticas crônicas, em pacientes com
insuficiência renal e na presença de outros medicamentos (por
exemplo, ácido acetilsalicílico). Por outro lado, o valproato pode
deslocar algumas drogas ligadas às proteínas (por exemplo:
fenitoína, carbamazepina, varfarina e tolbutamida).

Distribuição no SNC:

As concentrações de valproato no fluido cerebroespinhal
aproximam-se das concentrações de valproato não ligado às proteínas
no plasma (aproximadamente 10% da concentração total).

Metabolismo:

Valproato é metabolizado quase totalmente pelo fígado. Em
pacientes adultos sob o regime de monoterapia, 30-50% de uma dose
administrada aparece na urina como conjugado glucoronídeo. Beta-
oxidação mitocondrial é outra via metabólica importante,
contribuindo tipicamente com mais de 40% da dose.

Usualmente, menos de 15 a 20% da dose é eliminada por outros
mecanismos oxidativos. Menos de 3% de uma dose administrada é
excretada de forma inalterada pela urina. A relação entre dose e
concentração total de valproato não é linear, a concentração não
aumenta proporcionalmente com a dose, mas aumenta numa extensão
menor, devido às proteínas plasmáticas de ligação que se saturam. A
cinética do medicamento não ligado é linear.

Eliminação:

A eliminação do divalproato de sódio e de seus metabólitos
ocorre principalmente na urina, em uma menor quantidade nas fezes e
no ar expirado. Uma pequena quantidade de medicamento não
metabolizado é excretada na urina. A média da depuração plasmática
e do volume de distribuição para o valproato total são de 0,56
L/h/1,73 m² e 11 L/1,73 m², respectivamente.
As médias da depuração plasmática e do volume de distribuição para
o valproato livre são de 4,6 L/h/1,73 m² e 92 L/1,73
m², respectivamente. A meia vida terminal média para a
monoterapia com valproato, varia de 9 a 16 horas após a
administração oral de 250 a 1000 mg. As estimativas citadas
aplicam-se principalmente a pacientes que não estão recebendo
medicamentos que afetam os sistemas de metabolização de enzimas
hepáticas. Por exemplo, pacientes tomando medicamentos
antiepilépticos indutores de enzimas (carbamazepina, fenitoína e
fenobarbital) eliminarão o valproato mais rapidamente. Devido a
essas alterações na depuração do valproato, a monitorização das
concentrações dos antiepilépticos deverá ser mais rigorosa sempre
que um outro antiepiléptico for introduzido ou retirado.

Populações especiais

Neonatos:

Crianças nos dois primeiros meses de vida tem uma marcada
diminuição na capacidade de eliminação de valproato, quando
comparadas com crianças mais velhas e adultos. Isto é um resultado
da depuração reduzida (talvez devido ao desenvolvimento tardio de
glucuronosiltransferase e outros sistemas de enzimas envolvendo a
eliminação do valproato), assim como o volume aumentado de
distribuição (em parte devido à diminuição das proteínas de ligação
plasmáticas). Por exemplo, em um estudo, a meia-vida em crianças
abaixo de dez dias variou de 10 a 67 horas em comparação com uma
variação de 7 a 13 horas em crianças maiores que dois meses.

Crianças:

Pacientes pediátricos (entre 3 meses e 10 anos) tem depurações
50% mais altas em relação aos adultos, expressas em peso (isto é,
mL/min/kg). Acima dos 10 anos de idade, as crianças tem parâmetros
farmacocinéticos que se aproximam dos adultos.

Idosos:

Pacientes idosos (entre 68 e 89 anos) tem uma capacidade
diminuída de eliminação de valproato quando comparada com adultos
jovens (entre 22 a 26 anos). A depuração intrínseca é reduzida em
39%; a fração livre de valproato aumenta em 44%; portanto, a
dosagem inicial deverá ser reduzida em idosos.

Gênero:

Não há diferenças no clearance da droga não ligada quando se
ajusta a área de superfície corporal ente homens e mulheres (4,8 ±
0,17 e 4,7 ± 0,07 L/h/1,73m², respectivamente).

Etnia:

Os efeitos da etnia sobre a cinética do valproato não foram
estudados.

Doenças hepáticas:

Doenças hepáticas diminuem a capacidade de eliminação de
valproato. Em um estudo, a depuração de valproato livre foi
diminuída em 50% em sete pacientes com cirrose e em 16% em quatro
pacientes com hepatite aguda, comparada com seis indivíduos
saudáveis. Nesse estudo, a meia-vida de valproato foi aumentada de
12 para 18 horas. Doenças hepáticas estão também associadas com o
decréscimo das concentrações de albumina e com grandes frações
não-ligadas de valproato (aumento de 2 a 2,6 vezes). A
monitorização das concentrações totais pode ser enganosa, uma vez
que as concentrações livres podem estar substancialmente elevadas
nos pacientes com doença hepática enquanto que as concentrações
totais podem parecer normais.

Doenças renais:

Uma pequena redução (27%) na depuração de valproato não ligado
foi relatada em pacientes com insuficiência renal (depuração de
creatinina lt; 10 mL/minuto). No entanto, a hemodiálise tipicamente
reduz as concentrações de valproato em torno de 20%. Portanto,
ajustes de doses não são necessários em pacientes com insuficiência
renal. A ligação proteica nestes pacientes está substancialmente
reduzida; assim, a monitorização das concentrações totais pode ser
enganosa.

Níveis plasmáticos e efeitos clínicos:

A relação entre concentração plasmática e resposta clínica não
está totalmente esclarecida. Um fator contribuinte é a concentração
não linear de valproato ligado à proteína, o qual afeta a depuração
da substância. Então, a monitoração do valproato sérico total não
pode estabelecer um índice confiável das espécies bioativas de
valproato. Por exemplo, tendo em vista que a concentração de
valproato é dependente das proteínas de ligação plasmáticas, a
fração livre aumenta de aproximadamente 10% em 40 mcg/mL para 18,5%
em 130 mcg/mL. Frações livres maiores do que o esperado podem
ocorrer em idosos, pacientes hiperlipidêmicos e em pacientes com
doenças hepáticas e renais.

Epilepsia:

O intervalo terapêutico na epilepsia é comumente considerado
entre 50 e 100 mcg/mL de valproato total, embora alguns pacientes
possam ser controlados com menores ou maiores concentrações
plasmáticas.

Mania:

Em estudos controlados com placebo em mania aguda, pacientes
receberam doses que resultaram em resposta clínica com
concentrações plasmáticas entre 50 e 125 mcg/mL.

Cuidados de Armazenamento do Depakote

Este medicamento deve ser mantido em sua embalagem original.
Conservar em temperatura ambiente (15-30ºC). Proteger da luz e
umidade.

Se armazenado nas condições indicadas, o medicamento se manterá
próprio para consumo pelo prazo de validade impresso na embalagem
externa.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Características organolépticas

Depakote 250 mg

Comprimido da cor pêssego, ovaloides e odor característico.

Depakote 500 mg

Comprimido de coloração pink, ovaloides e com odor
característico.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Dizeres Legais do Depakote

MS: 1.0553.0203

Farm. Resp.:

Ana Paula Antunes Azevedo
CRF-RJ nº 6572.

Fabricado por:

Abbott Laboratories Argentina S.A.
Buenos Aires – Argentina

Embalado por:

Abbott Laboratórios do Brasil Ltda.
Rio de Janeiro – RJ

Importado por:

Abbott Laboratórios do Brasil Ltda.
Rio de Janeiro – RJ
Indústria Brasileira

Registrado por:

Abbott Laboratórios do Brasil Ltda.
Rua Michigan, 735
São Paulo – SP
CNPJ 56.998.701/0001-16

Ou

Fabricado por:

Abbott Laboratories Argentina S.A.
Buenos Aires – Argentina

Importado por:

Abbott Laboratórios do Brasil Ltda.
Rio de Janeiro – RJ
Indústria Brasileira

Registrado por:

Abbott Laboratórios do Brasil Ltda.
Rua Michigan, 735
São Paulo – SP
CNPJ 56.998.701/0001-16

Abbott Center

Central de Relacionamento com o Cliente
0800 703 1050

Depakote, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.