Berk Bula

Berk

  • Tratamento empírico para infecção fúngica presumida em
    pacientes neutropênicos febris; 
  • Tratamento de candidíase invasiva, incluindo candidemia) em
    pacientes neutropênicos e não neutropênicos;
  • Tratamento de candidíase esofágica; 
  • Tratamento de candidíase orofaríngea; 
  • Tratamento de aspergilose invasiva em pacientes refratários ou
    intolerantes a outros tratamentos antifúngicos.

Contraindicação do Berk

Acetato de Caspofungina (substância ativa) é contraindicado para
pacientes com hipersensibilidade a qualquer componente do
produto.

Como usar o Berk

Recomendações gerais para pacientes
adultos 

Os dados de segurança com durações de tratamento acima de 4
semanas são limitados em pacientes adultos e pediátricos; no
entanto, dados disponíveis sugerem que Acetato de Caspofungina
(substância ativa) continua sendo bem tolerado em tratamentos
mais longos (até 162 dias em pacientes adultos e até 87 dias em
pacientes pediátricos). 

Acetato de Caspofungina (substância ativa) deve ser administrado
em adultos (≥ 18 anos de idade) por infusão intravenosa lenta,
durante aproximadamente 1 hora. 

Tratamento empírico

Uma dose única de ataque de 70 mg deve ser administrada no 1º
dia, seguida por 50 mg diariamente. A duração do tratamento deve
ser baseada na resposta clínica do paciente.

O tratamento empírico deve ser mantido até a resolução da
neutropenia. Pacientes com achados de infecção fúngica devem ser
tratados por no mínimo 14 dias e o tratamento deve continuar por
pelo menos 7 dias após a resolução da neutropenia e dos sintomas
clínicos. Se a dose de 50 mg é bem tolerada, mas não fornece uma
resposta clínica adequada, a dose diária pode ser aumentada para 70
mg. Embora o aumento da dose para 70 mg por dia não tenha
demonstrado aumento de eficácia, dados limitados de segurança
sugerem que a dose de 70 mg por dia é bem tolerada. 

Candidíase invasiva

Uma dose única de ataque de 70 mg deve ser administrada no 1º
dia, seguida por 50 mg diariamente. A duração do tratamento deve
ser controlada de acordo com as respostas clínica e microbiológica
do paciente. Em geral, a terapia antifúngica deve continuar por
pelo menos 14 dias depois da última cultura positiva. Os pacientes
que continuam persistentemente neutropênicos podem manter a terapia
prolongada dependendo da resolução da neutropenia. 

Candidíase esofágica e orofaríngea

Deve-se administrar 50 mg diariamente. 

Aspergilose invasiva

Uma dose única de ataque de 70 mg deve ser administrada no 1º
dia, seguida por 50 mg diariamente. A duração do tratamento deve
ser baseada na gravidade da doença subjacente, na recuperação da
imunossupressão e na resposta clínica do paciente. Embora não haja
informação que demonstre aumento da eficácia com doses mais altas,
os dados disponíveis sobre segurança sugerem que o aumento da dose
diária para 70 mg pode ser considerado em pacientes que não
apresentam evidência de resposta clínica e nos quais Acetato de
Caspofungina (substância ativa) tenha sido bem tolerado. 

Não há necessidade de ajuste posológico para pacientes idosos (a
partir de 65 anos de idade) ou com base no sexo, na raça ou no
comprometimento renal. 

Ao administrar Acetato de Caspofungina (substância ativa) a
pacientes adultos concomitantemente com indutores do metabolismo –
efavirenz, nevirapina, rifampicina, dexametasona, fenitoína ou
carbamazepina –, deve-se considerar o uso de 70 mg de Acetato de
Caspofungina (substância ativa) diariamente. 

Pacientes com insuficiência hepática

Pacientes adultos com insuficiência hepática leve (escore
de Child-Pugh de 5 a 6) não requerem ajuste posológico. Para
pacientes adultos com insuficiência hepática moderada (escore de
Child-Pugh de 7 a 9), recomenda-se a dose diária de 35 mg de
Acetato de Caspofungina (substância ativa) com base nos
dados farmacocinéticos. Entretanto, quando recomendada, a dose
de ataque de 70 mg deverá ser administrada no 1o dia.
Não há experiência clínica em pacientes adultos com insuficiência
hepática grave (escore de Child-Pugh acima de 9) e em pacientes
pediátricos com qualquer grau de insuficiência hepática. 

Pacientes pediátricos (3 meses a 17 anos de
idade)

Acetato de Caspofungina (substância ativa) deve ser administrado
em pacientes pediátricos por infusão IV lenta, durante
aproximadamente 1 hora. A administração para pacientes pediátricos
deve ser baseada na área de superfície corporal do paciente. Para
todas as indicações, uma dose de ataque única de 70
mg/m2 (sem exceder uma dose real de 70 mg) deve ser
administrada no 1º dia, seguida por 50
mg/m2 diariamente subsequentemente (sem exceder uma
dose real de 70 mg diariamente). A duração de tratamento deve ser
individualizada de acordo com a indicação, conforme descrito para
adultos.

Se a dose diária de 50 mg/m2 for bem tolerada, porém
não proporcionar resposta clínica adequada, a dose diária pode
ser aumentada para 70 mg/m2 diariamente (sem exceder uma
dose diária real de 70 mg). Embora não tenha sido demonstrado
aumento da eficácia com 70 mg/m2 diariamente, dados de
segurança limitados sugerem que um aumento da dose para 70
mg/m2 diariamente é bem tolerado.

Reconstituição de Acetato de Caspofungina (substância
ativa) 

Não usar diluentes que contenham glicose (α-D-glicose),
uma vez que Acetato de Caspofungina (substância ativa) não se
mantém estável em diluentes dessa natureza.

Não misturar nem administrar a infusão de Acetato de
Caspofungina (substância ativa) com outras medicações, uma vez que
não há dados disponíveis sobre a compatibilidade de Acetato de
Caspofungina (substância ativa) com outras substâncias, medicações
ou aditivos intravenosos. Inspecionar visualmente a solução de
infusão quanto à presença de micropartículas ou alteração de
cor. 

Instruções para uso em adultos

Etapa 1 – Reconstituição com frasco
convencional 

Para reconstituir a medicação em pó, deixar o frasco-ampola
convencional refrigerado de Acetato de Caspofungina (substância
ativa) atingir a temperatura ambiente e acrescentar, sob condições
de assepsia, 10,5 mL de água estéril para injeção, ou água
bacteriostática para injeção com álcool benzílico a 0,9%. A
concentração dos frascos reconstituídos será de 7,2 mg/mL (frasco
de 70 mg) ou de 5,2 mg/mL (frasco de 50 mg). 

O pó compactado de coloração branca a esbranquiçada irá se
dissolver completamente. Misturar delicadamente até que seja obtida
uma solução transparente. As soluções reconstituídas devem ser
inspecionadas visualmente quanto à presença de micropartículas ou
alteração de cor. Essa solução reconstituída pode ser armazenada
por até 24 horas em temperatura até 25º C. 

Etapa 2 – Adição de Acetato de Caspofungina (substância
ativa) reconstituído à solução de infusão 

Os diluentes para as soluções de infusão finais são solução
salina estéril para injeção ou solução de Ringer com lactato. A
solução-padrão é preparada acrescentando-se, sob condições de
assepsia, o volume apropriado da medicação reconstituída (como
mostrado na tabela abaixo) a uma bolsa ou frasco de 250 mL para
administração intravenosa.

Podem ser usadas infusões de volume reduzido em 100 mL, quando
clinicamente necessário, para as doses diárias de 50 mg ou 35 mg.
Não usar a solução se estiver turva ou com precipitados. Essa
solução de infusão deve ser usada em 24 horas (se armazenada em
temperatura até 25°C) ou em 48 horas (se armazenada sob
refrigeração em temperatura entre 2 e 8°C). Acetato de Caspofungina
(substância ativa) deve ser administrado por infusão intravenosa
lenta, durante aproximadamente 1 hora. 

Preparação das soluções de infusão para
adultos:

Devem ser usados 10,5 mL para a reconstituição de
todos os frascos-ampola. 
†† Se não houver frascos-ampola de 70 mg
disponíveis, a dose de 70 mg pode ser preparada a partir de dois
frascos-ampola de 50 mg. 

Instruções para uso em pacientes
pediátricos

Cálculo da Área de Superfície Corporal (ASC) para
administração pediátrica 

Antes do preparo da infusão, calcule a área de
superfície corporal (ASC) do paciente, utilizando a fórmula a
seguir (fórmula de Mosteller): 

Preparação da infusão de 70 mg/m2 para
pacientes pediátricos gt; 3 meses de idade (com um
frasco-ampola de 70 mg) 

  1. Determine a dose de ataque real a ser utilizada em pacientes
    pediátricos, utilizando a ASC do paciente (conforme fórmula
    demonstrada acima) e a seguinte equação: 

ASC (m2) X 70 mg/m2 = dose
de ataque.

  1. A dose de ataque máxima no 1º dia não deve exceder 70 mg,
    independentemente da dose calculada para o paciente. 
  2. Equilibre o frasco-ampola refrigerado de Acetato de
    Caspofungina (substância ativa) com a temperatura
    ambiente. 
  3. De forma asséptica, adicione 10,5 mL de solução fisiológica
    para injeção 0,9% ou água estéril para injeção. Essa solução
    reconstituída pode ser armazenada por até uma hora a ≤ 25°C.b Isto
    proporcionará uma concentração final de caspofungina no
    frasco-ampola de 7,2 mg/mL. 
  4. Retire do frasco-ampola um volume de fármaco igual à dose de
    ataque calculada (etapa 1). Transferir de forma asséptica esse
    volume (mL)c de Acetato de Caspofungina (substância ativa)
    reconstituído para uma bolsa IV (ou frasco) com 250 mL de
    solução de cloreto de sódio injetável 0,9%, 0,45%, ou 0,225%, ou
    solução de Ringer com lactato injetável. Alternativamente, o volume
    (mL)c de Acetato de Caspofungina (substância ativa) reconstituído
    poderá ser adicionado a um volume reduzido de solução de
    cloreto de sódio injetável 0,9%, 0,45%, ou 0,225%, ou de Ringer
    lactato injetável, sem exceder uma concentração final de 0,5 mg/mL.
    Essa solução para infusão deve ser utilizada em 24 horas se
    armazenada a ≤ 25°C ou em 48 horas se armazenada sob refrigeração
    entre 2 e 8°C. 
  5. Se a dose de ataque calculada for lt; 50 mg, então a dose pode
    ser preparada a partir do frasco-ampola de 50 mg (siga as etapas
    2-4 da Preparação da infusão de 50 mg/m2 para pacientes
    pediátricos gt; 3 meses de idade [com um frasco-ampola de 50
    mg]). A concentração final de caspofungina no frasco-ampola de 50
    mg após a reconstituição é de 5,2 mg/mL. 

Preparação da infusão de 50 mg/m2 para
pacientes pediátricos gt; 3 meses de idade (com um
frasco-ampola de 50 mg) 

  1. Determine a dose de ataque real a ser utilizada em pacientes
    pediátricos, utilizando a ASC do paciente (conforme fórmula
    demonstrada acima) e a seguinte equação: 

ASC (m2) X 50
mg/m2 = dose diária de manutenção.

  1. A dose de manutenção diária não deve exceder 70 mg,
    independentemente da dose calculada para o paciente.
  2. Equilibre o frasco-ampola refrigerado de Acetato de
    Caspofungina (substância ativa) com a temperatura
    ambiente. 
  3. Adicione de forma asséptica 10,5 mL de solução fisiológica 0,9%
    para injeção ou água estéril para injeção. Essa solução
    reconstituída pode ser armazenada por até uma hora a ≤ 25°C.b Isto
    proporcionará uma concentração final de caspofungina no
    frasco-ampola de 5,2 mg/mL. 
  4. Retire do frasco-ampola um volume de fármaco igual à dose de
    ataque calculada (etapa 1). Transfira de forma asséptica esse
    volume (mL)c de Acetato de Caspofungina (substância ativa)
    reconstituído para uma bolsa IV (ou frasco) com 250 mL de
    solução de cloreto de sódio injetável 0,9%, 0,45%, ou 0,225%, ou de
    Ringer com lactato injetável. Alternativamente, o volume (mL)c de
    Acetato de Caspofungina (substância ativa) reconstituído poderá ser
    adicionado a um volume reduzido de solução de cloreto de sódio
    injetável 0,9%, 0,45%, ou 0,225%, ou de Ringer com lactato
    injetável, sem exceder uma concentração final de 0,5 mg/mL. Essa
    solução de infusão deve ser utilizada em 24 horas se armazenada a ≤
    25°C ou em 48 horas se armazenada sob refrigeração entre 2 e
    8°C. 
  5. Se a dose diária de manutenção for gt; 50 mg, a dose pode ser
    preparada a partir do frasco-ampola de 70 mg (siga as etapas 2-4 da
    Preparação da infusão de 70 mg/m2 para pacientes
    pediátricos gt; 3 meses de idade [com frasco-ampola de 70
    mg]). A concentração final de caspofungina no frasco-ampola de 70
    mg após a reconstituição é de 7,2 mg/mL. 

Notas de preparação

aA mistura branca ou esbranquiçada se dissolverá
completamente. Misture suavemente até obter uma solução
transparente. 

bInspecione visualmente a solução reconstituída
quanto à presença de material particulado ou descoloração (manchas)
durante a reconstituição e antes da infusão. Não utilize se a
solução estiver turva ou com precipitados. 

cAcetato de Caspofungina (substância ativa) é
formulado para proporcionar a dose integral declarada no rótulo do
frasco-ampola (70 mg ou 50 mg) quando 10 mL forem retirados do
frasco-ampola. 

Precauções do Berk

Durante a administração de Acetato de Caspofungina (substância
ativa), foi relatada anafilaxia Se isso ocorrer, Acetato de
Caspofungina (substância ativa) deverá ser descontinuado e o
tratamento adequado deverá ser administrado. Foram relatadas
reações adversas possivelmente mediadas pela histamina, incluindo
erupção cutânea, edema facial, angioedema, prurido, sensação de
calor ou broncoespasmo e que podem requerer descontinuação e /ou
administração de tratamento adequado.

Casos de Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e de Necrólise
Epidérmica Tóxica (NET) foram relatados após o uso
pós-comercialização da caspofungina. Deve-se ter precaução em casos
de pacientes com histórico de reações alérgicas cutâneas. 

O uso concomitante de Acetato de Caspofungina (substância ativa)
e ciclosporina foi avaliado em voluntários saudáveis e em
pacientes adultos.

Em um estudo clínico, 3 de 4 indivíduos saudáveis que receberam
70 mg de Acetato de Caspofungina (substância ativa) do
1o ao 10o dias e também duas doses de 3
mg/kg de ciclosporina com intervalo de 12 horas no 10o
dia desenvolveram aumentos transitórios dos níveis de alanina
transaminase (ALT) 2 a 3 vezes o limite superior da normalidade
(LSN) no 11o dia. Em outro grupo de indivíduos admitidos
no mesmo estudo, 2 de 8 indivíduos que receberam 35 mg/dia de
Acetato de Caspofungina (substância ativa) durante 3 dias e
ciclosporina (duas doses de 3 mg/kg administradas com 12 horas
de intervalo) no 1o dia apresentaram pequenos
aumentos nos níveis de ALT (ligeiramente acima do LSN) no
2o dia. 

Nos dois grupos, os aumentos de aspartato transaminase (AST)
assemelharam-se aos observados com a ALT, porém foram de menor
magnitude. Alguns adultos saudáveis que receberam duas doses de 3
mg/kg de ciclosporina com caspofungina demonstraram aumentos
transitórios de ALT e AST menores ou iguais a 3 vezes o limite
superior da normalidade, que se resolveram com a descontinuação dos
medicamentos.

Também houve aumento de aproximadamente 35% na área sob a curva
(AUC) de caspofungina quando Acetato de Caspofungina (substância
ativa) e ciclosporina foram coadministrados; os níveis de
ciclosporina no sangue permaneceram inalterados. Em um estudo
retrospectivo que avaliou 40 pacientes tratados durante o período
de comercialização com Acetato de Caspofungina (substância ativa) e
ciclosporina, por 1 a 290 dias (mediana de 17,5 dias),
não foram observados eventos adversos hepáticos graves.

Conforme esperado, em pacientes com transplante alogênico de
células-tronco hematopoiéticas ou transplante de órgãos sólidos,
foi comum a ocorrência de anormalidades de enzimas hepáticas;
entretanto, nenhum paciente apresentou elevações de ALT
consideradas relacionadas à medicação.

Elevações de AST consideradas pelo menos possivelmente
relacionadas ao tratamento com Acetato de Caspofungina (substância
ativa) e/ou ciclosporina ocorreram em 5 pacientes, mas em todos as
elevações foram inferiores a 3,6 vezes o LSN. Ocorreram
descontinuações em decorrência de anormalidades laboratoriais em 4
pacientes. Dessas, 2 foram consideradas possivelmente relacionadas
ao tratamento com Acetato de Caspofungina (substância ativa) e/ou
ciclosporina, bem como outras possíveis causas.

Nos estudos prospectivos sobre aspergilose invasiva e uso
compassionado, havia 6 pacientes adultos tratados concomitantemente
com Acetato de Caspofungina (substância ativa) e ciclosporina por 2
a 56 dias e nenhum deles apresentou elevações de enzimas
hepáticas. Esses dados sugerem que Acetato de Caspofungina
(substância ativa) pode ser utilizado em pacientes que estejam
recebendo ciclosporina quando o benefício potencial superar o risco
potencial. 

Alterações laboratoriais em testes de função hepática foram
observadas em voluntários saudáveis e em pacientes adultos e
pediátricos tratados com Acetato de Caspofungina (substância
ativa). Em alguns pacientes adultos e pediátricos com
doenças subjacentes graves que estavam recebendo múltiplas
medicações concomitantes com Acetato de Caspofungina (substância
ativa) foram relatados casos isolados de disfunção hepática
clinicamente significativa, hepatite e insuficiência hepática; não
foi estabelecida uma relação causal com Acetato de Caspofungina
(substância ativa).

Pacientes que desenvolvam testes de função hepática anormais
durante o tratamento com Acetato de Caspofungina (substância ativa)
devem ser monitorizados quanto à evidência de piora da função
hepática e avaliados quanto ao risco/benefício da continuação do
tratamento com Acetato de Caspofungina (substância
ativa). 

Gravidez

Categoria de risco C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista. 

Não há experiência clínica envolvendo mulheres grávidas. Em
ratas, a caspofungina causou redução do peso corpóreo fetal e
aumento na incidência de ossificação incompleta do crânio e do
tronco com a administração de uma dose tóxica de 5 mg/kg/dia à
fêmea prenhe. Além disso, foi observado aumento na incidência de
costela cervical em ratos com essa mesma dose. A caspofungina
demonstrou cruzar a barreira placentária em estudos com animais.
Acetato de Caspofungina (substância ativa) não deve ser usado
durante a gravidez, a menos que estritamente necessário. 

Amamentação

Não se sabe se essa medicação é excretada no leite humano,
portanto, mulheres que estejam recebendo Acetato de Caspofungina
(substância ativa) não devem amamentar. 

Crianças

A segurança e a eficácia de Acetato de Caspofungina
(substância ativa) em pacientes pediátricos de 3 meses a 17 anos de
idade são embasadas por evidências de estudos adequados e bem
controlados em adultos, dados farmacocinéticos de pacientes
pediátricos e dados adicionais de estudos prospectivos que
incluíram pacientes pediátricos de 3 meses a 17 anos de idade para
as seguintes indicações:

  • Tratamento empírico para infecções fúngicas presumidas em
    pacientes com neutropenia febril; 
  • Tratamento de candidíase invasiva, incluindo candidemia, em
    pacientes neutropênicos e não neutropênicos;
  • Tratamento de candidíase esofágica; 
  • Tratamento de aspergilose invasiva em pacientes refratários ou
    intolerantes a outras terapias. 

A eficácia e a segurança de Acetato de Caspofungina (substância
ativa) não foram adequadamente estudadas nos estudos clínicos
prospectivos que incluíram neonatos e bebês com menos de 3
meses de idade. 

Acetato de Caspofungina (substância ativa) não foi estudado em
pacientes pediátricos com endocardite, osteomielite e meningite
causadas por Candida. Acetato de Caspofungina
(substância ativa) também não foi estudado como terapia inicial
para aspergilose invasiva em pacientes pediátricos. 

Idosos

A concentração plasmática de caspofungina em homens e mulheres
idosos saudáveis (65 anos de idade ou mais) aumentou discretamente
(aproximadamente 28% – AUC) em comparação à observada em homens
jovens saudáveis.

De forma semelhante, foi observado efeito discreto da idade em
pacientes mais velhos tratados empiricamente ou que apresentavam
candidíase invasiva em relação aos mais jovens. Não é necessário
ajuste posológico para pacientes idosos (65 anos de idade ou
mais). 

Dirigir e operar máquinas

Não existem informações sugestivas de que Acetato de
Caspofungina (substância ativa) afete a capacidade de conduzir
veículos ou operar máquinas. 

Reações Adversas do Berk

Foram relatados possíveis sintomas mediados por histamina,
inclusive relatos de erupção cutânea, inchaço facial, angioedema,
prurido, sensação de calor ou broncospasmo. Foi relatada anafilaxia
durante a administração de Acetato de Caspofungina (substância
ativa). 

Pacientes adultos 

Nos estudos clínicos, 1.440 indivíduos adultos receberam doses
únicas ou múltiplas de Acetato de Caspofungina (substância ativa):
564 pacientes com neutropenia febril (estudo de tratamento
empírico), 125 pacientes com candidíase invasiva, 285 pacientes com
candidíase esofágica e/ou orofaríngea, 72 pacientes com aspergilose
invasiva – admitidos em estudos de fase II e fase III –, e 394
pacientes admitidos em estudos de fase I.

No estudo de tratamento empírico, os pacientes haviam recebido
quimioterapia para câncer ou haviam sido submetidos a transplante
de células-tronco hematopoiéticas. Em estudos que incluíram
pacientes com infecção por Candida documentada, a maioria
dos pacientes apresentou afecções clínicas graves (p.ex.,
malignidade hematológica ou outra malignidade, cirurgia de grande
porte recente, HIV), que exigiam o uso de múltiplas medicações
concomitantes. 

Em geral, os pacientes admitidos no estudo não comparativo sobre
infecções por Aspergillus apresentavam condições clínicas
graves predisponentes (p.ex., transplante de medula óssea ou de
células-tronco periféricas, neoplasia hematológica, tumores sólidos
ou transplante de órgãos) que exigiam o uso de múltiplas medicações
concomitantes. 

As anormalidades clínicas e laboratoriais relacionadas ao
medicamento relatadas entre todos os pacientes adultos tratados com
Acetato de Caspofungina (substância ativa) (total de 989) foram
tipicamente leves e raramente resultaram em
descontinuação. 

Comuns (gt; 1/100) 

Gerais 

Febre, cefaleia, dor abdominal, dor,
calafrios 

GI 

Náuseas, diarreia, vômitos 

Fígado 

Níveis elevados de enzimas hepáticas
(AST, ALT, fosfatase alcalina, bilirrubina direta e
total) 

Rins 

Aumento de creatinina sérica 

Sangue 

Anemia  (redução de hemoglobina e
hematócrito) 

Cardíacos 

Taquicardia 

Vasculares Periféricos 

Flebite/tromboflebite, complicação na
veia infundida, rubor 

Respiratórios 

Dispneia 

Pele 

Erupção cutânea, prurido,
sudorese 

Pacientes pediátricos 

Nos estudos clínicos, 171 pacientes pediátricos receberam doses
únicas ou múltiplas de Acetato de Caspofungina (substância ativa):
122 pacientes com neutropenia febril, 38 pacientes com candidíase
invasiva, 1 paciente com candidíase esofágica e 10 pacientes com
aspergilose invasiva. O perfil de segurança clínica global de
Acetato de Caspofungina (substância ativa) em pacientes pediátricos
é comparável ao de pacientes adultos. 

As anormalidades clínicas e laboratoriais relacionadas ao
medicamento relatadas entre todos os pacientes pediátricos tratados
com Acetato de Caspofungina (substância ativa) (total de 171) foram
tipicamente leves e raramente resultaram
em descontinuação. 

Comuns (gt; 1/100) 

Gerais 

Febre, cefaleia, calafrios 

Fígado 

Níveis elevados de enzimas hepáticas
(AST, ALT) 

Cardíacos 

Taquicardia 

Vasculares Periféricos 

Dor no local da infusão, rubor,
hipotensão 

Pele 

Erupção cutânea, prurido 

Experiência de estudos clínicos em pacientes
adultos 

Tratamento empírico 

Em um estudo duplo-cego e randômico sobre o tratamento empírico,
os pacientes receberam 50 mg/dia de Acetato de Caspofungina
(substância ativa) (após uma dose de ataque de 70 mg) ou 3,0
mg/kg/dia de anfotericina B lipossomal injetável. 

Ocorreram experiências adversas clínicas relacionadas à
medicação em 2% ou mais dos pacientes em cada grupo de tratamento,
conforme demonstrado na Tabela 4. 

Tabela 4: Experiências adversas clínicas relacionadas à
medicação entre pacientes com febre persistente
e neutropenia. Incidência ≥ 2% por sistema orgânico em pelo
menos um grupo de tratamento:

 

Acetato de Caspofungina (substância ativa) ††
N = 564 % 

Anfotericina B lipossomal
injetável††† 
N = 547 % 

Organismo em geral

Dor abdominal

1,4 

2,4 

Calafrios 

13,8 

24,7 

Febre 

17,0 

19,4 

Rubor 

1,8 

4,2 

Perspiração/diaforese 

2,8 

2,2 

Sistema cardiovascular 

Hipertensão 

1,1 

2,0 

Taquicardia 

1,4 

2,4

Sistema digestivo

Diarreia

2,7 2,4
Náusea 3,5 11,3
Vômitos 3,5 8,6

Metabólico/nutricional/ imunológico

Hipocalemia

3,7 4,2

Sistema musculoesquelético

Dor lombar

0,7  2,7

Sistema nervoso e psiquiátrico

Cefaleia

4,3 5,7

Sistema respiratório

Dispneia

2,0 4,2
Taquipneia

0,4

2,0

Pele e anexos

Erupção cutânea

6,2 5,3

Determinadas pelo pesquisador como possível,
provável ou definitivamente relacionadas à medicação. 
††Os pacientes receberam 70 mg de Acetato de
Caspofungina (substância ativa) no 1º dia e, a seguir, 50 mg
durante o restante do tratamento (a dose foi aumentada para 70
mg para 73 pacientes). 
††† 3,0 mg/kg/dia (a dose diária foi aumentada para
5,0 mg/kg para 74 pacientes). 

A proporção de pacientes que apresentaram evento adverso
relacionado à infusão foi significativamente menor no grupo de
Acetato de Caspofungina (substância ativa) (35,1%) do que no grupo
que recebeu anfotericina B lipossomal injetável (51,6%). 

Candidíase invasiva 

Em um estudo randômico e duplo-cego sobre candidíase
invasiva, os pacientes receberam 50 mg/dia de Acetato de
Caspofungina (substância ativa) (após uma dose de ataque de 70 mg)
ou 0,6 a 1,0 mg/kg/dia de anfotericina B.
Ocorreram experiências adversas clínicas relacionadas à
medicação em 2% ou mais dos pacientes em cada grupo de tratamento,
conforme demonstrado na Tabela 5. 

Tabela 5: Experiências adversas clínicas relacionadas à
medicação entre pacientes com candidíase invasiva.
Incidência ≥ 2% por sistema orgânico em pelo menos um grupo de
tratamento:

 

Acetato de Caspofungina (substância ativa) 50 mg
†† N = 114 % 

Anfotericina B N = 125 % 

Organismo em geral

Calafrios

5,3 26,4

Febre 

7,0 23,2

Sistema cardiovascular

Hipertensão

1,8 6,4

Hipotensão

0,9 2,4

Taquicardia 

1,8 10,4

Sistema vascular periférico

Flebite/tromboflebite

3,5 4,8

Sistema digestivo

Diarreia

2,6 0,8

Icterícia 

0,9 3,2

Náusea 

1,8 5,6

Vômitos 

3,5 8,0

Metabólico/nutricional/ imunológico

Hipocalemia

0,9 5,6

Sistema nervoso e psiquiátrico

Tremor

1,8 2,4

Sistema respiratório

Taquipneia

0,0 10,4

Pele e anexos

Eritema

0,0 2,4

Erupção cutânea 

0,9 3,2

Sudorese 

0,9 3,2

Sistema urogenital

Insuficiência renal

0,9 5,6

Insuficiência renal aguda 

0,0 5,6

 Determinadas pelo pesquisador como possível,
provável ou definitivamente relacionadas à medicação. 
†† Os pacientes receberam 70 mg de Acetato de
Caspofungina (substância ativa) no 1º dia e, a seguir, 50 mg
durante o restante do tratamento. 

A incidência de experiências adversas clínicas relacionadas à
medicação foi significativamente menor entre os pacientes tratados
com Acetato de Caspofungina (substância ativa) (28,9%) do que entre
os pacientes tratados com a anfotericina B (58,4%). 

Do mesmo modo, a proporção de pacientes que apresentaram evento
adverso relacionado à infusão foi significativamente menor no grupo
de Acetato de Caspofungina (substância ativa) (20,2%) do que no
grupo da anfotericina B (48,8%). 

Candidíase esofágica e/ou orofaríngea 

As experiências adversas clínicas relacionadas à medicação que
ocorreram em 2% ou mais dos pacientes com candidíase esofágica e/ou
orofaríngea são apresentadas na Tabela 6. 

Tabela 6: Experiências adversas clínicas relacionadas à
medicação† entre os pacientes com candidíase orofaríngea e/ou
esofágica (estudos comparativos). Incidência ≥ 2% por sistema
orgânico para no mínimo uma dose da medicação (por
comparação):

 Classificadas pelo pesquisador como possível,
provável ou definitivamente relacionadas à medicação. Os pacientes
que receberam 35 mg/dia de Acetato de Caspofungina (substância
ativa) nesses estudos não estão incluídos nesta tabela.

Experiência de estudos clínicos em pacientes
pediátricos 

A segurança global da caspofungina foi determinada em 171
pacientes pediátricos que receberam doses únicas ou múltiplas de
Acetato de Caspofungina (substância ativa): 122 pacientes com
neutropenia febril, 38 pacientes com candidíase invasiva, 1
paciente com candidíase esofágica e 10 pacientes com aspergilose
invasiva. O perfil de segurança clínica global de Acetato de
Caspofungina (substância ativa) em pacientes pediátricos é
comparável ao de pacientes adultos. A Tabela 7 mostra
a incidência de eventos adversos clínicos relacionados ao
medicamento relatados em ≥ 2,0% dos pacientes pediátricos de
estudos clínicos. Os eventos adversos clínicos mais comuns
relacionados ao medicamento em pacientes pediátricos tratados com
Acetato de Caspofungina (substância ativa) foram febre (11,7%),
erupção cutânea (4,7%) e cefaleia (2,9%). 

Tabela 7: Eventos adversos clínicos relacionados ao
medicamento entre pacientes pediátricos*. Incidência ≥ 2% por
sistema corporal para pelo menos uma dose de
tratamento:

*A relação com o medicamento foi determinada pelo pesquisador
como possível, provável ou definitivamente relacionada ao
medicamento. **Derivado de todos os estudos clínicos
pediátricos. 
***Derivado do estudo clínico fase II sobre tratamento empírico e
controlado com agente comparador. 

Um paciente (0,6%)  que recebeu Acetato de Caspofungina
(substância ativa) e  três  pacientes (11,5%)  que
receberam anfotericina B lipossomal desenvolveram um evento
adverso clínico grave relacionado ao medicamento. Dois pacientes
(1,2%) descontinuaram o uso de  Acetato de Caspofungina
(substância ativa) e  três  pacientes (11,5%)
 descontinuaram o uso de  anfotericina B lipossomal
em razão de um evento adverso clínico relacionado ao medicamento. A
proporção de pacientes que apresentaram um evento adverso
relacionado à infusão foi de 21,6% no grupo tratado com Acetato de
Caspofungina (substância ativa) e 34,6% no grupo tratado com
anfotericina B lipossomal. 

Aspergilose invasiva 

No estudo aberto e não comparativo sobre aspergilose, no qual 69
pacientes receberam Acetato de Caspofungina (substância ativa) (70
mg de dose de ataque no 1º dia, seguidos de 50 mg
diariamente), foram observadas as seguintes experiências adversas
clínicas relacionadas à medicação (incidência  ≥ 2%): febre
(2,9%), complicações na veia de infusão (2,9%), náusea (2,9%),
vômitos (2,9%) e rubor (2,9%). 

Edema pulmonar, síndrome da angústia respiratória do adulto
(SARA) e infiltrados radiográficos também foram relatados nessa
população de pacientes, embora raramente. 

Geral 

Foram relatados sintomas possivelmente mediados pela histamina,
incluindo relatos isolados de erupção cutânea, edema facial,
prurido, sensação de calor, broncospasmo. Foi relatada anafilaxia
durante a administração de Acetato de Caspofungina (substância
ativa).

Experiências pós-comercialização 

Foram relatados os seguintes eventos
adversos

Hepatobiliare

Raros casos de disfunção hepática.

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo

Necrólise epidérmica tóxica e síndrome de Stevens-Johnson.

Cardiovasculares

Inchaço e edema periférico.

Anormalidades laboratoriais

Hipercalemia; aumento de gama glutamil transferase. 

Achados de exames laboratoriais 

Pacientes adultos 

Outras anormalidades laboratoriais relacionadas ao medicamento
relatadas em pacientes adultos foram níveis baixos de albumina e
potássio, hipomagnesemia, redução de leucócitos, aumento de
eosinófilos, baixos níveis de plaquetas, redução de neutrófilos,
aumento de eritrócitos na urina, aumento do tempo de tromboplastina
parcial, redução de proteínas séricas totais, aumento de proteínas
urinárias, aumento do tempo de protrombina, baixos níveis de sódio,
aumento de leucócitos urinários e baixos níveis de
cálcio. 

Pacientes pediátricos 

Outras anormalidades laboratoriais relacionadas ao medicamento
relatadas em pacientes pediátricos foram níveis reduzidos de
potássio, hipomagnesemia, aumento dos níveis de glicose, redução ou
aumento dos níveis de fósforo e aumento de eosinófilos. 

Experiência de estudos clínicos em pacientes
adultos 

Tratamento empírico 

As anormalidades laboratoriais relacionadas à medicação que
ocorreram em gt; 2% dos pacientes em cada grupo de tratamento são
apresentadas na Tabela 8. 

Tabela 8: Anormalidades laboratoriais relacionadas à
medicação entre os pacientes com febre
persistente e neutropenia. Incidência ≥  2% para pelo
menos um grupo de tratamento por categoria de teste
laboratorial:

 

Acetato de Caspofungina (substância ativa) ††
N = 564 % 

Anfotericina B lipossomal injetável
††† N = 547 % 

Bioquímica do sangue

Aumento de alanina
aminotransferase

8,7 8,9

Aumento de fosfatase alcalina

7,0 12,0

Aumento de aspartato
aminotransferase

7,0 7,6

Aumento da bilirrubina sérica
direta 

2,6 5,2

Aumento da bilirrubina sérica
total

3,0 2,5

Hipocalemia

7,3 11,8

Hipomagnesemia

2,3 2,6

Aumento da creatinina sérica

1,2 5,5

 Determinadas pelo pesquisador como possível,
provável ou definitivamente relacionadas à medicação. 
†† Os pacientes receberam 70 mg de Acetato de
Caspofungina (substância ativa) no 1º dia e, a seguir, 50 mg
durante o restante do tratamento (a dose foi aumentada para 70
mg para 73 pacientes). 
††† 3,0 mg/kg/dia (a dose diária foi aumentada para
5,0 mg/kg para 74 pacientes). 

A incidência das experiências adversas laboratoriais
relacionadas à medicação foi significativamente mais baixa entre
pacientes que receberam Acetato de Caspofungina (substância ativa)
(54,4%) do que entre aqueles que receberam anfotericina
B lipossomal injetável (69,3%). Além disso, a incidência de
descontinuação decorrente de experiências adversas laboratoriais
relacionadas à medicação foi significativamente mais baixa entre
pacientes que receberam Acetato de Caspofungina (substância ativa)
(5,0%) do que entre aqueles que receberam anfotericina B lipossomal
injetável (8,0%). 

Para avaliar o efeito de Acetato de Caspofungina (substância
ativa) e da anfotericina B lipossomal injetável na função renal, a
nefrotoxicidade foi definida como o dobro de creatinina sérica
em relação ao período basal ou um aumento ≥ 1 mg/dL na creatinina
sérica caso a creatinina sérica basal estivesse acima do limite
superior da normalidade. Em um subgrupo de pacientes que apresentou
depuração de creatinina no período basal gt; 30 mL/min, a
incidência de nefrotoxicidade foi significativamente mais baixa no
grupo de Acetato de Caspofungina (substância ativa) (2,6%) do que
no grupo que recebeu anfotericina B lipossomal injetável
(11,5%). 

Candidíase invasiva 

As anormalidades laboratoriais relacionadas à medicação que
ocorreram em 2% ou mais dos pacientes com candidíase invasiva são
apresentadas na Tabela 9. 

Tabela  9:  Anormalidades laboratoriais
relacionadas à medicação† entre os pacientes com
candidíase invasiva. Incidência ≥  2% para pelo menos um
grupo de tratamento por categoria de teste
laboratorial:

 

Acetato de Caspofungina (substância ativa) 50
mg†† N = 114 % 

Anfotericina B N = 125 % 

Bioquímica do sangue

Aumento de alanina
aminotransferase

3,7 8,1

Aumento de aspartato
aminotransferase

1,9 9,0

Aumento da ureia sanguínea

1,9 15,8

Aumento da bilirrubina sérica
direta

3,8 8,4

Aumento da fosfatase alcalina
sérica

8,3 15,6

Redução do bicarbonato
sérico 

0,0 3,6

Aumento da creatinina sérica

3,7 22,6

Aumento do fosfato sérico

0,0 2,7

Redução do potássio sérico 

9,9 23,4

Aumento do potássio sérico

0,9 2,4

Aumento da bilirrubina sérica
total

2,8 8,9

Hematologia

Redução do hematócrito

0,9 7,3

Redução da hemoglobina

0,9 10,5

Urina tipo I

Proteinúria 

0,0 3,7

 Classificadas pelo pesquisador como possível,
provável ou definitivamente relacionadas à medicação. 
†† Os pacientes receberam 70 mg de Acetato de
Caspofungina (substância ativa) no 1º dia e, a seguir, 50 mg
diariamente durante o restante do tratamento. 

A incidência das experiências laboratoriais adversas
relacionadas à medicação foi significativamente mais baixa entre
pacientes que receberam Acetato de Caspofungina (substância ativa)
(24,3%) do que entre os que receberam anfotericina B
(54,0%). 

A porcentagem de pacientes que relataram experiências adversas
clínicas e laboratoriais relacionadas à medicação foi
significativamente mais baixa entre os pacientes tratados com
Acetato de Caspofungina (substância ativa) (42,1%) do que
entre os que receberam anfotericina B (75,2%). Além disso, foi
observada diferença significativa entre os dois grupos de
tratamento em relação à incidência de descontinuação por
experiências adversas clínicas ou laboratoriais relacionadas à
medicação: a incidência foi de 3/114 (2,6%) no grupo de Acetato de
Caspofungina (substância ativa) e de 29/125 (23,2%) no grupo
da anfotericina B. 

Para avaliar o efeito de Acetato de Caspofungina (substância
ativa) e da anfotericina B na função renal, a nefrotoxicidade foi
definida como o dobro de creatinina sérica em relação ao
período basal ou aumento ≥ 1 mg/dL na creatinina sérica caso a
creatinina sérica basal estivesse acima do limite superior da
normalidade. Em um subgrupo de pacientes que apresentavam depuração
de creatinina no período basal gt; 30 mL/min, a incidência de
nefrotoxicidade foi significativamente mais baixa no grupo de
Acetato de Caspofungina (substância ativa) do que no grupo da
anfotericina B. 

Candidíase esofágica e/ou orofaríngea 

As anormalidades laboratoriais relacionadas à medicação que
ocorreram em 2% ou mais dos pacientes com candidíase esofágica e/ou
orofaríngea são apresentadas na Tabela 10.

Tabela 10: Anormalidades laboratoriais relacionadas à
medicação† entre os pacientes com candidíase orofaríngea e/ou
esofágica (estudos comparativos). Incidência ≥ 2% (para, no mínimo,
1 dose da medicação) por categoria de teste
laboratorial:

 Classificadas pelo pesquisador como possível,
provável ou definitivamente relacionadas à medicação. Os pacientes
que receberam 35 mg/dia de Acetato de Caspofungina (substância
ativa) nesses estudos não estão incluídos nesta tabela.

Aspergilose invasiva 

As anormalidades laboratoriais relacionadas à medicação
relatadas a uma incidência ≥ 2% em pacientes tratados com Acetato
de Caspofungina (substância ativa) em um estudo não comparativo de
aspergilose foram: aumento da fosfatase sérica
alcalina (2,9%), redução do potássio sérico (2,9%),
eosinofilia (3,2%), proteinúria (4,9%) e eritrocitúria (2,2%).

Experiência com estudos clínicos em pacientes
pediátricos 

A Tabela 11 mostra a incidência de eventos adversos
laboratoriais relacionados ao medicamento relatados em ≥ 2,0% dos
pacientes pediátricos nos estudos clínicos. O perfil de segurança
laboratorial global em pacientes pediátricos é comparável ao de
pacientes adultos. Os eventos adversos relacionados ao medicamento
mais comuns em pacientes pediátricos tratados com Acetato de
Caspofungina (substância ativa) foram níveis elevados de ALT (6,5%)
e de AST (7,6%). Nenhum dos pacientes que recebeu Acetato de
Caspofungina (substância ativa) ou anfotericina B lipossomal
desenvolveu um evento adverso grave ou descontinuou o
tratamento por um evento adverso laboratorial relacionado ao
medicamento. 

Tabela 11: Eventos adversos laboratoriais relacionados
ao medicamento entre pacientes pediátricos* Incidência ≥  2%,
por sistema corporal, com pelo menos uma dose de
tratamento:

*A relação com o medicamento foi determinada pelo pesquisador
como possível, provável ou definitivamente relacionada ao
medicamento. **Derivado de todos os estudos clínicos
pediátricos. 
***Derivado do estudo clínico fase II controlado por agente
comparador de tratamento empírico. 

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de
Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a
Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Berk

Estudos in vitro mostram que o Acetato de Caspofungina
(substância ativa) não é um inibidor de nenhuma enzima do sistema
do citocromo P450 (CYP). Em estudos clínicos, a caspofungina não
induziu o metabolismo pela via do CYP3A4 de outras medicações. A
caspofungina não é um substrato para a glicoproteína-P e é um
substrato fraco para as enzimas do citocromo P450. 

Em dois estudos clínicos, a ciclosporina (uma dose de 4 mg/kg ou
duas doses de 3 mg/kg) aumentou a AUC da caspofungina em
aproximadamente 35%. Esses aumentos da AUC são provavelmente
devidos à captação reduzida de caspofungina pelo fígado.

Acetato de Caspofungina (substância ativa) não aumentou os
níveis plasmáticos de ciclosporina. 

Ocorreram aumentos transitórios de ALT e AST quando Acetato de
Caspofungina (substância ativa) e ciclosporina foram administrados
concomitantemente. Em um estudo retrospectivo que envolveu 40
pacientes tratados durante o período de comercialização com Acetato
de Caspofungina (substância ativa) e/ou ciclosporina por 1 a 290
dias (mediana de 17,5 dias), não foram observados eventos
adversos hepáticos graves. 

Estudos clínicos com voluntários saudáveis mostram que a
farmacocinética de Acetato de Caspofungina (substância ativa) não é
alterada por itraconazol, anfotericina B, micofenolato,
nelfinavir ou tacrolimo. Acetato de Caspofungina (substância ativa)
não exerce efeito na farmacocinética de itraconazol,
anfotericina B, rifampicina ou do metabólito ativo do
micofenolato.

Acetato de Caspofungina (substância ativa) reduziu em 26% a
concentração sanguínea de 12 horas (C12h) de tacrolimo
(FK-506) em voluntários adultos saudáveis. Para os pacientes
que estejam recebendo as duas terapias, recomenda-se a monitoração
padrão das concentrações sanguíneas do tacrolimo e seu ajuste
posológico adequado. 

Os resultados de dois estudos clínicos de interação
medicamentosa em voluntários adultos saudáveis indicaram que a
rifampicina tanto induz como inibe a disposição da caspofungina com
indução líquida no estado de equilíbrio.

Em um dos estudos, o tratamento tanto com rifampicina como com
caspofungina foi iniciado simultaneamente e ambos os fármacos foram
administrados concomitantemente durante 14 dias; no segundo estudo,
a rifampicina foi administrada isoladamente durante 14 dias para
permitir ao efeito de indução alcançar o estado de equilíbrio até
que, por fim, a rifampicina e a caspofungina foram coadministradas
durante mais 14 dias.

Quando o efeito de indução da rifampicina estava no estado de
equilíbrio, houve pequena alteração na AUC da caspofungina ou na
concentração no final da infusão, mas as concentrações de
caspofungina no vale foram reduzidas em aproximadamente 30%.

Demonstrou-se o efeito inibitório da rifampicina quando o
tratamento com a rifampicina e o Acetato de Caspofungina
(substância ativa) foram iniciados simultaneamente; a elevação
transiente nas concentrações plasmáticas de caspofungina ocorreu no
primeiro dia (aumento de aproximadamente 60% na AUC).

Esse efeito inibitório não foi observado quando a caspofungina
foi adicionada à terapia preexistente com rifampicina e não ocorreu
elevação das concentrações de caspofungina. Além disso, os
resultados da triagem da população farmacocinética em adultos
sugerem que a administração concomitante de outros indutores da
depuração de medicamentos (efavirenz, nevirapina, fenitoína,
dexametasona ou carbamazepina) com Acetato de Caspofungina
(substância ativa) pode também resultar em reduções clinicamente
significativas das concentrações de caspofungina. 

Os dados disponíveis sugerem que o mecanismo indutível de
depuração de medicamentos envolvido na disposição da caspofungina é
provavelmente um processo de transporte de captação e não de
metabolismo; portanto, quando Acetato de Caspofungina (substância
ativa) é administrado em pacientes adultos concomitantemente com
indutores da depuração de medicamentos, como efavirenz,
nevirapina, rifampicina, dexametasona, fenitoína ou carbamazepina,
deve-se considerar a administração da dose diária de 70 mg de
Acetato de Caspofungina (substância ativa).

Em pacientes pediátricos, os resultados das análises de
regressão dos dados farmacocinéticos sugerem que a coadministração
de dexametasona e Acetato de Caspofungina (substância ativa) pode
resultar em reduções clinicamente significativas
nas concentrações de vale da caspofungina. Esse achado pode
indicar que pacientes pediátricos terão reduções similares com
indutores conforme observado em adultos. Quando Acetato de
Caspofungina (substância ativa) é coadministrado em
pacientes pediátricos com indutores de depuração do fármaco,
como rifampicina, efavirenz, nevirapina, fenitoína, dexametasona,
ou carbamazepina, deve-se considerar uma dose de Acetato de
Caspofungina (substância ativa) de 70 mg/m2 diariamente
(sem exceder uma dose diária real de 70 mg). 

Estudos in vitro e in vivo com Acetato de
Caspofungina (substância ativa) em combinação com anfotericina B
não demonstram antagonismo da atividade antifúngica contra A.
fumigatus
ou C. albicans. Os resultados dos estudos
in vitro sugerem alguma evidência de atividade
aditiva/indiferente ou sinérgica contra A. fumigatus e
atividade aditiva/indiferente contra C. albicans. A
significância clínica desses resultados é desconhecida. 

Ação da Substância Berk

Resultados de eficácia

Os resultados dos estudos clínicos que incluíram adultos são
apresentados por cada indicação abaixo, seguidos dos resultados dos
estudos clínicos pediátricos. 

Tratamento empírico em paciente neutropênico
febril

Um estudo duplo-cego e multicêntrico envolveu 1.111 pacientes
neutropênicos febris distribuídos de forma randômica para receber
doses diárias de Acetato de Caspofungina (substância ativa) (50
mg/dia após uma dose de ataque de 70 mg no 1º dia) ou de
anfotericina B lipossomal injetável (3,0 mg/kg/dia).

Os pacientes elegíveis haviam recebido quimioterapia para
tumores malignos ou sido submetidos a transplante de células-tronco
hematopoiéticas (TCTH) e apresentavam neutropenia (lt; 500
células/mm3 durante 96 horas) e febre (gt; 38,0ºC) que
não respondiam ao tratamento antibacteriano; pacientes com
infecção fúngica documentada foram excluídos do estudo. Os
pacientes foram tratados até a resolução da neutropenia, por no
máximo 28 dias, e aqueles que apresentavam infecção fúngica
documentada puderam ser tratados durante mais tempo.

Se o medicamento fosse bem tolerado, mas a febre persistisse e a
condição clínica piorasse após 5 dias de tratamento, a dose poderia
ser aumentada para 70 mg/dia de Acetato de Caspofungina (substância
ativa) (13,3% dos pacientes tratados) ou 5,0 mg/kg/dia de
anfotericina B lipossomal injetável (14,3% dos pacientes
tratados). 

Os pacientes foram estratificados com base na categoria de risco
(pacientes de alto risco haviam sido submetidos a TCTH alogênico ou
apresentavam leucemia aguda recidivante) e no recebimento prévio de
profilaxia antifúngica. A porcentagem de pacientes na categoria de
alto risco no início do estudo foi de 26,6% no grupo que recebeu
Acetato de Caspofungina (substância ativa) e de 22,9% entre aqueles
que foram tratados com anfotericina B lipossomal
injetável. 

Uma porcentagem similar de pacientes nos dois grupos recebeu
profilaxia antifúngica. Os diagnósticos mais frequentes foram
leucemia mielogênica aguda, leucemia linfocítica aguda e linfoma
não Hodgkin.

Os pacientes que se enquadraram nos critérios de inclusão do
estudo e receberam pelo menos uma dose do tratamento foram
incluídos na população de intenção de tratamento modificada (ITM)
(556 tratados com Acetato de Caspofungina (substância ativa) e 539
tratados com anfotericina B lipossomal injetável). Uma resposta
global favorável requeria cada um dos 5 critérios: 

  • Tratamento bem-sucedido de qualquer infecção fúngica presente
    no período basal; 
  • Ausência de novas infecções fúngicas manifestadas durante a
    administração da medicação de estudo ou até 7 dias após a conclusão
    do tratamento; 
  • Sobrevida durante 7 dias após a conclusão da medicação de
    estudo; 
  • Desaparecimento da febre durante o período de
    neutropenia. 

Um comitê independente de especialistas analisou os dados cegos
de todos os pacientes com suspeita de infecção fúngica invasiva. O
comitê avaliou a presença de infecção fúngica invasiva, tempo do
início do resultado (período basal ou nova infecção), patógeno
responsável e, para infecções no período basal, resposta ao
tratamento.

As únicas infecções fúngicas consideradas para a proposta da
análise estatística foram aquelas classificadas pelos especialistas
como prováveis ou comprovadas. Aproximadamente 5% dos pacientes
apresentaram infecções fúngicas no período basal, a maioria causada
por espécies de Aspergillus ou de Candida. Os
percentuais de pacientes da população de ITM com resposta favorável
global e respostas favoráveis aos critérios individuais são
demonstrados na Tabela 1. 

Tabela 1: Resposta favorável de pacientes com febre
persistente e neutropenia:

Acetato de Caspofungina (substância ativa): 70 mg no
1º dia, seguidos de 50 mg diariamente durante o restante do
tratamento (dose aumentada para 70 mg para 73 pacientes);
anfotericina B lipossomal: 3,0 mg/kg/dia (dose aumentada para 5,0
mg/kg/dia para 74 pacientes). 
†† Resposta global: diferença percentual estimada
ajustada por estrato e expressa como Acetato de Caspofungina
(substância ativa) – anfotericina B lipossomal injetável (IC
95,2%). Critérios individuais: diferença percentual calculada como
Acetato de Caspofungina (substância ativa) – anfotericina B
lipossomal injetável (IC 95%). 
†††Diferença estatisticamente significativa. 

Com base nas taxas de resposta favorável global, Acetato de
Caspofungina (substância ativa) foi tão eficaz quanto a
anfotericina B lipossomal injetável no tratamento empírico da
neutropenia febril persistente. Acetato de Caspofungina (substância
ativa) apresentou taxas significativamente maiores que a
anfotericina B lipossomal injetável para os seguintes critérios:
tratamento bem-sucedido de qualquer infecção fúngica presente no
período basal (Acetato de Caspofungina (substância ativa), 51,9%;
anfotericina B lipossomal injetável, 25,9%) e inexistência de
descontinuação prematura da medicação em estudo por toxicidade ou
ausência de eficácia (Acetato de Caspofungina (substância ativa),
89,7%; anfotericina B lipossomal injetável, 85,5%). Acetato de
Caspofungina (substância ativa) foi comparável à anfotericina
B lipossomal injetável em outros critérios (ausência de infecções
fúngicas manifestadas durante a administração da medicação de
estudo ou até 7 dias e após a conclusão do tratamento e
desaparecimento da febre durante o período de
neutropenia). 

A taxa de resposta favorável global foi comparável em pacientes
de alto risco (Acetato de Caspofungina (substância ativa), 43,2%;
anfotericina B lipossomal injetável, 37,7%) e de baixo risco
(Acetato de Caspofungina (substância ativa), 31,0%; anfotericina B
lipossomal injetável, 32,4%). As taxas também foram
comparáveis em pacientes que receberam profilaxia antifúngica
prévia (Acetato de Caspofungina (substância ativa), 33,5%;
anfotericina B lipossomal injetável, 32,9%) e naqueles que não
receberam profilaxia antifúngica prévia (Acetato de
Caspofungina (substância ativa), 35,0%; anfotericina B lipossomal
injetável, 34,5%). 

A maioria das infecções do período basal foi causada por
espécies de Aspergillus ou de Candida. As taxas
de resposta a Acetato de Caspofungina (substância ativa) e à
anfotericina B lipossomal injetável para infecções no período basal
causadas por espécies de Aspergillus foram de 41,7%
(5/12) e 8,3% (1/12), respectivamente; para infecções do período
basal causadas por espécies de Candida, essas taxas foram
de 66,7% (8/12) e 41,7% (5/12) para Acetato de Caspofungina
(substância ativa) e anfotericina B lipossomal injetável,
respectivamente. 

Candidíase invasiva

Em um estudo duplo-cego, randômico e de fase III, pacientes com
diagnóstico comprovado de candidíase invasiva receberam doses
diárias de Acetato de Caspofungina (substância ativa) (50 mg/dia
após uma dose de ataque de 70 mg no 1º dia) ou de anfotericina
B deoxicolato (0,6 a 0,7 mg/kg/dia para pacientes não neutropênicos
e 0,7 a 1,0 mg/kg/dia para pacientes neutropênicos); os pacientes
foram estratificados tanto pelo status neutropênico como pela
escala APACHE II.

Os pacientes que atendiam aos critérios de inclusão e receberam
uma ou mais doses de terapia IV do estudo foram incluídos na
análise primária (intenção de tratamento modificada [ITM]) de
resposta no fim da terapia IV do estudo. Uma análise pré-definida
para sustentar a ITM – análise dos pacientes avaliáveis – incluiu
pacientes que atendiam aos critérios de inclusão e que receberam
terapia IV do estudo durante 5 dias ou mais e que tiveram avaliação
completa de eficácia no final da terapia IV do estudo. Uma resposta
favorável requereu tanto a resolução do sintoma como o
desaparecimento da infecção por Candida

Dos 239 pacientes envolvidos, 224 (109 tratados com Acetato de
Caspofungina (substância ativa) e 115 tratados com anfotericina
B) atenderam aos critérios de inclusão da análise ITM; destes,
185 (88 tratados com Acetato de Caspofungina (substância ativa) e
97 tratados com anfotericina B) atendiam aos critérios de
inclusão na análise de pacientes avaliáveis. Os diagnósticos mais
frequentes foram infecções da corrente sanguínea (candidemia) (83%)
e peritonite por Candida (10%). A maioria das infecções
foi causada por C. albicans (45%) e, secundariamente, por
C. parapsilosis (19%), C. tropicalis (16%),
C. glabrata (11%) e C. krusei (2%). As taxas de
resposta favorável no fim da terapia IV do estudo encontram-se
descritas na Tabela 2. 

Tabela 2: Taxas de resposta favorável à terapia IV do
estudo entre pacientes com candidíase invasiva:

 Os pacientes receberam 70 mg de Acetato de
Caspofungina (substância ativa) no 1º dia e, a seguir, 50 mg
diariamente durante o restante do tratamento. 
†† Número de pacientes com resposta favorável no
fim da terapia IV do estudo/número de pacientes incluídos na
análise. 

Em pacientes neutropênicos, as taxas de resposta favorável no
final da terapia IV do estudo nos grupos tratados com Acetato de
Caspofungina (substância ativa) e anfotericina B foram comparáveis:
50% (7/14) no grupo de Acetato de Caspofungina (substância ativa) e
40% (4/10) no grupo que recebeu anfotericina B. Em pacientes
com classificação alta (gt; 20) na escala APACHE II no início do
estudo, as taxas de resposta favorável no grupo de Acetato de
Caspofungina (substância ativa) e no grupo tratado com anfotericina
B foram semelhantes: 57,1% (12/21) no grupo de Acetato de
Caspofungina (substância ativa) e 43,5% (10/23) no grupo tratado
com anfotericina B.

As taxas de respostas foram também consistentes entre todas
as espécies de Candida. Para todos os outros pontos de
tempo (10º dia da terapia IV, fim de todas as terapias
antifúngicas, 2ª semana de acompanhamento monitorado pós-terapia e
6ª a 8ª semana de acompanhamento pós-terapia), Acetato de
Caspofungina (substância ativa) foi tão eficaz quanto a
anfotericina B. Acetato de Caspofungina (substância ativa) foi
também comparável à anfotericina B no que se refere à recidiva ou
taxa de sobrevivência. 

Acetato de Caspofungina (substância ativa) foi comparável à
anfotericina B no tratamento de candidíase invasiva no fim da
terapia IV do estudo na análise primária de eficácia (ITM). Em
uma análise de eficácia pré-definida de pacientes avaliáveis para
manter a ITM, Acetato de Caspofungina (substância ativa) foi
estatisticamente superior à anfotericina B no fim do estudo da
terapia IV. 

Candidemia

Dos 224 pacientes do estudo de candidíase invasiva, aqueles que
se enquadraram nos critérios de inclusão da análise por ITM – 186
(92 tratados com Acetato de Caspofungina (substância ativa) e 94
tratados com anfotericina B) – apresentaram candidemia.
Destes, 150 (71 tratados com Acetato de Caspofungina (substância
ativa) e 79 tratados com anfotericina B) atenderam aos
critérios de inclusão da análise de pacientes avaliáveis. As taxas
de resposta favorável no fim da terapia IV do estudo para pacientes
com candidemia são relacionadas na Tabela 3. 

Tabela 3: Taxa de resposta favorável à terapia IV do
estudo entre pacientes com candidemia:

 Os pacientes receberam 70 mg de Acetato de
Caspofungina (substância ativa) no 1º dia e, a seguir, 50 mg
diariamente (reforço) durante o restante do
tratamento. †† Número de pacientes com taxa de
resposta favorável no fim da terapia IV do estudo/número de
pacientes incluídos na análise. 

Tanto na ITM como na análise de eficácia dos pacientes
avaliáveis, Acetato de Caspofungina (substância ativa) foi
comparável à anfotericina B no tratamento de candidemia no fim
da terapia IV do estudo. 

Candidíase esofágica

Foram conduzidos três estudos comparativos para avaliar a
eficácia de Acetato de Caspofungina (substância ativa) no
tratamento de candidíase esofágica. Um estudo comparou Acetato de
Caspofungina (substância ativa) com fluconazol IV, enquanto
dois estudos de determinação de dose compararam diferentes
doses de Acetato de Caspofungina (substância ativa) com
anfotericina B. Nesses três estudos, foi admitido um total de
393 pacientes com candidíase esofágica (Acetato de Caspofungina
(substância ativa), n = 222; fluconazol, n = 94; anfotericina
B, n = 77). Em todos os três, os pacientes admitidos apresentavam
sintomas e documentação microbiológica de candidíase esofágica e
muitos deles apresentavam AIDS avançada (contagem de CD4 lt;
50/mm3). A gravidade da doença foi determinada por
esofagoscopia (endoscopia). 

Em um estudo randômico e duplo-cego que comparou 50 mg/dia de
Acetato de Caspofungina (substância ativa) com 200 mg/dia
de fluconazol IV para o tratamento de candidíase esofágica, os
pacientes foram tratados durante 7 a 21 dias. Uma resposta global
favorável exigiu completa resolução dos sintomas e melhora
significativa da endoscopia 5 a 7 dias após a descontinuação do
tratamento. A definição da resposta endoscópica foi baseada na
gravidade da doença no período basal, a qual foi avaliada
utilizando-se uma escala de 4 graus, e exigiu redução de, no
mínimo, 2 graus em relação ao escore da endoscopia do período basal
ou redução ao grau 0 para pacientes com escore de 2 ou menos no
período basal. A proporção de pacientes tratados com Acetato de
Caspofungina (substância ativa) e fluconazol que apresentaram
resposta global, sintomática e endoscópica favorável foi
comparável: 81,5% e 85,1%, respectivamente, para resposta global
favorável; 90,1% e 89,4% para resposta sintomática favorável; 85,2%
e 86,2% para resposta endoscópica favorável. 

Dois estudos duplos-cegos de determinação de dose avaliaram 3
diferentes doses de Acetato de Caspofungina (substância ativa) (35
mg, 50 mg, 70 mg/dia) com anfotericina B (0,5 mg/kg/dia). A
proporção de pacientes com resposta global favorável no grupo que
recebeu 50 mg/dia de Acetato de Caspofungina (substância ativa) foi
de 34/46 (73,9%) no estudo 1 e de 18/20 (90,0%) no estudo 2; a
proporção de pacientes com resposta global favorável no grupo que
recebeu anfotericina B foi de 34/54 (63,0%) no estudo 1 e de 14/23
(60,9%) no estudo 2. Doses de Acetato de Caspofungina (substância
ativa) maiores que 50 mg/dia não proporcionaram benefício
adicional no tratamento de candidíase esofágica. 

Candidíase orofaríngea

Evidências que embasam a eficácia de Acetato de Caspofungina
(substância ativa) para o tratamento de candidíase orofaríngea
foram derivadas de dois grupos de pacientes admitidos nos 3 estudos
comparativos descritos acima. Os pacientes incluídos no primeiro
grupo, provenientes desses estudos comparativos, apresentavam tanto
doença orofaríngea como esofágica (n = 173), enquanto aqueles
incluídos no segundo grupo apresentavam somente doença orofaríngea
(n = 52). Uma resposta favorável foi definida como resolução
completa de todos os sintomas da doença orofaríngea e de todas as
lesões orofaringeanas visíveis. 

Dos 52 pacientes que apresentavam somente doença orofaríngea e
foram tratados durante 7 a 10 dias, 14 receberam Acetato de
Caspofungina (substância ativa) na dose recomendada de 50 mg/dia. A
taxa de resposta favorável foi de 92,9% (13/14) para Acetato
de Caspofungina (substância ativa) e de 66,7% (8/12) para a
anfotericina B (0,5 mg/kg/dia). 

Os resultados dos pacientes tanto com doença orofaríngea como
esofágica fornecem evidências adicionais de que Acetato de
Caspofungina (substância ativa) (50 mg/dia; n = 67) é eficaz para o
tratamento de candidíase orofaríngea, com
resultados comparáveis aos obtidos com anfotericina B ou
fluconazol. Doses maiores que 50 mg/dia de Acetato de Caspofungina
(substância ativa) não proporcionaram benefícios adicionais na
candidíase orofaríngea. 

Aspergilose invasiva

Sessenta e nove pacientes com 18 a 80 anos de idade com
aspergilose invasiva foram admitidos em um estudo não comparativo e
aberto para avaliar a segurança, a tolerabilidade e a eficácia de
Acetato de Caspofungina (substância ativa); os pacientes admitidos
eram refratários ou intolerantes a outro(s) tratamento(s)
antifúngico(s). 

Foram classificados como refratários os pacientes que
apresentaram progressão da doença ou que não apresentaram melhora
apesar do tratamento durante 7 dias ou mais com anfotericina B,
formulações lipídicas de anfotericina B, itraconazol ou um azol sob
pesquisa com atividade relatada contra Aspergillus. A
intolerância ao tratamento anterior foi definida como duplicação
dos níveis de creatinina (ou creatinina de 2,5 mg/dL ou mais
durante o tratamento), outras reações agudas ou toxicidade
relacionada à infusão.

Para serem incluídos no estudo, os pacientes com doença pulmonar
deveriam ter apresentado aspergilose invasiva classificada como
definida (histopatologia ou cultura de tecido positivas obtidas por
meio de procedimento invasivo) ou provável (evidência positiva no
exame radiológico ou na tomografia computadorizada, confirmada por
cultura do lavado broncoalveolar ou do escarro, ensaio
imunoabsorvente ligado à enzima de galactomanana e/ou reação em
cadeia da polimerase) e os pacientes com doença extrapulmonar
deveriam apresentar aspergilose invasiva definida; as definições
foram elaboradas de acordo com os Critérios do Grupo de Estudo de
Micoses.

Os pacientes receberam uma dose única de ataque de 70 mg de
Acetato de Caspofungina (substância ativa) e, subsequentemente, uma
dose de 50 mg diariamente. A duração média do tratamento foi
de 33,7 dias, com variação de 1 a 162 dias. 

Um comitê independente de especialistas avaliou os dados dos
pacientes, inclusive o diagnóstico de aspergilose invasiva, a
resposta e a tolerabilidade ao tratamento antifúngico anterior, o
curso do tratamento com Acetato de Caspofungina (substância ativa)
e o resultado clínico. 

Uma resposta favorável foi definida como o desaparecimento
completo (resposta completa) ou a melhora clinicamente
significativa (resposta parcial) de todos os sinais, sintomas e
achados radiográficos atribuíveis. Doença estável e não progressiva
foi considerada uma resposta desfavorável. 

Entre os 69 pacientes admitidos no estudo, 63 atenderam aos
critérios diagnósticos de admissão e apresentavam dados de
resultados e, destes, 52 receberam tratamento durante mais de 7
dias; 53 (84%) eram refratários e 10 (16%) apresentavam
intolerância ao tratamento antifúngico prévio; 45 apresentavam
doença pulmonar e 18, doença extrapulmonar. As afecções subjacentes
foram neoplasia hematológica (n = 24), transplante alogênico de
medula óssea ou transplante de células-tronco (n = 18), transplante
de órgãos (n = 8), tumor sólido (n = 3) ou outras afecções (n =
10); todos os pacientes admitidos no estudo receberam tratamento
concomitante para as afecções subjacentes. Dezoito pacientes
receberam tacrolimo e Acetato de Caspofungina (substância ativa)
concomitantemente, dentre os quais 8 receberam também
micofenolato mofetil. 

No geral, o comitê de especialistas determinou que 41% (26/63)
dos pacientes que receberam no mínimo uma dose de Acetato de
Caspofungina (substância ativa) apresentaram resposta favorável.
Entre os pacientes que receberam Acetato de Caspofungina
(substância ativa) por um período superior a 7 dias, 50%
(26/52) apresentaram resposta favorável. As taxas de resposta
favorável para os pacientes refratários ou intolerantes aos
tratamentos prévios foram de 36% (19/53) e de 70% (7/10),
respectivamente. As taxas de resposta entre os pacientes com doença
pulmonar e doença extrapulmonar foram de 47% (21/45) e de 28%
(5/18), respectivamente.

Entre os pacientes com doença extrapulmonar, 2 de 8 pacientes
que também tiveram envolvimento de SNC definido, provável ou
possível, apresentaram resposta favorável. Também foi feita revisão
dos prontuários médicos de 206 pacientes com aspergilose invasiva
para avaliar a resposta aos tratamentos convencionais (não os de
pesquisa). As características dos pacientes e os fatores de risco
importantes nessa revisão foram similares aos dos pacientes
admitidos no estudo não comparativo aberto (veja acima) e foram
usadas as mesmas definições rigorosas para o diagnóstico e os
resultados.

Para inclusão nesse estudo, os pacientes deveriam ter
apresentado aspergilose invasiva e recebido no mínimo 7 dias de
tratamento antifúngico convencional. A taxa de resposta favorável
desse estudo de controle histórico foi de 17% (35/206) para o
tratamento convencional em comparação com a taxa de resposta
favorável de 41% (26/63) obtida para Acetato de Caspofungina
(substância ativa) no estudo não comparativo aberto.

Os resultados de análises multivariadas demonstraram
relação de probabilidade de mais de 3 para Acetato de Caspofungina
(substância ativa), com um intervalo de confiança de
95% excluindo 1, sugerindo benefício do tratamento com Acetato
de Caspofungina (substância ativa). 

Pacientes pediátricos

A segurança e a eficácia de Acetato de Caspofungina (substância
ativa) foram avaliadas em pacientes pediátricos de 3 meses a
17 anos de idade em dois estudos clínicos multicêntricos
prospectivos. 

O primeiro estudo, que incluiu 82 pacientes com idade entre 2 e
17 anos, foi randômico, duplo-cego e comparou Acetato de
Caspofungina (substância ativa) (50 mg/m2 IV uma vez ao
dia após uma dose inicial de 70 mg/m2 no 1º dia [sem
exceder 70 mg/dia]) à anfotericina B lipossomal (3 mg/kg/dia
IV) em uma proporção de tratamento de 2:1 (56 com caspofungina, 26
com anfotericina B lipossomal) como tratamento empírico em
pacientes pediátricos com febre persistente e neutropenia. O
desenho do estudo e os critérios para determinação da eficácia
foram similares aos do estudo em pacientes adultos.

Os pacientes foram estratificados com base na categoria de risco
(pacientes de alto risco foram submetidos a transplante alogênico
de células-tronco ou apresentaram recidiva de leucemia aguda).
Vinte e sete por cento dos pacientes de ambos os grupos de
tratamento eram de alto risco. As taxas de sucesso global nos
resultados da análise MITT, ajustadas pelos estratos de alto risco,
foram as seguintes: 41,3% (23/56) para Acetato de Caspofungina
(substância ativa) e 28,1% (7/25) para anfotericina B lipossomal.
Para os pacientes da categoria de alto risco, a taxa de
resposta global favorável foi de 60% (9/15) no grupo Acetato de
Caspofungina (substância ativa) e 0% (0/7) no grupo
que recebeu anfotericina B lipossomal. 

O segundo estudo foi prospectivo, aberto, não comparativo, para
avaliar a segurança e a eficácia da caspofungina em pacientes
pediátricos (3 meses a 17 anos de idade) com candidíase invasiva,
candidíase esofágica e aspergilose invasiva (como terapia de
resgate).

O estudo empregou critérios diagnósticos baseados nos critérios
EORTC/MSG estabelecidos de infecção comprovada ou provável; esses
critérios foram similares aos empregados nos estudos em adultos
para essas várias indicações. Similarmente, os pontos de tempo de
eficácia e os endpoints utilizados nesse estudo foram semelhantes
aos empregados nos estudos correspondentes em adultos. Todos os
pacientes receberam Acetato de Caspofungina (substância ativa) a 50
mg/m2 IV uma vez ao dia após uma dose de ataque de
70 mg/m2 no 1º dia (sem exceder 70 mg diariamente).
Entre os 49 pacientes admitidos que receberam Acetato de
Caspofungina (substância ativa), 48 foram incluídos na análise
MITT. Desses 48 pacientes, 37 tinham candidíase invasiva, 10
tinham aspergilose invasiva e 1 paciente tinha candidíase
esofágica. De acordo com cada indicação, a taxa de resposta
favorável ao final do tratamento com caspofungina na análise MITT
foi 81% (30/37) em candidíase invasiva, 50% (5/10) em aspergilose
invasiva e 100% (1/1) em candidíase esofágica. 

Características Farmacológicas

Mecanismo de ação

O acetato de caspofungina, ingrediente ativo de Acetato de
Caspofungina (substância ativa), inibe a síntese do
β(1,3)-D-glucana, um componente essencial da parede celular de
muitos fungos filamentosos e leveduras que não faz parte das
células dos mamíferos. 

Farmacocinética 

Absorção

Uma vez que o acetato de caspofungina é administrado por via
intravenosa, a absorção não é relevante. 

Distribuição

A concentração plasmática da caspofungina declina de maneira
polifásica após infusões intravenosas únicas de 1 hora. Uma fase α
curta ocorre imediatamente após a infusão, seguida de uma fase β
com meia-vida de 9 a 11 horas, que caracteriza grande parte do
perfil e apresenta claro comportamento log-linear de 6 a 48 horas
após a dose, durante as quais a concentração plasmática diminui por
uma ordem de magnitude; uma fase γ adicional também ocorre
(meia-vida de 40-50 horas). A distribuição, e não a excreção ou a
biotransformação, constitui o mecanismo dominante que influencia a
depuração plasmática.

A caspofungina liga-se extensamente à albumina (aproximadamente
97%) e a distribuição nos eritrócitos é mínima. Os resultados do
equilíbrio de massa mostraram que aproximadamente 92% da
radioatividade administrada foi distribuída nos tecidos 36 a 48
horas após uma dose única de 70 mg de acetato de [3H] caspofungina.
Ocorre pouca excreção ou biotransformação da caspofungina
durante as primeiras 30 horas após a administração.

Metabolismo

A caspofungina é lentamente metabolizada por hidrólise e
N-acetilação. A caspofungina sofre também degradação química
espontânea para um composto peptídico de anel aberto. Em pontos de
tempo mais tardios (≥ 5 dias após a dose), observa-se baixo nível
(≤ 7 picomoles/mg de proteína ou ≤ 1,3% da dose administrada) de
ligação covalente do radiomarcador no plasma após a administração
de uma dose única de acetato de [3H] caspofungina, que pode ser
decorrente de dois intermediários reativos formados durante
a degradação química da caspofungina.

O metabolismo adicional envolve a hidrólise em aminoácidos
constitutivos e seus derivados, incluindo a diidroxihomotirosina e
a N-acetil-diidroxihomotirosina; esses dois derivados da tirosina
são encontrados apenas na urina, sugerindo rápida depuração
plasmática desses derivados pelos rins.

Eliminação

Foram conduzidos dois estudos farmacocinéticos com uma dose
única do radiomarcado. No primeiro estudo, foram colhidos plasma,
urina e fezes durante 27 dias; no segundo estudo, foi colhido
plasma durante 6 meses. Aproximadamente 75% da radioatividade foi
recuperada: 41% na urina e 34% nas fezes. As concentrações
plasmáticas da radioatividade e da caspofungina foram similares
durante as primeiras 24 a 48 horas após a dose; a seguir, os níveis
do medicamento caíram mais rapidamente.

No plasma, a concentração da caspofungina caiu abaixo do limite
de quantificação 6 a 8 dias após a dose, enquanto o radiomarcado
caiu abaixo do limite de quantificação 22,3 semanas após a dose.
Uma pequena quantidade de caspofungina é excretada inalterada na
urina (aproximadamente 1,4% da dose) e a depuração renal da
medicação original é baixa (aproximadamente 0,15 mL/min). 

Populações específicas 

Sexo

A concentração plasmática da caspofungina foi similar em homens
e mulheres saudáveis no 1o dia após a administração de
uma dose única de 70 mg. Após 13 doses diárias de 50 mg, a
concentração plasmática da caspofungina em algumas mulheres
elevou-se cerca de 20% em relação à observada em homens. 

Insuficiência hepática

Após a administração de uma dose única de 70 mg a pacientes
adultos com insuficiência hepática leve (escore de Child-Pugh de 5
a 6), a concentração plasmática da caspofungina aumentou
aproximadamente 55% (AUC – área sob a curva) em comparação à
observada em indivíduos saudáveis de controle. Em um estudo de
doses múltiplas com 14 dias de duração (70 mg no 1o dia,
seguidos por 50 mg diariamente), a concentração plasmática em
pacientes adultos com insuficiência hepática leve aumentou
modestamente (de 19% para 25% – AUC) no 7o e no
14o dia em relação à observada em indivíduos saudáveis
de controle. 

Pacientes pediátricos

Acetato de Caspofungina (substância ativa) foi estudado em cinco
estudos prospectivos com pacientes pediátricos com menos de 18
anos de idade, incluindo três estudos farmacocinéticos pediátricos
(estudo inicial em adolescentes [12-17 anos de idade] e crianças
[2-11 anos de idade], seguidos por um estudo em pacientes mais
novas [3-23 meses de idade] e outro estudo com neonatos e bebês
[lt; 3 meses]). 

Em adolescentes (12 a 17 anos de idade) que receberam
caspofungina a 50 mg/m2 diariamente (máximo de 70
mg diariamente), a AUC0-24 h plasmática de caspofungina
foi geralmente comparável à observada em adultos que receberam
caspofungina a 50 mg diariamente. Todos os adolescentes receberam
doses gt; 50 mg diariamente; 6 de 8 receberam a dose máxima de 70
mg/dia. A concentração plasmática de caspofungina nesses
adolescentes foi reduzida em relação aos adultos que receberam 70
mg diariamente, a dose mais frequentemente administrada a
adolescentes. 

Em crianças (2 a 11 anos de idade) que receberam caspofungina a
50 mg/m2 diariamente (máximo de 70 mg diariamente),
a AUC0-24 h plasmática de caspofungina após doses
múltiplas foi comparável à observada em adultos que receberam
caspofungina a 50 mg/dia. No 1º dia de administração, a
AUC0-24 h foi pouco maior em crianças do que em
adultos para essas comparações (37% de aumento para a comparação de
50 mg/m2/dia com 50 mg/dia). No entanto, deve-se
reconhecer que os valores de AUC no 1º dia nessas crianças
foram ainda menores do que os observados em adultos em condições de
estado de equilíbrio. 

Em crianças jovens e pré-escolares (3 a 23 meses de idade) que
receberam caspofungina a 50 mg/m2 diariamente (máximo de
70 mg diariamente), a AUC0-24 h plasmática de
caspofungina após doses múltiplas foi comparável à observada
em adultos que receberam caspofungina a 50 mg diariamente. Como em
crianças de mais idade, essas crianças mais novas que receberam 50
mg/m2 diariamente tiveram valores de AUC0-24
h
 discretamente mais altos no 1º dia em relação aos
adultos que receberam a dose diária padrão de 50 mg. Os resultados
farmacocinéticos da caspofungina obtidos com crianças mais novas (3
a 23 meses de idade) que receberam 50 mg/m2 de
caspofungina diariamente foram similares aos resultados
farmacocinéticos de crianças de mais idade (2 a 11 anos de
idade) que receberam o mesmo esquema posológico. 

Em neonatos e bebês (lt; 3 meses) que receberam caspofungina a
25 mg/m2 diariamente, a concentração de pico da
caspofungina (C1 h) e a concentração de vale da caspofungina (C24
h) após doses múltiplas foram comparáveis às observadas em
adultos que receberam caspofungina a 50 mg diariamente. No 1º dia,
a C1 h foi comparável e a C24 h foi modestamente elevada (36%)
nesses neonatos e bebês, em relação aos adultos. 

As medidas de AUC0-24 h não foram realizadas nesse
estudo em razão da amostragem plasmática esparsa. 

Deve-se observar que a eficácia e a segurança de Acetato de
Caspofungina (substância ativa) não foram adequadamente avaliadas
nos estudos clínicos prospectivos que incluíram neonatos e
bebês com menos de 3 meses de idade.

Farmacodinâmica 

Atividade in vitro

A caspofungina exerce atividade in vitro contra
espécies de Aspergillus (incluindo Aspergillus
fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus
nidulans, Aspergillus terreus e Aspergillus candidus
) e
espécies de Candida (incluindo Candida albicans,
Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida guilliermondii,
Candida kefyr, Candida krusei, Candida lipolytica, Candida
lusitaniae, Candida parapsilosis, Candida rugosa e Candida
tropicalis
). Um teste de sensibilidade foi realizado de acordo
com uma modificação dos métodos M38-A (para espécies de
Aspergillus) e M27-A (para espécies de Candida)
do Instituto de Padrões Clínicos e Laboratoriais (Clinical and
Laboratory Standards Institute
– CLSI, anteriormente conhecido
como Comitê Nacional de Padrões Clínico-Laboratoriais, National
Committee for Clinical Laboratory Standards
– NCCLS). Não
foram estabelecidos métodos padronizados de teste de sensibilidade
para equinocandinas e os resultados dos estudos de sensibilidade
não se correlacionam necessariamente com o resultado
clínico. 

Atividade in vivo

A caspofungina foi ativa quando administrada por via parenteral
a animais imunocompetentes e imunossuprimidos com infecções
disseminadas por Aspergillus e Candida, para as
quais os endpoints foram aumento da sobrevida dos animais
infectados (Aspergillus e Candida) e
desaparecimento dos fungos nos órgãos- lvo (Candida). A
caspofungina também exerceu atividade em animais imunodeficientes
depois de uma infecção disseminada por C. glabrata, C. krusei,
C. lusitaniae, C. parapsilosis
ou C. tropicalis, para
a qual o endpoint foi o desaparecimento de
Candida nos órgãos-alvo. Em um modelo de infecção pulmonar
letal por A. fumigatus em ratos, a caspofungina foi
extremamente ativa na prevenção e no tratamento da aspergilose
pulmonar.

Resistência cruzada

A acetato de caspofungina exerce atividade contra cepas de
Candida com resistência intrínseca ou adquirida a
fluconazol, anfotericina B ou flucitosina, compatível com seus
mecanismos distintos de ação. 

Resistência à medicação

Durante o tratamento foram identificados, em alguns pacientes,
mutantes de Candida com suscetibilidade reduzida ao
acetato de caspofungina. Os valores de MIC para o acetato de
caspofungina não podem ser utilizados para indicação do resultado
clínico, já que a correlação entre valores de MIC e o resultado
clínico ainda não foi estabelecida e, portanto, a relevância para o
resultado clínico é desconhecida.

O desenvolvimento de resistência in vitro das espécies
de Aspergillus à caspofungina não foi estudado. Não foi
observada resistência à medicação em pacientes com candidíase ou
aspergilose invasiva em experiências clínicas limitadas. A
incidência de resistência à medicação em vários isolados clínicos
de espécies de Candida e Aspergillus é
desconhecida. 

Berk, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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