Sovaldi

• Sovaldi é um medicamento de prescrição utilizado com outros
  medicamentos antivirais para tratar a infecção por Hepatite C
  crônica (que dura um longo tempo) em adultos.
• Sovaldi não deve ser utilizado sozinho. Sovaldi deve ser
  utilizando com ribavirina ou em combinação com alfapeguinterferona
  para o tratamento da infecção pela Hepatite C crônica.

A eficácia de Sovaldi foi estudada em pacientes com infecção
pelo vírus da Hepatite C (HCV) genótipos 1, 2 ou 3, incluindo
aqueles infectados concomitantemente com HIV-1 e HCV. O tipo e a
duração do tratamento dependem do genótipo do vírus e também da
população de pacientes. As respostas de tratamento variam com base
no hospedeiro e fatores do vírus.

Como o Sovaldi funciona?

O sofosbuvir é um agente antiviral de ação direta contra o vírus
da Hepatite C. O sofosbuvir é um inibidor da polimerase NS5B do
vírus da hepatite C, uma enzima essencial para a replicação do
vírus. O sofosbuvir pode ser incorporado ao RNA do vírus da
Hepatite C e agir inibindo a replicação do vírus.

Contraindicação do Sovaldi

Quando Sovaldi é utilizado em combinação com a ribavirina ou a
alfapeguinterferona/ribavirina, as contraindicações que são
aplicáveis a estes medicamentos são também aplicáveis ao tratamento
combinado. Veja a bula dos medicamentos ribavirina e
alfapeguinterferona para verificar as contraindicações destes
medicamentos.

O tratamento com Sovaldi em combinação com ribavirina ou
alfapeguinterferona/ribavirina é contraindicado em mulheres
grávidas ou que podem ficar grávidas e para homens que pretendem
engravidar suas parceiras. O tratamento com Sovaldi em combinação
com ribavirina ou alfapeguinterferona/ribavirina pode causar
problemas graves ao feto, e o risco ao feto é maior do que qualquer
possível benefício ao paciente.

Como usar o Sovaldi

Exame prévio para iniciar a terapia:

Todos os pacientes devem fazer exames para evidência de infecção
pelo VHB anterior ou atual através da dosagem de antígeno de
superfície da hepatite B (HBsAg) e anti-HBc antes de iniciar o
tratamento com Sovaldi.

 A dose recomendada de Sovaldi é de um comprimido de 400
mg, por via oral, uma vez ao dia, com ou sem alimentos. Tome um
comprimido por dia.

Sovaldi deve ser utilizado em combinação com a ribavirina ou em
combinação com a alfapeguinterferona, para o tratamento da hepatite
C crônica (HCC) em adultos. O regime recomendado e a duração do
tratamento da terapia combinada de Sovaldi estão apresentados nas
Tabelas 2 e 3.

Tabela 2 Regimes Recomendados e Duração do Tratamento
para a Terapia Combinada com Sovaldi em Pacientes com Monoinfecção
por HCV

^a. Ver as informações de prescrição da
alfapeguinterferona para a recomendação de dosagem para pacientes
com HCC genótipo 1.
^b. A dose de ribavirina se baseia no peso (lt;75 kg =
1000 mg e ≥75 kg = 1200 mg). A dose diária de ribavirina é
administrada por via oral, em duas doses divididas, com alimentos.
Os pacientes com insuficiência renal (CrCl ≤ 50 mL/min) necessitam
de uma redução de dose da ribavirina; verificar as informações de
prescrição da ribavirina.

Tabela 3 Regimes Recomendados e Duração do Tratamento
para a Terapia Combinada com Sovaldi em Pacientes com Coinfecção
por HCV/HIV-1

^a. A dose de ribavirina se baseia no peso (lt;75 kg =
1000 mg e ≥75 kg = 1200 mg). A dose diária de ribavirina é
administrada por via oral, em duas doses divididas, com alimentos.
Os pacientes com insuficiência renal (CrCl ≤ 50 mL/min) necessitam
de uma redução de dose da ribavirina; verificar as informações de
prescrição da ribavirina.

Modificações da Dose

A redução da dose do Sovaldi não é recomendada.

Genótipo 1:

Se o paciente apresenta uma reação adversa séria potencialmente
relacionada à alfapeguinterferona e/ou à ribavirina, a dose de
alfapeguinterferona e/ou ribavirina deve ser reduzida ou
descontinuada. Ver as informações de prescrição da
alfapeguinterferona e da ribavirina para obter informações
adicionais de como reduzir e/ou descontinuar a dose de
alfapeguinterferona e/ou ribavirina.

Genótipo 2 e 3:

Se o paciente apresenta uma reação adversa séria potencialmente
relacionada à ribavirina, a dose da ribavirina deve ser modificada
ou descontinuada, se adequado, até que a reação adversa passe ou
diminua de gravidade. A Tabela 4 fornece as diretrizes para as
modificações e descontinuação da dose com base na concentração de
hemoglobina e na condição cardíaca do paciente.

Tabela 4 Diretriz para a Modificação de Dose da
Ribavirina para a Administração Concomitante com
Sovaldi

^a. A dose diária de ribavirina é administrada por via
oral em duas doses divididas juntamente com alimentos.
^b. Uma vez que a ribavirina tenha sido suspensa devido a
alguma anormalidade laboratorial ou manifestação clínica, pode-se
realizar uma tentativa de reiniciar a ribavirina a 600 mg ao dia e
posteriormente aumentar a dose para 800 mg ao dia. No entanto, não
se recomenda que a ribavirina seja elevada para a dose indicada
originalmente (1000 mg a 1200 mg ao dia).

Descontinuação da Administração

Se os outros agentes utilizados em combinação com o Sovaldi são
descontinuados de forma permanente, o Sovaldi também deve ser
descontinuado.

Insuficiência Renal Grave e Estágio Final de Doença
Renal

Não se pode dar nenhuma recomendação de dose de Sovaldi para os
pacientes com insuficiência renal grave (Taxa de Filtração
Glomerular estimada (eGFR) lt;30 mL/min/1,73m²) ou com estágio
final de doença renal (EFDR) devido às altas exposições do
metabólito predominante do sofosbuvir.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o
tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido ou
mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar
o Sovaldi?

Se você esquecer uma dose de Sovaldi, fale com seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Sovaldi

Reativação do vírus da Hepatite B em pacientes
coinfectados com VHC e VHB

Casos de reativação do vírus da Hepatite B (VHB) foram
reportados em pacientes coinfectados com VHC/VHB que estão ou
completaram o tratamento com antiviral de ação direta contra o VHC,
e que não estão recebendo terapia antiviral para VHB. Alguns casos
resultaram em hepatite fulminante, falha hepática ou morte. Foram
reportados casos em pacientes que são HbsAg positivo e também em
pacientes com evidência sorológica de resolução da infecção pelo
VHB (exemplo HbsAg negativo e anti-HBc positivo). A reativação do
VHB também foi reportada em pacientes que receberam certos
imunosupressores ou agentes quimioterápicos; o risco de reativação
associado ao tratamento com antivirais de ação direta contra o VHC
pode ser aumentado nestes pacientes.

A reativação é caracterizada como um aumento abrupto na
replicação do VHB e manifestada com um rápido aumento do nível
sérico de DNA VHB. Em pacientes com infecção de VHB resolvida, pode
ocorrer o reaparecimento de HbsAg. A reativação da replicação do
VHB pode ser acompanhada de hepatite, como por exemplo, aumento nos
níveis de aminotransferase e, em casos graves pode ocorrer aumento
dos níveis de bilirrubina, falha hepática, e morte.

Todos os pacientes devem fazer teste para evidência de infecção
pelo VHB atual ou anterior através das dosagens de HbsAg e
anti-HBc, antes de iniciar o tratamento com Sovaldi. Pacientes com
evidência sorológica para infecção pelo VHB devem ser monitorados
para sinais clínicos e laboratoriais de hepatite ou reativação
do VHB durante o tratamento com Sovaldi e durante o
monitoramente pós tratamento. Iniciar o monitoramento apropriado
para pacientes com infecção pelo VHB como indicado
clinicamente.

Uso com Indutores Potentes de P-gp

Os medicamentos que são potentes indutores de P-gp no intestino
(por exemplo, rifampicina, erva-de-São-João) podem diminuir de
forma significante as concentrações de sofosbuvir no plasma e podem
levar a uma redução do efeito terapêutico do Sovaldi. A rifampicina
e a erva-de-São-João não devem ser utilizadas com o Sovaldi.

Pacientes coinfectados pelos vírus da hepatite C e pelo
vírus da AIDS

A segurança e eficácia do Sovaldi foram estudadas em 223
pacientes coinfectados pelos vírus da hepatite C e da AIDS. A
segurança do medicamento nestes pacientes foi similar à observada
em pacientes infectados somente pelo vírus da hepatite C.

Pacientes pós-transplante de fígado

A segurança e a eficácia do Sovaldi não foram estabelecidas em
pacientes que passaram por transplante do fígado.

Reações Adversas do Sovaldi

Reações Adversas de Experiência com Estudos
Clínicos

O Sovaldi deve ser administrado com a ribavirina ou com o
alfapeguinterferona/ribavirina. Veja as informações de prescrição
da alfapeguinterferona e da ribavirina para obter uma descrição das
reações adversas associadas ao seu uso.

Uma vez que os estudos clínicos são realizados dentro de
condições altamente variáveis, as taxas de reação adversa
observadas nos estudos clínicos de um medicamento não podem ser
comparadas de forma direta com as taxas dos estudos clínicos de
outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na
prática.

A avaliação de segurança do Sovaldi se baseia no agrupamento dos
dados dos estudos clínicos de Fase 3 (tanto controlados quanto não
controlados), incluindo 650 pacientes que receberam a terapia
combinada de Sovaldi + ribavirina (RBV) por 12 semanas, 98
pacientes que receberam a terapia combinada de Sovaldi + ribavirina
por 16 semanas, 250 pacientes que receberam a terapia combinada de
Sovaldi + ribavirina por 24 semanas, 327 pacientes que receberam a
terapia combinada de Sovaldi + alfapeguinterferona (Peg-IFN) alfa +
ribavirina por 12 semanas, 243 pacientes que receberam
alfapeguinterferona + ribavirina por 24 semanas e 71 pacientes que
receberam placebo (PBO) por 12 semanas.

A proporção de pacientes que descontinuou o tratamento de forma
permanente devido aos efeitos adversos foi de 4% para os pacientes
recebendo placebo, 1% para os pacientes recebendo Sovaldi +
ribavirina por 12 semanas, lt;1% para os pacientes recebendo
Sovaldi + ribavirina por 24 semanas, 11% para os pacientes
recebendo alfapeguinterferona + ribavirina por 24 semanas e 2% para
os pacientes recebendo Sovaldi + alfapeguinterferona + ribavirina
por 12 semanas.

Os eventos adversos relacionados do tratamento que foram
observados em ≥15% dos pacientes nos estudos clínicos estão
fornecidos na Tabela 5. A tabulação lado a lado foi feita para
simplificar a apresentação; não se deve realizar a comparação
direta ao longo dos estudos devido às diferenças nos desenhos de
estudo.

Os eventos adversos mais comuns (≥ 20%) para a terapia combinada
de Sovaldi + ribavirina foram fadiga e cefaleia. Os eventos
adversos mais comuns (≥ 20%) para a terapia combinada de Sovaldi +
alfapeguinterferona + ribavirina foram a fadiga, cefaleia, náusea,
insônia e anemia.

Tabela 5 Eventos Adversos Emergentes do Tratamento
(Todos os Graus) que foram Relatados em ≥15% dos Pacientes em
Qualquer Braço de Tratamento

^a. Os pacientes receberam placebo.
^b. Os pacientes receberam a ribavirina com base no
peso (1000 mg ao dia se o peso é lt;75 kg ou 1200 mg ao dia se o
peso é ≥ 75 kg).
^c. Os pacientes receberam 800 mg de ribavirina ao dia,
independente do peso.

Com exceção da anemia e da neutropenia, a maior parte dos
eventos apresentados na Tabela 5 ocorreram com uma gravidade de
grau 1 nos regimes contendo Sovaldi.

Reações Adversas Menos Comuns Relatadas nos Estudos
Clínicos (lt;1%):

As seguintes reações adversas ocorreram em lt;1% dos pacientes
recebendo Sovaldi em um regime combinado em qualquer um dos
estudos. Estes eventos foram incluídos devido à sua gravidade ou
pela avaliação de uma potencial relação causal.

Efeitos Hematológicos:

Pancitopenia (em particular em pacientes recebendo a
alfapeguinterferona).

Distúrbios Psiquiátricos:

Depressão grave (em particular em pacientes com histórico
preexistente de doenças psiquiátricas), incluindo ideação suicida e
suicídio.

Anormalidades Laboratoriais

As alterações nos parâmetros hematológicos selecionados estão
descritos na Tabela 6. O apuramento lado a lado foi feito para
simplificar a apresentação; não se deve realizar a comparação
direta ao longo dos estudos devido às diferenças nos desenhos de
estudo.

^a. Os pacientes receberam placebo.
^b. Os pacientes receberam a ribavirina com base no peso
(1000 mg ao dia se o peso é lt;75 kg ou 1200 mg ao dia se o peso é
≥ 75 kg).
^c. Os pacientes receberam 800 mg de ribavirina ao dia,
independente do peso.

Elevações da Bilirrubina

A elevação da bilirrubina em mais de 2,5xULN não foi observada
em nenhum paciente no grupo de 12 semanas de Sovaldi +
alfapeguinterferona + ribavirina e em 1%, 3% e 3% dos pacientes nos
grupos de 24 semanas de alfapeguinterferona + ribavarina, no de 12
semanas de Sovaldi + ribavirina e no de 24 semanas de Sovaldi +
ribavirina, respectivamente. Os níveis de bilirrubina atingiram o
pico durante as primeiras 1 a 2 semanas de tratamento e
subsequentemente diminuíram e voltaram aos níveis basais na Semana
4 póstratamento. Estas elevações na bilirrubina não estavam
associadas com as elevações das transaminases.

Elevações da Creatina Quinase

A creatina quinase foi avaliada nos estudos Fission e Neutrino.
Observou-se uma elevação da creatina quinase isolada e
assintomática maior ou igual a 10xULN em lt; 1%, 1% e 2% dos
pacientes nos grupos de 24 semanas de alfapeguinterferona +
ribavirina, no de 12 semanas de Sovaldi + alfapeguinterferona +
ribavirina e no de 12 semanas de Sovaldi + ribavirina,
respectivamente.

Elevações da Lipase

Observou-se uma elevação da lipase isolada e assintomática maior
que 3xULN em lt; 1%, 2%, 2% e 2% dos pacientes nos grupos de 12
semanas de Sovaldi + alfapeguinterferona + ribavirina, no de 12
semanas de Sovaldi + ribavirina, no de 24 semanas de Sovaldi +
ribavirina e no de 24 semanas de alfapeguinterferona + ribavirina,
respectivamente.

Experiência Pós-Comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas no uso após a
aprovação do Sovaldi. Considerando que as reações
pós-comercialização são relatadas voluntariamente a partir de uma
população de tamanho incerto, não é sempre possível estimar com
segurança a frequência destes eventos ou estabelecer uma relação
causal com a exposição ao tratamento.

Desordens Cardíacas

Bradicardia sintomática grave foi reportada em pacientes
utilizando amiodarona que iniciaram o tratamento com Sovaldi em
combinação com outro AAD (antiviral de ação direta).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as
pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo
que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos
adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu
médico ou cirurgião-dentista.

População Especial do Sovaldi

Gravidez e Lactação

Sovaldi, em combinação com a ribavirina e a alfapeguinterferona
e ribavirina, pode causar defeitos ou morte do feto. Se você está
grávida ou sua parceira planeja engravidar, não tome estes
medicamentos. Você ou seu parceiro sexual não devem engravidar
durante o tratamento com Sovaldi em combinação com ribavirina ou
alfapeguinterferona e ribavirina, e após 6 meses de término do
tratamento.

Mulheres e homens devem utilizar 2 formas efetivas de
contracepção durante o tratamento e por 6 meses após o fim do
tratamento com Sovaldi e ribavirina ou em combinação com
alfapeguinterferona e ribavirina. Fale com seu médico sobre formas
de contracepção que podem ser utilizadas durante este período.

As mulheres devem realizar um teste de gravidez, que deve ser
negativo, antes do início do tratamento com Sovaldi em combinação
com ribavirina ou com alfapeguinterferona e ribavirina, e repeti-lo
mensalmente durante o tratamento, e por 6 meses após o fim do
tratamento.

Se você ou sua parceira engravidar durante o tratamento ou 6
meses após o fim do tratamento, você deve parar de tomar Sovaldi e
ribavirina, ou Sovaldi em combinação com alfapeguinterferona e
ribavirina, e contar ao seu médico imediatamente.

Você não deve utilizar Sovaldi sozinho. Sovaldi deve ser
utilizado junto com a ribavirina ou em combinação com a
alfapeguinterferona e ribavirina para o tratamento da infecção
crônica pela hepatite C.

Não se sabe se Sovaldi e seus metabólitos estão presentes no
leite humano.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação do médico.

Durante o período do aleitamento materno ou doação de
leite humano, só utilize medicamentos com o conhecimento do seu
médico, pois alguns medicamentos podem ser excretados no leite
humano, causando reações indesejáveis ao bebê.

Uso Pediátrico (em crianças)

A segurança e a eficácia do Sovaldi em crianças menores de 18
anos de idade não foram estabelecidas.

Uso Geriátrico (em idosos)

O Sovaldi foi administrado em 90 pacientes com idade de 65 anos
ou mais. A segurança e as taxas de resposta observadas para os
pacientes acima de 65 anos de idade foram similares à dos pacientes
mais jovens ao longo dos grupos de tratamento. Não é necessário
realizar nenhum ajuste da dose para pacientes idosos.

Insuficiência Renal

Nenhum ajuste de dose do Sovaldi é necessário para pacientes com
insuficiência renal leve ou moderada. A segurança e eficácia de
Sovaldi não foi estabelecida em pacientes com insuficiência renal
grave (eGRF lt;30mL/min/1,73m² ) ou em estágio final de
doença renal (EFDR), necessitando de hemodiálise. Nenhuma
recomendação de dosagem pode ser dada para pacientes com
insuficiência renal grave ou EFDR. Veja também a bula de ribavirina
e alfapeguinterferona para pacientes com insuficiência renal.

Insuficiência Hepática

Nenhum ajuste de dose de Sovaldi é necessário para pacientes com
insuficiência hepática leve, moderada ou grave (Child-Pugh Classe
A, B ou C). A segurança e eficácia de Sovaldi não foram
estabelecidas em pacientes com cirrose descompensada. Veja também a
informação para prescrição da alfapeguinterferona para verificar a
contraindicação para descompensação hepática.

Composição do Sovaldi

Cada comprimido contém:

400 mg de sofosbuvir.

Excipientes:

dióxido de silício, croscarmelose sódica, estearato de magnésio,
manitol, celulose microcristalina, macrogol, álcool polivinílico,
talco e dióxido de titânio.

Apresentação do Sovaldi

Sovaldi é apresentado em frascos contendo 28 comprimidos
revestidos. Cada comprimido contém 400 mg de sofosbuvir. Cada
frasco contém um dissecante de sílica gel.

Uso oral.

Uso adulto.

Superdosagem do Sovaldi

A maior dose documentada de sofosbuvir foi uma dose única de
1200 mg de sofosbuvir administrada em 59 pacientes sadios. Nesse
estudo, não se observou efeitos desagradáveis neste nível de dose e
os eventos adversos foram similares em frequência e gravidade aos
relatados nos grupos de tratamento com placebo e com 400 mg de
sofosbuvir. Os efeitos de doses maiores não são conhecidos.

Não existe nenhum antídoto específico conhecido para uma
superdose de Sovaldi. Caso ocorra uma superdose, o paciente deve
ser monitorado em relação à evidência de toxicidade. O tratamento
para a superdose com Sovaldi consiste em medidas de suporte gerais,
incluindo o monitoramento de sinais vitais assim como a observação
da situação clínica do paciente. Uma sessão de 4 horas de
hemodiálise removeu 18% da dose administrada.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Sovaldi

As informações de interação medicamentosa do Sovaldi com
potenciais medicamentos concomitantes se encontram resumidas na
Tabela 1. As interações medicamentosas descritas se baseiam nas
potenciais interações do medicamento que possam ocorrer com o
Sovaldi, mas podem ocorrer outras interações não listadas nesta
tabela.

Tabela 1 Interações Medicamentosas Potencialmente
Significativas: pode-se recomendar alterações na dose ou no regime
com base nos Estudos de Interação Medicamentosa ou Interação
Prevista^a

^a. Esta tabela não é exaustiva
^b. ↓ = diminuição, ↔ = sem efeito
^c. Principal metabólito inativo

Medicamentos sem Interações Clínicas Significativas com
o Sovaldi

Além dos medicamentos incluídos na Tabela 1, a interação do
Sovaldi e dos seguintes medicamentos foi avaliada em estudos
clínicos e não houve efeitos significantes sobre a quantidade de
Sovaldi no sangue. Portanto, não é necessário realizar nenhum
ajuste de dose para o Sovaldi quando tomado junto com:
ciclosporina, darunavir/ritonavir, efavirenz, entricitabina,
metadona, raltegravir, rilpivirina, tacrolimo ou fumarato de
tenofovir desoproxila.

Outras formas de interação

A melhora da função hepática como resultado do tratamento do
vírus da Hepatite C com antivirais de ação direta pode requerer a
monitorização de parâmetros laboratoriais relevantes em pacientes
suscetíveis (por exemplo, Razão Normalizada Internacional (RNI) em
pacientes que tomam antagonistas da vitamina K, níveis de glicose
no sangue em pacientes diabéticos). Medicamentos concomitantes que
são significativamente afetados por alterações na função hepática
(por exemplo, inibidores da calcineurina) podem requerer
monitoramento ou modificação da dose para assegurar eficácia
continuada.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de qualquer outro medicamento.

Não tome medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância Sovaldi

A segurança e a eficácia do Sofosbuvir (substância ativa) foi
avaliada em cinco estudos de Fase 3, em um total de 1724 pacientes
monoinfectados com HCV com hepatite C crônica (HCC) de genótipos 1
a 6 e um estudo de Fase 3 com 223 pacientes coinfectados com
HCV/HIV-1 com genótipos 1, 2 ou 3 de HCC. Entre os cinco estudos em
pacientes monoinfectados com HCV, um foi realizado em pacientes que
não haviam recebido tratamento anterior para HCC com genótipos
1, 4, 5 ou 6 em combinação com alfapeguinterferona 2a e ribavirina
e os outros quatro foram realizados em pacientes com HCC de
genótipos 2 ou 3 em combinação com a ribavirina, incluindo um em
pacientes que não haviam recebido tratamento anterior, um em
pacientes intolerantes, não elegíveis ou que não desejavam receber
interferona, um em pacientes previamente tratados com um regime
baseado em interferona e um em todos os pacientes, independente do
tratamento anterior ou da capacidade de utilizar interferona.

O estudo em pacientes coinfectados com HCV/HIV-1 foi realizado
em combinação com a ribavirina em pacientes que não haviam recebido
tratamento anterior para HCC de genótipo 1 e todos os pacientes com
genótipos 2 ou 3, independente do histórico de tratamento anterior
ou da capacidade de utilizar a interferona. Os pacientes destes
estudos tinham doença hepática compensada, incluindo cirrose.

O Sofosbuvir (substância ativa) foi administrado a uma dose de
400 mg uma vez ao dia. A dose diária de ribavirina (RBV) de 1000 –
1200 mg baseada no peso foi administrada em duas doses divididas
quando utilizada em combinação com o Sofosbuvir (substância ativa)
e a dose de alfapeguinterferona 2a, quando aplicável, era de 180
microgramas por semana administrada por via subcutânea. A duração
do tratamento foi fixada para cada estudo e não foi determinada
pelos níveis de carga viral (HCV RNA) do paciente (sem resposta
guiada pela terapia).

Os valores plasmáticos da carga viral (HCV RNA) foram medidos
durante os estudos clínicos utilizando o teste COBAS TaqMan HCV
(versão 2.0) para uso com o Sistema High Pure. O ensaio tinha um
limite inferior de quantificação (LLOQ) de 25 UI por mL. A resposta
virológica sustentada (RVS) foi o desfecho primário, o qual foi
definido como um valor de carga viral (HCV RNA) abaixo do LLOQ em
12 semanas após o término do tratamento (RVS 12).

Estudos Clínicos em Pacientes com HCC Genótipo 1 ou
4

Adultos sem Tratamento Anterior – Neutrino (Estudo
110)

O Neutrino foi um estudo aberto, de braço único que avaliou 12
semanas de tratamento com Sofosbuvir (substância ativa) em
combinação com alfapeguinterferona 2a e ribavirina em pacientes sem
tratamento anterior com infecção por HCV com os genótipos 1, 4, 5
ou 6 com as subsequentes taxas de resposta virológica sustentada
(RVS) em comparação ao controle histórico predeterminado.

Os pacientes tratados (N = 327) tinham a idade mediana de 54
anos (variação: 19 a 70); 64% dos pacientes eram do sexo masculino;
79% eram brancos, 17% eram negros; 14% eram hispânicos ou latinos;
o índice de massa corporal médio era de 29 kg/m² (variação: 18 a 56
kg/m²); 78% apresentavam carga viral (HCV RNA) basal maior que 6
log10 UI por mL; 17% apresentavam cirrose; 89% apresentavam HCV
genótipo 1; 9% apresentavam HCV de genótipo 4 e 2% apresentavam HCV
de genótipo 5 ou 6. A Tabela 1 apresenta as taxas de RVS do grupo
de tratamento de Sofosbuvir (substância ativa) + peginerferona alfa
+ ribavirina.

Tabela 1: Taxas de RVS no Estudo Neutrino

a. Incluindo sete pacientes com infecção por genótipo 5 ou 6
b. Um paciente tinha infecção mista pelos genótipos 1a/1b.
c. O denominador para a recidiva é o número de pacientes com carga
viral (HCV RNA) lt; LLOQ na última avaliação durante o
tratamento.
d. Outro incluiu os pacientes que não obtiveram a RVS e que não
atenderam o critério de falha virológica (por exemplo, perda de
acompanhamento).

As taxas de resposta para subgrupos selecionados está
apresentada na Tabela 2.

Tabela 2: Taxas de RVS para os Subgrupos Selecionados no
Neutrino

As taxas de RVS foram de 99% (94/95) nos pacientes com alelo
IL28B C/C basal e 87% (202/232) em pacientes com alelos não-C/C
IL28B basal.

Estima-se que a taxa de resposta em pacientes que apresentaram
falha anterior com a terapia de alfapeguinterferona e ribavirina se
aproximará da taxa de resposta observada em pacientes do estudo
Neutrino com fatores basais múltiplos tradicionalmente associados
com uma menor resposta ao tratamento baseado em interferona (Tabela
2). A taxa de RVS no estudo Neutrino para pacientes com genótipo 1
com alelos IL28B não-C/C, carga viral (HCV RNA) gt; 800.000 UI/mL e
score de fibrose Metavir F3/F4 foi de 71% (37/52).

Estudos Clínicos em Pacientes com HCC Genótipos 2 ou
3

Adultos sem Tratamento Anterior – Fission (Estudo
1231)

O Fission foi um estudo randomizado, aberto e controlado que
avaliou 12 semanas de tratamento com Sofosbuvir (substância ativa)
e ribavirina em comparação com 24 semanas de tratamento com
alfapeguinterferona 2a e ribavirina em pacientes sem tratamento
anterior com HCV genótipos 2 e 3.

As doses de ribavirina utilizadas nos braços de Sofosbuvir
(substância ativa) + ribavirina e alfapeguinterferona 2a
+ribavirina foram de 1000 – 1200 mg ao dia com base no peso e 800
mg ao dia, independente do peso, respectivamente. Os pacientes
foram randomizados em uma proporção de 1:1 e foram estratificados
pela cirrose (presença vs. ausência), genótipo de HCV (2 vs. 3) e
nível de carga viral (HCV RNA) basal (lt;6 log10 UI/mL vs. ≥6 log10
UI/mL). Os pacientes com HCV genótipos 2 e 3 foram incluídos em uma
proporção de 1:3.

Os pacientes tratados (N = 499) tinham uma idade mediana de 50
anos (variação: 19 a 77); 66% dos pacientes eram do sexo masculino;
87% eram brancos, 3% eram negros; 14% eram hispânicos ou latinos; o
índice de massa corporal médio era de 28 kg/m² (variação: 17 a 52
kg/m²); 57% apresentavam níveis de carga viral (HCV RNA) basal
maiores que 6 log10 UI por mL; 20% apresentavam cirrose; 72%
apresentavam HCV genótipo 3. A Tabela 3 apresenta as taxas de
resposta para os grupos de tratamento do Sofosbuvir (substância
ativa) + ribavirina e alfapeguinterferona + ribavirina.

Tabela 3: Taxas de RVS no Estudo Fission

a. Incluindo 3 pacientes com infecção por HCV genótipo 2/1
recombinante.
b. Ajustado para os fatores pré-específicos de estratificação.
c. O denominador para a recidiva é o número de pacientes com carga
viral (HCV RNA) lt; LLOQ na última avaliação durante o
tratamento.
d. Outro incluiu os pacientes que não obtiveram a RVS e que não
atenderam ao critério de falha virológica (por exemplo, perda de
acompanhamento).

Tabela 4: Taxas de RVS por Cirrose e Genótipo no Estudo
Fission

Adultos Intolerantes, Não Elegíveis ou que não desejavam
receber interferona – POSITRON (Estudo 107)

O POSITRON foi um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por
placebo que avaliou o tratamento de 12 semanas com Sofosbuvir
(substância ativa) e ribavirina (N = 207) em comparação ao placebo
(N = 71) em pacientes que eram intolerantes, não elegíveis ou que
não desejavam receber interferona. Os pacientes foram randomizados
em uma proporção de 3:1 e foram estratificados pela cirrose
(presença vs. ausência).

Os pacientes tratados (N = 278) tinham uma idade mediana de 54
anos (variação: 21 a 75); 54% dos pacientes era do sexo masculino;
91% eram brancos, 5% eram negros; 11 eram hispânicos ou latinos; o
índice de massa corporal médio era de 28 kg/m² (variação: 18 a 53
kg/m²); 70% apresentavam níveis de carga viral (HCV RNA) basais
maiores que 6 log10 UI por mL; 16% apresentavam cirrose; 49%
apresentavam HCV genótipo 3. As proporções de pacientes que eram
intolerantes, não elegíveis ou que não desejavam receber
interferona eram de 9%, 44% e 47%, respectivamente. A maior parte
dos pacientes não havia realizado tratamento anterior para o HCV
(81%). A Tabela 5 apresenta as taxas de resposta para os grupos de
tratamento de Sofosbuvir (substância ativa) + ribavirina e
placebo.

Tabela 5: Taxas de RVS no Estudo POSITRON

a. O denominador para a recidiva é o número de pacientes com
carga viral (HCV RNA) lt; LLOQ na última avaliação durante o
tratamento.
b. Outro incluiu os pacientes que não obtiveram a RVS e que não
atenderam ao critério de falha virológica (por exemplo, perda de
acompanhamento).

A Tabela 6 apresenta a análise de subgrupos por genótipo para
cirrose e a classificação quanto ao uso da interferona

Tabela 6: Taxas de RVS para os Subgrupos Selecionados
por Genótipo no POSITRON

Adultos Previamente Tratados – FUSION (Estudo 108)

O FUSION foi um estudo randomizado e duplo-cego que avaliou o
tratamento de 12 ou 16 semanas com Sofosbuvir (substância ativa) e
ribavirina em pacientes que não atingiram a RVS com o tratamento
anterior baseado em interferona (pacientes com recidiva ou não
responsivos). Os pacientes foram randomizados em uma proporção de
1:1 e foram estratificados pela cirrose (presença vs. ausência) e
pelo genótipo de HCV (2 vs. 3).

Os pacientes tratados (N = 201) tinham uma idade mediana de 56
anos (variação: 24 a 70); 70% dos pacientes eram do sexo masculino;
87% eram brancos; 3% eram negros; 9% eram hispânicos ou latinos; o
índice de massa corporal médio era de 29 kg/m² (variação: 19 a 44
kg/m²); 73% apresentavam níveis de carga viral (HCV RNA) basais
maiores que 6log10 UI por mL; 34% apresentavam cirrose; 63%
apresentavam genótipo 3 de HCV; 75% haviam apresentado recidiva
anterior. A Tabela 7 apresenta as taxas de resposta para os grupos
de tratamento de Sofosbuvir (substância ativa) + ribavirina para 12
e 16 semanas.

Tabela 7: Taxas de RVS no Estudo FUSION

a. Incluindo 6 pacientes com infecção por HCV de genótipo 2/1
recombinante.
b. O denominador para a recidiva é o número de pacientes com carga
viral (HCV RNA) lt; LLOQ na última avaliação durante o
tratamento.
c. Outro incluiu os pacientes que não obtiveram a RVS e que não
atenderam ao critério de falha virológica (por exemplo, perda de
acompanhamento).

A Tabela 8 apresenta a análise de subgrupo por genótipo para a
cirrose e a resposta ao tratamento HCV anterior

Tabela 8: Taxas de RVS para os Subgrupos Selecionados
por Genótipo no Estudo FUSION

 Adultos virgens de tratamento e que foram
Previamente Tratados – Valence (Estudo 133)

O estudo Valence avaliou o Sofosbuvir (substância ativa) em
combinação com ribavirina baseada no peso para o tratamento de
infecção por HCV de genótipos 2 ou 3 em pacientes virgens de
tratamento ou em pacientes que não atingiram a RVS com o tratamento
anterior baseado em interferona, incluindo os pacientes com cirrose
compensada. O desenho original do estudo era uma randomização de 4
para 1 para o Sofosbuvir (substância ativa) + ribavirina por 12
semanas ou placebo.

Com base nos dados emergentes, foi feita a quebra de cegamento
do estudo e todos os pacientes infectados por HCV genótipo 2
continuaram com o tratamento planejado original e receberam
Sofosbuvir (substância ativa) + ribavirina por 12 semanas e a
duração do tratamento com Sofosbuvir (substância ativa) +
ribavirina nos pacientes infectados com o genótipo 3 foi extendido
para até 24 semanas. Onze pacientes com genótipo 3 já haviam
finalizado o Sofosbuvir (substância ativa) + ribavirina por 12
semanas no momento da modificação.

Os pacientes tratados (N = 419) tinham uma idade mediana de 51
anos (variação: 19 a 74); 60% dos pacientes eram do sexo masculino;
o índice de massa corporal médio era de 26 kg/m² (variação: 17 a 44
kg/m²); a média de carga viral (HCV RNA) basal era de 6,4 log10 UI
por mL; 78% apresentavam HCV genótipo 3; 58% dos pacientes já
tinham realizado o tratamento e 65% destes pacientes apresentaram
recidiva/escape virológico com o tratamento de HCV anterior.

A Tabela 9 apresenta as taxas de resposta para os grupos de
tratamento do Sofosbuvir (substância ativa) + ribavirina por 12
semanas e 24 semanas.

Tabela 9: Taxas de RVS no Estudo
Valence^a

^a Os pacientes com placebo (N = 85) não foram
incluídos, uma vez que nenhum deles atingiu a RVS12. Onze pacientes
com genótipo 3 que receberam Sofosbuvir (substância ativa) +
ribavirina durante 12 semanas não foram incluídos.
^b O denominador para a recidiva é o número de
pacientes com carga viral (HCV RNA) lt; LLOQ na última avaliação
durante o tratamento.
^c Outro incluiu os pacientes que não obtiveram a
RVS12 e que não atenderam ao critério de falha virológica (por
exemplo, perda de acompanhamento).

A Tabela 10 apresenta a análise de subgrupo por genótipo para a
cirrose e antes da experiência de tratamento do HCV.

Tabela 10: Taxas de RVS para os Subgrupos Selecionados
por Genótipo no Estudo Valence

Estudos Clínicos em Pacientes Coinfectados com HCV e
HIV-1

O Sofosbuvir (substância ativa) foi estudado em um estudo
clínico aberto (Estudo PHOTON-1) avaliando a segurança e a eficácia
de 12 ou 24 semanas de tratamento com Sofosbuvir (substância ativa)
e ribavirina em pacientes com hepatite C crônica com os genótipos
1, 2 ou 3 coinfectados com HIV-1. Os pacientes com genótipos 2 e 3
eram tanto pacientes virgens de tratamento ou que já haviam
realizado algum tratamento, enquanto que os pacientes com genótipo
1 eram todos virgens de tratamento. Os pacientes receberam 400 mg
de Sofosbuvir (substância ativa) e ribavirina com base no peso
(1000 mg para pacientes pesando lt; 75 kg ou 1200 mg para pacientes
pesando ≥ 75 kg) ao dia durante 12 ou 24 semanas com base no
genótipo e no histórico de tratamento anterior.

Os pacientes incluídos tinham contagem de células CD4+ gt; 500
células/mm³ e não estavam recebendo terapia antirretroviral ou
tinham carga viral do HIV-1 indetectável com contagem de células
CD4+ gt; 200 células/mm³. Os dados de eficácia de 12 semanas após o
tratamento estão disponíveis para todos os 223 pacientes (ver
Tabela 11).

Tabela 11: Taxas de Resposta no Estudo
PHOTON-1

^a O denominador para a recidiva é o número de
pacientes com carga viral (HCV RNA) lt; LLOQ na última avaliação
durante o tratamento.
^b Outro incluiu os pacientes que não obtiveram a
RVS12 e que não atenderam ao critério de falha virológica (por
exemplo, perda de acompanhamento).

Em pacientes com infecção pelo HCV genótipo 1, a taxa de RVS foi
de 82% (74/90) em pacientes com infecção pelo genótipo 1a e 54%
(13/24) em pacientes com infecção pelo genótipo 1b, sendo a
recidiva responsável pela maior parte das falhas do tratamento. As
taxas de RVS em pacientes com infecção pelo genótipo 1 foram de 80%
(24/30) em pacientes com alelo IL28B C/C e 75% (62/83) em pacientes
com alelos IL28B não-C/C.

Em 223 pacientes com HCC coinfectados com HIV-1, a porcentagem
de células CD4+ não mudou durante o tratamento. Observou-se uma
diminuição na contagem mediana de células CD4+ de 85 células/mm³ e
84 células/mm³ no final do tratamento com o Sofosbuvir (substância
ativa) + ribavirina por 12 ou 24 semanas, respectivamente. A
recaída de HIV-1 durante o tratamento com o Sofosbuvir (substância
ativa) + ribavirina ocorreu em 2 pacientes (0,9%) em terapia
antirretroviral.

Características Farmacológicas

O Sofosbuvir (substância ativa) é um agente antiviral que age
diretamente contra o vírus da hepatite C.

Propriedades farmacodinâmicas

Efeito no Eletrocardiograma

O efeito de 400 e 1200 mg de Sofosbuvir (substância ativa) no
intervalo QTc foi avaliado em um estudo randomizado, de dose única,
controlado por placebo e por medicamento ativo (400 mg de
moxifloxacina) com quatro períodos cruzados ao longo do estudo QT
em 59 pacientes sadios. Com uma dose três vezes o valor máximo
recomendado, o Sofosbuvir (substância ativa) não prolongou o QTc a
nenhuma medida clinicamente relevante.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

As propriedades farmacocinéticas do Sofosbuvir (substância
ativa) e do metabólito circulante predominante GS-331007 foram
avaliadas em pacientes adultos sadios e em pacientes com hepatite C
crônica. Após a administração de Sofosbuvir (substância ativa) por
via oral, o Sofosbuvir (substância ativa) foi absorvido com um pico
de concentração plasmática observado em aproximadamente 0,5-2 horas
após a administração, independente do nível da dose.

O pico de concentração plasmática do GS-331007 foi observado
entre 2 a 4 horas após a administração. Com base na análise
farmacocinética da população em pacientes com infecção por HCV
genótipos 1 a 6 que estavam recebendo concomitantemente a
ribavirina (com ou sem alfapeguinterferona), a média geométrica do
Sofosbuvir (substância ativa) em estado de equilíbrio (N = 838) e a
AUC_0-24 do GS-331007 (N = 1695) foram de 828 ng.h/mL e
6790 ng.h/mL, respectivamente. Em relação aos pacientes sadios que
receberam Sofosbuvir (substância ativa) isolado (N = 272), a
AUC_0-24 do Sofosbuvir (substância ativa) foi 39% mais
alta e a AUC_0-24 do GS-331007 foi 39% menor,
respectivamente, em pacientes infectados pelo HCV. As AUCs do
Sofosbuvir (substância ativa) e do GS-331007 são praticamente
proporcionais à dose ao longo da faixa de dose de 200 mg a 1200
mg.

Efeito de Alimentos

Em relação à alimentação, a administração de uma dose única de
Sofosbuvir (substância ativa) com uma refeição padronizada rica em
gordura não afetou de forma substancial a C_max ou a
AUC_0-inf do Sofosbuvir (substância ativa). A exposição
do GS-331007 não foi modificada na presença de uma refeição rica em
gordura. Portanto, o Sofosbuvir (substância ativa) pode ser
administrado sem preocupações com os alimentos.

Distribuição

O Sofosbuvir (substância ativa) se liga em aproximadamente 61% –
65% às proteínas plasmáticas humanas e esta ligação ocorre
independentemente da concentração de medicamento ao longo de uma
faixa de 1 µg/mL a 20 µg/mL. A ligação da proteína ao GS-331007 foi
mínima no plasma humano. Após uma dose única de 400 mg de
[14C]-Sofosbuvir (substância ativa) em pacientes sadios, a razão
sangue/plasma de radioatividade de ¹⁴C foi de
aproximadamente 0,7.

Metabolismo

O Sofosbuvir (substância ativa) é altamente metabolizado no
fígado para formar o análogo do nucleosídeo farmacologicamente
ativo trifosfato GS-461203. A via de ativação metabólica envolve a
hidrólise sequencial da porção de éster carboxílico catalizada pela
catepsina A humana (CatA) ou carboxilesterase 1 (CES1) e a clivagem
do fosforamidato pela proteína 1 da triáde de histidina de ligação
do nucleotídeo (HINT1) acompanhada pela fosforilação através da via
de biossíntese do nucleotídeo da pirimidina. A desfosforilação
resulta na formação do nucleosídeo metabólico GS-331007 que não
pode ser refosforilado de forma eficiente e não possui atividade
anti-HCV in vitro.

Após a dose única por via oral de 400 mg de [14C]-Sofosbuvir
(substância ativa), o Sofosbuvir (substância ativa) e o GS-331007
são responsáveis por aproximadamente 4% e gt;90%, respectivamente,
da exposição sistêmica do material relacionado ao medicamento (soma
do AUC do Sofosbuvir (substância ativa) e seus metabólitos com o
seu peso molecular ajustado).

Eliminação

Após a dose única oral de 400 mg de [¹⁴C]-Sofosbuvir
(substância ativa), a recuperação média total da dose foi maior que
92%, consistindo em aproximadamente 80%, 14% e 2,5% recuperado pela
urina, fezes e pelo ar expirado, respectivamente. A maior parte da
dose de Sofosbuvir (substância ativa) recuperada na urina foi na
forma de GS-331007 (78%), enquanto 3,5% foi recuperado como
Sofosbuvir (substância ativa). Estes dados indicam que a depuração
renal é a maior via de eliminação para o GS-331007. As meias-vidas
terminais medianas do Sofosbuvir (substância ativa) e do GS-331007
foram de 0,4 e 27 horas, respectivamente.

Populações Especiais

Raça

A análise de farmacocinética da população nos pacientes
infectados por HCV indica que a raça não tem um efeito clinicamente
relevante sobre a exposição do Sofosbuvir (substância ativa) e do
GS-331007.

Sexo

Não se observou nenhuma diferença farmacocinética clinicamente
relevante entre homens e mulheres para o Sofosbuvir (substância
ativa) e o GS-331007.

Pacientes Pediátricos

A farmacocinética do Sofosbuvir (substância ativa) em pacientes
pediátricos não foi estabelecida.

Pacientes Geriátricos

A análise da farmacocinética da população em pacientes
infectados por HCV mostrou que dentro da faixa etária analisada (19
a 75 anos), a idade não possui um efeito clinicamente relevante
sobre a exposição do Sofosbuvir (substância ativa) e do
GS-331007.

Pacientes com Insuficiência Renal

A farmacocinética do Sofosbuvir (substância ativa) foi estudada
em pacientes HCV negativos com insuficiência renal leve (eGFR ≥ 50
e lt; 80 mL/min/1,73 m²), moderada (eGFR ≥ 30 e lt; 50 mL/min/1,73
m²) e grave (eGFR lt; 30 mL/min/1,73 m²) e em pacientes com estágio
final de doença renal (EFDR) necessitando hemodiálise após a dose
única de 400 mg de Sofosbuvir (substância ativa). Em relação aos
pacientes com função renal normal (eGFR gt; 80 mL/min/1,73 m²), a
AUC0-inf do Sofosbuvir (substância ativa) foi de 61%, 107% e 171%
maior na insuficiência renal leve, moderada e grave, enquanto a
AUC0-inf do GS-331007 foi 55%, 88% e 451% maior, respectivamente.
Em pacientes com EFDR, com relação aos pacientes com a função renal
normal, a AUC0-inf do Sofosbuvir (substância ativa) e do GS-331007
foi 28% e 1280% maior quando o Sofosbuvir (substância ativa) foi
administrado 1 horas antes da hemodiálise em comparação com 60% e
2070% maior quando o Sofosbuvir (substância ativa) foi administrado
1 hora após a hemodiálise, respectivamente.

A sessão de 4 horas de hemodiálise removeu aproximadamente 18%
da dose administrada. Não é necessário realizar nenhum ajuste da
dose para pacientes com insuficiência renal leve ou moderada. A
segurança e a eficácia do Sofosbuvir (substância ativa) não foram
estabelecidas para pacientes com insuficiência renal grave ou EFDR.
Não é possível fornecer nenhuma recomendação de dose para os
pacientes com insuficiência renal grave ou EFDR.

Pacientes com Insuficiência Hepática

A farmacocinética do Sofosbuvir (substância ativa) foi estudada
após a administração de 7 dias de 400 mg de Sofosbuvir (substância
ativa) em pacientes infectados com HCV com insuficiência hepática
moderada e grave (Child-Pugh Classe B e C). Em relação aos
pacientes com função hepática normal, a AUC0-24 do Sofosbuvir
(substância ativa) foi 126% e 143% maior na insuficiência hepática
moderada e grave, enquanto que a AUC0-24 do GS-331007 foi 18% e 9%
maior, respectivamente.

A análise farmacocinética da população em pacientes infectados
por HCV indicou que a cirrose não possui efeito clinicamente
relevante sobre a exposição do Sofosbuvir (substância ativa) e do
GS-331007.

Não se recomenda realizar nenhum ajuste do Sofosbuvir
(substância ativa) para pacientes com insuficiência hepática leve,
moderada e grave.

Avaliação das Interações Medicamentosas

Os efeitos dos medicamentos coadministrados sobre a exposição do
Sofosbuvir (substância ativa) e GS-331007 são mostrados na Tabela
12. Os efeitos do Sofosbuvir (substância ativa) sobre a exposição
dos medicamentos administrados concomitantemente são mostrados na
Tabela 13.

Tabela 12: Interações Medicamentosas: Alterações nos
Parâmetros Farmacocinéticos para o Sofosbuvir (substância ativa) e
o Metabólito Circulante Predominante GS-331007 na Presença do
Medicamento Administrado Concomitantemente^a

NA = não disponível/não aplicável.
^a Todos os estudos de interação realizados em
pacientes sadios.
^b Comparação baseada no controle histórico.
^c Administrado como ATRIPLA^TM​.

Não se observou efeitos sobre os parâmetros de farmacocinética
do Sofosbuvir (substância ativa) e do GS-331007 com o
raltegravir.

Tabela 13: Interações Medicamentosas: Alterações nos
Parâmetros Farmacocinéticos para o Medicamento Administrado
Concomitantemente na Presença do Sofosbuvir (substância
ativa)^a

NA = não disponível/não aplicável.
^a Todos os estudos de interação realizados em
pacientes sadios.
^b Administrado como ATRIPLA^TM​.

Não se observou nenhum efeito nos parâmetros farmacocinéticos
dos seguintes medicamentos administrados concomitantemente com o
Sofosbuvir (substância ativa): ciclosporina, darunavir/ritonavir,
efavirenz, entricitabina, metadona ou rilpivirina.

Microbiologia

Mecanismo de Ação

O Sofosbuvir (substância ativa) é um inibidor da polimerase NS5B
do RNA do HCV, RNA-dependente, a qual é essencial para a replicação
viral. O Sofosbuvir (substância ativa) é um nucleotídeo pró-fármaco
que é submetido ao metabolismo intracelular para formar o
trifosfato análogo de uridina farmacologicamente ativo (GS-461203),
o qual pode ser incorporado ao RNA do HCV pela polimerase NS5B e
atua como um finalizador de cadeia.

No ensaio bioquímico, o GS- 461203 inibiu a atividade de
polimerase do NS5B recombinante do HCV genótipos 1b, 2a, 3a e 4a
com valores de IC50 variando de 0,7 a 2,6 µM. O GS-461203 não é um
inibidor das polimerases do DNA e RNA humanas e tampouco é um
inibidor da polimerase do RNA mitocondrial.

Atividade Antiviral

Nos ensaios de replicon do HCV, os valores de EC₅₀ do
Sofosbuvir (substância ativa) em relação ao replicons de
comprimento total dos genótipos 1a, 1b, 2a, 3a e 4a e os
replicons 1b quiméricos codificando o NS5B do genótipo 2b,
5a ou 6a variaram de 0,014 a 0,11 µM. O valor EC50 mediano do
Sofosbuvir (substância ativa) em relação aos replicons quiméricos
codificando as sequências de NS5B de isolados clínicos foi de 0,062
µM para o genótipo 1a (variação de 0,029 – 0,128 µM; N = 67), 0,102
µM para o genótipo 1b (variação de 0,045 – 0,170 µM; N = 29), 0,029
µM para o genótipo 2 (variação de 0,014 – 0,081 µM; N = 15) e 0,081
µM para o genótipo 3a (variação de 0,024 – 0,181 µM; N = 106). Em
ensaios de vírus infecciosos, os valores de EC50 do Sofosbuvir
(substância ativa) em relação ao genótipo 1a e 2a foram 0,03 e 0,02
µM, respectivamente.

A presença de 40% de plasma humano não teve nenhum efeito sobre
a atividade anti-HCV do Sofosbuvir (substância ativa). A avaliação
do Sofosbuvir (substância ativa) em combinação com a
alfainterferona ou a ribavirina não mostrou nenhum efeito
antagônico na redução nos níveis de RNA do HCV nas células
replicons.

Resistência

Em Culturas de Células

Os replicons do HCV com susceptibilidade reduzida ao Sofosbuvir
(substância ativa) foram selecionados nas culturas de células para
múltiplos genótipos, incluindo o 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a e 6a. A
susceptibilidade reduzida ao Sofosbuvir (substância ativa)
foi associada com a substituição S282T primária do NS5B em
todos os genótipos de replicons examinados. Uma substituição M289L
se desenvolveu juntamente com a substituição S282T nos replicons de
genótipo 2a, 5 e 6.

A mutagênese direcionada ao local da substituição do S282T nos
replicons de 8 genótipos confere uma redução de 2 a 18 vezes da
susceptibilidade ao Sofosbuvir (substância ativa) e reduz a
capacidade de replicação viral em 89% a 99% em comparação ao tipo
selvagem correspondente. Nos ensaios bioquímicos, a polimerase NS5B
recombinante dos genótipos 1b, 2a, 3a e 4a expressando a
substituição S282T mostrou uma redução da susceptibilidade ao GS-
461203 em comparação aos respectivos tipos selvagens.

Nos Estudos Clínicos

Em uma análise agrupada de 982 pacientes que receberam o
Sofosbuvir (substância ativa) em estudos de Fase 3, 224 pacientes
tiveram dados genotípicos NS5B pós-basais a partir no
sequenciamento de nucleotídeos da geração seguinte (cut-off do
ensaio de 1%).

As substituições L159F (N = 6) e V321A (n = 5) emergentes do
tratamento foram detectadas nas amostras pósbasais de pacientes
infectados com GT3a ao longo dos estudos clínicos de Fase 3. Não se
observou nenhuma mudança detectável na susceptibilidade fenotípica
ao Sofosbuvir (substância ativa) em pacientes isolados com
substituições L159F ou V321A.

A substituição S282T de resistência associada ao Sofosbuvir
(substância ativa) não foi detectada nos valores basais e tampouco
nas falhas isoladas de estudos de Fase 3. No entanto, uma
substituição S282T foi detectada em um paciente de genótipo 2b que
apresentou recidiva na semana 4 pós-tratamento após 12 semanas de
monoterapia com o Sofosbuvir (substância ativa) no estudo de Fase 2
P7977-0523 [Electron].

O material isolado deste paciente mostrou uma redução média de
susceptibilidade de 13,5 vezes ao Sofosbuvir (substância ativa).
Para este paciente, a substituição S282T não foi mais detectável na
semana 12 pós-tratamento no sequenciamento da geração seguinte com
o cut-off de 1% do ensaio.

No estudo realizado em pacientes com carcinoma hepatocelular que
estavam aguardando o transplante de fígado, onde os pacientes
receberam até 48 semanas de Sofosbuvir (substância ativa) e
ribavirina, a substituição L159F surgiu em diversos pacientes com
HCV GT1a ou GT2b que apresentaram falha virológica (rebote e
substituição).

Além disso, a presença das substituições L159F e/ou C316N basais
foi associada com a interrupção do Sofosbuvir (substância ativa) e
com a recidiva pós-transplante em diversos pacientes infectados com
o HCV GT1b. Além disso, as substituições S282R e L320F foram
detectadas durante o tratamento no sequenciamento da geração
seguinte em um paciente infectado com HCV GT1a com resposta parcial
ao tratamento.

O significado clínico destas substituições não é conhecido.

Resistência Cruzada

Os replicons de HCV expressando a substituição S282T da
resistência associada ao Sofosbuvir (substância ativa) foram
susceptíveis aos inibidores de NS5A e ribavirina. Os replicons de
HCV expressando as substituições T390I e F415Y associadas à
ribavirina foram susceptíveis ao Sofosbuvir (substância ativa). O
Sofosbuvir (substância ativa) era ativo contra os replicons com
inibidor de protease NS3/4A, inibidor de não-nucleosídeo NS5B e
variantes resistentes ao inibidor NS5A.

Toxicologia Pré-Clínica

Carcinogênese e Mutagênese

Uso com a ribavirina e/ou a alfapeguinterferona: A ribavirina
demonstrou ser genotóxica em diversos ensaios in vitro e
in vivo. A ribavirina não foi oncogênica em um estudo de 6
meses em camundongo transgênico p53+/- ou no estudo carcinogênico
de 2 anos em ratos. Ver informações de prescrição da
ribavirina.

O Sofosbuvir (substância ativa) não foi genotóxico em uma
bateria de ensaios in vitro ou in vivo, incluindo
mutagenicidade bacteriana, aberração cromossômica utilizando
linfócitos do sangue humano periférico e em ensaios de micronúcleos
em camundongos in vivo.

Estudos de carcinogenicidade de dois anos em camundongos e ratos
foram conduzidos com Sofosbuvir (substância ativa). Os camundongos
receberam doses de até 200 mg/Kg/dia em machos e 600 mg/Kg/dia em
fêmeas, enquanto que ratos receberam doses de até 750 mg/Kg/dia em
machos e fêmeas. Nenhum aumento na incidência de neoplasmas
relacionados ao fármaco foram observadas nas doses mais altas em
camundongos e ratos, resultando numa exposição AUC ao metabólito
predominante circulante GS-331007 de aproximadamente 7 e 30 vezes
(em camundongos) e 13 e 17 vezes (em ratos) em machos e fêmeas,
respectivamente, a exposição em humanos na dose clínica
recomendada.

Comprometimento da Fertilidade

Uso com a ribavirina e/ou a alfapeguinterferona: Nos estudos de
fertilidade em animais do sexo masculino, a ribavirina induziu a
uma toxicidade testicular reversível, enquanto que a
alfapeguinterferona pode comprometer a fertilidade em animais do
sexo feminino. Consultar as informações de prescrição da ribavirina
e alfapeguinterferona para obter informações adicionais.

O Sofosbuvir (substância ativa) não possui efeitos sobre a
viabilidade embrio-fetal ou sobre a fertilidade quando avaliado em
ratos. Na maior dose testada, a exposição AUC ao metabólito
circulante predominante GS-331007 foi de aproximadamente 8 vezes a
exposição em humanos na dose clínica recomendada.

Toxicologia e/ou Farmacologia Animal

Observaram-se inflamação e degeneração cardíaca em ratos após
doses de GS-9851 (uma mistura estereoisomérica contendo
aproximadamente 50% de Sofosbuvir (substância ativa)) de 2.000
mg/kg/dia por até 5 dias. Nesta dose, a exposição AUC ao metabólito
predominante GS-331007 é aproximadamente 29 vezes maior que a
exposição humana na dose clínica recomendada. Não se observou
nenhuma inflamação ou degeneração cardíaca em ratos após as doses
de Sofosbuvir (substância ativa) de até 500 mg/kg/dia por 6 meses a
uma exposição de GS-331007 aproximadamente 9 vezes maior que a
exposição humana na dose clínica recomendada. Em cachorros e
camundongos, não se observou inflamação e degeneração cardíaca após
as doses de Sofosbuvir (substância ativa) de até 500 e 1000
mg/kg/dia por 9 e 3 meses, respectivamente, as maiores doses
testadas. Nessas doses, as exposições AUC do GS-331007 são
aproximadamente 27 e 41 vezes maior, respectivamente, que a
exposição humana na dose clínica recomendada.

Cuidados de Armazenamento do Sovaldi

Armazene em temperatura ambiente, entre 15°C e 30 °C.

Este medicamento é válido por 36 meses após a data de fabricação
impressa na embalagem externa. Após abertura do frasco, utilizar o
medicamento em até 45 dias.

Número de lote, datas de fabricação e de validade: vide
embalagem.

Não utilize medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Os comprimidos de Sovaldi são brancos, revestidos, e contêm 400
mg de sofosbuvir. Os comprimidos contêm a inscrição “GSI” de
um lado e “7977” do outro. Cada frasco contém 28 comprimidos, um
dissecante de sílica gel, um chumaço de poliéster e é fechado com
uma tampa com trava de segurança para crianças.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Sovaldi

Registro MS – 1.0929.0001

Farmacêutica responsável:

Denise Sunagawa
CRF-DF 7129

Fabricado por:

Patheon, Inc.
Mississauga, Ontário, Canadá

Embalado por:

Patheon, Inc.
Mississauga, Ontário, Canadá ou AndersonBrecon, Inc.
Rockford, IL, EUA. (vide cartucho)

Importado por:

Gilead Sciences Farmacêutica do Brasil Ltda
Av. Dr. Chucri Zaidan, 1240, 15º andar, Vila São Francisco
São Paulo – SP
CNPJ 15.670.288/0001-89

SAC:

0800 7710744

Venda sob prescrição médica. Ou uso sob prescrição
médica – Proibida a venda.

Sovaldi, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.