Binav Bula

Binav

Em combinação com outros medicamentos anti-HIV para tratamento
da infecção pelo HIV-1 em adultos.

Em combinação com práticas sexuais mais seguras na
profilaxia pré-exposição para reduzir o risco de infecção pelo
HIV-1 adquirida sexualmente em adultos de alto risco:

  • Homens HIV negativos que praticam sexo com homens, que estão
    sob risco elevado de contrair infecção pelo HIV-1 através do
    sexo.
  • Parceiros sexuais masculinos-femininos quando um dos parceiros
    tem infecção pelo HIV-1 e o outro não.

São indicativos de alto risco em homens que praticam
sexo com homens e em homens e mulheres heterossexuais:

  • Ter um parceiro sexual HIV positivo;
  • DST (Doenças Sexualmente Transmissíveis) bacteriana
    recente;
  • Alto número de parceiros sexuais;
  • História de uso inconsciente ou não uso de preservativo;
  • Trabalho sexual;
  • Parceiro (a)(s) com situação de HIV-1 desconhecida e qualquer
    um dos fatores citados acima.

Como o Binav funciona?


Binav é um tipo de medicamento conhecido como inibidor da
transcriptase reversa análogo de nucleosídeo (ITRN) do HIV-1 (vírus
da imunodeficiência humana).

Binav contém 2 princípios ativos:

entricitabina e fumarato de tenofovir desoproxila ou tenofovir
DF, reunidos em um único comprimido revestido.

Quando usado com outros medicamentos anti-HIV-1 para
tratar infecção pelo HIV-1, Binav pode ajudar a:

  • Reduzir a quantidade do HIV-1 no seu sangue. Isto se chama
    “carga viral”.
  • Aumentar no seu sangue o número de células (T) CD4+ que ajudam
    a lutar contra outras infecções.

Reduzir a quantidade de HIV-1 e aumentar a de células (T) CD4+
no seu sangue pode ajudar a melhorar seu sistema imunológico. Isto
pode reduzir seu risco de morte ou de infecções que possam ocorrer
quando o sistema imunológico está fraco.

  • Binav não cura o HIV-1 ou a AIDS. Se você tem infecção pelo
    HIV-1, você deve continuar tomando medicamentos anti-HIV-1 para
    controlar a infecção pelo HIV-1 e diminuir doenças relacionadas ao
    HIV.
  • Não se sabe se Binav é seguro e efetivo em crianças com idade
    abaixo de 18 anos com infecção pelo HIV-1.

Uso do Binav para reduzir o risco de infecção pelo
HIV-1

Você deve ser HIV negativo para começar a tomar Binav. Você deve
fazer um teste para ter certeza que ainda não tem infecção pelo
HIV-1. Não tome Binav para reduzir o risco de contrair HIV-1 a
menos que você seja comprovadamente HIV negativo.

  • O Binav só funciona para reduzir o risco de contrair infecção
    pelo HIV-1 quando faz parte de uma estratégia completa de prevenção
    que inclui práticas sexuais mais seguras, como uso correto de
    preservativos, para reduzir o contato com o sêmen, fluídos vaginais
    ou sangue, e exames regulares para detecção do HIV-1 e outras
    doenças sexualmente transmissíveis (como sífilis e gonorreia) em
    você e em seu (sua) parceiro(a).
  • O Binav funciona melhor na redução do risco de contrair
    infecção pelo HIV-1 quando os medicamentos estão na sua corrente
    sanguínea antes de você se expor ao HIV-1.
  • Você precisa tomar Binav todos os dias, não somente quando você
    pensa que foi exposto(a) ao HIV-1.
  • Apenas tomar Binav pode não evitar com que você contraia o
    HIV-1.

Binav não é sempre efetivo na prevenção de contração do HIV-1. O
tempo para iniciar a ação de proteção após iniciar o uso de Binav
não é conhecido.

Contraindicação do Binav

Não tome Binav se você for alérgico a Binav ou a qualquer um dos
seus ingredientes. Os ingredientes ativos de Binav são a
entricitabina e o tenofovir DF.

Não tome Binav se você tomar também algum dos
medicamentos listados abaixo:

  • Entricitabina, ou tenofovir. Estes medicamentos contêm o mesmo
    ingrediente ativo de Binav.
  • Medicamentos que contêm lamivudina ou tenofovir alafenamida ou
    adefovir (Hepsera).

Para pessoas usando Binav para profilaxia préexposição
para reduzir o risco de contrair infecção pelo HIV-1:

Binav só pode ajudar a reduzir seu risco de contrair
HIV-1 antes de você ser infectado(a). Não tome Binav para
profilaxia pré-exposição para ajudar a reduzir seu risco de
contrair HIV-1 se:

  • Você já tem infecção pelo HIV-1. Se você é HIV positivo, você
    precisa tomar outros medicamentos junto com Binav para tratar o
    HIV-1. Binav por si só não é um tratamento completo para o
    HIV-1.
  • Você não conhece a sua situação de infecção pelo HIV-1. Você
    pode já ser HIV positivo. Você precisa tomar outros medicamentos
    para HIV-1 com Binav para tratar HIV-1.

Não existe contraindicação por grupo etário. Todavia, a
segurança e a eficácia do fumarato de tenofovir desoproxila, um dos
componentes de Binav, não foram estabelecidas para pacientes
menores de 18 anos.

Categoria B: Este medicamento não deve ser utilizado por
mulheres grávidas sem orientação do médico ou
cirurgião-dentista.

Como usar o Binav

Uso de Binav para tratamento da infecção pelo
HIV-1

Tome Binav exatamente como seu médico prescreveu. Siga a
orientação de seu médico, exatamente como escrito na receita.

A dose usual de Binav é de 1 (um) comprimido revestido, 1 (uma)
vez ao dia. Binav é sempre usado com outros medicamentos
anti-HIV-1. Se você possui problemas renais precisará reduzir a
dose de Binav.

Binav pode ser ingerido com ou sem alimentos. Os alimentos não
interferem com a ação de Binav.

Tome Binav na mesma hora, todos os dias.

Quando a sua reserva de comprimidos revestidos de Binav ficar
baixa, obtenha mais com seu médico ou farmacêutico. Isto é muito
importante, pois a quantidade de vírus no sangue pode aumentar se a
administração do medicamento for interrompida mesmo por um curto
intervalo de tempo. O vírus pode desenvolver resistência ao Binav e
tornar o tratamento mais difícil.

Não modifique sua dose ou interrompa o tratamento com Binav sem
falar primeiro com seu médico. Permaneça sob acompanhamento médico
durante o tratamento com Binav.

Uso de Binav para reduzir seu risco de contrair
HIV-1

Tome Binav todos os dias, não somente quando você pensar que
tiver sido exposto(a) ao HIV-1. Você deve tomar Binav todos os dias
pelo tempo que você permanecer exposto ao risco de infecção pelo
HIV.

A dose usual de Binav é de 1 (um) comprimido, 1 (uma) vez ao
dia.

Binav pode ser ingerido com ou sem alimentos. Os alimentos não
interferem com a ação de Binav.

Tome Binav na mesma hora, todos os dias.

Apenas tomar Binav pode não evitar com que você contraia HIV-1.
Você deve continuar a usar práticas sexuais mais seguras quando
você toma Binav para reduzir o seu risco de contrair HIV-1.

Você deve se manter HIV negativo para continuar tomando Binav
para reduzir seu risco de infecção.

Saiba a sua situação sobre o HIV-1 e a situação de HIV-1 do(s)
seu(s) parceiro(s).

Faça o teste para o HIV-1 pelo menos a cada 3 (três) meses ou
quando o seu médico lhe disser.

Faça o teste para outras infecções transmitidas sexualmente como
a sífilis e a gonorreia. Estas infecções facilitam com que o HIV-1
infecte você.

Se você achar que foi exposto(a) ao HIV-1, informe ao seu médico
imediatamente. Ele pode querer fazer mais testes para ter certeza
que você continua HIV-negativo.

Obtenha informação e apoio para ajudar a reduzir um
comportamento sexual de risco.

Tenha menos parceiros sexuais.

Se você se tornar HIV positivo, você precisará de mais
medicamentos além de Binav para tratar o HIV-1. O Binav por si só
não é um tratamento completo para o HIV-1.

Se você tiver o HIV-1 e tomar apenas Binav o seu HIV-1 poderá se
tornar mais difícil de tratar com o tempo.

Não perca nenhuma dose de Binav. A perda de doses diminui a
quantidade de medicamento no seu sangue.

Renove sua prescrição de Binav antes que seu medicamento
termine.

Não modifique sua dose ou interrompa o tratamento com Binav sem
falar primeiro com seu médico. Permaneça sob acompanhamento médico
durante o tratamento com Binav.

Se você tomar Binav em excesso, entre em contato imediatamente
com o seu médico ou vá até o pronto-socorro do hospital mais
próximo.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

Advertência: O uso incorreto pode causar resistência ao
vírus da AIDS e falha no tratamento.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Binav?


Não se esqueça de tomar nenhuma dose de Binav. A falta de uma
dose reduz a quantidade do medicamento no seu sangue.

Se você se esquecer de tomar uma dose de Binav, tome 1 (um)
comprimido revestido assim que se lembrar, no mesmo dia. Não tome
mais do que 1 (uma) dose de Binav por dia. Não tome 2 (duas) doses
ao mesmo tempo para compensar uma dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou do seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Binav

Uso no tratamento da infecção pelo HIV-1

Quando iniciar a terapia com Binav para tratamento da
infecção pelo HIV-1:

O uso de Binav não é recomendado como parte de um regime com
três análogos de nucleosídeos.

Binav não deve ser administrado em associação com Atripla,
Complera, Emtriva, Stribild, Viread ou produtos contendo lamivudina
ou tenofovir alafenamida.

Em pacientes já tratados, o uso de Binav deve ser guiado por
exames de laboratório e história de tratamento.

Uso na profilaxia pré-exposição para reduzir seu risco
de infecção pelo HIV-1

Antes de tomar Binav para profilaxia pré-exposição para
reduzir seu risco de contrair infecção pelo HIV-1:

Você deve ser HIV negativo para começar a tomar Binav. Você deve
fazer um teste para ter certeza que ainda não tem infecção pelo
HIV-1.

Não tome Binav para reduzir o risco de contrair HIV-1 a menos
que você seja comprovadamente HIV negativo.

Informe ao seu médico se você tiver tido sintomas do tipo gripal
no último mês antes de começar Binav ou a qualquer momento enquanto
estiver tomando Binav.

Os sintomas de uma nova infecção pelo HIV-1
incluem:

  • Cansaço.
  • Febre.
  • Dor muscular ou articular.
  • Dor de cabeça.
  • Dor de garganta.
  • Vômito ou diarreia.
  • Erupção na pele.
  • Sudorese noturna.
  • Linfonodos aumentados no pescoço ou na virilha.

Muitos testes para HIV-1 podem não detectar a infecção pelo
HIV-1 em uma pessoa que se tornou infectada recentemente. Se você
tiver sintomas do tipo gripal, você pode ter sido infectado(a) pelo
HIV-1 recentemente.

Se você tiver sintomas clínicos compatíveis com infecção viral
aguda e houver suspeita de exposições recentes (menor do que 1
mês), adie o início de Binav por pelo menos um mês e reconfirme sua
situação de infecção pelo HIV-1. Você pode realizar os testes
disponibilizados gratuitamente nos Centros de Testagem e
Aconselhamento (CTA) e em outras unidades da rede pública de saúde,
incluindo um grande número de maternidades. Ligue para o Disque
Saúde (136) e veja o melhor local para fazer o teste.

Antes de começar a tomar Binav, informe ao seu médico se
você:

  • Tem problemas hepáticos, incluindo infecção pelo vírus da
    hepatite B.
  • Tem problemas renais ou recebe tratamento de diálise
    renal.
  • Tem problemas ósseos.
  • Tem quaisquer outros problemas de saúde.
  • Está grávida ou planeja engravidar. Não se sabe se Binav pode
    causar dano ao seu feto. Se você for do sexo feminino e estiver
    tomando Binav para reduzir o risco de contrair infecção pelo
    HIV-1 e você engravidar enquanto estiver tomando Binav, fale com
    seu médico para decidir se você deve continuar tomando Binav.
  • Está amamentando ou planeja amamentar.

Você não deve amamentar se você tem HIV-1. Há um risco que você
passe o vírus HIV-1 para o seu bebê.

Não amamente se você toma Binav. Binav pode passar para o seu
bebê através do seu leite.

Converse com seu médico para descobrir a melhor maneira de
alimentar seu bebê.

Binav pode causar sérios efeitos colaterais,
incluindo:

Acidose láctica.

Muito ácido láctico no seu sangue (acidose láctica). Seu corpo
produz ácido láctico normalmente, mas ácidoláctico em excesso é uma
emergência médica grave. Ela pode ser tratada, mas ela pode também
levar à morte.

Informe seu médico imediatamente se você tiver estes
sintomas:

  • Fraqueza ou cansaço maior do que o habitual.
  • Dor muscular incomum.
  • Falta de ar ou respiração rápida.
  • Náusea, vômito e dor na área do estômago.
  • Mãos e pés frios ou azulados.
  • Tontura ou vertigem.
  • Batimento cardíaco rápido ou irregular.
  • Problemas graves no fígado.

Problemas graves no fígado podem acontecer em pessoas que tomam
Binav. Em alguns casos estes problemas do fígado podem levar à
morte. Seu fígado pode aumentar de tamanho e se tornar doloroso.
Você pode desenvolver excesso de gordura no fígado quando você toma
Binav.

Informe ao seu médico imediatamente se você tiver os
seguintes sintomas:

  • Sua pele ou a parte branca dos seus olhos se torna
    amarela.
  • Urina escura “cor de chá”.
  • Fezes de cor clara.
  • Perda de apetite por vários dias ou por mais tempo.
  • Náusea.
  • Dor na região do estômago.
  • Sua chance de ter acidose láctica ou problemas graves no fígado
    pode ser maior se você for do sexo feminino, tiver bastante excesso
    de peso (obesidade) ou se você estiver tomando Binav por muito
    tempo.
  • Exacerbação da infecção pelo Vírus da Hepatite B.

Se você também tiver infecção pelo vírus da hepatite B (VHB) e
tomar Binav, sua hepatite B pode piorar se você parar de tomar
Binav.

Não pare de tomar Binav sem antes falar com seu
médico.

Não fique sem Binav. Renove a sua receita ou fale com
seu médico antes que o seu Binav acabe.

Se o seu médico suspender a Binav, seu médico precisará
acompanhá-lo de perto por vários meses para checar sua hepatite B,
ou dar a você uma medicação para tratar a hepatite B.

Informe ao seu médico sobre qualquer sintoma novo ou
incomum que você possa ter após parar de tomar Binav.

O que devo evitar enquanto tomar Binav?

Enquanto tomar Binav, evite ações que aumentem seu risco de
contrair HIV-1 ou de transmitir HIV-1 a outras pessoas.

Não compartilhe nem reutilize agulhas hipodérmicas ou outro tipo
de equipamento para injeções.

Não compartilhe artigos pessoais que possam ter sangue ou
fluidos corporais, como escovas de dentes ou lâminas de
barbear.

Não mantenha relações sexuais, de qualquer natureza, sem
proteção. Sempre mantenha relações sexuais seguras. Use
preservativos de látex ou de outro material diferente do látex,
exceto pele de carneiro, para reduzir o contato com sêmen,
secreções vaginais ou sangue.

Pergunte ao seu médico se você tem alguma dúvida sobre como se
prevenir para não adquirir HIV-1 ou para evitar transmitir HIV-1
para outras pessoas.

Outras informações importantes para pessoas que tomam
Binav para reduzir o risco de contrair infecção pelo
HIV-1:

Este medicamento está contraindicado durante a lactação, é
excretado no leite humano e pode causar reações indesejáveis ao seu
bebê. Seu médico ou cirurgião-dentista deve apresentar alternativas
para o seu tratamento ou para alimentar o seu bebê.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Reações Adversas do Binav

Binav pode causar efeitos colaterais graves,
incluindo:

Uma exacerbação da infecção pelo Vírus da Hepatite B, quando a
doença de repente retorna de uma maneira pior do que antes, pode
ocorrer se você parar de tomar Binav. Seu médico irá monitorar a
sua condição por vários meses após interromper Binav se você tiver
infecção tanto pelo HIV-1 quanto pelo VHB. Binav não é aprovado
para o tratamento da infecção pelo Vírus da Hepatite B. Se você tem
doença hepática avançada e interrompe o tratamento com Binav, a
exacerbação da hepatite B pode piorar a sua função hepática.

Piora ou aparecimento de novos problemas renais, incluindo
insuficiência renal. Se você teve problemas renais no passado ou se
toma outros medicamentos que podem causar problemas renais, seu
médico deverá realizar exames de sangue para verificar seus rins
antes que você comece e enquanto você estiver tomando Binav. Seu
médico pode dizer a você para tomar Binav com menos frequência, ou
para parar de tomar entricitabina + fumarato de tenofovir se você
tiver problemas renais.

Problemas ósseos podem acontecer em algumas pessoas que tomam
Binav. Os problemas ósseos incluem dor óssea, enfraquecimento ou
afinamento dos ossos
(que pode contribuir para fraturas). Seu médico pode precisar fazer
testes para checar seus ossos.

Alterações na gordura corporal podem acontecer em
pessoas que tomam medicamentos anti-HIV-1. A causa exata e os
efeitos destes problemas a longo prazo sobre a saúde não são
conhecidos. As alterações podem incluir:

  • Aumento de gordura na parte superior das costas e no pescoço
    (“giba de búfalo”), nas mamas e ao redor do tronco.
  • Perda de gordura das pernas, braços e na face.
  • Alterações no sistema imune (Síndrome da Reconstituição Imune)
    podem ocorrer quando uma pessoa infectada pelo HIV-1 começa a tomar
    medicamentos anti-HIV-1. Seu sistema imune pode se tornar mais
    forte, e pode então fazer com que você desenvolva inflamação em
    algumas áreas do seu corpo onde infecções podem ter estado
    escondidas por um longo tempo. Esta inflamação pode fazer com que
    você tenha sintomas de menor gravidade, como febre, mas a
    inflamação pode também ocasionar problemas sérios.

Informe ao seu médico imediatamente se você começar a
ter qualquer novo sintoma após começar Binav para o tratamento da
infecção pelo HIV-1.

Possíveis Reações Adversas:

Reações Adversas muito comuns (podem afetar mais do que
1 em 10 pessoas)

  • Diarreia, enjoo (vômitos), sentir-se enjoado (náuseas).
  • Tonturas, dor de cabeça.

Os exames também podem apresentar:

Aumento da creatinoquinase.

Reações Adversas comuns (podem afetar até 1 em 10
pessoas)

  • Dor, dor de estômago.
  • Dificuldade em dormir, sonhos anormais.
  • Problemas digestivos que podem resultar em desconforto após as
    refeições, sentindo inchado, flatulência.
  • Erupções cutâneas (incluindo manchas vermelhas ou pústulas
    algumas vezes com bolhas e inchaço da pele), que podem ser reações
    alérgicas, coceira, alterações na cor da pele incluindo
    escurecimento da pele em manchas.
  • Outras reações alérgicas, tais como dificuldade em respirar,
    inchaço ou sentir-se confuso.
  • Sensação de fraqueza.
  • Anemia (baixa quantidade de células vermelhas do sangue) em
    crianças.

Os exames também podem apresentar:

  • Baixa contagem de glóbulos brancos (uma diminuição dos seus
    glóbulos brancos pode torná-lo mais sujeito à infecções).
  • Aumento dos triglicérides (gordura no sangue), da bile ou do
    açúcar no sangue.
  • Alterações no fígado e pâncreas.

Reações adversas que ocorrem, mas em uma frequência
desconhecida

  • Acidose láctica.
  • Gordura no fígado (esteatose).
  • Pele ou olhos de cor amarelada, coceira ou dor no abdômen
    (barriga) causadas por inflamação do fígado
  • Dor nas costas causadas por problemas de rins.
  • Inflamação do rim, aumento da quantidade de urina e sentir
    sede, insuficiência renal, lesão nas células tubulares do rim.
  • Inchaço da face, lábios, língua ou garganta.
  • Falta de ar.

Exames podem apresentar:

Alterações na sua urina.

A lesão nas células tubulares do rim pode estar associada à
perda de força muscular, perda de resistência dos ossos (com dor
nos ossos e por vezes resultando em fraturas), dor muscular,
fraqueza muscular e diminuição do potássio ou fosfato no
sangue.

Informe ao médico, cirurgião-dentista, ou farmacêutico o
aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento.

Informe a empresa sobre o aparecimento de reações
indesejáveis e problemas com este medicamento, entrando em contato
através do Sistema de Atendimento ao Consumidor (SAC).

Atenção:

este produto é um medicamento que possui uma nova indicação
terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia
e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado
corretamente, podem ocorrer reações adversas imprevisíveis ou
desconhecidas. Nesse caso, informe seu médico.

População Especial do Binav

Gravidez

Categoria B: Este medicamento não deve ser utilizado por
mulheres grávidas sem orientação do médico ou
cirurgião-dentista.

Composição do Binav

Ingredientes ativos

Cada comprimido revestido contém:

Entricitabina

200 mg

Fumarato de tenofovir desoproxila
(equivalente a 245 mg de tenofovir desoproxila)

300 mg

Excipientes:

os comprimidos revestidos também possuem os seguintes
ingredientes inativos: croscarmelose sódica, amido, lactose
monoidratada, celulose microcristalina e estearato de magnésio. Os
comprimidos são revestidos com Opadry II Y-30-10701 azul, o qual
contém laca de alumínio índigo carmim/FDC azul Nº 2, hipromelose,
lactose monoidratada, dióxido de titânio e triacetina.

Apresentação do Binav


Binav está disponível em frascos com 30 comprimidos revestidos
(contendo dessecante) e em embalagens contendo 50 frascos com 30
comprimidos revestidos cada.

Uso oral.

Uso adulto.

Superdosagem do Binav

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações sobre como proceder.

Informações gerais sobre Binav:

Às vezes, medicamentos são prescritos para finalidades
diferentes das mencionadas nas bulas para os pacientes.

Não use Binav para uma condição para o qual não foi receitado.
Não dê Binav para outras pessoas, mesmo se apresentarem os mesmos
sintomas que você. Isto pode ser prejudicial à saúde delas.

Esta bula resume as informações mais importantes sobre Binav. Se
desejar mais informações, fale com seu médico. Você pode pedir ao
seu médico ou farmacêutico as informações sobre Binav redigidas
para os profissionais de saúde.

Não use Binav caso o selo de proteção da embalagem
esteja violado ou faltante.

Interação Medicamentosa do Binav

Informe ao seu médico sobre todos os medicamentos que você toma,
inclusive medicamentos comprados com ou sem receita médica,
vitaminas e fitoterápicos. Binav pode interagir com outros
medicamentos.

Em especial, informe ao seu médico se você
toma:

  • Didanosina – seu médico deve fazer um monitoramento bem próximo
    para as reações adversas associadas ao uso conjunto com
    didanosina;
  • Atazanavir, darunavir, lopinavir/ritonavir – o uso concomitante
    pode aumentar a quantidade de tenofovir em seu sangue. Seu médico
    deve fazer um monitoramento bem próximo para as reações adversas
    associadas ao uso conjunto com tenofovir;
  • Ledipasvir/sofosbuvir ou sofosbuvir/velpatasvir – o uso
    concomitante pode aumentar a quantidade de tenofovir em seu sangue.
    Seu médico deve fazer um monitoramento bem próximo para as reações
    adversas associadas ao uso conjunto com tenofovir.

Seu médico pode precisar avaliar você com mais frequência ou
mudar sua dose se você toma algum destes medicamentos e Binav.

Saiba os medicamentos que você toma. Mantenha uma lista deles
para mostrar para o seu médico ou farmacêutico quando você iniciar
um novo medicamento.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use o medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância Binav

Resultados de Eficácia

Estudos clínicos

O Estudo clínico 934 embasa o uso de comprimidos de
Entricitabina + Fumarato De Tenofovir Desoproxila para o tratamento
da infecção pelo HIV-1. Dados adicionais que embasam o uso do
Entricitabina + Fumarato De Tenofovir Desoproxila são encontrados
no Estudo clínico 903, onde a lamivudina e o fumarato de tenofovir
desoproxila foram usados em conjunto em pacientes não tratados
previamente, e no Estudo clínico 303 onde a entricitabina e a
lamivudina demonstraram eficácia, segurança e padrões de
resistência comparáveis como parte de regimes multimedicamentosos.
Para obter informações adicionais sobre estes ensaios, consulte as
Bulas do profissional de saúde do fumarato de tenofovir desoproxila
e da entricitabina. O estudo iPrEx e o estudo Partners PrEP embasam
o uso de Entricitabina + Fumarato De Tenofovir Desoproxila para
ajudar na redução do risco de adquirir HIV-1.

Estudo 934

Dados obtidos em 144 semanas são relatados no Estudo 934, um
ensaio randomizado, aberto, multicêntrico, com controle ativo
comparando entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila
administrados em associação com efavirenz versus uma combinação de
dose fixa zidovudina/lamivudina administrada em combinação com
efavirenz em 511 sujeitos não tratados previamente com
antirretrovirais. Da 96ª à 144ª semana do ensaio, os sujeitos
receberam Entricitabina + Fumarato De Tenofovir Desoproxila com
efavirenz no lugar de entricitabina + tenofovir DF com efavirenz.
Os sujeitos apresentavam uma média de idade de 38 anos (idade 18 –
80), 86% eram do sexo masculino, 59% eram caucasianos e 23% eram
negros. A contagem CD4+ basal média era de 245 células/mm3 (faixa 2
– 1191) e a mediana basal de ARN do HIV-1 plasmático era 5,01 log10
cópias/mL (faixa 3,56-6,54). Os sujeitos foram estratificados por
contagem de CD4+ basal (lt; ou ≥200 células/mm3); 41% apresentavam
contagens de células CD4+ lt;200 células/mm3 e 51% dos sujeitos
apresentavam cargas virais basais gt;100.000 cópias/mL. Os
resultados do tratamento durante 48 e 144 semanas para aqueles
sujeitos que não apresentaram resistência ao efavirenz no basal são
apresentados na Tabela 1.

Tabela 1: Resultados do Tratamento Randomizado na 48ªe
144ª Semana (Estudo 934)

a Sujeitos que responderam na 48ª ou 96ª semana (ARN
do HIV-1 lt;400 cópias/mL) mas não concordaram em continuar o
ensaio após a 48ª ou 96ª semana foram excluídos da análise.
b Sujeitos que atingiram e mantiveram ARN do HIV-1
lt;400 cópias/mL confirmado durante as 48ª e 144ª semanas.
c Inclui rebote viral confirmado e falha em atingir uma
carga viral lt;400 cópias/mL durante as 48ª e 144ª semanas.
d Inclui perda de acompanhamento, saída de paciente, não
aderência ao tratamento, violação de protocolo e outras razões.

Durante a 48ª semana, 84% e 73% dos sujeitos no grupo
entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila e no grupo
zidovudina/lamivudina, respectivamente, atingiram e mantiveram ARN
do HIV-1 lt;400 cópias/mL (71% e 58% durante a 144ª semana). A
diferença na proporção de sujeitos que atingiram e mantiveram ARN
do HIV-1 lt;400 cópias/mL durante 48 semanas em grande parte
resulta do maior número de descontinuações devido a eventos
adversos e outras razões no grupo recebendo zidovudina/lamivudina,
neste ensaio aberto. Além disso, durante a 48ª semana, 80% e 70%
dos sujeitos no grupo entricitabina + fumarato de tenofovir
desoproxila e no grupo zidovudina/lamivudina, respectivamente,
atingiram e mantiveram ARN do HIV-1 lt;50 cópias/mL (64% e 56%
durante a 144ª semana). O aumento médio a partir do basal na
contagem de células CD4 + foi de 190 células/mm3 no grupo
entricitabina + fumarato de tenofovir desoproxila e 158 células/mm3
no grupo zidovudina/lamivudina na 48ª semana (312 e 271 células/mm3
na 144ª semana).

Durante 48 semanas, 7 sujeitos do grupo entricitabina + fumarato
de tenofovir desoproxila e 5 sujeitos do grupo
zidovudina/lamivudina apresentaram um novo evento da Classe C do
CDC (10 e 6 sujeitos, respectivamente, durante 144 semanas).

Ensaio iPrEx

O ensaio iPrEx foi um estudo randomizado, duplo-cego,
placebo-controlado e multinacional avaliando Entricitabina +
Fumarato De Tenofovir Desoproxila em 2499 homens soronegativos para
o HIV ou mulheres transexuais que praticam sexo com homens e com
evidência de comportamento de alto risco para infecção pelo
HIV-1.

Evidência de comportamento de alto risco incluiu
qualquer um dos seguintes, relatados como tendo ocorrido até seis
meses antes da triagem do estudo:

Não uso de preservativo durante sexo anal com um parceiro HIV-1
positivo ou um parceiro com situação desconhecida sobre o HIV; sexo
anal com mais de 3 parceiros sexuais; troca de dinheiro, presentes,
abrigo ou drogas por sexo anal; sexo com parceiro masculino e
diagnóstico de infecção transmitida sexualmente; uso inconsistente
de preservativos com parceiro sexual conhecidamente HIV-1
positivo.

Todos os sujeitos foram testados mensalmente para o HIV-1 e
receberam aconselhamento para redução de risco, preservativos e
manejo de infecções sexualmente transmitidas. Dos 2499 incluídos no
estudo, 1251 receberam Entricitabina + Fumarato De Tenofovir
Desoproxila e 1248 receberam placebo. A média de idade dos sujeitos
foi 27 anos, 5% eram asiáticos, 9% negros, 18% brancos, e 72%
hispânicos/latinos.

Os sujeitos foram acompanhados por 4237 pessoas-ano. A medida de
desfecho primário para o estudo foi a incidência de soroconversão
documentada para o HIV.

Ao final do tratamento, soroconversão emergente para HIV-1 foi
observada em 131 sujeitos, dos quais 48 ocorreram no grupo do
Entricitabina + Fumarato De Tenofovir Desoproxila e 83 ocorreram no
grupo placebo, indicando uma redução de risco de 42% (IC 95%: 18% a
60%). A redução de risco foi maior (53%; IC 95%: 34 a 72%) entre
sujeitos que relataram relação sexual anal prévia sem proteção
(RSAPSP) durante a triagem (732 e 753 sujeitos relataram RSAPSP nos
12 meses anteriores durante a triagem nos grupos do Entricitabina +
Fumarato De Tenofovir Desoproxila e placebo, respectivamente). Em
um estudo post hoc caso-controle dos níveis plasmáticos e
intracelulares do fármaco em aproximadamente 10% dos sujeitos do
estudo, a redução de risco pareceu ser máxima em sujeitos com
tenofovir intracelular detectável. A eficácia, portanto,
correlacionou fortemente com a adesão.

Ensaio Partners PrEP

O ensaio Partners PrEP foi um ensaio randomizado, duplo-cego,
placebo-controlado, de três braços, conduzido com 4758 casais
heterossexuais sorodiscordantes no Quênia e em Uganda para avaliar
a eficácia e segurança de fumarato de tenofovir desoproxila (TDF,
N=1589) e entricitabina/TDF (FTC/TDF, N=1583) versus (comparação
paralela) placebo (N=1586), na prevenção da aquisição de HIV-1 pelo
parceiro não infectado.

Todos os sujeitos foram testados mensalmente para o HIV-1 e
foram avaliados quanto a adesão, comportamento sexual e segurança.
As mulheres também foram testadas mensalmente para gravidez. As
mulheres que engravidaram durante o ensaio tiveram o medicamento do
estudo interrompido pela duração da gestação e durante a
amamentação. Os sujeitos parceiros não infectados eram
predominantemente homens (61-64% ao longo dos grupos de medicamento
do estudo), e tinham uma média de idade de 33-34 anos.

Após um seguimento de 7827 pessoas-ano, 82 soroconversões
emergentes de HIV-1 foram reportadas, com uma taxa geral de
soroincidência de 1,05 por 100 pessoas-ano. Das 82 soroconversões,
13 e 52 ocorreram nos parceiros de sujeitos randomizados para
Entricitabina + Fumarato De Tenofovir Desoproxila e placebo,
respectivamente. Duas das 13 soroconversões no grupo do
Entricitabina + Fumarato De Tenofovir Desoproxila e 3 das 52
soroconversões no grupo placebo ocorreram em mulheres durante
interrupção do tratamento por gestação. A redução de risco com
Entricitabina + Fumarato De Tenofovir Desoproxila em relação ao
placebo foi de 75% (IC 95%: 55% a 87%). Em um estudo post hoc
caso-controle dos níveis plasmáticos do medicamento em
aproximadamente 10% dos sujeitos do estudo, a redução de risco
pareceu ser máxima em sujeitos com tenofovir plasmático detectável.
A eficácia, portanto, correlacionou fortemente com a adesão.

Características Farmacológicas

Descrição

Os comprimidos de Entricitabina + Fumarato De Tenofovir
Desoproxila contêm entricitabina e fumarato de tenofovir
desoproxila em dose fixa. EMTRIVA é o nome comercial da
entricitabina, um análogo nucleosídeo sintético da citidina. O
fumarato de tenofovir desoproxila é convertido in vivo em
tenofovir, um fosfonato do nucleosídeo acíclico (nucleotídeo)
análogo da adenosina 5′-monofosfato. Ambos, a entricitabina e o
tenofovir possuem atividade inibitória contra a transcriptase
reversa do HIV-1.

Entricitabina:

O nome químico da entricitabina é
5-fluoro-1-(2R,5S)-[2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]citosina.
Entricitabina é o (-) enantiômero de um análogo -tio da citidina,
cujo diferencial dos outros análogos da citidina reside em possuir
fluor na posição 5.

Sua fórmula molecular é C8H10FN3O3S e o peso molecular é
247,24. Possui a seguinte fórmula estrutural:

Entricitabina é um pó cristalino branco ou esbranquiçado, com
solubilidade aquosa de aproximadamente 112 mg/mL, a 25 °C. O
coeficiente de partição (log p) da entricitabina é -0,43 e o pKa é
2,65.

Fumarato de tenofovir desoproxila:

Fumarato de tenofovir desoproxila é o sal do ácido fumárico do
éster de bis-isopropoxicarboniloximetil do tenofovir. O nome
químico do fumarato de tenofovir desoproxila é fumarato de
9-[(R)-2-[[bis[[(isopropoxi-carbonil)oxi]metoxi]fosfinil]metoxi]propil]adenina
(1:1).

Sua fórmula molecular é C19H30N5O10P • C4H4O4 e o peso
molecular é 635,52. Possui a seguinte fórmula
estrutural:

Fumarato de tenofovir desoproxila é um pó cristalino branco ou
esbranquiçado, com solubilidade aquosa de aproximadamente 13,4
mg/mL, a 25 °C. O coeficiente de partição (log p) do tenofovir
desoproxila é 1,25 e o pKa é 3,75. Salvo indicação em contrário,
todas as dosagens são expressas em termos de fumarato de tenofovir
desoproxila.

Microbiologia

Mecanismo de ação

Os comprimidos de Entricitabina + Fumarato De Tenofovir
Desoproxila contêm uma associação dos medicamentos antivirais,
entricitabina e fumarato de tenofovir desoproxila em dose fixa.

Entricitabina:

A entricitabina, um análogo nucleosídeo sintético da citidina, é
fosforilado por enzimas celulares para formar entricitabina
5′-trifosfato. Entricitabina 5′-trifosfato inibe a atividade da
transcriptase reversa do HIV-1 competindo com o substrato natural
desoxicitidina 5′-trifosfato e por se incorporar na cadeia do ADN
viral nascente,causando a terminação da cadeia do ADN. A
entricitabina 5′-trifosfato é um fraco inibidor das polimerases α,
β, ε do ADN dos mamíferos e da polimerase γ do ADN
mitocondrial.

Fumarato de tenofovir desoproxila:

O fumarato de tenofovir desoproxila é um diéster fosfonato do
nucleosídeo acíclico análogo da adenosina monofosfato. O fumarato
de tenofovir desoproxila requer uma hidrólise inicial do diéster
para conversão em tenofovir, e fosforilações subsequentes por
enzimas celulares para formar tenofovir difosfato. O tenofovir
difosfato inibe a atividade da transcriptase reversa do HIV-1
competindo com o substrato natural desoxiadenosina 5′-trifosfato e,
após incorporação no DNA, causa a terminação da cadeia do DNA. O
tenofovir difosfato é um fraco inibidor das polimerases do DNA dos
mamíferos α, β, e da polimerase do DNA mitocondrial γ.

Atividade antiviral

Entricitabina e fumarato de tenofovir desoproxila: Em estudos da
combinação da entricitabina e do tenofovir juntos para avaliar a
atividade antiviral em cultura de células, foram observados efeitos
antivirais sinergísticos.

Entricitabina:

Avaliou-se a atividade antiviral da entricitabina contra
isolados clínicos e laboratoriais de diversas cepas de HIV-1 em
cultura de linhagens de células linfoblastóides, em células
MAGI-CCR5 e em células mononucleares de sangue periférico. Os
valores da concentração efetiva 50% (CE50) para a entricitabina
ficam dentro da faixa de 0,0013–0,64 μM (0,0003–0,158 μg/mL). Nos
estudos de combinação medicamentosa da entricitabina com inibidores
nucleosídeos da transcriptase reversa (abacavir, lamivudina,
estavudina, zalcitabina, zidovudina), inibidores não nucleosídeos
da transcriptase reversa (delavirdina, efavirenz, nevirapina), e
inibidores da protease (amprenavir, nelfinavir, ritonavir,
saquinavir), foram observados efeitos antivirais aditivos e
sinérgicos. A entricitabina demonstra atividade antiviral em
cultura celular contra os subtipos A, B, C, D, E, F, e G do HIV-1
com valores CE50 variando entre 0,007–0,075 μM), e demonstra
atividade específica contra HIV-2 (com uma CE50 de 0,007–1,5
μM).

Fumarato de tenofovir desoproxila:

A atividade antiviral do tenofovir contra isolados clínicos e
laboratoriais de HIV-1 foi avaliada em culturas de linhagens de
células linfoblastóides, em monócitos/macrófagos e em linfócitos de
sangue periférico. Os valores CE50 do tenofovir situaram-se no
intervalo de 0,04–8,5 μM. Em estudos de associação farmacológica do
tenofovir com inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa
(abacavir, didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina,
zidovudina), inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa
(delavirdina, efavirenz, nevirapina), e inibidores da protease
(amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir),
observaram-se efeitos aditivos e sinérgicos. O tenofovir demonstrou
atividade antiviral na cultura celular contra os subtipos A, B, C,
D, E, F, e G do HIV-1 (Valores CE50 variando entre 0,5–2,2 μM) e
demonstrou atividade específica contra o HIV-2 (Valores CE50
variando entre 1,6 μM a 5,5 μM).

Atividade Profilática em um Modelo Primata Não Humano de
Transmissão do HIV

Encitrabina e Fumarato de Tenofovir
Desoproxila

A atividade profilática da combinação de encitrabina oral diária
(FTC) e fumarato de tenofovir desoproxila (TDF) foi avaliada em um
estudo controlado de primatas do gênero Macaca inoculados uma vez
por semana por 14 semanas com o vírus quimérico SIV/HIV-1 (SHIV)
aplicado à superfície retal. Dos 18 animais de controle, 17 se
tornaram infectados após uma mediana de 2 semanas. Por outro lado,
4 dos 6 animais tratados diariamente com FTC e TDF por via oral
permaneceram não infectados e as duas infecções que ocorreram
atrasaram significativamente até 9 a 12 semanas e exibiram viremia
reduzida. Uma variante FTC resistente com expressão de M184I
emergiu em 1 dos 2 primatas após 3 semanas de exposição
medicamentosa contínua.

Resistência

Entricitabina e fumarato de tenofovir
desoproxila:

Foram selecionadas em cultura de células cepas de HIV-1 com
susceptibilidade reduzida à combinação de entricitabina e
tenofovir. Análises genotípicas destes isolados identificaram as
mutações M184V/I e/ou K65R na transcriptase reversa viral.

Em um ensaio clínico com sujeitos não tratados previamente, uma
análise de resistência foi realizada em isolados do HIV-1 de todos
os sujeitos com falha virológica confirmada com ARN do HIV-1 mais
que 400 cópias/mL na 144ª semana ou descontinuação precoce. O
desenvolvimento de mutações associadas à resistência ao efiravenz
ocorreram mais frequentemente e foram similares entre os dois
braços de tratamento. A mutação de aminoácido M184V, associada à
resistência a EMTRIVA e lamivudina, foi observada em 2/19 dos
isolados de sujeitos analisados no grupo EMTRIVA + VIREAD e em
10/29 dos isolados de sujeitos analisados no grupo recebendo
zidovudina/lamivudina. Durante 144 semanas do Estudo 934, nenhum
sujeito desenvolveu uma mutação K65R detectável no seu HIV-1
conforme observado através de análises genotípicas padrão.

Entricitabina:

Isolados do HIV-1 resistentes à entricitabina foram selecionados
em cultura de células e in vivo. Análises genotípicas destes
isolados mostraram que a susceptibilidade reduzida à entricitabina
estava associada com uma substituição no gene da transcriptase
reversa do HIV-1 no códon 184 que resultou na substituição de
aminoácido da metionina por valina ou isoleucina (M184V/I).

Fumarato de tenofovir desoproxila:

Foram selecionadas de culturas de células cepas de HIV-1 com
susceptibilidade reduzida ao tenofovir. Esses vírus expressaram uma
mutação K65R na transcriptase reversa e evidenciaram uma
susceptibilidade 2–4 vezes menor ao tenofovir.

Em sujeitos não tratados previamente, foi observado o
desenvolvimento da mutação K65R em 8/47 (17%) dos isolados de
sujeitos analisados, no grupo recebendo VIREAD até a 144a semanas;
7 ocorreram durante as primeiras 48 semanas de tratamento e 1 na
96ª semana. Em sujeitos previamente tratados, observou-se que
14/304 (5%) dos isolados de sujeitos analisados que não responderam
ao VIREAD até a 96ª semana, mostraram uma redução na
suscetibilidade ao tenofovir maior que 1,4 vezes (mediana 2,7).
Análise genotípica dos isolados resistentes demonstrou uma
substituição no gene da transcriptase reversa do HIV-1 resultando
na mutação do aminoácido K65R.

Ensaio iPrEx:

Em um estudo clínico com sujeitos soronegativos para o HIV-1,
não foi detectada nenhuma substituição de aminoácidos associada com
resistência à entricitabina ou tenofovir no momento da
soroconversão em 48 sujeitos no grupo do Entricitabina + Fumarato
De Tenofovir Desoproxila e 83 sujeitos no grupo placebo que se
tornaram infectados com HIV-1 durante o ensaio. Dez sujeitos
estavam infectados pelo HIV-1 no momento da inclusão no estudo. As
substituições M184V/I associadas com resistência à entricitabina
foram observadas em 3 dos 10 sujeitos (2 de 2 no grupo do
Entricitabina + Fumarato De Tenofovir Desoproxila e 1 de 8 no grupo
placebo). Na inclusão do estudo, um dos dois sujeitos no grupo do
Entricitabina + Fumarato De Tenofovir Desoproxila era portador
vírus do tipo selvagem e desenvolveu a substituição M184V 4 semanas
após a inclusão. O outro sujeito apresentava resistência
indeterminada também na inclusão do estudo, mas foi identificado
como tendo a substituição M184I 4 semanas após a inclusão.

Ensaio Partners PrEP:

Em um estudo clínico com sujeitos soronegativos para o HIV-1,
nenhuma variante expressando substituições de aminoácido associadas
com resistência à entricitabina ou tenofovir foi detectada no
momento da soroconversão em 12 sujeitos no grupo do Entricitabina +
Fumarato De Tenofovir Desoproxila, 15 sujeitos no grupo do VIREAD,
e 51 sujeitos no grupo placebo. Catorze sujeitos foram
identificados como infectados pelo HIV-1 no momento da inclusão no
estudo (3 no grupo do Entricitabina + Fumarato De Tenofovir
Desoproxila, 5 no grupo do VIREAD, e 6 no grupo placebo). Um dos
três sujeitos no grupo do Entricitabina + Fumarato De Tenofovir
Desoproxila que estava infectado com vírus do tipo selvagem na
inclusão selecionou um vírus expressando M184V pela 12a. semana.
Dois dos cinco sujeitos no grupo VIREAD tinham vírus resistente ao
tenofovir no momento da soroconversão; um sujeito infectado com
vírus to tipo selvagem na inclusão do estudo havia desenvolvido uma
substituição K65R na 16a. semana, ao passo que o segundo sujeito
tinha vírus expressando uma combinação de substituições D67N e K7OR
no momento da soroconversão na 60a. semana. No entanto, o vírus não
havia sido genotipado no momento basal e é incerto se a resistência
emergiu ou foi transmitida.

Após a inclusão, 4 sujeitos (2 no grupo VIREAD, 1 no grupo
Entricitabina + Fumarato De Tenofovir Desoproxila, e 1 no grupo
placebo) tinham vírus expressando substituições K103N ou V106A que
conferem alto nível de resistência a ITRNNs, mas não têm sido
associadas com tenofovir ou entricitabina e podem ter estado
presentes no vírus infectante.

Resistência cruzada

Entricitabina e fumarato de tenofovir desoproxila: Foi
reconhecida a existência de resistência cruzada entre certos
nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa (ITRNs).

As mutações M184V/I e/ou K65R selecionadas na cultura de células
pela associação da entricitabina e tenofovir também foram
observadas em alguns isolados de HIV-1 de pacientes que não
responderam ao tratamento com tenofovir em associação com a
lamivudina ou entricitabina, e com o abacavir ou a didanosina.
Assim, a resistência cruzada entre estes medicamentos pode ocorrer
em pacientes cujos vírus possuem informações para uma ou ambas
destas mutações de aminoácidos.

Entricitabina:

Isolados resistentes à entricitabina (M184V/I) apresentaram
resistência cruzada à lamivudina e zalcitabina mas mantiveram a
susceptibilidade à didanosina, estavudina, tenofovir, zidovudina e
ITRNNs (delavirdina, efavirenz, e nevirapina).

Isolados do HIV-1 com a substituição K65R, selecionada in vivo
pelo abacavir, didanosina, tenofovir, e zalcitabina, demonstraram
susceptibilidade reduzida à inibição pela entricitabina. Vírus que
albergam mutações conferindo susceptibilidade reduzida à estavudina
e zidovudina (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E), ou
didanosina (L74V) permaneceram sensíveis à entricitabina. HIV-1
contendo a mutação K103N associada com a resistência aos ITRNNs foi
susceptível à entricitabina.

Fumarato de tenofovir desoproxila:

Os isolados de HIV-1 de sujeitos (N=20) cujo HIV-1 expressava
uma média de 3 mutações de aminoácidos da transcriptase reversa
associadas à zidovudina (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F ou
K219Q/E/N) mostraram uma diminuição de 3,1 vezes na suscetibilidade
ao tenofovir. Sujeitos cujos vírus expressavam uma substituição
L74V sem substituições associadas a resistência à zidovudina (N=8)
apresentaram resposta reduzida ao VIREAD. Dados limitados estão
disponíveis para pacientes cujos vírus expressavam a substituição
Y115F (N=3), substituição Q151M (N=2), ou inserção T69 (N=4), todos
os quais tiveram uma resposta reduzida.

Farmacologia Clínica

Farmacocinética

Entricitabina + Fumarato De Tenofovir
Desoproxila:

Um comprimido de Entricitabina + Fumarato De Tenofovir
Desoproxila é bioequivalente a uma cápsula de EMTRIVA (200 mg) mais
um comprimido de VIREAD (300 mg) após a administração de dose única
a sujeitos saudáveis em jejum (N=39).

Entricitabina:

As propriedades farmacocinéticas da entricitabina estão
resumidas na Tabela 2. Após a administração oral de EMTRIVA, a
entricitabina é absorvida rapidamente com picos de concentração no
plasma ocorrendo em 1–2 horas após a dose. Menos de 4% da
entricitabina se liga a proteínas do plasma humano in
vitro
e a ligação é independente da concentração na faixa de
0,02 a 200 μg/mL. Após a administração de entricitabina
radiomarcada, cerca de 86% é recuperado na urina e 13% é recuperado
como metabólitos. Os metabólitos de entricitabina incluem
diastereômeros 3′-sulfóxido e seus conjugados de ácido glucurônico.
A ntricitabina é excretada essencialmente pelo rim, por filtração
glomerular e secreção tubular ativa.

Após uma dose oral única de EMTRIVA, a meia-vida da
entricitabina é de, aproximadamente, 10 horas.

Fumarato de tenofovir desoproxila:

As propriedades farmacocinéticas do fumarato de tenofovir
desoproxila estão resumidas na Tabela 2. Após a administração oral
de VIREAD, a concentração máxima do tenofovir no soro é obtida em
1,0 ± 0,4 horas.

Menos de 0,7% do tenofovir se liga a proteínas do plasma humano
in vitro e a ligação é independente da concentração na
faixa de 0,01–25 μg/mL. Aproximadamente 70– 80% da dose intravenosa
de tenofovir é recuperada na urina como medicamento inalterado. O
tenofovir é excretado essencialmente pelo rim, por filtração
glomerular e secreção tubular ativa. Após a administração oral da
dose única do VIREAD, a meia-vida de eliminação terminal do
tenofovir é de aproximadamente 17 horas.

Tabela 2 Parâmetros Farmacocinéticos da Dose Única de
Entricitabina e Tenofovir em Adultosa

  Entricitabina

Tenofovir

Biodisponibilidade oral em
jejumb (%)

92 (83,1–106,4)

25 (NC–45,0)

Meia-vida da eliminação terminal
b (hr)

10 (7,4–18,0)

17 (12,0–25,7)

Cmáxc
(μg/mL)

1,8 ±
0,72d

0,30 ± 0,09

AUCc (μg,hr/mL

10,0 ±
3,12d

2,29 ± 0,69

CL/Fc (mL/min)

302 ± 94

1043 ± 115

CLrenalc
(mL/min)

213 ± 89

243 ± 33

a NC = Não calculado.
b Mediana (faixa).
c Média (± DP).
d Dados apresentados como valores em estado de
equilíbrio.

Efeitos dos alimentos na absorção oral

Entricitabina + Fumarato De Tenofovir Desoproxila pode ser
administrado com ou sem alimentos. A administração de Entricitabina
+ Fumarato De Tenofovir Desoproxila após uma refeição hipercalórica
(784 kcal; 49 gramas de gordura) ou uma refeição leve (373 kcal; 8
gramas de gordura) retardou o tempo de Cmáx do tenofovir
em, aproximadamente, 0,75 horas. Os aumentos médios da AUC e
Cmáx do tenofovir foram de, aproximadamente, 35% e
15%, respectivamente, quando administrado com uma refeição
hipercalórica ou leve, em comparação com a sua administração em
jejum. Em ensaios de segurança e eficácia anteriores, VIREAD
(tenofovir) foi administrado às refeições. As exposições sistêmicas
à entricitabina (AUC e Cmáx) não foram afetadas quando
Entricitabina + Fumarato De Tenofovir Desoproxila foi administrado
com uma refeição hipercalórica ou leve.

Populações especiais

Etnia

Entricitabina:

Não foram identificadas diferenças farmacocinéticas após a
administração de EMTRIVA atribuídas à etnia.

Fumarato de tenofovir desoproxila:

Com exceção dos caucasianos, os números dos grupos raciais e
étnicos foram insuficientes para uma determinação adequada de
potenciais diferenças farmacocinéticas entre essas populações após
a administração de VIREAD.

Sexo

Entricitabina e Fumarato de tenofovir
desoproxila:

A farmacocinética do tenofovir e da entricitabina é idêntica nos
sexos masculino e feminino.

Pacientes pediátricos e geriátricos

Não foram realizados estudos farmacocinéticos do tenofovir em
pacientes pediátricos (lt;18 anos). A farmacocinética da
entricitabina e do tenofovir não foram completamente avaliadas em
idosos (65 anos ou mais).

Pacientes com insuficiência renal

A farmacocinética do tenofovir e da entricitabina é alterada em
sujeitos com insuficiência renal. Em sujeitos adultos com clearance
de creatinina abaixo de 50 mL/min, a Cmáx e a
AUC0-∞ da entricitabina e do tenofovir aumentaram.
Recomenda-se que o intervalo de administração de Entricitabina +
Fumarato De Tenofovir Desoproxila seja modificado em pacientes
adultos infectados pelo HIV com clearance de creatinina estimado de
30–49 mL/min. Não há dados disponíveis para se fazer recomendações
de dosagens em pacientes pediátricos com comprometimento renal.
Entricitabina + Fumarato De Tenofovir Desoproxila não deve ser
administrado a pacientes com clearance de creatinina estimado
abaixo de 30 mL/min e em pacientes com doença renal terminal que
requerem diálise.

Não foram conduzidos estudos clínicos com Entricitabina +
Fumarato De Tenofovir Desoproxila para a indicação PrEP em
indivíduos não infectados pelo HIV-1 com clearance de creatinina
estimado abaixo de 60 mL/min. Desta forma, uma vez que não há dados
disponíveis para esta população, Entricitabina + Fumarato De
Tenofovir Desoproxila só deve ser usado se os benefícios superarem
os potenciais riscos.

Se uma redução no clearance de creatinina estimado for observada
em indivíduos não infectados durante uso de Entricitabina +
Fumarato De Tenofovir Desoproxila indicado para PrEP, devem-se
avaliar as causas potenciais e reanalisar os riscos e benefícios
potenciais relacionados à continuação do uso.

Pacientes com insuficiência hepática

A farmacocinética do tenofovir após uma dose de 300 mg de VIREAD
foi estudada em indivíduos não infectados pelo HIV com
insuficiência hepática de moderada a grave.

Não houve alteração substancial na farmacocinética do tenofovir
em sujeitos com insuficiência hepática comparado com sujeitos sem
comprometimento da função hepática. A farmacocinética do
Entricitabina + Fumarato De Tenofovir Desoproxila ou da
entricitabina não foi estabelecida em indivíduos com insuficiência
hepática; contudo, a entricitabina não é metabolizada
significativamente pelas enzimas hepáticas, pelo que o impacto da
insuficiência hepática deve ser limitado.

Avaliação das interações medicamentosas

As propriedades farmacocinéticas da entricitabina e do tenofovir
em estado de equilíbrio não foram afetadas quando a entricitabina e
o fumarato de tenofovir desoproxila foram administrados juntos, em
comparação a administração de cada fármaco em separado.

Estudos in vitro e ensaios de farmacocinética clínica
de interação medicamentosa mostraram que o potencial para
interações mediadas pelo CYP envolvendo a entricitabina e o
tenofovir com outros medicamentos é baixo.

Não foram observadas interações medicamentosas significativas
entre a entricitabina e fanciclovir, indinavir, estavudina,
fumarato de tenofovir desoproxila e zidovudina (vide Tabelas 3 e
4). De forma semelhante, não foram observadas interações
medicamentosas significativas entre o fumarato de tenofovir
desoproxila e efavirenz, metadona, nelfinavir, contraceptivos orais
ou ribavirina em ensaios realizados em voluntários saudáveis (vide
Tabelas 5 e 6).

Tabela 3: Interações Medicamentosas: Alterações nos
Parâmetros Farmacocinéticos da Entricitabina na Presença do Fármaco
Coadministradoa

a Todos os ensaios de interação foram realizados em
voluntários saudáveis.
b ↑ = Aumento; ↓ = Redução; ⇔ = Sem efeito; NA = Não
aplicável.

Tabela 4: Interações Medicamentosas: Alterações nos
Parâmetros Farmacocinéticos do Fármaco Coadministrado na Presença
da Entricitabina

a Todos os ensaios de interação foram realizados em
voluntários saudáveis.
b ↑ = Aumento; ↓ = Redução; ⇔ = Sem efeito; NA = Não
aplicável.

Tabela 5: Interações Medicamentosas: Alterações nos
Parâmetros Farmacocinéticos do Tenofovira na Presença do Fármaco
Coadministrado

a Os sujeitos receberam VIREAD 300 mg uma vez ao
dia.
b Aumento = ↑; Redução= ↓; Sem efeito = ⇔; NC = Não
calculado.
c Reyataz – Bula do profissional de saúde.
d Prezista – Bula do profissional de saúde.
e Dados gerados a partir de doses simultâneas de
ledipasvir/sofosbuvir. Administração escalonada (intervalos de 12
horas) para gerar resultados similares.
Comparação baseada na exposição quando
administrados como atazanavir/ritonavir + entricitabina/ fumarato
de tenofovir desoproxila.
g Comparação baseada na exposição quando administrados
como darunavir/ritonavir + entricitabina/ fumarato de tenofovir
desoproxila.
h estudo conduzido com Atripla
(efavirenz/entricitabina/fumarato de tenofovir desoproxila)
coadministrado com ledipasvir/sofosbuvir.
i estudo conduzido com Complera
(entricitabina/rilpivirina/fumarato de tenofovir desoproxila)
coadministrado com ledipasvir/sofosbuvir.
j estudo conduzido com Entricitabina + Fumarato De
Tenofovir Desoproxila (entricitabina/fumarato de tenofovir
desoproxila) + dolutegravir coadministrado com
ledipasvir/sofosbuvir.
k estudo conduzido com Atripla
(efavirenz/entricitabina/fumarato de tenofovir desoproxila)
coadministrado com Sovaldi (sofosbuvir).
l Comparação baseada na exposição quando administrados
como atazanavir/ritonavir + entricitabina/ fumarato de tenofovir
desoproxila.
m Comparação baseada na exposição quando administrados
como darunavir/ritonavir + entricitabina/ fumarato de tenofovir
desoproxila.
n estudo conduzido com Atripla
(efavirenz/entricitabina/fumarato de tenofovir desoproxila)
coadministrado com velpatasvir/sofosbuvir.
o estudo conduzido com Stribild
(elvitegravir/cobicistate/entricitabina/fumarato de tenofovir
desoproxila) coadministrado com velpatasvir/sofosbuvir.
p Estudo conduzido com Complera coadministrado com
velpatasvir/sofosbuvir.
q Administrados como raltegravir+entricitabina/fumarato
de fumarato de tenofovir desoproxila.
r Aptivus – Bula do profissional de saúde.

Não foi observado nenhum efeito nos parâmetros farmacocinéticos
nas seguintes coadministrações dos medicamentos com Entricitabina +
Fumarato De Tenofovir Desoproxila: abacavir, didanosina
(comprimidos tamponados), entricitabina, entecavir e
lamivudina.

Tabela 6: Interações Medicamentosas: Alterações nos
Parâmetros Farmacocinéticos para Medicamento Coadministrado na
Presença de Tenofovir

Aumento = ↑; Redução = ↓; Sem efeito = ⇔; NA =
Não aplicável.
b Reyataz – Informação de bula.
c Em sujeitos infectados pelo HIV, a adição de
tenofovir DF a 300 mg de atazanavir mais 100 mg de ritonavir
resultou em valores AUC e Cmin de atazanavir que foram 2,3 e 4
vezes maiores que os respectivos valores observados para 400 mg de
atazanavir administrados isoladamente.
Prezista – Bula do profissional de saúde.
e Videx EC – Bula do profissional de saúde. Os
sujeitos receberam cápsulas gastrorresistentes de didanosina.
373 kcal; 8,2 g de gordura.
Comparado a didanosina (gastrorresistente) 400 mg
administrada isoladamente em condições de jejum.
h Não era esperado que aumentos em AUC e Cmin
fossem clinicamente relevantes; portanto, nenhum ajuste de dose foi
requerido quando tenofovir DF e saquinavir reforçado com ritonavir
foram coadministrados.
i Aptivus – Bula do profissional de saúde.

A coadministração do fumarato de tenofovir desoproxila com a
didanosina resulta em alterações na farmacocinética da didanosina
que podem ser clinicamente significantes. A administração
concomitante do fumarato de tenofovir desoproxila com cápsulas com
revestimento gastrorresistente de didanosina aumentam
significativamente a Cmáx e AUC da didanosina. A
administração concomitante de fumarato de tenofovir desoproxila com
cápsulas de 250 mg de didanosina com revestimento gastrorresistente
fez com que as exposições sistêmicas à didanosina fossem
semelhantes às observadas com as cápsulas de 400 mg  com
revestimento gastrorresistente quando administradas sozinhas, em
jejum. O mecanismo desta interação é desconhecido.

Cuidados de Armazenamento do Binav

Conservar Binav em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C).
Proteger da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade
vencido.

Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem
original.

Manter o recipiente bem fechado. Não use se o selo sobre
abertura do frasco estiver rompido ou não estiver presente.

Depois de aberto, este medicamento pode ser utilizado em 30
dias.

Características físicas e organolépticas

Os comprimidos revestidos de Binav possuem aspecto liso e
coloração azul e estão disponíveis em frascos (contendo um
dessecante e fechados com um sistema que impede a sua abertura por
crianças) com 30 comprimidos.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Binav

Venda sob prescrição médica ou uso sob prescrição médica
– Proibida a venda. 

Atenção – O uso incorreto pode causar resistência ao
vírus da AIDS e falha no tratamento.

Reg. M.S. 1.1524.0006

Farm. Resp.:

Dr. Adriano Costa Leite
CRF-SP Nº 38.716

Blanver Farmoquímica e Farmacêutica S.A.

Rua Doutor José Alexandre Crosgnac, 715.
Vila Santa Flora. Itapevi/SP.
CEP 06680-035.
CNPJ N° 53.359.824/0001-19
Indústria Brasileira

SAC:

0800-892-2166

Binav, Bula extraída manualmente da Anvisa.

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