Bissulfato de Clopidogrel Aché

Síndrome Coronária Aguda

Nos pacientes com Síndrome Coronária Aguda (SCA) [angina
instável (tipo severo de dor no peito) ou IM], incluindo tanto
aqueles controlados clinicamente, quanto os submetidos à
Intervenção Coronária Percutânea com ou sem colocação de stent
(prótese nas artérias do coração).

Fibrilação Atrial

Bissulfato de clopidogrel é indicado em adultos para a prevenção
de eventos aterotrombóticos e tromboembólicos (quadros específicos
caracterizados pela formação de um coágulo de sangue no interior de
um vaso sanguíneo) em pacientes com fibrilação atrial (FA) (tipo de
arritmia onde há batimentos rápidos e desordenados do coração) que
possuem pelo menos um fator de risco para a ocorrência de eventos
vasculares (por exemplo, derrame, infarto do coração) e que não
podem fazer uso do tratamento com medicamentos conhecidos como
“antagonistas da vitamina K” (AVK) (ex. risco de sangramento ou
avaliação médica que concluiu que o uso de AVK é inapropriado).

Bissulfato de clopidogrel é indicado em combinação com o ácido
acetilsalicílico (AAS) na prevenção de eventos aterotrombóticos e
tromboembólicos, incluindo derrame cerebral. Bissulfato de
clopidogrel em combinação com AAS demonstrou reduzir a taxa de
derrame cerebral, infarto do coração, embolismo sistêmico fora do
sistema nervoso central (obstrução de um vaso ou artéria do corpo
que não seja no sistema nervoso central), ou morte vascular.

Como Bissulfato de Clopidogrel
funciona?

Bissulfato de clopidogrel é um medicamento que pertence a um
grupo de medicamentos conhecidos como antiplaquetários. As
plaquetas são estruturas muito pequenas do sangue, menores que as
células sanguíneas vermelhas e brancas, que se agrupam durante a
coagulação sanguínea. Prevenindo este agrupamento, o bissulfato de
clopidogrel age no sangue reduzindo a chance de formação de trombos
(coágulos sanguíneos). Por isso, Bissulfato de clopidogrel é
prescrito pelo médico para prevenir a ocorrência de IM, acidente
vascular cerebral isquêmico (derrame) ou outras doenças decorrentes
da obstrução dos vasos sanguíneos.

Contraindicação do Bissulfato de Clopidogrel –
Aché

Bissulfato de clopidogrel não deve ser utilizado caso você
apresente alergia ou intolerância ao clopidogrel ou a qualquer
outro componente do produto. Também não deve ser utilizado caso
você apresente úlcera péptica (lesão no estômago) ou hemorragia
intracraniana (sangramento dentro do cérebro).

Como usar o Bissulfato de Clopidogrel –
Aché

Você deve tomar os comprimidos com líquido, por via oral.
Bissulfato de clopidogrel pode ser administrado antes, durante ou
após as refeições.

Nas situações de IM e AVC isquêmico recentes ou doença arterial
periférica estabelecida, a dose recomendada de bissulfato de
clopidogrel é de 75 mg em dose única diária.

Síndrome Coronária Aguda

Para pacientes com SCA sem elevação do segmento ST (angina
instável ou IM sem presença de onda Q (tipo de alteração ao
eletrocardiograma)), bissulfato de clopidogrel deve ser iniciado
com dose de ataque de 300 mg e mantido com uma dose única diária de
75 mg. O AAS (75 a 325 mg em dose única diária) deve ser iniciado e
continuado em combinação com bissulfato de clopidogrel.

Para pacientes com IM com elevação do segmento ST (tipo de
alteração ao eletrocardiograma), a dose recomendada de bissulfato
de clopidogrel é de 75 mg em dose única diária, administrada em
associação com AAS, com ou sem trombolítico (medicamentos
utilizados para reduzir a coagulação sanguínea).

Bissulfato de clopidogrel deve ser iniciado com ou sem uma dose
de ataque. Bissulfato de clopidogrel pode ser administrado com ou
sem alimentos.

Pacientes com Fibrilação Atrial

É recomendado o uso por via oral de 1 comprimido de bissulfato
de clopidogrel 75 mg ao dia. O AAS (75 a 100 mg ao dia) deve ser
usado junto com o bissulfato de clopidogrel, desde o início e por
todo o período de tratamento.

Não há estudos dos efeitos de bissulfato de clopidogrel
administrado por vias não recomendadas.

Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste
medicamento, a administração deve ser somente por via oral conforme
recomendado pelo médico.

Populações especiais

Farmacogenética:

Pacientes que apresentam um estado metabolizador lento da enzima
CYP2C19 (enzima localizada no fígado) apresentam uma diminuição da
resposta antiplaquetária do clopidogrel. Uma posologia maior para
estes pacientes aumenta a resposta antiplaquetária. O uso de doses
maiores de clopidogrel deve ser considerado, porém a posologia
apropriada para esta população de pacientes não foi estabelecida em
ensaios clínicos.

Pacientes idosos:

Nenhum ajuste na dosagem se faz necessário para os pacientes
idosos.

Pacientes com insuficiência nos rins e no
fígado:

Nenhum ajuste na dosagem se faz necessário.

Pacientes pediátricos:

A segurança e a eficácia não foram estabelecidas na população
pediátrica.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu
médico.

Este medicamento não deve ser partido ou
mastigado.

O que eu devo fazer quando eu me esquecer de
usar Bissulfato de Clopidogrel?

Caso você se esqueça de administrar uma dose, administre-a assim
que possível. No entanto, se estiver próximo do horário da dose
seguinte, espere por este horário, respeitando sempre o intervalo
determinado pela posologia. Nunca devem ser administradas duas
doses ao mesmo tempo.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Bissulfato de Clopidogrel –
Aché

Distúrbios sanguíneos

Devido ao risco de sangramento e efeitos sanguíneos
indesejáveis, seu médico deverá ser comunicado sempre que surgirem
sintomas clínicos suspeitos (quadros clínicos com sangramento ou
que podem levar a ele) durante o tratamento, para avaliar a
necessidade de ser efetuada a contagem de células sanguíneas e/ou
outros testes apropriados. Devido ao risco aumentado de
sangramento, a administração concomitante de varfarina e
clopidogrel deve ser realizada com cautela.

Como qualquer outro medicamento com ação antiplaquetária,
clopidogrel deve ser utilizado com cautela em pacientes que se
encontram sob risco aumentado de sangramento decorrente de trauma,
cirurgia (inclusive dentária) ou doenças (como úlcera péptica ou
qualquer outra doença capaz de causar sangramento), e em pacientes
que estejam recebendo tratamento com ácido acetilsalicílico,
heparina, inibidores da glicoproteína IIb/IIIa, anti-inflamatórios
não esteroidais (AINEs), ou inibidores seletivos da recaptação de
serotonina (ISRSs). Se o paciente for submetido a uma cirurgia
programada e não for desejável o efeito antiplaquetário, o
clopidogrel deve ser descontinuado 5 a 7 dias antes da
cirurgia.

O clopidogrel prolonga o tempo de sangramento e deve ser usado
com cautela caso você tenha lesões com propensão a sangrar
(particularmente gastrintestinal e intraocular). Os medicamentos
que podem induzir lesões gastrintestinais (como ácido
acetilsalicílico – AAS e anti-inflamatórios não esteroidais –
AINEs) devem ser usados com cautela se você estiver tomando
clopidogrel.

É possível que demore mais que o usual para parar o sangramento
quando você tomar clopidogrel sozinho ou em combinação com AAS.
Você deve relatar qualquer sangramento incomum (local ou duração)
ao médico. Você deve informar aos médicos e dentistas que está
tomando clopidogrel antes que qualquer cirurgia seja marcada e
antes de tomar qualquer outro medicamento.

Acidente vascular cerebral recente

Em pacientes de alto risco para eventos isquêmicos (quadros
caracterizados pela diminuição ou ausência de passagem de sangue
para um órgão) repetidos com ataque isquêmico transitório (quadro
específico de isquemia) ou AVC (derrame) recentes, a associação de
AAS e clopidogrel evidenciou aumento de sangramentos maiores.

Portanto, esta associação deve ser feita com precaução fora de
situações clínicas nas quais os benefícios foram comprovados.

Púrpura Trombocitopênica Trombótica (PTT)

Muito raramente têm sido reportados casos de púrpura
trombocitopênica trombótica (PTT) após o uso de clopidogrel,
algumas vezes após uma pequena exposição ao clopidogrel. Isto se
caracteriza por trombocitopenia (diminuição no número de plaquetas)
e anemia hemolítica microangiopática (diminuição do número de
glóbulos vermelhos), podendo estar associada com sintomas no
sistema nervoso, disfunção renal (funcionamento anormal dos rins)
ou febre. A PTT é uma condição potencialmente fatal requerendo
tratamento imediato, incluindo plasmaferese (troca plasmática).

Hemofilia adquirida

Hemofilia adquirida tem sido relatada após o uso de clopidogrel.
Em casos confirmados de prolongamento isolado do Tempo de
Tromboplastina Parcial ativada (TTPa) com ou sem sangramento,
hemofilia adquirida deve ser considerada. Pacientes com diagnóstico
confirmado de hemofilia adquirida devem ser monitorados e tratados
por especialistas e clopidogrel deve ser descontinuado.

Citocromo P450 2C19 (CYP2C19)

Farmacogenética:

Em pacientes metabolizadores lentos da CYP2C19, clopidogrel nas
doses recomendadas forma menos do metabólito ativo de clopidogrel e
tem um efeito menor na função plaquetária. Os metabolizadores
lentos com síndrome coronariana aguda ou submetidos a intervenção
coronariana percutânea tratados com clopidogrel nas doses
recomendadas podem apresentar maiores taxas de eventos
cardiovasculares do que os pacientes com função da CYP2C19
normal.

Sensibilidade cruzada entre tienopiridinas

Pacientes devem ser avaliados quanto à história de
hipersensibilidade com outra tienopiridina (como ticlopidina,
prasugrel), já que reatividade cruzada entre tienopiridinas tem
sido reportada. As tienopiridinas podem causar reações
alérgicas médias a severas tais como erupção cutânea, angioedema
(inchaço em região subcutânea ou em mucosas, geralmente de origem
alérgica) ou reações hematológicas (do sangue) como trombocitopenia
(diminuição no número de plaquetas sanguíneas) e neutropenia
(diminuição do número de neutrófilos no sangue).

Pacientes que desenvolveram reações alérgicas e/ou hematológicas
anteriormente a alguma tienopiridina podem ter um maior risco de
desenvolvimento da mesma ou nova reação a outra tienopiridina.
Monitoramento para sensibilidade cruzada é aconselhado.

Populações Especiais

Pacientes com insuficiência nos rins:

A experiência com clopidogrel é limitada em pacientes com
insuficiência renal severa (redução severa da função dos rins).
Portanto, clopidogrel deve ser usado com cautela nestes
pacientes.

Pacientes com insuficiência no fígado:

A experiência é limitada em pacientes com insuficiência no
fígado severa que possam apresentar diátese hemorrágica
(sangramentos causados por uma falha na coagulação ou na estrutura
dos vasos sanguíneos). Clopidogrel deve ser utilizado com cautela
nestes pacientes.

Pacientes com intolerância à galactose:

Em virtude da presença de lactose nos excipientes, os pacientes
com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, como
deficiência de Lapp lactase ou a má absorção glicose-galactose, não
devem utilizar este medicamento.

Interações medicamentosas

Trombolíticos (medicamentos usados para inibir a
coagulação sanguínea):

A segurança do uso em associação de clopidogrel, trombolíticos e
heparina foi estudada em pacientes com IM. A incidência de
hemorragias clinicamente significativas foi similar àquela
observada quando foram administrados trombolíticos associados com
heparina e AAS.

Inibidores da glicoproteína IIb/IIIa (medicamentos
usados para inibir a coagulação sanguínea):

Como há a possibilidade de interação entre clopidogrel e os
inibidores da glicoproteína IIb/IIIa, a utilização em associação
desses dois produtos deve ser feita com cautela.

Anticoagulantes injetáveis (como por exemplo, a
heparina):

Como há uma possibilidade de interação entre o clopidogrel e a
heparina, o uso concomitante necessita ser feito com cuidado.

Anticoagulante oral:

Devido ao risco aumentado de sangramento o uso em associação de
varfarina e clopidogrel necessita ser avaliado com cautela.

Ácido acetilsalicílico (AAS):

Devido a uma possível interação entre o clopidogrel e o AAS, o
uso em associação desses dois produtos deve ser feito com cautela.
Entretanto a associação de clopidogrel e AAS (75 – 325 mg uma vez
ao dia) tem sido feita por até um ano.

Anti-inflamatórios não esteroidais – AINEs (medicamentos
que tratam as inflamações):

O uso de AINEs e clopidogrel em associação deve ser feito com
cautela. Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs):
como estes medicamentos afetam a ativação plaquetária e aumentam o
risco de sangramento, a administração concomitante de clopidogrel
com os inibidores seletivos da recaptação de serotonina deve ser
realizada com cautela.

Outras terapias concomitantes:

Uma vez que clopidogrel produz um metabólito ativo através da
enzima CYP2C19 (enzima do fígado), seria esperado que o uso de
medicamentos que inibem a atividade desta enzima resulte na
diminuição do nível do metabólito ativo de clopidogrel. O uso
concomitante de inibidores fortes ou moderados da enzima CYP2C19
(por exemplo: omeprazol e esomeprazol) é desaconselhado. Caso um
inibidor da bomba de próton seja usado concomitantemente ao
clopidogrel, considerar o uso de um com menos atividade inibidora
da CYP2C19, como o pantoprazol.

Em dois estudos realizados, clopidogrel (dose padrão) foi usado
em associação com omeprazol 80 mg.

Em um destes estudos os dois fármacos foram administrados no
mesmo horário e no segundo estudo, com diferença de 12 horas.
Estes estudos demonstraram resultados similares onde houve a
diminuição tanto no nível do metabólito ativo do clopidogrel quanto
na inibição da agregação plaquetária.

Em outro estudo que analisou o uso concomitante de clopidogrel
(dose padrão) e pantoprazol 80 mg, observou-se também a diminuição
tanto no nível do metabólito ativo do clopidogrel quanto na
inibição da agregação plaquetária, porém, com índices menores que
os observados com o omeprazol.

Outros estudos clínicos foram conduzidos demonstrando o uso do
clopidogrel com outras medicações, de modo a investigar as
possíveis interações. Não foram observadas interações clinicamente
importantes quando o clopidogrel foi usado em associação com o
atenolol ou com a nifedipina ou ainda o clopidogrel usado junto com
o atenolol e a nifedipina. Além disso, a atividade de clopidogrel
não foi influenciada pela administração em conjunto com
fenobarbital ou estrogênio.

As farmacocinéticas da digoxina ou da teofilina não foram
alteradas pela administração concomitante de clopidogrel. Os
antiácidos não alteraram a absorção do clopidogrel.

A coadministração de clopidogrel e varfarina aumenta o risco de
sangramento devido aos efeitos independentes na homeostase. No
entanto, em altas concentrações in vitro, clopidogrel inibe a
CYP2C9. É improvável que clopidogrel possa interferir com o
metabolismo de medicamentos como a fenitoína, tolbutamida e AINE
que são metabolizados pelo citocromo P-450 2C9 (enzimas do
fígado).

Além dos estudos de interação específicos acima mencionados, os
pacientes admitidos nos estudos clínicos amplos (CAPRIE e CURE)
receberam uma variedade de medicações concomitantes, incluindo
diuréticos (medicamentos que provocam o aumento na eliminação de
urina), betabloqueadores (medicamentos que agem no sistema
cardiovascular), inibidores da enzima de conversão da angiotensina
(ECA) (medicamentos usados no tratamento da pressão alta),
antagonistas do cálcio (medicamentos utilizados no tratamento de
algumas doenças do coração e da pressão alta), agentes redutores do
colesterol, vasodilatadores coronarianos (medicamentos que causam a
dilatação dos vasos do coração), agentes antidiabéticos (incluindo
insulina), agentes antiepléticos (que tratam a epilepsia),
antagonistas GPIIb/IIIa (medicamentos usados no IM) e terapia de
reposição hormonal, sem evidência de interações adversas
clinicamente significativas.

Interação em exames laboratoriais e não
laboratoriais

Foram detectados muito raramente alterações nos testes de função
hepática e aumento da creatinina sanguínea.

Interação com alimentos

Bissulfato de clopidogrel pode ser tomado junto às refeições ou
fora delas.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para sua saúde.

Reações Adversas do Bissulfato de Clopidogrel –
Aché

A seguinte taxa de frequência para as reações adversas é
utilizada, quando aplicável

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que
  utilizam este medicamento);
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam
  este medicamento);
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que
  utilizam este medicamento);
• Reação rara (ocorre entre 0,01% e lt; 0,1% dos pacientes que
  utilizam este medicamento);
• Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que
  utilizam este medicamento);
• Desconhecida (não pode ser estimada pelos dados
  disponíveis).

Sistema Nervoso Central e Periférico

Incomum:

Dor de cabeça, tontura e parestesia (sensação de formigamento e
entorpecimento).

Rara:

Tontura.

Gastrintestinais (estômago e intestino)

Comum:

Indigestão, dor abdominal e diarreia.

Incomum:

Enjoo, gastrite (inflamação no estômago), flatulência (excesso
de gás no estômago ou intestino), prisão de ventre, vômito, úlcera
gástrica (lesão no estômago) e úlcera duodenal (lesão em uma parte
do intestino chamada duodeno).

Plaquetas, sangramento e distúrbios da
coagulação

Incomum:

Aumento do tempo de sangramento e decréscimo do número de
plaquetas (fragmentos de células presentes no sangue, cuja função é
a formação de coágulos).

Pele e anexos

Incomum:

Erupção na pele e coceira.

Glóbulos Brancos e Sistema Retículo
Endotelial

Incomum:

Leucopenia (redução do número de glóbulos brancos no sangue),
diminuição de neutrófilos (uma classe de células sanguíneas
brancas) e eosinofilia (situação na qual a percentagem de
eosinófilos, um tipo de célula sanguínea branca, está
aumentada).

Reações Adversas após o início da
comercialização

As frequências para as seguintes reações adversas são
desconhecidas (não podem ser estimadas pelos dados
disponíveis).

Sangue e sistema linfático

Casos graves de sangramentos principalmente na pele, sistema
musculoesquelético, olhos (conjuntiva, ocular e retina), e
sangramento do trato respiratório, sangramento nasal, sangue na
urina, e hemorragia de ferida operatória, casos de sangramentos com
resultados fatais [especialmente hemorragias intracranianas
(sangramento dentro da cabeça), gastrintestinais (no estômago e
intestino) e retroperitoneais (região posterior do peritônio que é
uma camada de tecido que reveste a cavidade abdominal e cobre a
maioria das vísceras)], agranulocitose (falta ou redução acentuada
de glóbulos brancos), anemia aplástica/pancitopenia (diminuição
global de células no sangue), púrpura trombocitopênica trombótica
(PTT) (distúrbio sanguíneo grave caracterizado pela doença dos
pequenos vasos, ou seja, os capilares, e aumento da agregação das
plaquetas) e hemofilia A adquirida.

Sistema imunológico (de defesa)

Reação anafilática (reação alérgica), doença do soro (reação
alérgica tardia com urticária, febre, mal-estar secundário a
medicamentos ou antissoro).

Reação cruzada de hipersensibilidade à droga entre
tienopiridinas (como ticlopidina, prasugrel).

Alterações psiquiátricas

Confusão e alucinação.

Sistema nervoso

Alteração no paladar.

Sistema vascular

Inflamação dos vasos sanguíneos e pressão arterial baixa.

Distúrbios respiratórios, torácicos e no
mediastino

Broncoespasmo (contração dos brônquios e bronquíolos), pneumonia
intersticial (doença que afeta o pulmão) e pneumonia esosinofílica
[acúmulo de eosinófilos no pulmão (tipo de glóbulo branco)].

Distúrbios gastrintestinais (do estômago e
intestino)

Colite (inflamação do colo, parte do intestino) (incluindo
ulcerativa ou colite linfocítica), pancreatite (inflamação do
pâncreas) e estomatite (inflamação na boca).

Distúrbios hepatobiliares

Hepatite (inflamação no fígado) (não infecciosa) e insuficiência
hepática (redução grave da função do fígado) aguda.

Pele e tecido subcutâneo

Erupção maculopapular, eritematosa ou exfoliativa, urticária,
coceira, angioedema (inchaço na pele), dermatite bolhosa [eritema
(vermelhidão) multiforme, síndrome de Stevens Johnson (forma grave
de erupção bolhosa), necrólise epidérmica tóxica (doença onde
grandes extensões da pele ficam vermelhas e morrem)], pustulose
exantemática generalizada aguda – PEGA (caracteriza-se por quadro
febril associado ao aparecimento súbito de lesões avermelhadas com
edema )], síndrome de hipersensibilidade medicamentosa, erupção
cutânea medicamentosa com aumento de eosinófilos (tipo de glóbulo
branco) e sintomas gerais, eczema (doença inflamatória da pele),
líquen planus (doença da pele e membranas mucosas que
causa coceira e inflamação).

Aparelho musculoesquelético, tecido conectivo e medula
óssea

Dor nas juntas, inflamação nas juntas e inflamação dos
músculos.

Distúrbios urinário e renal

Glomerulopatia (doença que acomete o glomérulo, principal
estrutura do rim responsável pela filtração do sangue).

Sistema Reprodutivo e distúrbios da mama

Ginecomastia (aumento das mamas em homens).

Alterações gerais e condições no local da
administração

Febre.

Investigações

Teste de função do fígado anormal e aumento da creatinina
sanguínea (teste que avalia a função renal).

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova
indicação e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e
segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente,
podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos.
Nesse caso, informe seu médico.

População Especial do Bissulfato de Clopidogrel –
Aché

Efeitos na capacidade de conduzir/operar
máquinas

Não foi observada qualquer alteração na capacidade de condução
ou desempenho psicométrico (avaliação de processos mentais) dos
pacientes após administração de bissulfato de clopidogrel.

Gravidez e amamentação

Bissulfato de clopidogrel não deve ser usado durante a gravidez
a menos que na opinião do seu médico, seja evidente a sua
necessidade.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica.

Visto que muitos medicamentos são excretados no leite materno, e
devido ao risco potencial de reações adversas sérias no lactente,
seu médico decidirá entre interromper a amamentação ou descontinuar
o tratamento com bissulfato de clopidogrel.

Composição do Bissulfato de Clopidogrel –
Aché

Cada comprimido revestido contém:

Bissulfato de Clopidogrel (equivalente a 75 mg de clopidogrel
base): 97,875 mg.

Excipientes:

Manitol, amido, dióxido de silício, talco, óleo vegetal
hidrogenado, hipromelose, dióxido de titânio, macrogol,
polissorbato 80 e óxido de ferro vermelho.

Superdosagem do Bissulfato de Clopidogrel – Aché

A superdosagem com clopidogrel pode levar a um aumento do tempo
de sangramento e subsequentes complicações neste sentido. Terapia
apropriada precisa ser considerada se sangramento for observado.
Não foi encontrado nenhum antídoto (substância que inativa) para a
atividade farmacológica de bissulfato de clopidogrel. Se for
necessária a correção imediata do prolongamento do tempo de
sangramento, a transfusão de plaquetas pode reverter os efeitos
deste medicamento.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Bissulfato de Clopidogrel –
Aché

Medicamentos associados com o risco de
hemorragia

Existe um risco aumentado de hemorragia devido ao efeito
potencial aditivo. A administração concomitante de medicamentos
associados ao risco de hemorragia deve ser feita com precaução.

Trombolíticos

A segurança da administração concomitante de Bissulfato de
Clopidogrel (substância ativa), trombolíticos e heparina foi
estudada em pacientes com IM agudo. A incidência de hemorragias
clinicamente significativas foi similar àquela observada quando
trombolíticos e heparina foram administrados concomitantemente com
AAS (ácido acetilsalicílico).

Inibidores da glicoproteína IIb/IIIa

Como uma interação farmacodinâmica entre Bissulfato de
Clopidogrel (substância ativa) e os inibidores da glicoproteína
IIb/IIIa é possível, a utilização concomitante desses dois produtos
deve ser feita com cautela.

Anticoagulantes injetáveis

Em um estudo clínico realizado em indivíduos saudáveis, o
Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) não exigiu modificação
da dose de heparina ou alterou o efeito da heparina na coagulação.
A coadministração de heparina não teve efeito sobre a inibição da
agregação plaquetária induzida por Bissulfato de Clopidogrel
(substância ativa), Como a interação farmacodinâmica de Bissulfato
de Clopidogrel (substância ativa) e heparina é possível, o uso
concomitante necessita ser feito com cuidado.

Anticoagulante oral

Devido ao risco aumentado de sangramento a administração
concomitante de varfarina e Bissulfato de Clopidogrel (substância
ativa) necessita ser avaliada com cautela.

Ácido acetilsalicílico

Não modificou a inibição mediada por Bissulfato de Clopidogrel
(substância ativa) da agregação plaquetária induzida por ADP, mas o
Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) potenciou o efeito do
ácido acetilsalicílico na agregação plaquetária induzida por
colágeno. No entanto, a administração concomitante de 500 mg de
ácido acetilsalicílico duas vezes ao dia por um dia não aumentou
significativamente o prolongamento do tempo de sangramento induzido
pelo consumo de Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa). Como
uma possível interação farmacodinâmica entre o Bissulfato de
Clopidogrel (substância ativa) e o AAS, o uso concomitante desses
dois produtos deve ser feito com cautela. Entretanto a associação
de Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) e AAS (75 – 325 mg
uma vez ao dia) tem sido feita por até um ano.

Anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs)

Em um estudo clínico realizado em voluntários saudáveis, a
administração concomitante de Bissulfato de Clopidogrel (substância
ativa) e naproxeno aumentou a perda de sangue gastrointestinal
oculta. No entanto, devido à falta de estudos de interação com
outros AINEs, atualmente não está claro se existe um risco
aumentado de sangramento gastrointestinal com todos os AINEs.
Consequentemente, os AINEs e Bissulfato de Clopidogrel (substância
ativa) devem ser coadministrados com cautela.

Inibidores seletivos da recaptação de serotonina
(ISRSs)

Uma vez que estes medicamentos afetam a ativação plaquetária e
aumentam o risco de sangramento, a administração concomitante de
Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) e os ISRSs devem ser
realizados com cautela.

Outras terapias concomitantes

Uma vez que Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) é
metabolizado em seu metabólito ativo parcialmente pela enzima
CYP2C19, seria esperado que o uso de medicamentos que inibem a
atividade desta enzima resulte na diminuição do nível do metabólito
ativo de Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa). A relevância
clínica desta interação é indeterminada. O uso concomitante de
inibidores fortes ou moderados da CYP2C19 (por exemplo, omeprazol e
esomeprazol) é desaconselhado. Caso um inibidor de bomba de próton
seja usado concomitantemente ao Bissulfato de Clopidogrel
(substância ativa), considerar o uso de um com menos atividade
inibidora da CYP2C19, como o pantoprazol.

Em dois estudos realizados, Bissulfato de Clopidogrel
(substância ativa) (dose padrão) foi usado em associação com
omeprazol 80mg. Em um destes estudos os dois fármacos foram
administrados no mesmo horário e no segundo estudo, com diferença
de 12 horas. Estes estudos demonstraram resultados similares onde
houve a diminuição tanto no nível do metabólito ativo do Bissulfato
de Clopidogrel (substância ativa) quanto na inibição da agregação
plaquetária.

Em outro estudo que analisou o uso concomitante de Bissulfato de
Clopidogrel (substância ativa) (dose padrão) e pantoprazol 80mg,
observou-se também a diminuição tanto no nível do metabólito ativo
do Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) quanto na inibição
da agregação plaquetária, porém, com índices menores que os
observados com o omeprazol.

Não foram observadas interações farmacodinâmicas clinicamente
significativas quando da administração concomitante de Bissulfato
de Clopidogrel (substância ativa) e atenolol, nifedipina ou
atenolol e nifedipina concomitantemente. Além disso, a atividade
farmacodinâmica de Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) não
foi significativamente influenciada pela coadministração de
fenobarbital ou estrogênio.

As farmacocinéticas da digoxina ou da teofilina não foram
alteradas pela administração concomitante de Bissulfato de
Clopidogrel (substância ativa). Os antiácidos não alteraram a
absorção do Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa).

Embora a administração de 75 mg/dia de Bissulfato de Clopidogrel
(substância ativa) não tenha modificado a farmacocinética da
S-varfarina (um substrato da CYP2C9) ou Coeficiente Internacional
Normatizado (CIN) em pacientes recebendo terapia com varfarina a
longo prazo, a coadministração de Bissulfato de Clopidogrel
(substância ativa) e varfarina aumenta o risco de sangramento
devido aos efeitos independentes na homeostase. No entanto, em
altas concentrações in vitro, Bissulfato de Clopidogrel
(substância ativa) inibe a CYP2C9. É improvável que Bissulfato de
Clopidogrel (substância ativa) possa interferir no metabolismo de
fármacos como a fenitoína, tolbutamida e AINEs que são
metabolizados pelo citocromo P-450 2C9. Dados do estudo Caprie
indicam que a fenitoína e a tolbutamida podem ser coadministradas
com Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) de forma
segura.

Medicamentos substrato do CYP2C8

O Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) mostrou aumentar
a exposição da repaglinida em voluntários saudáveis. Estudos in
vitro mostram que o aumento na exposição da repaglinida é
devido à inibição do CYP2C8 pelo metabólito glucuronido de
Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa). Devido ao risco de
concentrações plasmáticas aumentadas, a administração concomitante
de Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) e medicamentos
eliminados principalmente pelo metabolismo CYP2C8 (por exemplo,
repaglinida, paclitaxel) deve ser feita com cautela.

Além dos estudos de interação específicos acima mencionados, os
pacientes admitidos nos amplos estudos clínicos (Caprie e Cure)
receberam uma variedade de medicações concomitantes, incluindo
diuréticos, betabloqueadores, inibidores da enzima conversora de
angiotensina (ECA), antagonistas do cálcio, redutores do
colesterol, vasodilatadores coronarianos, antidiabéticos (incluindo
insulina), antiepiléticos, antagonistas GPIIb/IIIa e terapia de
reposição hormonal, sem evidência de interações adversas
clinicamente significativas.

Interação em exames laboratoriais e não
laboratoriais

Foram detectadas alterações nos testes de função hepática e
aumento da creatinina sanguínea.

Fonte: Bula do Profissional do
Medicamento Plavix.

Interação Alimentícia do Bissulfato de Clopidogrel – Aché

Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) pode ser
administrado com ou sem alimentos.

Fonte: Bula do Profissional do
Medicamento Plavix.

Ação da Substância Bissulfato de Clopidogrel – Aché

Resultados de Eficácia

A evidência clínica para a eficácia de Bissulfato de
Clopidogrel (substância ativa) é derivada de cinco estudos
duplo-cegos envolvendo mais de 88.000 pacientes:

O estudo Caprie [Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) vs
ácido acetilsalicílico (AAS) em pacientes com risco de eventos
isquêmicos], uma comparação de Bissulfato de Clopidogrel
(substância ativa) com AAS, e o estudo Cure (Bissulfato de
Clopidogrel (substância ativa) na angina instável para prevenir
eventos isquêmicos recorrentes), o Clarity-TIMI 28 (Bissulfato de
Clopidogrel (substância ativa) como terapia de reperfusão
adjuntivo-trombólise no IM) e os estudos Commit/CCS-2 (estudo de
Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) e metoprolol no
IM/segundo estudo cardíaco chinês) e o estudo Active-A (estudo do
Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) com irbesartana na
prevenção de eventos vasculares na fibrilação atrial) comparando
Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) com placebo, ambos
administrados em associação com AAS e outra terapia padrão.

Infarto do Miocárdio (IM) Recente, Acidente Vascular
Cerebral (AVC) ou Doença Arterial Periférica (DAP)
Estabelecida

O estudo Caprie (Caprie Steering Committee, 1996)
incluiu 19.185 pacientes e comparou Bissulfato de Clopidogrel
(substância ativa) (75 mg/dia) com AAS (325 mg/dia).

Os pacientes randomizados apresentavam:

• IM recente (até 35 dias);
• AVC isquêmico recente (até 6 meses) com ao menos uma
  semana de sinais neurológicos residuais;
• DAP estabelecida. Os pacientes receberam tratamento randomizado
  por, em média, 1,6 anos (máximo de 3 anos).

O resultado primário do estudo foi o tempo para primeira
ocorrência de novo AVC isquêmico (fatal ou não), novo IM (fatal ou
não) ou outro óbito vascular. Os óbitos não facilmente atribuídos a
causas não vasculares foram todos classificados como
vasculares.

Os resultados demonstraram que o Bissulfato de Clopidogrel
(substância ativa) foi associado com uma menor incidência de
eventos de qualquer natureza.

Embora o estudo Caprie não tenha sido desenhado para avaliar o
benefício relativo do Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa)
sobre o AAS no subgrupo de pacientes individuais, o benefício
pareceu ser maior nos pacientes que foram incluídos devido à doença
vascular periférica (especialmente àqueles que também tinham
histórico de IM) e menor em pacientes com AVC. Nos pacientes que
foram incluídos no estudo apenas com base no IM, o Bissulfato de
Clopidogrel (substância ativa) não foi numericamente superior ao
AAS.

Síndrome Coronária Aguda (SCA)

O estudo Cure (The Cure Trial Investigators, 2001) incluiu
12.562 pacientes com Síndrome Coronariana Aguda (SCA) sem elevação
do segmento ST (angina instável ou IM sem onda Q) apresentando
quadro de dor precordial ou sintomas consistentes com isquemia
dentro das 24 horas. Os pacientes deveriam apresentar alterações
eletrocardiográficas compatíveis com nova isquemia (sem elevação do
segmento ST) ou enzimas cardíacas elevadas ou troponina I ou T pelo
menos duas vezes acima do limite normal.

Os pacientes foram randomizados para receberem Bissulfato de
Clopidogrel (substância ativa) (com dose de ataque de 300 mg
seguido de dose diária de 75 mg) ou placebo, e foram acompanhados
por até um ano. Os pacientes também receberam AAS (em dose única
diária de 75 mg a 325 mg) e outra terapia padrão, como por exemplo
heparina. No estudo Cure, 823 pacientes (6,6%) receberam
concomitantemente antagonistas dos receptores GPIIb/IIIa. As
heparinas foram administradas em mais de 90% dos pacientes e a taxa
relativa de sangramento entre Bissulfato de Clopidogrel (substância
ativa) + AAS e AAS em monoterapia não foi significativamente
afetada pela terapia concomitante com heparina.

A porcentagem de pacientes que apresentou o desfecho primário
(óbito cardiovascular, IM ou AVC isquêmico), foi 9,3% no grupo
tratado com Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) e 11,41%
no grupo placebo, com 20% de redução do risco relativo para o grupo
tratado com Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa).

Ao final de 12 meses, 16,54% dos pacientes apresentaram os
desfechos coprimários (óbito cardiovascular, IM, AVC, isquemia
refratária) no grupo tratado com Bissulfato de Clopidogrel
(substância ativa) e 18,83% no grupo tratado com placebo, uma
redução de 14% no risco relativo para o grupo tratado com
Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa).

No grupo tratado com Bissulfato de Clopidogrel (substância
ativa), cada componente dos dois desfechos primários ocorreu menos
frequentemente do que no grupo tratado com placebo.

O benefício de Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) foi
mantido no decorrer do estudo (até 12 meses).

No estudo Cure, o uso de Bissulfato de Clopidogrel (substância
ativa) foi associado com uma menor incidência de óbito
cardiovascular, IM ou AVC em populações de pacientes com
características diferentes. Os benefícios associados com Bissulfato
de Clopidogrel (substância ativa) foram independentes do uso de
outras terapias cardiovasculares agudas, ou em longo prazo.

Nos pacientes que tiveram IM com elevação do segmento ST, a
segurança e eficácia de Bissulfato de Clopidogrel (substância
ativa) foi avaliada em dois estudos Clarity (Sabatine MS
et al, 2005) e Commit (Commit collaborative group,
2005).

O estudo Clarity incluiu 3.491 pacientes com IM com elevação de
ST com início a menos de 12 horas e com tratamento trombolítico
planejado. Os pacientes foram randomizados para receber Bissulfato
de Clopidogrel (substância ativa) (dose de ataque de 300 mg,
seguido de 75 mg/dia) ou placebo até angiografia, alta ou Dia 8. Os
pacientes também receberam AAS (dose de ataque de 150 a 325 mg
seguido de 75 a 162 mg/dia), um agente fibrinolítico e, quando
apropriado, heparina por 48 horas. Os pacientes foram acompanhados
por 30 dias.

O desfecho primário foi um desfecho composto de oclusão da
artéria relacionada ao infarto (ARI) no angiograma pré-alta
(definido como grau de fluxo TIMI 0 ou 1), óbito ou IM recorrente
no momento do início da angiografia coronária.

O número de pacientes que atingiram o desfecho primário foi
15,0% no grupo tratado com Bissulfato de Clopidogrel (substância
ativa) e 21,7% no grupo recebendo placebo, mas a maioria dos
eventos relacionou-se ao desfecho substituto de reperfusão de
vaso.

O estudo Commit incluiu 45.852 pacientes com sintomas suspeitos
de IM há menos de 24 horas, com anormalidades no ECG (isto é,
elevação ST, depressão ST, bloqueio do ramo esquerdo). Os pacientes
foram randomizados para receber Bissulfato de Clopidogrel
(substância ativa) (75 mg/dia) ou placebo, em combinação com AAS
(162 mg/dia), por 28 dias ou até a alta hospitalar, o que acontecer
primeiro. Os desfechos coprimários foram óbito por qualquer causa e
a primeira ocorrência de reinfarto, AVC ou óbito.

O Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) reduziu
significativamente o risco relativo de óbito por qualquer causa em
7% e o risco relativo da combinação de reinfarto, AVC ou óbito em
9%.

O efeito do Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) não
diferiu significativamente nos vários subgrupos pré-especificados.
Além disso, o efeito foi similar em subgrupos não pré-especificados
incluindo aqueles baseados na localização do infarto, classe Killip
ou histórico de IM anterior. Este tipo de análise de subgrupo deve
ser interpretado muito cuidadosamente.

Descalonamento de agentes inibidores P2Y12 na Síndrome
Coronária Aguda (SCA)

A mudança de um inibidor do receptor P2Y12 mais potente para o
Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) em associação com a
aspirina após a fase aguda da SCA foi avaliada em dois estudos
randomizados patrocinados pelo investigador – Topic e
Tropical-SCA – com dados de resultados clínicos.

O benefício clínico proporcionado pelos inibidores P2Y12 mais
potentes, ticagrelor e prasugrel, em seus estudos principais, está
relacionado a uma redução significativa dos eventos isquêmicos
recorrentes (incluindo trombose aguda e subaguda de stent, infarto
do miocárdio e revascularização urgente). Embora o benefício
isquêmico tenha sido consistente ao longo do primeiro ano, uma
maior redução na recorrência isquêmica pós-SCA foi observada
durante os dias iniciais após o início do tratamento. Em contraste,
as análises post-hoc demonstraram aumentos
estatisticamente significativos no risco de sangramento com os
inibidores P2Y12 mais potentes, ocorrendo predominantemente durante
a fase de manutenção, após o primeiro mês pós-SCA. Topic e
Tropical-ACS foram projetados para estudar como mitigar os eventos
de sangramento, mantendo a eficácia.

Topic (tempo de inibição de plaquetas após a Síndrome
Coronária Aguda)

Este estudo aberto, randomizado e patrocinado pelo investigador
incluiu pacientes com SCA que necessitaram de Intervenção Coronária
Percutânea (ICP). Pacientes utilizando aspirina e um bloqueador
P2Y12 mais potente e sem eventos adversos em um mês foram
designados a trocar a dose fixa de aspirina por Bissulfato de
Clopidogrel (substância ativa) (descalonamento de agentes
inibidores P2Y12 na Síndrome Coronária Aguda) ou a continuação de
seu esquema medicamentoso (descalonamento de agentes inibidores
P2Y12 na Síndrome Coronária Aguda inalterado). No total, 645 dos
646 pacientes com STEMI (infarto do miocárdio com elevação do
segmento ST) ou NSTEMI (infarto do miocárdio sem elevação do
segmento ST) ou angina instável foram analisados (descalonamento de
agentes inibidores P2Y12 na Síndrome Coronária Aguda (n = 322);
descalonamento de agentes inibidores P2Y12 na Síndrome Coronária
Aguda inalterado (n = 323)). Foi realizado acompanhamento por 1 ano
com 316 pacientes (98,1%) no grupo descalonamento de agentes
inibidores P2Y12 na Síndrome Coronária Aguda, e 318 pacientes
(98,5%) no grupo descalonamento de agentes inibidores P2Y12 na
Síndrome Coronária Aguda inalterado. A mediana de acompanhamento
para ambos os grupos foi de 359 dias. As características da coorte
estudada foram semelhantes nos dois grupos.

O desfecho primário, um composto de morte cardiovascular,
acidente vascular cerebral, revascularização urgente e BARC
(Bleeding Academic Research Consortium) sangramento ≥ 2 em
1 ano pós SCA, ocorreu em 43 pacientes (13,4%) no grupo
descalonamento de agentes inibidores P2Y12 na Síndrome Coronária
Aguda e em 85 pacientes (26,3%) no grupo descalonamento de agentes
inibidores P2Y12 na Síndrome Coronária Aguda inalterado (p
lt;0,01). Esta diferença estatisticamente significativa foi
principalmente causada por menos eventos de sangramento, sem
diferença relatada em desfechos isquêmicos (p = 0,36), enquanto
BARC sangramento ≥ 2 ocorreu com menos frequência no grupo com
descalonamento de agentes inibidores P2Y12 na Síndrome Coronária
Aguda (4,0%) versus 14,9% no grupo descalonamento de
agentes inibidores P2Y12 na Síndrome Coronária Aguda inalterado (p
lt;0,01). Os eventos de sangramento definidos como todos os BARC
ocorreram em 30 pacientes (9,3%) no grupo descalonamento de agentes
inibidores P2Y12 na Síndrome Coronária Aguda e em 76 pacientes
(23,5%) no grupo descalonamento de agentes inibidores P2Y12 na
Síndrome Coronária Aguda inalterado (p lt;0,01).

Tropical-SCA (testando a capacidade de resposta à
inibição plaquetária no tratamento antiplaquetário crônico na
Síndrome Coronária Aguda)

O estudo aberto, randomizado e patrocinado pelo investigador
incluiu 2.610 pacientes com SCA positivos para biomarcadores após
Intervenção Coronária Percutânea (ICP) bem-sucedida. Os pacientes
foram randomizados para receber prasugrel 5 ou 10 mg/dia (Dias
0-14) (n = 1309), ou prasugrel 5 ou 10 mg/dia (Dias 0-7), em
seguida, de-escalated para Bissulfato de Clopidogrel (substância
ativa) 75 mg/dia (Dias 8-14) (n = 1309), em combinação com AAS (lt;
100 mg/dia). No dia 14, foi realizado o teste da função
plaquetária. Os pacientes apenas com prasugrel continuaram com
prasugrel durante 11,5 meses.

Os pacientes não escalados foram submetidos a testes de alta
reatividade plaquetária (ARP). Se as unidades ARP ≥ 46, os
pacientes foram escalados de volta para prasugrel 5 ou 10 mg/dia
por 11,5 meses; se ARP lt; 46 unidades, os pacientes
continuaram com Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) 75
mg/dia por 11,5 meses. Portanto, o braço de reescalonamento
apresentava pacientes com prasugrel (40%) ou Bissulfato de
Clopidogrel (substância ativa) (60%). Todos os pacientes
continuaram com aspirina e foram acompanhados por um ano.

O desfecho primário foi a incidência combinada de morte CV,
infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e grau de
sangramento BARC ≥ 2 no mês 12. O estudo atingiu seu desfecho
primário de mostrar não-inferioridade – 95 pacientes (7%) no grupo
de descalonamento guiado e 118 pacientes (9%) no grupo controle (p
não inferioridade = 0,0004) tiveram um evento. O descalonamento
guiado não resultou em aumento do risco combinado de eventos
isquêmicos (2,5% no grupo de descalonamento versus 3,2% no
grupo controle; p não inferioridade = 0,0115), nem no desfecho
secundário principal do sangramento BARC ≥ 2 ((5%) no grupo de
descalonamento versus 6% no grupo controle (p = 0,23)). A
incidência cumulativa de todos os eventos de sangramento (BARC
classe 1 a 5) foi de 9% (114 eventos) no grupo descalonamento
guiado versus 11% (137 eventos) no grupo controle (p =
0,14).

Fibrilação atrial

Os estudos Active-W (Connolly SJ et al, 2006) e
Active-A (Connolly SJ et al, 2009) ensaios separados do
programa Active, incluíram pacientes com fibrilação atrial (FA) com
pelo menos um fator de risco associado para eventos vasculares.
Baseado nos critérios de inclusão, os médicos incluíram pacientes
no Active-W se eles fossem candidatos à terapia com antagonistas da
vitamina K (AVK) (como a varfarina). O estudo ActiveA incluiu
pacientes que não podiam receber terapia com AVK por não estarem
aptos ou por recusa em receber o tratamento.

O estudo Active-W demonstrou que o tratamento com AVK foi mais
efetivo que com Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) e
AAS.

O estudo Active-A (N=7.554) foi multicêntrico, randomizado,
duplo-cego, controlado com placebo e comparou Bissulfato de
Clopidogrel (substância ativa) 75mg/dia + AAS (N=3.772) a placebo +
AAS (N=3.782).

A dose recomendada para o AAS foi 75 a 100 mg/dia. Os pacientes
foram tratados por até 5 anos.

Os pacientes randomizados no programa Active foram
aqueles que apresentavam fibrilação atrial (FA) documentada, (FA
permanente ou pelo menos dois episódios de FA intermitente nos
últimos 6 meses), e tinham pelo menos um dos seguintes fatores de
risco:

Idade maior ou igual a 75 anos ou idade de 55 a 74 anos e
diabetes mellitus necessitando de medicamento, ou IM
previamente documentado ou doença arterial coronária documentada;
hipertensão sistêmica tratada; acidente vascular cerebral (AVC)
anterior, ataque isquêmico transitório (AIT), ou embolia sistêmica
fora do sistema nervoso central; disfunção ventricular esquerda com
fração de ejeção do ventrículo esquerdo lt;45%; ou doença vascular
periférica documentada. O escore médio CHADS2 foi 2,0 (faixa
0-6).

Setenta e três por cento (73%) dos pacientes inscritos no estudo
Active-A estavam impossibilitados de usar AVK por determinação
médica, incapacidade de cumprir com o monitoramento pela RNI (razão
normalizada internacional), predisposição a queda ou trauma
encefálico ou risco específico de hemorragia; para 26% dos
pacientes, a decisão médica foi baseada na recusa dos pacientes em
usar AVK.

A população estudada incluiu 41,8% de mulheres. A idade média
foi 71 anos, 41,6% dos pacientes tinham ≥75 anos. Um total de 23,0%
dos pacientes recebeu antiarrítmicos, 52,1% betabloqueadores, 54,6%
inibidores da ECA e 25,4% estatinas.

O número de pacientes que atingiram o desfecho primário (tempo
para primeira ocorrência de AVC, IM, embolismo sistêmico fora do
sistema nervoso central ou morte vascular) foi de 832 (22,1%) no
grupo tratado com Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) +
AAS e 924 (24,4%) no grupo placebo + AAS.

O benefício de Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) +
AAS foi notado logo de início e mantido durante todo o período do
estudo que durou 5 anos; a taxa de eventos primários foi
consistentemente mais baixa no grupo Bissulfato de Clopidogrel
(substância ativa) + AAS comparado com o grupo placebo + AAS.

A redução no risco de eventos vasculares importantes no grupo
tratado com Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) + AAS foi
devida principalmente a grande redução na incidência de AVC. Os
AVCs ocorreram em 296 (7,8%) pacientes recebendo Bissulfato de
Clopidogrel (substância ativa) + AAS e 408 (10,8%) pacientes
recebendo placebo + AAS.

A taxa de AVC isquêmico foi significativamente mais baixa no
grupo Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) + AAS que no
grupo placebo + AAS (6,2% vs 9,1%; redução do risco relativo,
32,4%; IC 95%, 20,2% a 42,7%).

O risco de AVC de qualquer gravidade foi reduzido com o uso de
Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) + AAS. Além disso, 46
menos AVCs não incapacitantes e 69 menos AVCs incapacitantes ou
fatais foram reportados com Bissulfato de Clopidogrel (substância
ativa) + AAS em comparação com placebo + AAS.

Houve uma tendência de redução nas taxas de IM no grupo tratado
com Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) + AAS (redução do
risco relativo, 21,9%; IC 95%, -3% a 40,7%; p=0,08). As taxas de
embolismo sistêmico fora do sistema nervoso central e mortes por
causas vasculares foram similares entre os dois grupos.

A eficácia do Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) + AAS
foi notada logo de início e mantida durante todo o período do
estudo que durou 5 anos; a taxa de AVC foi consistentemente mais
baixa no grupo Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) + AAS
comparado com o grupo placebo + AAS.

O Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) + AAS reduziu o
número total de dias de hospitalização por causas cardiovasculares.
O número total de dias de hospitalização por causas
cardiovasculares foi 30.276 para Bissulfato de Clopidogrel
(substância ativa) + AAS e 34.813 para placebo + AAS.

O efeito de Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) + AAS
para o desfecho primário (isto é, eventos vasculares importantes) e
AVC foi consistente em todos os subgrupos.

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Fonte: Bula do Profissional do
Medicamento Plavix.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

O Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) é um pró-fármaco,
e um de seus metabólitos é inibidor da agregação plaquetária. O
Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) deve ser metabolizado
pelas enzimas do citocromo P-450 para produzir o metabólito ativo
que inibe a agregação plaquetária. O metabólito ativo de Bissulfato
de Clopidogrel (substância ativa) inibe, seletivamente, a ligação
da adenosina difosfato (ADP) ao seu receptor plaquetário P2Y12 e,
subsequente, ativação do complexo glicoproteíco GPIIb/IIIa mediado
por ADP, e, portanto, inibição da agregação plaquetária. Devido à
ligação irreversível, as plaquetas expostas estão com suas vidas
úteis afetadas (aproximadamente 7-10 dias) e a recuperação da
função plaquetária normal ocorre a uma taxa consistente da
movimentação plaquetária. A agregação plaquetária induzida por
agonistas, exceto por ADP, também é inibida pelo bloqueio da
amplificação da ativação plaquetária por liberação de ADP.

Nem todos os pacientes terão inibição plaquetária adequada uma
vez que o metabólito ativo é formado pelas enzimas do citocromo
P-450, sendo algumas destas enzimas polimórficas ou sujeitas à
inibição por outras drogas.

Doses repetidas de 75 mg por dia apresentaram inibição
substancial na agregação plaquetária induzida pelo ADP a partir do
primeiro dia e esta inibição aumentou progressivamente e atingiu o
estado de equilíbrio (40 a 60%, em média, de inibição) entre o
terceiro e o sétimo dia de administração. Uma vez descontinuado o
tratamento, a agregação plaquetária e o tempo de sangramento
retornam gradualmente aos valores basais dentro de 5 dias, em
geral.

Farmacocinética

Absorção

Após dose oral única e repetida de 75 mg ao dia, o Bissulfato de
Clopidogrel (substância ativa) é rapidamente absorvido. O pico
médio do nível plasmático de Bissulfato de Clopidogrel (substância
ativa) inalterado (aproximadamente 2,2 – 2,5 ng/mL após a dose
única oral) ocorreu aproximadamente 45 minutos após a ingestão. A
absorção é de, pelo menos 50%, baseada com a excreção urinária de
metabólitos de Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa).

Distribuição

O Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) e o seu principal
metabólito circulante (inativo) ligam-se reversivelmente in
vitro às proteínas do plasma humano (98% e 94%,
respectivamente). A ligação não é saturável in vitro na
concentração de 100 mg/L.

Metabolismo

O Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) é extensivamente
metabolizado pelo fígado.

O Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) é
metabolizado por duas vias metabólicas principais:

Uma mediada pelas esterases conduzindo à hidrólise em seus
derivados de ácido carboxílico inativos (85% do metabólito
circulante), e outra mediada pelos múltiplos citocromos P-450.

O Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) é
primeiramente metabolizado a um metabólito
intermediário:

2-oxo-Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa). O
metabolismo subsequente do metabólito intermediário
2-oxo-Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) resulta na
formação de metabólito ativo, um tiol derivado de Bissulfato de
Clopidogrel (substância ativa). O metabólito ativo é formado
principalmente pelo CYP2C19 com contribuições de várias outras
enzimas CYP, incluindo CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4. O metabólito ativo
tiol liga-se rápida e irreversivelmente ao receptor plaquetário,
consequentemente inibindo a agregação plaquetária.

O C_max do metabólito ativo é duas vezes maior após
uma única dose de ataque de 300 mg de Bissulfato de Clopidogrel
(substância ativa) do que após 4 dias na dose de manutenção de 75
mg. O C_max ocorre aproximadamente 30 a 60 minutos após a
dose.

Eliminação

Após administração oral de Bissulfato de Clopidogrel (substância
ativa) marcado com 14C, em seres humanos, aproximadamente 50% são
excretados na urina e aproximadamente 46% nas fezes no intervalo de
120 horas após a dose. Após dose oral única de 75 mg, o Bissulfato
de Clopidogrel (substância ativa) apresenta meia-vida de
aproximadamente 6 horas. A meia-vida de eliminação do principal
metabólito circulante (inativo) foi de 8 horas, após administração
única e em dose repetida.

Farmacogenética

A CYP2C19 está envolvida na formação dos metabólitos ativo e
intermediário (2-oxo-Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa)).
Os efeitos antiplaquetários e farmacocinéticos do metabólito ativo
de Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa), medido pelo ensaio
ex vivo da agregação plaquetária, difere segundo o genótipo da
enzima CYP2C19. O alelo CYP2C19*1 corresponde ao funcionamento
total do metabolismo enquanto que os alelos CYP2C19*2 e CYP2C19*3
não são funcionais. Os alelos CYP2C19*2 e CYP2C19*3 são
responsáveis pela maioria dos alelos para função reduzida em
metabolizadores lentos brancos (85%) e asiáticos (99%). Os outros
alelos associados à ausência ou redução do metabolismo são menos
frequentes e incluem, mas não são limitados, CYP2C19*4, *5, *6, *7
e *8. Um paciente em condição de metabolizador lento irá possuir
dois alelos sem função, conforme descrito anteriormente. As
frequências divulgadas para os genótipos dos metabolizadores lentos
de CYP2C19 são aproximadamente 2% para brancos, 4% para negros e
14% para chineses.

Um estudo cruzado em 40 indivíduos sadios, 10 em cada grupo de
metabolizadores da CYP2C19 (ultrarrápido, extensivo, intermediário
e lento), avaliou a farmacocinética e a reposta antiplaquetária
usando 300 mg seguido de 75 mg/dia e 600 mg seguido de 150 mg/dia,
em um total de 5 dias (estado de equilíbrio). Não foram observadas
diferenças fundamentais na exposição do metabólito ativo e inibição
média de agregação plaquetária (IAP) entre metabolizadores
ultrarrápidos, extensivos e intermediários. Em metabolizadores
lentos, a exposição do metabólito ativo foi reduzida em 63-71%
comparada aos metabolizadores extensivos. Após a posologia de 300
mg/75 mg, as respostas antiplaquetárias foram reduzidas nos
metabolizadores lentos com IAP médio (ADP 5 µM) de 24% (24 horas) e
37% (dia 5) quando comparado a IAP de 39% (24 horas) e 58% (dia 5)
nos metabolizadores extensivos e 37% (24 horas) e 60% (dia 5)
nos metabolizadores intermediários. Quando os metabolizadores
lentos receberam a dose de 600 mg/150 mg, a exposição do metabólito
ativo foi maior que com a dose de 300 mg/75 mg. Adicionalmente, a
IAP foi 32% (24 horas) e 61% (dia 5), os quais foram maiores que em
metabolizadores lentos recebendo dose de 300 mg/75 mg, e foram
similares ao outro grupo de metabolizadores da CYP2C19 recebendo a
dose de 300 mg/75 mg. Uma posologia apropriada para esta população
de pacientes não foi estabelecida nos resultados de estudos
clínicos.

Em uma metanálise incluindo 6 estudos com 335 indivíduos
tratados com Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) no estado
de equilíbrio, foi demonstrado que a exposição ao metabólito ativo
diminuiu em 28% para metabolizadores intermediários, e 72% para
metabolizadores lentos enquanto a inibição da agregação plaquetária
(ADP 5 µM) foi reduzida com diferenças na IAP de 5,9% e 21,4%,
respectivamente, quando comparada aos metabolizadores
extensivos.

A influência do genótipo CYP2C19 nos resultados clínicos em
pacientes tratados com Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa)
não foi avaliada em testes controlados, prospectivos, randomizados.
Houve um número de análise retrospectiva, no entanto, para avaliar
este efeito em pacientes tratados com Bissulfato de Clopidogrel
(substância ativa) para os quais há resultados de
genotipagem Cure (n=2.721), Charisma (n=2.428), Clarity-TIMI
28 (n=227), Triton-Timi 38 (n=1.477), E Active-A (n=601), bem como
um número de estudos de coorte divulgados.

Em 3 dos estudos de coorte (Collet, Sibbing, Giusti) e
Triton-Timi 38 o grupo combinado de pacientes com estado
metabolizador intermediário ou lento tiveram uma taxa maior de
eventos cardiovasculares (morte, IM e AVC) ou trombose de stent
comparada aos metabolizadores extensivos.

Em um estudo de coorte (Simon) e Charisma, uma taxa de evento
aumentada foi observada somente em metabolizadores lentos quando
comparado aos metabolizadores extensivos.

Em um estudo de coorte (Trenk), Cure, Clarity e Active-A, não
foi observado taxa de evento aumentado nos estados dos
metabolizadores.

Nenhuma destas análises foi adequadamente classificada para
detectar diferenças nos resultados nos metabolizadores lentos.

Populações especiais

A farmacocinética do metabólito ativo de Bissulfato de
Clopidogrel (substância ativa) não é conhecida em populações
especiais.

Sexo

Em um pequeno estudo comparativo entre homens e mulheres,
observou-se nas mulheres, uma menor inibição da agregação
plaquetária induzida pelo ADP, não havendo, entretanto, diferenças
no prolongamento do tempo de sangramento. Em um grande estudo
clínico controlado (Caprie), a incidência de desfechos clínicos,
outros eventos adversos clínicos e parâmetros clínicos
laboratoriais anormais foram semelhantes entre homens e
mulheres.

Pacientes idosos

Em voluntários idosos (≥ 75 anos) comparados com voluntários
jovens e saudáveis, não foram encontradas diferenças na agregação
plaquetária e no tempo de sangramento. Não é necessário ajuste na
dose em pacientes idosos.

Pacientes pediátricos

Não há dados disponíveis.

Pacientes com insuficiência hepática

Após doses repetidas de 75 mg diários de Bissulfato de
Clopidogrel (substância ativa) por 10 dias em pacientes com
insuficiência hepática severa, a inibição da agregação plaquetária
induzida por ADP foi semelhante à observada em indivíduos
saudáveis. A média de prolongamento do tempo de sangramento também
foi semelhante nos dois grupos.

Pacientes com insuficiência renal

Após doses diárias repetidas de 75 mg de Bissulfato de
Clopidogrel (substância ativa), em pacientes com insuficiência
renal severa (clearance de creatinina de 5 a 15 mL/min), a
inibição da agregação plaquetária induzida pelo ADP foi menor (25%)
que aquela observada em voluntários saudáveis, porém, o
prolongamento do tempo de sangramento foi similar ao de indivíduos
saudáveis que receberam 75 mg de Bissulfato de Clopidogrel
(substância ativa) por dia.

Etnia

A prevalência de alelos CYP2C19 que resultam em metabolismo
lento e intermediário de CYP2C19 difere conforme a etnia. Dados
limitados da literatura em populações asiáticas estão disponíveis
para avaliar a implicação clínica da genotipagem do CYP nos
resultados clínicos.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Farmacologia animal

Estudos de farmacologia de segurança não revelaram nenhum efeito
relevante no sistema nervoso central, sistemas cardiovascular,
respiratório, gastrointestinal e renal.

Toxicidade aguda

Em doses muito elevadas (≥ 1.500 mg/kg), uma tolerância gástrica
fraca (erosões gástricas e/ou vômitos) de Bissulfato de Clopidogrel
(substância ativa) foi relatada em ratos, camundongos e
babuínos.

Toxicidade crônica

Durante estudos pré-clínicos em ratos e babuínos, os efeitos
mais frequentemente observados em doses muito altas (mais de 300
vezes a dose terapêutica de 75 mg/dia com base em mg/kg) foram
gastrite aguda, erosões gástricas e/ou vômitos. Em doses mais
baixas, observou-se aumento no peso do fígado em camundongos, ratos
e babuínos associados a aumentos nos níveis plasmáticos de
colesterol em ratos e babuínos e uma ligeira hipertrofia do
retículo endoplasmático liso em hepatócitos centrilobulares em
ratos. Não foram observadas alterações histopatológicas em
camundongos ou babuínos. Os achados do fígado foram uma
consequência de um efeito nas enzimas metabolizadoras hepáticas
observadas em altas doses, um fenômeno geralmente reconhecido como
não tendo relevância para humanos que recebem doses terapêuticas
mais baixas. Após um ano de tratamento em doses que representam
pelo menos 7 vezes (ratos) ou entre 10 ou 23 vezes (babuínos), a
exposição observada em humanos que recebem a dose clínica de 75
mg/dia, nenhum destes efeitos foi observado.

Carcinogenicidade

Não houve evidência de tumorigenicidade quando o Bissulfato de
Clopidogrel (substância ativa) foi administrado durante 78 semanas
em camundongo e em 104 semanas em ratos com doses de até 100
mg/kg/dia, o que proporcionou exposições ao plasma gt; 25 vezes a
dose diária recomendada em humanos de 75 mg/dia.

Genotoxicidade

O Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa) foi testado em
uma gama de estudos de genotoxicidade in vitro e in
vivo e não mostrou atividade genotóxica.

Teratogenicidade e prejuízo na fertilidade

Verificou-se que Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa)
não teve efeito sobre a fertilidade de ratos machos e fêmeas e não
foi teratogênico em ratos ou coelhos (em doses até 52 vezes a dose
humana recomendada em mg/m²).

Quando administrado a ratos em lactação, o Bissulfato de
Clopidogrel (substância ativa) causou um ligeiro atraso no
desenvolvimento da prole. Estudos farmacocinéticos específicos
realizados com Bissulfato de Clopidogrel (substância ativa)
radiomarcado mostraram que o composto original ou seus metabolitos
são excretados no leite. Consequentemente, um efeito direto
(ligeira toxicidade), ou um efeito indireto (baixa palatabilidade)
não pode ser excluído.

Fonte: Bula do Profissional do
Medicamento Plavix.

Cuidados de Armazenamento do Bissulfato de Clopidogrel –
Aché

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC). Proteger da
luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características Físicas

Comprimido revestido circular, de cor rosa.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Bissulfato de Clopidogrel –
Aché

MS – 1.0573.0399

Farmacêutica Responsável:

Gabriela Mallmann CRF-SP nº 30.138

Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A.

Via Dutra, km 222,2
Guarulhos – SP
CNPJ 60.659.463/0001-91
Indústria Brasileira

Venda sob prescrição médica.

Sac: 0800 701 6900

Bissulfato-De-Clopidogrel-Ache, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.