Aval Hct Bula

Aval HCT

Considerando que a monoterapia inicial é eficaz em apenas 40% a
50% dos casos, pode-se considerar o uso de associações de fármacos
anti-hipertensivos como terapia alternativa para os casos nos quais
o efeito anti-hipertensivo da terapia com apenas uma das duas
drogas não for suficiente.

Contraindicação do Aval HCT

  • Hipersensibilidade conhecida a valsartana, hidroclorotiazida,
    outros derivados das sulfonamidas ou a qualquer um dos excipientes
    de valsartana + hidroclorotiazida;
  • Gravidez;
  • Por causa da hidroclorotiazida, valsartana + hidroclorotiazida
    é contraindicado para pacientes com anúria. Pacientes com cirrose
    biliar e colestase.

Uso concomitante de bloqueadores do receptor de angiotensina
(BRA’s) – incluindo valsartana – ou inibidores da enzima conversora
de angiotensina (IECAs) com alisquireno em pacientes com diabetes
tipo 2.

Como usar o Aval HCT

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

A dose recomendada de valsartana + hidroclorotiazida é de 1
comprimido uma vez ao dia.

Quando clinicamente apropriado pode ser usado 80 mg de
valsartana e 12,5 mg de hidroclorotiazida ou 160 mg de valsartana e
12,5 mg de hidroclorotiazida ou 320 mg de valsartana e 12,5 mg de
hidroclorotiazida. Quando necessário, 160 mg de valsartana e 25 mg
de hidroclorotiazida ou 320 mg de valsartana e 25 mg de
hidroclorotiazida pode ser usado. O efeito anti-hipertensivo máximo
manifesta-se dentro de 2 a 4 semanas.

Insuficiência renal

Não é necessário ajustar a dose em pacientes com insuficiência
renal leve a moderada (Taxa de Filtração Glomerular (TFG) ≥ 30
mL/min). Devido ao componente hidroclorotiazida, valsartana +
hidroclorotiazida é contraindicada em pacientes com anúria e deve
ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência renal
grave (TFG lt;30 mL/min).

Diuréticos tiazídicos são ineficientes como monoterapia na
insuficiência renal grave (TFG lt; 30 mL/min), mas podem ser úteis
nestes pacientes quando utilizados com a devida cautela e em
combinação com um diurético de alça, mesmo em pacientes com TFG lt;
30 mL/min.

Insuficiência hepática

Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com
insuficiência hepática leve a moderada. Devido ao componente
hidroclorotiazida, valsartana + hidroclorotiazida deve ser
utilizada com cautela especial em pacientes com insuficiência
hepática grave.

Devido ao componente valsartana, valsartana + hidroclorotiazida
deve ser utilizada com cautela especial em pacientes com distúrbios
biliares obstrutivos.

Pacientes pediátricos (abaixo de 18 anos)

A segurança e a eficácia de valsartana + hidroclorotiazida não
foram estabelecidas.

Pacientes idosos

Não é necessário ajuste de dose.

Precauções do Aval HCT

Alterações dos eletrólitos séricos

O uso concomitante com diuréticos poupadores de potássio,
suplementos de potássio, substitutos do sal que contenham potássio
ou outros medicamentos que aumentem o nível sérico de potássio
(heparina, etc.) deve ser realizada com cautela.

Os diuréticos tiazídicos podem precipitar um novo início de
hipocalemia ou exacerbar a hipocalemia preexistente. Os diuréticos
tiazídicos devem ser administrados com cautela em pacientes com
condições que envolvam perda de potássio elevada, por exemplo
nefropatia depletora de sal e insuficiência pré-renal
(cardiogênica) da função renal. Se a hipocalemia for acompanhada
por sinais clínicos (por ex.: fraqueza muscular, parestesia ou
alterações no EEG), A valsartana + hidroclorotiazida deverá ser
descontinuado. A correção da hipocalemia e qualquer hipomagnesemia
coexistente é recomendada antes de iniciar com os tiazídicos. As
concentrações séricas do potássio e magnésio devem ser verificadas
periodicamente. Todos os pacientes recebendo diuréticos tiazídicos
devem ser monitorados para desequilíbrios dos eletrólitos,
particularmente o potássio.

Diuréticos tiazídicos podem precipitar um novo início de
hiponatremia e alcalose hipoclorêmica ou exacerbar a hiponatremia
preexistente. A hiponatremia acompanhada de sintomas neurológicos
(náusea, desorientação progressiva, apatia) foi observada em casos
isolados. O monitoramento regular das concentrações séricas de
sódio é recomendado.

Pacientes com depleção de sódio e/ou
hipovolemia

Em pacientes com depleção grave de sódio e/ou hipovolemia, como
nos que estejam recebendo altas doses de diuréticos, pode ocorrer,
em casos raros, hipotensão sintomática após o início da terapia com
valsartana + hidroclorotiazida.

A valsartana + hidroclorotiazida deverá ser utilizada apenas
após a correção de qualquer depleção preexistente de sódio e/ou
hipovolemia, caso contrário o tratamento deverá ser iniciado sob
supervisão médica.

Se ocorrer hipotensão, manter o paciente em posição supina e, se
necessário, administrar infusão de solução salina fisiológica por
via intravenosa. O tratamento com valsartana + hidroclorotiazida
pode ser reintroduzido assim que a pressão arterial estiver
estabilizada.

Pacientes com estenose arterial renal

A valsartana + hidroclorotiazida deve ser utilizada com cautela
para tratar a hipertensão em pacientes com estenose de artéria
renal unilateral ou bilateral ou estenose em rim único, uma vez que
a ureia e a creatinina séricas podem aumentar nestes pacientes.

Pacientes com insuficiência renal

Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com
insuficiência renal leve a moderada (TFG ≥ 30 mL/min). Devido ao
componente hidroclorotiazida, utilizar valsartana +
hidroclorotiazida com cautela em insuficiência renal grave (TFG lt;
30 mL/min). Os diuréticos tiazídicos podem precipitar a azotemia em
pacientes com doença crônica dos rins. Eles são ineficientes como
monoterapia em insuficiência renal grave (TFG lt; 30 mL/min), mas
podem ser úteis quando utilizados com cautela em combinação com
diuréticos de alça até mesmo nos pacientes com TFG lt; 30
mL/min.

O uso de bloqueadores do receptor de angiotensina (BRAs) –
incluindo valsartana – ou inibidores da ECA juntamente com
alisquireno deve ser evitado em pacientes com disfunção renal grave
(TFG lt; 30 mL/min).

Pacientes com Insuficiência hepática

Em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada não é
necessário ajuste de dose.

A valsartana + hidroclorotiazida deverá ser utilizada com
cautela especial em pacientes com distúrbios biliares obstrutivos e
em pacientes com insuficiência hepática grave.

Angioedema

Angioedema, incluindo inchaço da laringe e glote, causando a
obstrução da via aérea e/ou inchaço da face, lábios, faringe e/ou
língua foi reportado em pacientes tratados com valsartana; alguns
destes pacientes apresentaram angioedema previamente com outros
medicamentos incluindo inibidores da ECA. A valsartana +
hidroclorotiazida deverá ser descontinuada imediatamente em
pacientes que desenvolverem angioedema, e valsartana +
hidroclorotiazida não deverá ser administrada novamente.

Lúpus eritematoso sistêmico

Tem sido relatado que os diuréticos tiazídicos, incluindo a
hidroclorotiazida, exacerbam ou ativam o lúpus eritematoso
sistêmico.

Outros distúrbios metabólicos

Os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, podem
alterar a tolerância à glicose e podem elevar os níveis séricos do
colesterol e dos triglicérides.

Como outros diuréticos, a hidroclorotiazida pode elevar os
níveis séricos de ácido úrico devido ao clearance
(depuração) reduzido de ácido úrico e pode causar ou exacerbar a
hiperuricemia e precipitar a gota em pacientes susceptíveis.

Os diuréticos tiazídicos diminuem a excreção urinária de cálcio
e podem causar leve elevação de cálcio sérico na ausência de
distúrbios conhecidos do metabolismo de cálcio.

Uma vez que a hidroclorotiazida pode elevar as concentrações
séricas de cálcio, esta deve ser utilizada com cautela em pacientes
com hipercalcemia. Hipercalcemia marcada não responsiva à retirada
de tiazídicos ou ≥ 12 mg/dL pode ser evidência de um processo
hipercalcêmico subjacente independente de tiazídicos.

Alterações patológicas na glândula da paratireoide de pacientes
com hipercalcemia e hipofosfatemia foram observadas em alguns
pacientes sob terapia prolongada com tiazídicos. Se ocorrer
hipercalcemia, esclarecimentos diagnósticos serão necessários.

Geral

Reações de hipersensibilidade à hidroclorotiazida são mais
prováveis em pacientes com alergia e asma.

Glaucoma agudo de ângulo fechado

A hidroclorotiazida, uma sulfonamida, foi associada com uma
reação idiossincrática resultando em miopia aguda e glaucoma agudo
de ângulo fechado transitório. Os sintomas incluem início agudo da
redução da acuidade visual ou dor ocular e tipicamente ocorrem
dentro de horas a semanas após o início da terapia. Se não tratado,
o glaucoma agudo de ângulo fechado pode levar a perda permanente da
visão.

O tratamento primário é descontinuar a hidroclorotiazida o mais
rápido possível.

Tratamento médico ou cirúrgico imediatos podem precisar ser
considerados se a pressão intraocular permanecer descontrolada.
Fatores de risco para desenvolver o glaucoma agudo de ângulo
fechado podem incluir histórico de alergia a sulfonamida ou a
penicilina.

Pacientes com falência cardíaca/ pós infarto do
miocárdio

Em pacientes nos quais a função renal pode depender da atividade
do sistema da renina-angiotensina-aldosterona (por ex.: pacientes
com falência cardíaca congestiva grave), o tratamento com
inibidores da enzima conversora de angiotensina ou antagonista dos
receptores de angiotensina foi associado com oligúria e/ou azotemia
progressiva, e em casos raros com falência renal aguda e/ou morte.
Na avaliação de pacientes com falência renal ou pós infarto do
miocárdio deve ser sempre incluída a avaliação da função renal.

Duplo Bloqueio do Sistema Renina-Angiotensina
(SRA)

É necessário precaução na coadministração de BRAs, incluindo
valsartana, com outros agentes inibidores da SRA como IECAs ou
alisquireno.

Mulheres com potencial para engravidar

Assim como para qualquer medicamento que age diretamente no
SRAA, a valsartana + hidroclorotiazida não deverá ser utilizada em
mulheres que estão planejando engravidar. Os profissionais de saúde
prescrevendo qualquer agente que atue no SRAA devem orientar as
mulheres com potencial para engravidar sobre os potenciais riscos
destes agentes durante a gravidez.

Gravidez

Assim como para qualquer medicamento que age diretamente no
SRAA, a valsartana + hidroclorotiazida não deverá ser utilizada em
mulheres grávidas. Devido ao mecanismo de ação dos antagonistas de
angiotensina II, o risco para o feto não deve ser excluído.

Em exposição do útero aos inibidores da enzima conversora
de angiotensina (ECA) (uma classe específica de medicamentos que
agem no sistema renina-angiotensina-aldosterona – SRAA),
administrados às gestantes durante o segundo e terceiro trimestres
da gestação, houve lesões e morte de feto em desenvolvimento.

Além disso, nos dados retrospectivos, o uso de inibidores da ECA
no primeiro trimestre foi associado a um risco potencial de
anomalias congênitas. Houve relatos de aborto espontâneo,
oligodrâmnio e disfunção renal no recém-nascido quando a mulher
grávida tomou a valsartana inadvertidamente. Os médicos que
prescrevem qualquer agente que atue no SRAA devem aconselhar as
mulheres com potencial de engravidar sobre o risco potencial destes
agentes durante a gravidez.

A exposição intrauterina a diuréticos tiazídicos, incluindo a
hidroclorotiazida, está associada com icterícia ou trombocitopenia
fetal ou neonatal, e pode estar associada com outras reações
adversas que ocorreram em adultos.

Se ocorrer gravidez durante o tratamento, valsartana +
hidroclorotiazida deve ser descontinuada assim que possível.

Categoria de risco na gravidez: D.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Lactação

Não se sabe se a valsartana é excretada no leite humano. A
valsartana foi excretada no leite de ratas lactantes. A
hidroclorotiazida atravessa a placenta e é excretada no leite
humano. Portanto, não se recomenda o uso de valsartana +
hidroclorotiazida em lactantes.

Fertilidade

Não há nenhuma informação sobre os efeitos de valsartana ou
hidroclorotiazida na fertilidade humana. Estudos em ratos não
demonstraram efeito de valsartana ou hidroclorotiazida na
fertilidade.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou
operar máquinas

Assim como com outros agentes anti-hipertensivos, recomenda-se
cautela ao se operar máquinas e/ou dirigir veículos.

Este medicamento pode causar
dopping.

Reações Adversas do Aval HCT

As reações adversas reportadas em estudos clínicos e em achados
laboratoriais ocorrendo mais frequentemente com valsartana e
hidroclorotiazida versus placebo e relatos individuais
pós-comercialização estão apresentados abaixo de acordo com o
sistema de classe de órgãos. As reações adversas conhecidas por
ocorrerem com cada componente individualmente, mas que não foram
vistas em estudos clínicos, podem ocorrer durante o tratamento de
valsartana + hidroclorotiazida.

Reações adversas ao medicamento estão listadas por frequência, a
mais frequente primeiro, utilizando a seguinte convenção:

  • Muito comum (gt; 1/10);
  • Comum (gt; 1/100, lt; 1/10);
  • Incomum (gt; 1/1.000, lt; 1/100);
  • Rara (gt; 1/10.000, lt; 1/1.000);
  • Muito rara (lt; 1/10.000);
  • Desconhecida (não pode ser estimada pelos dados
    disponíveis).

Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas estão
listadas em ordem decrescente de gravidade.

Frequência das reações adversas ao medicamento com
valsartana/ hidroclorotiazida

Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático

Desconhecida:

Neutropenia.

Distúrbios do metabolismo e nutrição

Incomum:

Desidratação.

Desconhecida:

Hipocalemia, hiponatremia.

Distúrbios do sistema nervoso

Muito rara:

Tontura.

Incomum:

Parestesia.

Desconhecida:

Síncope.

Distúrbios dos olhos

Incomum:

Visão borrada.

Distúrbios do ouvido e do labirinto

Incomum:

Zumbido.

Distúrbios vasculares

Incomum:

Hipotensão.

Distúrbios respiratórios torácicos e
mediastínicos

Incomum:

Tosse.

Desconhecida:

Edema pulmonar não cardiogênico.

Distúrbios gastrointestinais

Muito rara:

Diarreia.

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido
conectivo

Incomum:

Mialgia.

Muito rara:

Artralgia.

Distúrbios renais e urinários

Desconhecida:

Comprometimento renal.

Distúrbios gerais e do local de
administração

Incomum:

Fadiga.

Laboratoriais

Desconhecida:

Ácido úrico no sangue aumentado, bilirrubina no sangue e
creatinina no sangue aumentadas, ureia sanguínea aumentada.

Os eventos a seguir também foram observados durante os estudos
clínicos em pacientes hipertensos independente da relação causal
com o medicamento do estudo: dor abdominal, dor no abdômen
superior, ansiedade, artrite, astenia, dor nas costas, bronquite,
bronquite aguda, dor no peito, tontura postural, dispepsia,
dispneia, boca seca, epistaxe, disfunção erétil,
gastroenterite, dor de cabeça, hiperhidrose, hipoestesia,
gripe, insônia, estiramento do ligamento, espasmo muscular, tensão
muscular, congestão nasal, nasofaringite, náusea, dor no pescoço,
edema, edema periférico, otite média, dor nas extremidades,
palpitações, dor faringolaríngea, polaciúria, pirexia, sinusite,
congestão sinusal, sonolência, taquicardia, infecções do trato
respiratório superior, infecções do trato urinário, vertigem,
infecções virais, distúrbios visuais.

Informações adicionais sobre os componentes
individualmente

As reações adversas previamente reportadas com os componentes
individualmente, também podem ter efeitos indesejáveis com
valsartana + hidroclorotiazida, mesmo que não tenham sido
observadas nos estudos clínicos ou durante o período
pós-comercialização.

Reações Valsartana

Distúrbios do sangue e sistema linfático

Desconhecida:

Hemoglobina diminuída, hematócrito diminuído,
trombocitopenia.

Distúrbios do sistema imunológico

Desconhecida:

Hipersensibilidade incluindo doença do soro.

Distúrbios do metabolismo e nutrição

Desconhecida:

Potássio no sangue aumentado.

Distúrbios do ouvido e do labirinto

Incomum:

Vertigem.

Distúrbios vasculares

Desconhecida:

Vasculite.

Distúrbios gastrointestinais

Incomum:

Dor abdominal.

Distúrbios hepatobiliares

Desconhecida:

Testes da função hepática anormais.

Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos

Desconhecida:

Angioedema, rash,dermatite bolhosa, prurido Distúrbios
renais e urinários.

Desconhecida:

Falência renal.

Os eventos a seguir também foram observados durante os estudos
clínicos em pacientes hipertensos independentemente de sua relação
causal com o medicamento do estudo: artralgia, astenia, dor nas
costas, diarreia, tontura, dor de cabeça, insônia, diminuição da
libido, náusea, edema, faringite, rinite, sinusite, infecção do
trato respiratório superior, infecção viral.

Reações Hidroclorotiazida

Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático

Rara:

Trombocitopenia, algumas vezes com púrpura.

Muito rara:

Leucopenia, agranulocitose, falência da medula óssea e anemia
Hemolítica.

Desconhecida:

Anemia aplástica.

Distúrbios do sistema imunológico

Muito rara:

Vasculite necrosante, reações de hipersensibilidade –
desconforto respiratório, incluindo pneumonite eedema pulmonar.

Distúrbios do metabolismo e nutrição

Muito comum:

Principalmente em altas doses, aumento dos lipídeos no
sangue.

Comum:

Hipomagnesemia, hiperuricemia e apetite diminuído.

Rara:

Hipercalcemia, hiperglicemia, glicosúria e piora do estado
metabólico diabético.

Muito rara: 

Alcalose hipoclorêmica.

Distúrbios psiquiátricos

Rara:

Distúrbios do sono.

Distúrbios do sistema nervoso

Rara:

Dor de cabeça, tonturas, depressão e parestesia.

Distúrbios oculares

Rara:

Comprometimento visual, particularmente nas primeiras semanas de
tratamento.

Desconhecida:

Glaucoma de ângulo fechado.

Distúrbios cardíacos

Rara:

Arritmias Distúrbios vasculares.

Comum:

Hipotensão ortostática, que pode ser agravada pelo álcool,
anestésicos ou sedativos.

Distúrbios gastrintestinais

Comum:

Náusea e vômitos leves.

Rara:

Desconforto abdominal, constipação e diarreia.

Muito rara:

Pancreatite.

Distúrbios hepatobiliares

Rara:

Colestase ou icterícia.

Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos

Comum:

Urticária e outras formas de rash.

Rara:

Reação de fotossensibilidade.

Muito rara:

Necrólise epidérmica tóxica, reações parecidas com lúpus
eritematoso cutâneo, reativação do lúpus eritematoso cutâneo.

Desconhecida:

Eritema multiforme.

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido
conjuntivo

Desconhecida:

Espasmo muscular.

Distúrbios renais e urinários

Desconhecida:

Falência renal aguda, distúrbios renais.

Distúrbios do sistema reprodutivo e das
mamas

Comum:

Disfunção erétil.

Distúrbios gerais e condições no local de
administração

Desconhecida:

Pirexia, astenia.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de
Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a
Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Aval HCT

Interação medicamentosa Valsartana +
hidroclorotiazida

As seguintes interações medicamentosas podem ocorrer devido aos
dois componentes (valsartana e/ou hidroclorotiazida) de valsartana
+ hidroclorotiazida:

Lítio

Foram relatados aumentos reversíveis nas concentrações séricas
de lítio e toxicidade durante a administração concomitante de lítio
e inibidores da ECA, antagonistas do receptor de angiotensina II ou
tiazidas. Uma vez que o clearance (depuração) renal do
lítio é reduzido pelas tiazidas, o risco de toxicidade por lítio
pode, presumivelmente, ser aumentado ainda mais com valsartana +
hidroclorotiazida. Portanto, recomenda-se monitoração cuidadosa das
concentrações séricas de lítio durante o uso concomitante.

Interação medicamentosa Valsartana

As seguintes potenciais interações medicamentosas podem ocorrer
devido ao componente valsartana de valsartana +
hidroclorotiazida:

Duplo bloqueio do Sistema Renina-Angiotensina (SRA) com
BRAs, IECAs ou alisquireno

O uso concomitante de bloqueadores do receptor de angiotensina
(BRAs), incluindo valsartana, com outros medicamentos que agem no
SRA é associado com o aumento da incidência de hipotensão,
hipercalemia e alterações na função renal em comparação com a
monoterapia. É recomendado o monitoramento da pressão arterial,
função renal e eletrólitos em pacientes em tratamento com
valsartana + hidroclorotiazida e outros inibidores do SRA.

O uso concomitante de BRAs, incluindo valsartana, ou IECAs com
alisquireno deve ser evitado em pacientes com insuficiência renal
grave (TFG lt; 30 mL/min).

O uso concomitante de BRAs incluindo valsartana, ou IECAs com
alisquireno é contraindicado em pacientes com diabetes tipo 2.

Potássio

O uso concomitante de valsartana + hidroclorotiazida com
suplementos de potássio, diuréticos poupadores de potássio,
substitutos do sal que contenham potássio ou outros medicamentos
que possam alterar os níveis de potássio (heparina, etc.) deve ser
feito com cautela e os níveis de potássio devem ser frequentemente
monitorados.

Anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs) incluindo
Inibidores seletivos da ciclo-oxigenase-2 (Inibidores da
COX-2)

Quando antagonistas da angiotensina II são administrados
simultaneamente com AINEs, a atenuação dos efeitos
anti-hipertensivos pode ocorrer. Além do mais, em pacientes idosos
com hipovolemia (incluindo aqueles sob terapia diurética) ou que
tenham a função renal comprometida, o uso concomitante de
antagonistas da angiotensina II e AINEs pode levar a um aumento do
risco de piora da função renal.

Portanto, o monitoramento da função renal é recomendado quando
do início ou alteração do tratamento dos pacientes tomando
valsartana que estejam tomando AINEs concomitantemente.

Transportadores

Os resultados de um estudo in vitro com tecido de
fígado humano indicaram que a valsartana é um substrato do
transportador de captação hepático OATP1B1 e do transportador de
efluxo hepático MRP2. A coadministração de inibidores dos
transportadores de captação (por exemplo, rifampicina,
ciclosporina) ou dos transportadores de efluxo (por exemplo,
ritonavir) podem aumentar a exposição sistêmica à valsartana.

Durante monoterapia com valsartana, não foram observadas
interações de significância clínica com os seguintes fármacos:
cimetidina, varfarina, furosemida, digoxina, atenolol,
indometacina, hidroclorotiazida, anlodipino e glibenclamida.

Interação medicamentosa Hidroclorotiazida

As seguintes interações medicamentosas potenciais podem ocorrer
em função do componente tiazídico de valsartana +
hidroclorotiazida:

Outros medicamentos anti-hipertensivos

Os diuréticos tiazídicos potencializam a ação dos
anti-hipertensivos e de outros medicamentos anti-hipertensivos (por
ex.: guanetidina, metildopa, betabloqueadores, vasodilatadores,
bloqueadores dos canais de cálcio, inibidores da ECA, bloqueadores
dos receptores da angiotensina (BRA) e inibidores diretos da renina
(IDR)).

Relaxantes musculoesqueléticos

Os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida,
potencializam a ação de relaxantes musculoesqueléticos tais como
derivados do curare.

Medicamentos que afetam os níveis séricos de
potássio

O efeito hipocalêmico dos diuréticos pode ser aumentado pela
administração concomitante de diuréticos depletores de potássio,
corticosteroides, ACTH, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G,
derivados do ácido salicílico ou antiarrítmicos.

Medicamentos que afetam os níveis séricos de
sódio

O efeito hiponatrêmico dos diuréticos pode ser intensificado
pela administração concomitante de medicamentos como
antidepressivos, antipsicóticos, antiepiléticos, etc.

Recomenda-se cautela para a administração a longo prazo destes
medicamentos.

Agentes antidiabéticos

Os diuréticos tiazídicos podem alterar a tolerância à glicose.
Pode ser necessário ajustar a dose de insulina e/ou de
antidiabéticos orais.

Glicosídeos digitálicos

A hipocalemia ou a hipomagnesemia induzidas por diuréticos
tiazídicos podem ocorrer como efeito indesejado, o que favorece a
incidência de arritmia cardíaca induzida por digitálicos.

AINEs e Inibidores seletivos da COX-2

A administração concomitante de anti-inflamatórios
não-esteroidais (por exemplo, derivados do ácido salicílico,
indometacina) pode enfraquecer a atividade diurética e
anti-hipertensiva do componente tiazídico de valsartana +
hidroclorotiazida. A hipovolemia concomitante pode induzir
insuficiência renal aguda.

Alopurinol

A coadministração de diuréticos tiazídicos (incluindo a
hidroclorotiazida) pode aumentar a incidência de reações de
hipersensibilidade ao alopurinol.

Amantadina

A coadministração de diuréticos tiazídicos (incluindo a
hidroclorotiazida) pode aumentar o risco de efeitos adversos
causados pela amantadina.

Agentes antineoplásicos (por ex.: ciclofosfamida,
metotrexato)

A coadministração de diuréticos tiazídicos pode reduzir a
excreção renal de agente citotóxicos e elevar seus efeitos
mielossupressores.

Agentes anticolinérgicos

A biodisponibilidade dos diuréticos tiazídicos pode ser
aumentada por agentes anticolinérgicos (por exemplo, atropina,
biperideno), aparentemente em função do decréscimo da motilidade
gastrintestinal e da taxa de esvaziamento gástrico. No entanto, os
medicamentos procinéticos, como a cisaprida, podem reduzir a
biodisponibilidade dos diuréticos do tipo tiazídicos.

Resinas de trocas iônicas

A absorção dos diuréticos tiazídicos, incluindo a
hidroclorotiazida, é reduzida pela colestiramina ou colestipol. No
entanto, o escalonamento da dose de hidroclorotiazida e resina
provavelmente minimizariam a interação, desde que a
hidroclorotiazida tenha sido administrada no mínimo 4 horas antes
ou de 4 a 6 horas depois da administração de resinas.

Vitamina D

A administração de diuréticos tiazídicos, incluindo a
hidroclorotiazida, com vitamina D ou sais de cálcio pode
potencializar o aumento do cálcio sérico.

Ciclosporina

O tratamento concomitante com ciclosporina pode aumentar o risco
de hiperuricemia e complicações da gota.

Sais de cálcio

A administração concomitante de diuréticos do tipo tiazídicos
pode levar a hipercalcemia devido ao aumento da reabsorção tubular
de cálcio.

Diazóxido

Diuréticos tiazídicos podem aumentar o efeito hiperglicêmico do
diazóxido.

Metildopa

Tem sido relatada na literatura a ocorrência de anemia
hemolítica quando do uso concomitante de hidroclorotiazida e
metildopa.

Álcool, barbitúricos ou narcóticos

A administração concomitante de diuréticos tiazídicos com
álcool, barbitúricos ou narcóticos pode potencializar a hipotensão
ortostática.

Aminas pressoras

A hidroclorotiazida pode reduzir a resposta às aminas pressoras,
como a noradrenalina.

A significância clínica deste efeito é incerto e insuficiente
para excluir seu uso.

Interação Alimentícia do Aval HCT

Tem sido relatado que a administração concomitante com alimentos
pode tanto diminuir como aumentar a disponibilidade sistêmica da
hidroclorotiazida, comparando-se com a administração em jejum.

Ação da Substância Aval HCT

Resultados da eficácia

A administração de valsartana a pacientes com hipertensão reduz
a pressão arterial, sem afetar a frequência cardíaca.

Na maioria dos pacientes, após a administração de uma dose única
oral, o início da atividade anti-hipertensiva ocorre dentro de 2
horas e o pico de redução da pressão arterial é atingido em 4 a 6
horas. O efeito anti-hipertensivo persiste por 24 horas após a
administração. Durante administrações repetidas, a redução máxima
da pressão arterial com qualquer dose é geralmente atingida em 2 a
4 semanas e se mantém durante a terapia em longo prazo. Em
associação com hidroclorotiazida, obtém-se uma redução adicional
significativa na pressão arterial.


Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

Grupo farmacoterapêutico: combinação de
antagonista de angiotensina II (valsartana) com diurético
(hidroclorotiazida).

Código ATC: C09D A03.

O hormônio ativo do SRAA (sistema
renina-angiotensina-aldosterona) é a angiotensina II, formada a
partir da angiotensina I pela ECA (enzima conversora da
angiotensina). A angiotensina II liga-se a receptores específicos
localizados na membrana das células de vários tecidos, exercendo
diversos efeitos fisiológicos, direta e indiretamente, na regulação
da pressão arterial. Por ser um potente vasoconstritor, a
angiotensina II exerce uma resposta pressora direta e, além disso,
promove retenção de sódio e estimula a secreção de aldosterona.

A valsartana é um antagonista dos receptores de angiotensina II
(Ang II) potente e específico, ativo por via oral. Atua
seletivamente no receptor subtipo AT1, responsável pelas
conhecidas ações da angiotensina II. Os níveis plasmáticos elevados
da Ang II após bloqueio da AT1 com valsartana podem
estimular o receptor AT2 não bloqueado, que
aparentemente contrabalanceia o efeito do receptor AT1.
A valsartana não apresenta atividade agonista parcial sobre os
receptores AT1 e apresenta afinidade muito maior (cerca
de 20.000 vezes) para com receptores AT1 do que para com
receptores AT2.

A valsartana não inibe a ECA, também conhecida como cininase II,
que converte Ang I em Ang II e degrada a bradicinina. Nenhuma
potencialização de efeitos colaterais relacionados à bradicinina é
esperada. Em estudos clínicos em que a valsartana foi comparada com
inibidores da ECA, a incidência de tosse seca foi
significativamente menor (p lt; 0,05) em pacientes tratados com
valsartana do que naqueles tratados com inibidores da ECA (2,6%
contra 7,9%, respectivamente).

Em um estudo clínico em pacientes com história de tosse seca
durante terapêutica com inibidores da ECA, 19,5% dos pacientes que
recebiam valsartana e 19,0% dos que recebiam um diurético tiazídico
apresentaram episódios de tosse, comparativamente a 68,5% daqueles
tratados com inibidores da ECA (p lt; 0,05). A valsartana não se
liga ou bloqueia outros receptores hormonais ou canais de íons
importantes na regulação cardiovascular.

O sítio de ação dos diuréticos tiazídicos é, principalmente, o
túbulo contornado distal dos rins.

Está demonstrado que existe uma alta afinidade por receptores no
córtex renal, sendo os mesmos o sítio de ligação principal para a
ação dos diuréticos tiazídicos e a inibição do transporte de NaCl
no túbulo contornado distal. O mecanismo de ação dos diuréticos
tiazídicos é a promoção de uma inibição acentuada do transporte dos
íons Na+ e Cl, talvez por competição pelo
sítio de ligação para Cl, o que afeta os mecanismos de
reabsorção de eletrólitos. Assim, obtém-se diretamente uma excreção
aumentada de sódio e cloro em quantidades aproximadamente iguais.
Indiretamente, a ação diurética reduz o volume plasmático, com
consequente aumento da atividade da renina plasmática, aumento da
secreção de aldosterona, levando ao aumento na perda urinária de
potássio e redução do potássio sérico. A ligação renina-aldosterona
é mediada pela angiotensina II e, portanto, a administração
concomitante de um antagonista de angiotensina II tende a
reverter o quadro de perda urinária de potássio associada a esses
diuréticos.

Farmacocinética Valsartana

Absorção

Após a administração oral de valsartana isoladamente, o pico da
concentração plasmática de valsartana foi alcançado em 2 a 4 horas.
A biodisponibilidade absoluta média para a valsartana é de 23%.
Quando administrado com as refeições, a área sob a curva de
concentração plasmática (AUC) de valsartana sofre redução de 48%,
embora cerca de 8 horas após a administração as concentrações
plasmáticas de valsartana sejam similares em pacientes que
ingeriram o produto em jejum ou com alimentos. A redução da AUC,
entretanto, não se acompanha de redução clinicamente significativa
nos efeitos terapêuticos e a valsartana pode, portanto, ser
administrada com ou sem alimentos.

Distribuição

O estado de equilíbrio do volume de distribuição da valsartana,
após administração intravenosa é de aproximadamente 17 litros,
indicando que a valsartana não é distribuída extensivamente nos
tecidos. A valsartana apresenta alta taxa de ligação às proteínas
séricas (94 a 97%), principalmente à albumina sérica.

Biotransformação / metabolismo

A valsartana não é biotransformada em grande extensão, uma vez
que somente aproximadamente 20% da dose é recuperada como
metabólitos. Um hidroxi metabólito foi identificado no plasma em
concentrações baixas (menos que 10% de valsartana na ASC). Este
metabólito é farmacologicamente inativo.

Eliminação

A valsartana apresenta um decaimento cinético multiexponencial
(t1/2 alfa lt; 1 h e t1/2 beta cerca de 9 h).
A valsartana é primariamente eliminada nas fezes (aproximadamente
83% da dose) e na urina (aproximadamente 13% da dose),
principalmente como fármaco inalterado. Após a administração
intravenosa, o clearance (depuração) plasmático da
valsartana é de aproximadamente 2 L/h e o clearance
(depuração) renal é de 0,62 L/h (aproximadamente 30% do
clearance – depuração – total). A meia-vida da valsartana
é de 6 horas.

A farmacocinética da valsartana é linear no intervalo de dose
testada. Não ocorrem alterações na cinética da valsartana em
administrações repetidas e há pouco acúmulo, quando administrada
uma vez ao dia. As concentrações plasmáticas observadas foram
similares em homens e mulheres.

Farmacocinética Hidroclorotiazida

Absorção

A absorção da hidroclorotiazida, após dose oral, é rápida
(Tmáx em torno de 2 horas). O aumento da AUC (área sob a
curva) na média é linear e proporcional à dose na faixa
terapêutica. Tem sido relatado que a administração concomitante com
alimentos pode tanto diminuir como aumentar a disponibilidade
sistêmica da hidroclorotiazida, comparando-se com a administração
em jejum. A magnitude desses efeitos é pequena e tem pouca
importância clínica. A biodisponibilidade absoluta da
hidroclorotiazida é de 70% após administração oral.

Distribuição

As cinéticas de distribuição e de eliminação têm sido geralmente
descritas como uma função de decaimento biexponencial. O volume
aparente de distribuição é de 4 a 8 L/kg. A hidroclorotiazida
circulante se liga às proteínas plasmáticas (40 a 70%),
principalmente à albumina sérica. A hidroclorotiazida também se
acumula nos eritrócitos aproximadamente 3 vezes mais do que o nível
plasmático.

Biotransformação

A hidroclorotiazida é eliminada predominantemente como fármaco
inalterado.

Eliminação

A hidroclorotiazida é eliminada do plasma com uma meia-vida
média de 6 a 15 horas na fase final de eliminação. Não houve
nenhuma alteração na cinética da hidroclorotiazida em doses
repetidas e a acumulação é mínima quando administrado uma vez ao
dia. Mais de 95% da dose absorvida é excretada como componente
inalterado na urina.

Farmacocinética Valsartana +
hidroclorotiazida

A disponibilidade sistêmica da hidroclorotiazida é reduzida em
cerca de 30% quando o medicamento é coadministrado com valsartana.
A cinética da valsartana não é acentuadamente afetada pela
coadministração com hidroclorotiazida. Essa interação observada não
tem impacto no uso combinado de valsartana e hidroclorotiazida, uma
vez que os estudos clínicos têm demonstrado claramente um efeito
anti-hipertensivo maior do que o obtido com o medicamento isolado
ou com placebo.

Pacientes geriátricos (com 65 anos ou mais)

Observou-se uma exposição sistêmica à valsartana um pouco maior
em indivíduos idosos do que em indivíduos jovens, entretanto, isso
demonstrou não ter qualquer significado clínico.

Dados limitados sugerem que o clearance (depuração)
sistêmico da hidroclorotiazida está reduzido tanto em idosos sadios
como em idosos hipertensos, comparando-se com voluntários jovens
sadios.

Pacientes com insuficiência renal

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com Taxa de
Filtração Glomerular (TFG) entre 30 a 70 mL/min.

Não existem dados disponíveis sobre o uso de valsartana +
hidroclorotiazida em pacientes com insuficiência renal grave (TFG
lt; 30 mL/min) ou em pacientes sob diálise.

A valsartana possui alta taxa de ligação às proteínas
plasmáticas, e não é removida por diálise, enquanto que o
clearance (depuração) da hidroclorotiazida pode ser obtido
pela diálise.

Na presença de insuficiência renal, o pico médio das
concentrações plasmáticas e valores de AUC de hidroclorotiazida são
aumentados e a taxa de excreção urinária é reduzida. Em pacientes
com insuficiência renal leve a moderada, a meia-vida de eliminação
é quase dobrada. O clearance (depuração) renal de
hidroclorotiazida também é reduzido em grande escala quando
comparado com o clearance (depuração) renal de 300 mL/min
de pacientes com função renal normal. Portanto, valsartana +
hidroclorotiazida deverá ser utilizado com cautela em pacientes com
insuficiência renal grave (TFG lt; 30 mL/min).

Pacientes com insuficiência hepática

Em um estudo farmacocinético realizado em pacientes portadores
de distúrbios hepáticos leves (n=6) a moderados (n=5), a exposição
à valsartana aumentou em aproximadamente duas vezes, quando
comparada à de pessoas sadias. Não existem dados sobre o uso de
valsartana em pacientes com distúrbios graves da função
hepática.

Distúrbios hepáticos não afetam significativamente a
farmacocinética da hidroclorotiazida, não sendo necessário qualquer
ajuste de dose.

No entanto, valsartana + hidroclorotiazida deverá ser utilizado
com cautela especial em pacientes com distúrbios biliares
obstrutivos e insuficiência hepática grave.

Dados de segurança pré-clínicos 

Valsartana e hidroclorotiazida

Em diversos estudos pré-clínicos de segurança, realizados com
várias espécies de animais, não houve achado que exclua o uso de
doses terapêuticas de valsartana e hidroclorotiazida em humanos.
Altas doses de valsartana:hidroclorotiazida (100:31,25 a 600:187,5
mg/kg de peso corpóreo) causaram, em ratos, redução nos parâmetros
das células vermelhas do sangue (eritrócitos, hemoglobina e
hematócrito) e demonstraram evidências de alterações na
hemodinâmica renal (aumento moderado a grave da ureia plasmática,
aumento do potássio e do magnésio plasmáticos, aumento leve do
volume urinário dos eletrólitos, basofilia tubular de mínima a
discreta e hipertrofia da arteríola aferente com a maior dose). Em
macacos saguis (doses de 30:9,375 a 400:125 mg/kg), as alterações
foram similares, porém, mais acentuadas, particularmente com a
maior dose, e principalmente nos rins, onde as alterações evoluíram
para uma nefropatia com ureia e creatinina elevadas. Macacos saguis
também tiveram alterações na mucosa gastrointestinal em 30:9,373 a
400:125 mg/kg.

Observou-se, também, em ratos e macacos saguis, hipertrofia das
células justaglomerulares renais. Considerou-se que todas as
alterações foram causadas pela ação farmacológica da associação que
é sinérgica (potencialização do efeito cerca de 10 vezes, quando
comparado com o da valsartana isolada) e não por ação aditiva
produtora de hipotensão prolongada, particularmente em macacos
saguis. Para doses terapêuticas de valsartana + hidroclorotiazida,
em seres humanos, a hipertrofia das células justaglomerulares não
parece ter qualquer relevância clínica. Os principais achados
pré-clínicos de segurança são atribuídos à ação farmacológica dos
compostos, que parecem agir sinergicamente, sem qualquer evidência
de interação entre os mesmos compostos. Na prática clínica, a ação
dos dois compostos é aditiva e os achados pré-clínicos não
demonstram ter qualquer significado clínico. A combinação
valsartana: hidroclorotiazida não foi testada para mutagenicidade,
clastogenicidade ou carcinogenicidade, uma vez que não há evidência
para qualquer interação entre estes dois componentes.

Valsartana

Dados pré-clínicos não revelaram riscos especiais para humanos,
baseados em estudos convencionais de segurança farmacológica,
genotoxicidade, potencial carcinogênico e efeitos na
fertilidade.

Segurança farmacológia e toxicidade de longo
prazo:

Em diversos estudos de segurança pré-clínicos conduzidos em
diversas espécies animais, não houve achados que excluíssem o uso
de doses terapêuticas de valsartana em humanos.

Em estudos de segurança pré-clínicos, altas doses de valsartana
(200 a 600 mg/kg de peso corpóreo) causaram uma redução dos
parâmetros de células vermelhas (eritrócitos, hemoglobina,
hematócrito) em ratos e evidência de alterações na hemodinâmica
renal (nitrogênio na ureia levemente aumentado no sangue e
hiperplasia tubular renal e basofilia em machos). Estas doses em
ratos (200 e 600 mg/kg/dia) são aproximadamente 6 e 18 vezes a dose
máxima recomendada para humanos em uma base de mg/m2 (os
cálculos assumem uma dose oral de 320 mg/dia em um paciente de 60
kg).

Nos macacos saguis, em doses similares, as alterações foram
parecidas embora mais graves, particularmente no rim, onde as
alterações evoluíram para nefropatia incluindo aumento no sangue de
nitrogênio na ureia e creatinina. A hipertrofia das células
justaglomerulares renais também foi observada em ambas as
espécies.

Todas as alterações foram consideradas como sendo causadas pela
ação farmacológica da valsartana, que produz hipotensão prolongada,
particularmente em macacos saguis. Para doses terapêuticas de
valsartana em humanos, a hipertrofia das células justaglomerulares
renais não parece ter nenhuma relevância.

Toxicidade reprodutiva:

A valsartana não apresentou reações adversas sobre o desempenho
reprodutivo de ratos machos ou fêmeas em doses orais de até 200
mg/kg/dia. Em estudos de desenvolvimento embriofetal (segmento II)
em camundongos, ratos e coelhos, foi observada fetotoxicidade em
associação com toxicidade materna em ratos com doses de valsartana
600 mg/kg/dia e em coelhos com doses ≥ 10 mg/kg/dia. Em um
estudo de desenvolvimento de toxicidade peri e pós-natal (segmento
III), a prole das ratas que receberam 600 mg/kg/dia durante o
último trimestre e durante a lactação mostraram uma taxa de
sobrevivência levemente reduzida e um ligeiro atraso no
desenvolvimento.

Mutagenicidade:

A valsartana foi isenta de potencial mutagênico em estudos de
genotoxicidade, quer ao nível do gene ou cromossomo, quando
investigada em vários padrões in vitro e in
vivo
.

Carcinogenicidade:

Não houve evidência de carcinogenicidade quando a valsartana foi
administrada na dieta a camundongos e ratos por 2 anos em doses de
até 160 e 200 mg/kg/dia, respectivamente.

Hidroclorotiazida

A hidroclorotiazida foi testada para mutagenicidade,
clastogenicidade, performance reprodutiva e carcinogenicidade, com
resultados negativos. A hidroclorotiazida não foi teratogênica e
não apresentou efeitos na fertilidade e concepção. Nenhum potencial
teratogênico foi revelado em 3 espécies animais testadas, doses que
eram pelo menos 10 vezes maiores do que as doses recomendadas para
humanos de aproximadamente 1 mg/kg. Uma diminuição no ganho de peso
em filhotes de ratos lactentes foi atribuída à alta dose (15 vezes
a dose humana) e efeitos diuréticos da hidroclorotiazida, com
efeitos subsequentes sobre a produção de leite.

Aval-Hct, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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