Atobach Bula

Atobach

É recomendado que Tacrolimo monoidratado (substância ativa) seja
utilizado concomitantemente com corticosteroides adrenais.

Contraindicação do Atobach

O Tacrolimo monoidratado (substância ativa) é contraindicado
para pacientes com hipersensibilidade ao tacrolimo ou a qualquer
componente da fórmula do medicamento.

Como usar o Atobach

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

Tacrolimo monoidratado (substância ativa)
cápsulas

Resumo das recomendações de dose oral inicial e as
concentrações no sangue total:

População de pacientes

Dose oral inicial*

Concentrações mínimas no sangue total

Adultos – Transplante renal 0,2 mg/kg dia Mês 1 – 3: 7-20 ng/mL
Mês 4 – 12: 5-15 ng/mL
Adultos – Transplante hepático 0,10-0,15 mg/kg/dia Mês 1 -12: 5-20 ng/mL
Crianças – Transplante hepático 0,15-0,20 mg/kg/dia Mês 1 – 12: 5-20 ng/mL

* Nota: dividida em duas doses, administradas a cada 12
horas.

Transplantes Hepáticos

É recomendado que esses pacientes iniciem terapia oral com
Tacrolimo monoidratado (substância ativa) cápsulas se possível. A
dose inicial de Tacrolimo monoidratado (substância ativa) não deve
ser administrada antes de 6 horas depois do transplante. A dose
oral inicial recomendada de Tacrolimo monoidratado (substância
ativa) cápsulas é de 0,10-0,15mg/kg/dia administrado em duas doses
diárias a cada 12 horas. Em pacientes receptores de transplante
hepático, a administração concomitante com suco de toranja
(grapefruit) aumenta as concentrações mínimas de tacrolimo no
sangue.

A dose deve ser titulada com base na avaliação clínica de
rejeição e tolerabilidade. Doses menores de Tacrolimo monoidratado
(substância ativa) podem ser suficientes como terapia de
manutenção. Uma terapia conjunta com corticosteroides adrenais é
recomendada logo após o transplante.

Transplantes Renais

A dose oral inicial recomendada de Tacrolimo monoidratado
(substância ativa) é 0,2 mg/kg/dia administrada a cada 12 horas em
duas doses. A dose inicial de Tacrolimo monoidratado (substância
ativa) pode ser administrada 24 horas depois do transplante, mas
deve ser adiada até a função renal se recuperar (como indicado, por
exemplo, pela creatinina sérica 4mg/dL). Pacientes negros podem
requerer doses mais elevadas para alcançar concentrações sanguíneas
comparáveis.

Pacientes Pediátricos

Pacientes pediátricos receptores de transplante hepático sem
disfunção renal ou hepática preexistente requereram e toleraram
doses mais elevadas que os adultos para alcançar concentrações
sanguíneas similares. Portanto, é recomendado que a terapia seja
iniciada em pacientes pediátricos com uma dose intravenosa inicial
de 0,03-0,05 mg/kg/dia e uma dose oral inicial de 0,15-0,20
mg/kg/dia. Ajustes na dose podem ser necessários. A experiência em
pacientes pediátricos receptores de transplante de rim é
limitada.

Pacientes com Disfunção Renal ou Hepática

Devido ao potencial de nefrotoxicidade, pacientes com disfunção
renal ou hepática devem receber doses no limite inferior das faixas
de dose intravenosa e oral recomendadas. Reduções adicionais na
dose abaixo dessas faixas podem ser necessárias. A terapia de
Tacrolimo monoidratado (substância ativa) usualmente deve ser
adiada em até 48 horas ou mais em pacientes com oligúria
pós-operatória.

Conversão de um Tratamento Imunossupressivo para
Outro

O Tacrolimo monoidratado (substância ativa) não deve ser usado
simultaneamente com ciclosporina. Tacrolimo monoidratado
(substância ativa) ou ciclosporina devem ser descontinuados no
mínimo 24 horas antes de iniciar o outro. Na presença de
concentrações elevadas de Tacrolimo monoidratado (substância ativa)
ou ciclosporina, a administração do medicamento deve, em geral, ser
adiada.

Monitoramento das Concentrações no Sangue

O monitoramento das concentrações de tacrolimo no sangue junto a
outros parâmetros laboratoriais e clínicos é considerado um auxílio
essencial para tratamento do paciente para avaliação de rejeição,
toxicidade, ajustes da dose e adesão ao tratamento. Os fatores que
influenciam a frequência de monitoramento incluem, entre outros,
disfunção hepática ou renal, adição ou descontinuação de
medicamentos com interação potencial e o tempo pós-transplante.

O monitoramento das concentrações no sangue não substitui o
monitoramento das funções renais e hepáticas e biópsias de
tecido. Dois métodos foram usados para ensaio de tacrolimo: o
imunoensaio enzimático de micropartículas (MEIA) e ELISA. Os dois
métodos têm o mesmo anticorpo monoclonal para tacrolimo. A
comparação das concentrações na literatura publicada com as
concentrações de pacientes usando os ensaios atuais deve ser feita
empregando-se o conhecimento detalhado de métodos de ensaio e as
matrizes biológicas.

O sangue total é a matriz de escolha e as amostras devem ser
coletadas em tubos contendo anticoagulante ácido
etilenodiaminotetracético (EDTA). A anticoagulação com heparina não
é recomendada devido à tendência de formar coágulos no recipiente
com o armazenamento. As amostras que não forem analisadas
imediatamente devem ser armazenadas em temperatura ambiente ou
refrigeradas e ensaiadas em até 7 dias; se for necessário armazenar
as amostras por mais tempo, elas devem ser congeladas a -20°C por
até 12 meses.

Transplante Hepático

Embora não haja uma correlação direta entre as concentrações de
tacrolimo e a eficácia do medicamento, dados de estudos Fase II e
III de pacientes submetidos a transplante hepático demonstram uma
incidência crescente de eventos adversos com concentrações mínimas
mais altas no sangue. A maioria dos pacientes permanece estável
quando as concentrações mínimas no sangue são mantidas entre 5 e 20
ng/mL. Pacientes pós-transplante em longo prazo muitas vezes são
mantidos na extremidade mais baixa desse intervalo-alvo.

Dados do estudo clínico dos EUA mostram que as concentrações de
tacrolimo no sangue total, medidas por ELISA, variaram mais na
primeira semana pós-transplante. Após esse período inicial, as
concentrações medianas mínimas de no sangue, medidas em intervalos
entre a segunda semana e um ano pós-transplante, variaram entre 9,8
ng/mL e 19,4 ng/mL.

Transplante Renal

Dados de um estudo Fase 3 de Tacrolimo monoidratado (substância
ativa) junto a azatioprina indicam que concentrações mínimas de
tacrolimo no sangue total, medidas por IMx, variaram mais na
primeira semana de administração. Durante os primeiros três meses
daquele estudo, 80% dos pacientes mantiveram as concentrações
mínimas entre 7-20 ng/mL; posteriormente, entre 5-15 ng/mL, por um
ano.

Em um estudo clínico separado de Tacrolimo monoidratado
(substância ativa) junto ao micofenolato de mofetila (MMF) e
daclizumabe, cerca de 80% dos pacientes mantiveram as concentrações
de tacrolimo no sangue total entre 4-11 ng/mL por um ano
pós-transplante. Em outro estudo clínico de Tacrolimo monoidratado
(substância ativa) junto a MMF e basiliximabe, cerca de 80% dos
pacientes mantiveram as concentrações de tacrolimo no sangue total
entre 6-16 ng/mL durante 1-3 meses, e posteriormente entre 5-12
ng/mL do mês 4 até um ano.

Os riscos relativos de toxicidade e falha de eficácia estão
relacionados às concentrações de mínimas de tacrolimo no sangue
total. Portanto, o monitoramento das concentrações mínimas no
sangue total é recomendado para assistir a avaliação clínica de
toxicidade e falha de eficácia.

Precauções do Atobach

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos
primários de tuberculose.

Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão
devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença
ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce
e tratamento.

A suscetibilidade aumentada a infecções e o possível
desenvolvimento de linfoma podem ser resultado da imunossupressão.
Somente médicos com experiência em terapia de imunossupressão e
tratamento de pacientes com órgãos transplantados devem prescrever
Tacrolimo monoidratado (substância ativa). Pacientes que estão
utilizando o medicamento devem ser acompanhados em instituições com
recursos médicos e laboratoriais adequados. O médico responsável
pela terapia de manutenção deve ter todas as informações
necessárias para o acompanhamento do paciente.

Vinte por cento dos pacientes receptores de transplante renal
que foram tratados com Tacrolimo monoidratado (substância ativa),
sem histórico de diabetes mellitus pré-transplante no
estudo de fase 3, relataram diabetes mellitus
Insulino-dependente Pós-Transplante (DMPT) (veja as tabelas
abaixo). O tempo mediano para o início do diabetes
mellitus Insulino-dependente Pós-Transplante foi de 68
dias. A dependência de insulina foi revertida em 15% dos
pacientes em um ano e em 50% em dois anos após o transplante.

Pacientes negros e hispânicos transplantados apresentaram um
risco mais elevado de desenvolver DMPT.

Incidência de Diabetes mellitus
Insulino-dependente Pós-Transplante (DMPT) e Uso de Insulina em
Pacientes 2 anos Após Transplantes Renais em Estudo Fase
III:

Estado de DMPT*

Tacrolimo

CBIR

Pacientes sem histórico
pré-transplante de diabetes mellitus.
151 151
Novos caso de DMPT*, 1°
Ano
30/151 (20%) 6/151 (4%)
Continua
insulinodependente após um ano, sem histórico anterior de
diabetes.
25/151 (17%) 5/151 (3%)
Novo caso de DMPT* após
1° Ano
1 0
Pacientes com DMPT* após
2 anos
16/151 (11%) 5/151 (3%)

* Uso de insulina por 30 dias consecutivos ou mais, com
intervalo menor que 5 dias, sem histórico anterior de diabetes
mellitus Insulino-dependente ou diabetes mellitus
não Insulino-dependente.

Desenvolvimento de diabetes mellitus
Insulino-dependente Pós-Transplante por Raça e por Grupo de
Tratamento durante o Primeiro Ano Após o Transplante Renal em um
Estudo Clínico Fase III:

* Uso de insulina por 30 dias consecutivos ou mais, com
intervalo maior que 5 dias, sem histórico anterior de diabetes
mellitus Insulino-dependente ou diabetes mellitus
não Insulino-dependente.

A DMPT foi relatada em 18% e 11% dos pacientes receptores de
transplante hepático tratados com Tacrolimo monoidratado
(substância ativa), e foi considerada reversível em 45% e 31%
destes pacientes no primeiro ano após o transplante, nos estudos
americano e europeu, respectivamente. A hiperglicemia, que pode
precisar de tratamento, foi associada ao uso de Tacrolimo
monoidratado (substância ativa) em 47% e 33% dos pacientes
receptores de transplante hepático nos estudos americano e europeu,
respectivamente.

Incidência de diabetes mellitus
Insulino-dependente Pós-Transplante e Uso de Insulina no Primeiro
Ano em Pacientes Receptores de Transplante Hepático:

* Uso de insulina por 30 dias consecutivos ou mais, com
intervalo maior que 5 dias, sem histórico anterior de diabetes
mellitus Insulino-dependente ou diabetes mellitus
Não Insulino-dependente pós-transplante.
**Pacientes sem histórico de diabetes mellitus
Insulino-dependente pós-transplante.

O Tacrolimo monoidratado (substância ativa) pode causar
neurotoxicidade e nefrotoxicidade, particularmente quando usado em
doses elevadas. Nefrotoxicidade foi relatada em aproximadamente 52%
dos pacientes receptores de transplante renal e em 40% e 36%
dos pacientes receptores de transplante hepático que receberam
Tacrolimo monoidratado (substância ativa) nos estudos randomizados
americanos e europeus, respectivamente.

A maior incidência de nefrotoxicidade é vista logo após o
transplante, caracterizada pelo aumento da creatinina sérica e
decréscimo da produção urinária. Pacientes com disfunção renal
devem ser monitorados cuidadosamente, pois a dose de Tacrolimo
monoidratado (substância ativa) pode necessitar redução. Deve ser
considerada a troca para outra terapia imunossupressora em
pacientes com elevação persistente de creatinina sérica que não
respondem a ajustes da dose. Deve-se tomar cuidado ao utilizar
tacrolimo com outros medicamentos nefrotóxicos. Em particular, para
evitar excesso de nefrotoxidade, Tacrolimo monoidratado (substância
ativa) não deve ser usado simultaneamente com ciclosporina. O uso
de Tacrolimo monoidratado (substância ativa) ou ciclosporina deve
ser descontinuado pelo menos 24 horas antes do início do uso do
outro. Em situações de concentrações elevadas de Tacrolimo
monoidratado (substância ativa) ou de ciclosporina, o uso do outro
medicamento deve ser adiado.

Hipercalemia leve a grave foi relatada em 31% dos pacientes
receptores de transplante renal e em 45% e 13% dos pacientes
receptores de transplante hepático tratados com Tacrolimo
monoidratado (substância ativa) em estudos randomizados americanos
e europeus, respectivamente, e pode requerer tratamentoo. Os níveis
séricos de potássio devem ser monitorados e diuréticos poupadores
de potássio não devem ser utilizados durante a terapia com
Tacrolimo monoidratado (substância ativa).

Neurotoxicidade, incluindo tremores, cefaleia e outras
alterações na função motora, no nível mental, e nas funções
sensoriais foram relatadas em aproximadamente 55% dos pacientes
receptores de transplante hepático nos dois estudos randomizados.
Os tremores ocorreram mais frequentemente em pacientes receptores
de transplante renal tratados com Tacrolimo monoidratado
(substância ativa) (54%) em comparação aos pacientes tratados com
ciclosporina. A incidência de outros eventos neurológicos em
pacientes receptores de transplante renal foi similar nos dois
grupos de tratamento.

Tremor e cefaleia foram associados com elevadas concentrações de
tacrolimo no sangue total e podem responder ao ajuste da dose.
Convulsões ocorreram em pacientes adultos e pediátricos que
utilizaram Tacrolimo monoidratado (substância ativa). Coma e
delírios também foram associados com elevada concentração
plasmática de tacrolimo.

Como em pacientes recebendo outros imunossupressores, pacientes
recebendo Tacrolimo monoidratado (substância ativa) tiveram um
risco aumentado de desenvolver linfomas e outras doenças malignas,
particularmente da pele. O risco parece estar relacionado à
intensidade e duração da imunossupressão ao invés de estar
relacionado à utilização de algum agente específico. Um distúrbio
linfoproliferativo relacionado à infecção pelo vírus Epstein-Barr
(EBV) foi relatado em receptores de órgãos transplantados
imunossuprimidos. O risco de distúrbio linfoproliferativo é maior
em crianças mais novas que estão sob o risco da infecção primária
por EBV enquanto estão imunossuprimidas ou que passam a receber
Tacrolimo monoidratado (substância ativa) após um longo período de
terapia de imunossupressão. Devido ao risco de supressão excessiva
do sistema imunológico, o qual pode aumentar a susceptibilidade a
infecções, a combinação de terapias imunossupressoras deve ser
utilizada com cautela.

Assim como com outros agentes imunossupressores, devido ao risco
potencial de alterações malignas na pele, a exposição ao sol e à
luz ultravioleta deve ser limitada através do uso de roupas
protetoras e um protetor solar com fator de proteção alto.

Assim como outros agentes imunossupressores potentes, o
tacrolimo pode causar infecções graves ou oportunistas ou agravar
infecções pré-existentes, que podem resultar em condições
potencialmente sérias ou fatais [por exemplo, leucoencefalopatia
multifocal progressiva associada ao vírus JC (John
Cunningham)].

Há relatos de pacientes tratados com tacrolimo que desenvolveram
encefalopatias como a síndrome de encefalopatia posterior
reversível (PRES).

Se sintomas suspeitos forem observados, medidas confirmatórias
imediatas com exames por imagem e outras medidas adequadas, como a
descontinuação do tratamento, devem ser consideradas.

Casos de aplasia pura da série vermelha (PRCA) foram relatados
em pacientes tratados com tacrolimo. Todos os pacientes relataram
fatores de risco para PRCA, tais como infecção por parvovírus B19,
doença de base ou medicamentos concomitantes associados com
PRCA.

A coadministração com inibidores fortes de CYP3A4 (por exemplo,
telaprevir, boceprevir, ritonavir, cetoconazol, itraconazol,
voriconazol, claritromicina) ou indutores fortes (por exemplo,
rifampicina, rifabutina) não é recomendada sem ajustes no esquema
de administração de tacrolimo e subsequente monitoramento das
concentrações de tacrolimo no sangue total e de reações adversas
associadas ao tacrolimo.

Ao coadministrar tacrolimo com outros substratos e/ou inibidores
de CYP3A4 que também tenham o potencial de prolongar o intervalo
QT, recomenda-se uma redução da dose de tacrolimo, monitoramento
atento das concentrações de tacrolimo no sangue total e do
prolongamento do intervalo QT. Foi relatado que o uso de tacrolimo
com amiodarona resulta em concentrações elevadas de tacrolimo no
sangue total, com ou sem prolongamento concomitante do intervalo
QT.

Há relatos de perfuração gastrintestinal em pacientes tratados
com tacrolimo, embora todos os casos tenham sido considerados como
uma complicação da cirurgia de transplante ou acompanhados por
infecção, divertículo ou neoplasia maligna. Como a perfuração
gastrintestinal é considerada um evento clinicamente importante,
que pode resultar em uma condição séria ou com risco à vida,
tratamentos adequados, incluindo cirurgia, devem ser considerados
imediatamente após a ocorrência de um sintoma suspeito.

O tacrolimo pode prolongar o intervalo QT e pode causar Torsade
de Pointes.

Deve haver atenção especial aos pacientes com fatores de risco
para prolongamento do intervalo QT (incluindo, entre outros,
prolongamento congênito ou adquirido do QT, medicações
concomitantes que sabidamente prolongam o intervalo QT ou que
aumentam a exposição ao tacrolimo).

Hipertensão é um efeito adverso comum da terapia com Tacrolimo
monoidratado (substância ativa). Hipertensão leve ou moderada é
mais frequentemente relatada que hipertensão grave. Terapia
anti-hipertensiva pode ser necessária; o controle da pressão
sanguínea pode ser realizado com a utilização de qualquer
anti-hipertensivo. Como tacrolimo pode causar hipercalemia,
diuréticos poupadores de potássio devem ser evitados.

Enquanto agentes bloqueadores do canal de cálcio podem ser
eficazes no tratamento da hipertensão associada ao uso de Tacrolimo
monoidratado (substância ativa), deve-se tomar cuidado já que a
interferência de tacrolimo no metabolismo pode requerer redução da
dose.

Pacientes com Disfunção Renal e Hepática

Para pacientes com insuficiência renal algumas evidências
sugerem que devem ser utilizadas doses menores.

A utilização de Tacrolimo monoidratado (substância ativa) por
pacientes receptores de transplante hepático sofrendo de
insuficiência hepática pós-transplante pode ser associada com o
risco aumentado de desenvolvimento de insuficiência renal
relacionada aos níveis elevados de tacrolimo no sangue total. Esses
pacientes devem ser monitorados até o final do tratamento e ajustes
na dose devem ser considerados. Algumas evidências sugerem que
devem ser usadas doses menores para esses pacientes.

Hipertrofia do Miocárdio

A hipertrofia do miocárdio tem sido relatada em associação com a
administração de Tacrolimo monoidratado (substância ativa), e é
geralmente manifestada por aumentos concêntricos da espessura da
parede ventricular posterior esquerda e do septo interventricular
demonstrados por ecocardiografia. A hipertrofia foi observada em
crianças e adultos.

Essa condição parece ser reversível na maioria dos casos após a
redução da dose ou descontinuação da terapia.

Em um grupo de 20 pacientes com ecocardiogramas pré e
pós-tratamento que mostraram evidências de hipertrofia do
miocárdio, o valor médio da concentração de tacrolimo no sangue
total durante o período anterior ao diagnóstico de hipertrofia do
miocárdio estava na faixa de 11 a 53 ng/mL em crianças com idade de
0,4 a 2 anos (N=10), 4 a 46 ng/mL em crianças com idade de 2 a 15
anos (N=7) e 11 a 24 ng/mL em adultos com idade de 37 a 53 anos
(N=3).

Em pacientes que desenvolveram insuficiência renal ou
manifestações clínicas de disfunção ventricular enquanto estavam
sob terapia com Tacrolimo monoidratado (substância ativa), deve ser
considerada uma avaliação ecocardiográfica. Se a hipertrofia do
miocárdio for diagnosticada, a redução da dose ou a descontinuação
do uso de Tacrolimo monoidratado (substância ativa) devem ser
consideradas.

Gravidez e Lactação

Categoria de risco na gravidez: C.

Em estudos de reprodução em ratos e coelhos, efeitos adversos
foram observados nos fetos principalmente em doses elevadas que
foram tóxicas para as fêmeas. O tacrolimo, administrado por via
oral em doses de 0,32 e 1,0 mg/kg durante a organogênese em
coelhos, foi associado com toxicidade materna assim como um aumento
na incidência de abortos; essas doses são equivalentes a 0,5-1,0
vez e 1,6-3,3 vezes a faixa de dose clínica recomendada (0,1-0,2
mg/kg) baseada na adequação para a área da superfície corporal.
Somente em doses elevadas foi detectado, também, um aumento na
incidência de malformações e variações de desenvolvimento.

O tacrolimo, administrado por via oral em doses de 3,2 mg/kg
durante a organogênese em ratos, foi associado com toxicidade
materna e causou aumento na reabsorção tardia, decréscimo no número
de nascimentos vivos e diminuição no peso e na viabilidade dos
filhotes. O tacrolimo foi associado com a redução no peso dos
filhotes, quando administrado por via oral na dose de 1,0 e 3,2
mg/kg (equivalente a 0,7-1,4 e 2,3-4,6 vezes a faixa de dose
clínica recomendada baseada na adequação para a área da superfície
corporal) em ratas prenhes após a organogênese e durante a
lactação.

Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres
grávidas. O tacrolimo é transferido através da placenta. O uso de
tacrolimo durante a gravidez foi associado com hipercalemia
neonatal e disfunção renal. O Tacrolimo monoidratado (substância
ativa) deve ser usado durante a gravidez somente se o benefício
para a mãe justificar o risco potencial ao feto. Uma vez que o
tacrolimo é excretado no leite humano, a amamentação durante o
tratamento deve ser evitada.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Pacientes Pediátricos

A experiência com Tacrolimo monoidratado (substância ativa) em
pacientes pediátricos receptores de transplantes renais é limitada.
Transplantes hepáticos bem sucedidos foram observados em pacientes
pediátricos (idade até 16 anos) utilizando-se Tacrolimo
monoidratado (substância ativa). Dois estudos randomizados, com
controle ativo com uso de Tacrolimo monoidratado (substância ativa)
em transplante primário de fígado incluíram 56 pacientes
pediátricos. Trinta e um pacientes foram randomizados para receber
terapia baseada em Tacrolimo monoidratado (substância ativa) e 25
para receber terapia baseada em ciclosporina.

Adicionalmente, um mínimo de 122 pacientes foram incluídos em um
estudo não controlado para o uso de tacrolimo em transplante
hepático com doador vivo. Pacientes pediátricos, geralmente,
requerem doses maiores de Tacrolimo monoidratado (substância ativa)
para manter concentrações sanguíneas mínimas similares as de
adultos.

Reações Adversas do Atobach

Transplantes Hepáticos

As principais reações adversas de Tacrolimo monoidratado
(substância ativa) são tremores, cefaleia, diarreia, hipertensão,
náuseas e disfunção renal. Ocorrem com administração via oral e
intravenosa de Tacrolimo monoidratado (substância ativa) e podem
responder a uma redução da dose. A diarreia foi associada, algumas
vezes, com outros problemas gastrintestinais assim como náusea e
vômito. Hipercalemia e hipomagnesemia ocorreram em pacientes
recebendo terapia com Tacrolimo monoidratado (substância ativa).
Hiperglicemia também foi observada em muitos pacientes; alguns
necessitaram terapia com insulina.

A incidência de eventos adversos foi determinada em dois estudos
comparativos randomizados em transplantes hepáticos com 514
pacientes recebendo tacrolimo e esteroides e 515 pacientes
recebendo um tratamento baseado na ciclosporina. A proporção de
pacientes relatando mais de um evento adverso foi 99,8% no grupo do
tacrolimo e 99,6% no grupo ciclosporina.

Os eventos adversos relatados por mais de 15% dos pacientes
receptores de transplante hepático tratados com tacrolimo
(resultados combinados de dois estudos controlados) estão a seguir,
por sistema e por ordem de frequência: cefaleia, tremor, insônia,
parestesia, diarreia, náusea, constipação, teste de função hepática
anormal, anorexia, vômito, hipertensão, função renal anormal,
aumento da creatinina, aumento do nitrogênio da ureia sanguínea,
infecção do trato urinário, oligúria, hipercalemia, hipocalemia,
hiperglicemia, hipomagnesemia, anemia, leucocitose,
trombocitopenia, dor abdominal, dor, febre, astenia, dor nas
costas, ascite, edema periférico, efusão pleural, atelectasia,
dispneia, prurido, erupção cutânea.

CBIR = regime imunossupressor baseado em ciclosporina.

Transplantes Renais

As reações adversas mais frequentemente relatadas foram
infecção, tremor, hipertensão, decréscimo da função renal,
constipação, diarreia, cefaleia, dor abdominal e insônia.

Os eventos adversos relatados por mais de 15% dos pacientes
receptores de transplante renal tratados com Tacrolimo monoidratado
(substância ativa) foram: tremor, cefaleia, insônia, parestesia,
tontura, diarreia, náusea, constipação, vômito, dispepsia,
hipertensão, dor no peito, aumento da creatinina, infecção do trato
urinário, hipofosfatemia, hipomagnesemia, hiperlipemia,
hipercalemia, diabetes mellitus, hipocalemia,
hiperglicemia, edema, anemia, leucopenia, infecção, edema
periférico, astenia, dor abdominal, febre, dor nas costas,
dispepsia, aumento da tosse, artralgia, erupção cutânea,
prurido.

Transplante Renal: Eventos adversos com ocorrência gt;
15% no grupo recebendo Prolimus

 

Prolimus

(N = 205)

CBIR
(N = 207)

Sistema Nervoso

Tremor

54

34

Cefaleia

44

38

Insônia

32

30

Parestesia

23

16

Tontura

19

16

Gastrintestinal

Diarreia

44

41

Náusea

38

36

Constipação

35

43

Vômito

29

23

Dispepsia

28

20

Cardiovascular

Hipertensão

50

52

Dor no peito

19 13

Urogenital

Aumento da creatinina

45

42

Infecção do trato urinário

34

35

Metabólico e Nutricional

Hipofosfatemia

49

53

Hipomagnesemia

34

17

Hiperlipemia

31

38

Hipercalemia

31

32

Diabetes mellitus

24

9

Hipocalemia

22

25

Hiperglicemia

22

16

Edema

18

19

Hematológico e Linfático

Anemia

30

24

Leucopenia

15

17

Miscelânea

Infecção

45

49

Edema periférico

36 48

Astenia

34

30

Dor abdominal

33 31

Dor

32

30

Febre

29

29

Dor nas costas

24

20

Sistema Respiratório 

Dispneia

22

18

Aumento da tosse

18

15

Musculo-esquelético

Artralgia

25

24

Pele

Erupção cutânea

17

12

Prurido

15 7

CBIR = regime imunossupressor baseado em ciclosporina.

Reações Adversas Menos Frequentemente
Relatadas

Os eventos adversos a seguir foram relatados tanto em receptores
de transplante de fígado como de rins, que foram tratados com
tacrolimo nos estudos clínicos.

Sistema Nervoso

Sonhos anormais, agitação, amnésia, ansiedade, confusão,
convulsão, choro, depressão, vertigem, euforia, instabilidade
emocional, encefalopatia, acidente vascular cerebral hemorrágico,
alucinações, dor de cabeça, hipertonia, incoordenação, insônia,
monoparesia, mioclonia, compressão de nervo, nervosismo, neuralgia,
neuropatia, parestesia, paralisia flácida, redução da habilidade
psicomotora, psicose, quadriparesia, sonolência, pensamento
anormal, escrita prejudicada.

Órgãos dos Sentidos

Visão anormal, ambliopia, dor de ouvido, otite média, ruídos nos
ouvidos (tinidos).

Gastrintestinal

Anorexia, colangite, icterícia colestática, duodenite,
dispepsia, disfagia, esofagite, flatulência, gastrite,
gastroesofagite, hemorragia gastrintestinal, aumento de gama-GT,
perfuração gastrintestinal, hepatite, hepatite granulomatosa, íleo,
aumento do apetite, icterícia, dano hepático, teste da função
hepática anormal, náusea, náusea e vômito, esofagite ulcerativa,
candidíase oral, pseudocistite pancreática, distúrbio retal,
estomatite, vômito.

Cardiovascular

ECG anormal, angina no peito, arritmia, “flutter” atrial,
fibrilação atrial, falência cardiopulmonar, distúrbio
cardiovascular, falência cardiorespiratória, dor no peito,
tromboflebite profunda, eletrocardiograma anormal, ecocardiograma
anormal, complexo QRS do eletrocardiograma anormal, seguimento ST
do eletrocardiograma anormal, redução da frequência cardíaca,
hemorragia, hipotensão, síncope, hipotensão postural, distúrbio
vascular periférico, flebite, taquicardia, trombose,
vasodilatação.

Urogenital

Insuficiência renal aguda, albuminúria, neuropatia por vírus BK,
espasmos da bexiga, cistite, disúria, hematúria, hidronefrose,
falência renal, necrose tubular renal, noctúria, oligúria, piúria,
nefropatia tóxica, incontinência de esforço, frequência urinária,
incontinência urinária, retenção urinária, vaginite.

Metabólico/Nutricional

Acidose, aumento da fosfatase alcalina, alcalose, aumento das
transaminases (SGPT/SGOT), decréscimo do bicarbonato,
bilirrubinemia, aumento do nitrogênio da ureia sanguínea,
desidratação, aumento da gama-GT, cicatrização anormal,
hipercalcemia, hipercolesterolemia, hiperlipemia, hiperfosfatemia,
hiperuricemia, hipervolemia, hipocalcemia, hipoglicemia,
hipocalemia, hipomagnesemia, hiponatremia, hipofosfatemia,
hipoproteinemia, aumento da desidrogenase láctica, edema
perifércio, ganho de peso.

Endócrino

Síndrome de Cushing, diabetes mellitus.

Hematológico/Linfático

Distúrbio na coagulação, equimose, aumento do hematócrito,
hemoglobina anormal, anemia hipocrômica, leucocitose, leucopenia,
policitemia, diminuição da protrombina, decréscimo do ferro sérico,
trombocitopenia.

Diversos

Abdômen aumentado, abscesso, lesão acidental, reações alérgicas,
celulite, calafrios, quedas, mal estar, síndrome gripal, edema
generalizado, hérnia, mobilidade reduzida, dor, peritonite, reações
de fotossensibilidade, sépsis, intolerância à temperatura,
ulceração.

Musculoesquelético

Artralgia, cãibras, espasmos generalizados, disfunção articular,
cãibras nas pernas, mialgia, miastenia, osteoporose.

Respiratório

Asma, bronquite, aumento da tosse, dispneia, enfisema, soluços,
distúrbio pulmonar, função pulmonar reduzida, pneumotórax, edema
pulmonar, faringite, derrame pleural, pneumonia, distúrbio
respiratório, rinite, sinusite, alteração na voz.

Pele

Acne, alopecia, dermatites esfoliativas, dermatites fúngicas,
herpes simples, herpes zoster, hirsutismo, neoplasia cutânea
benigna, manchas na pele, alteração cutânea, ulceração cutânea,
sudorese.

Pós-comercialização

Os eventos adversos a seguir foram relatados durante a
experiência de comercialização mundial de Tacrolimo monoidratado
(substância ativa). Uma vez que tais eventos são relatados
voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, são
associados com patologias concomitantes, terapias
multimedicamentosas e procedimentos cirúrgicos, nem sempre é
possível estabelecer uma estimativa confiável de sua frequência ou
estabelecer a relação de causalidade com a exposição ao
medicamento. A decisão de incluir estes eventos na bula é,
tipicamente, baseada em um ou mais dos seguintes fatores:

  • Gravidade do evento;
  • Frequência dos relatos;
  • Possibilidade de relação causal com o medicamento.

Houve casos raros de relatos espontâneos de hipertrofia do
miocárdio associada com manifestação clínica de disfunção
ventricular em pacientes recebendo terapia com Tacrolimo
monoidratado (substância ativa).

Outros eventos incluem:

Cardiovascular

Fibrilação atrial, “flutter” atrial, arritmia cardíaca, parada
cardíaca, onda T do eletrocardiograma anormal, rubor, infarto do
miocárdio, isquemia do miocárdio, derrame pericárdico,
prolongamento do intervalo QT, Torsade de Pointes, trombose venosa
profunda nos membros, extrasístole ventricular, fibrilação
ventricular.

Gastrintestinal

Estenose do ducto biliar, colite, enterocolite, gastroenterite,
doença do refluxo gastroesofágico, citólise hepática, necrose
hepática, hepatotoxicidade, esvaziamento gástrico reduzido, gordura
hepática, esteatose hepática, ulceração bucal, pancreatite
hemorrágica, pancreatite necrosante, úlcera gástrica, doença
hepática veno-oclusiva.

Hematológico/Linfático

Agranulocitose, coagulação intravascular disseminada, anemia
hemolítica, neutropenia, pancitopenia, aplasia pura da série
vermelha, púrpura trombocitopênica, púrpura trombocitopênica
trombótica.

Metabólico/Nutricional

Glicosúria, aumento da amilase incluindo pancreatite, perda de
peso.

Diversos

“Ondas” de calor e frio, nervosismo, acessos de calor, falência
múltipla dos órgãos, disfunção primária do enxerto.

Sistema Nervoso

Síndrome do túnel do carpo, infarto cerebral, hemiparesia,
leucoencefalopatia, desordem mental, mudez, síndrome de
encefalopatia posterior reversível (PRES), leucoencefalopatia
multifocal progressiva, quadriplegia, desordens da fala,
síncope.

Respiratório

Síndrome da angústia respiratória aguda, doença pulmonar
intersticial, infiltração pulmonar, angústia respiratória, falência
respiratória.

Pele

Síndrome de Stevens-Johnson, necrose epidérmica tóxica.

Outros sentidos

Cegueira, cegueira cortical, perda da audição incluindo surdez,
fotofobia.

Urogenital

Falência renal aguda, cistite hemorrágica, síndrome urêmica
hemolítica, desordem da micção.

Alterações de exames laboratoriais

A creatinina sérica, o potássio e a taxa de glicose em jejum
devem ser avaliados regularmente. O monitoramento de rotina dos
sistemas metabólico e hematológico deve ser realizado conforme
indicação clínica.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de
Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a
Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Atobach

Devido ao potencial de insuficiência renal aditiva ou sinérgica,
deve-se tomar cuidado ao administrar Tacrolimo monoidratado
(substância ativa) com medicamentos que podem estar relacionados
com disfunção renal. Esses medicamentos incluem, mas não estão
limitados a, aminoglicosídeos, anfotericina B e cisplatina.
Experimentos clínicos iniciais com a coadministração de Tacrolimo
monoidratado (substância ativa) e ciclosporina resultaram em
nefrotoxicidade aditiva/sinérgica.

Os pacientes que trocarem de ciclosporina para Tacrolimo
monoidratado (substância ativa) não devem receber a primeira dose
do mesmo antes de 24 horas depois da última dose de ciclosporina. A
administração de Tacrolimo monoidratado (substância ativa) deve ser
adiada na presença de níveis elevados de ciclosporina.

Fármacos que podem alterar as concentrações de
tacrolimo

Como tacrolimo é metabolizado principalmente pelo sistema
enzimático CYP3A, substâncias que inibem estas enzimas podem
reduzir o metabolismo ou aumentar a biodisponibilidade de tacrolimo
resultando em aumento nas concentrações plasmáticas ou no sangue
total. Drogas que induzem estes sistemas enzimáticos podem aumentar
o metabolismo ou diminuir a biodisponibilidade de tacrolimo,
resultando em redução das concentrações no sangue total ou plasma.
Monitoramento das concentrações sanguíneas e ajustes de dose são
essenciais quando tais drogas são usadas concomitantemente:

Fármacos que podem aumentar as concentrações de
tacrolimo no sangue:

Em um estudo com 6 voluntários sadios, foi observado um aumento
significante na biodisponibilidade oral do tacrolimo (de 14±5% para
30±8%) após o uso concomitante com cetoconazol (200 mg). A
depuração aparente do tacrolimo administrado por via oral
juntamente com cetoconazol diminuiu significativamente quando
comparado com o tacrolimo administrado isoladamente (de 0,430±0,129
L/h/kg vs. 0,148±0,043 L/h/kg).

De modo geral, a administração por via IV não teve a
depuração significativamente alterada pela coadministração com
cetoconazol, no entanto houve uma grande variação entre os
pacientes.

O lansoprazol (CYP2C19, substrato de CYP3A4) tem o potencial de
inibir o metabolismo do tacrolimo mediado por CYP3A4 e, portanto,
aumentar consideravelmente as concentrações de tacrolimo no sangue
total, especialmente em pacientes transplantados que são
metabolizadores deficientes ou intermediários de CYP2C19, em
comparação aos pacientes que metabolizam CYP2C19 de forma
eficiente.

A maioria dos inibidores de protease inibe as enzimas de
CYP3A e pode aumentar as concentrações de tacrolimo no sangue
total. Recomenda-se evitar o uso concomitante de tacrolimo com
nelfinavir, a menos que os benefícios justifiquem os riscos. As
concentrações de tacrolimo no sangue total são acentuadamente
elevadas quando há coadministração de telaprevir ou
boceprevir.

Recomenda-se o monitoramento das concentrações de
tacrolimo no sangue total e das reações adversas associadas a
tacrolimo, além de ajustes adequados no esquema de dose de
tacrolimo quando tacrolimo e inibidores de protease (por exemplo,
ritonavir, telaprevir, boceprevir) são usados
concomitantemente.

Telaprevir

Em um estudo de dose única em 9 voluntários saudáveis, a
coadministração de tacrolimo (dose única de 0,5 mg) com telaprevir
(750 mg três vezes por dia por 13 dias) elevou a Cmáx de
tacrolimo normalizado por dose em 9,3 vezes e a AUC em 70 vezes em
comparação ao tacrolimo isolado.

Boceprevir

Em um estudo de dose única em 12 sujeitos de estudo, a
coadministração de tacrolimo (dose única de 0,5 mg) com boceprevir
(800 mg três vezes por dia por 11 dias) elevou a Cmáx de
tacrolimo em 9,9 vezes e a AUC em 17 vezes em comparação ao
tacrolimo em monoterapia.

Nelfinavir

Com base em um estudo clínico com 5 receptores de transplante
hepático, a coadministração de tacrolimo e nelfinavir aumentou as
concentrações de tacrolimo no sangue de forma significativa e, como
resultado, uma redução de 16 vezes, em média, da dose de tacrolimo
foi necessária para manter as concentrações médias de vale de
tacrolimo de 9,7 ng/mL. Recomenda-se evitar o uso concomitante de
Tacrolimo monoidratado (substância ativa) com nelfinavir, a menos
que os benefícios justifiquem os riscos.

Fármacos que podem diminuir a concentração do tacrolimo
no sangue:

A Erva de São João (Hypericum perforatum) induz o
citocromo CYP3A4 e a glicoproteína P. Uma vez que o tacrolimo é
substrato para o citocromo CYP3A4, há um potencial de que o uso da
Erva de São João em pacientes recebendo Tacrolimo monoidratado
(substância ativa) possa resultar na redução dos níveis de
tacrolimo.

Em um estudo cruzado de dose única em pacientes sadios com
coadministração oral de tacrolimo e hidróxido de alumínio e
magnésio resultou em um aumento de 21% na AUC média do tacrolimo, e
numa redução de 10% na Cmáx média de tacrolimo com
relação a sua administração oral isolado.

Em um estudo com 6 voluntários normais observou-se uma
significante redução na biodisponibilidade oral de tacrolimo (de
14±6% para 7±3%) quando administrado concomitantemente com
rifampicina (600 mg). Além disso, houve um aumento significante da
depuração do tacrolimo (de 0,036±0,008 L/h/kg para 0,053±0,010
L/h/kg) em administração concomitante com rifampicina.

Após a administração concomitante de tacrolimo e sirolimo (2 ou
5 mg/dia) em pacientes receptores de transplante renal estáveis, a
AUC0-12 média e a Cmín reduziram em aproximadamente 30%
com relação ao tacrolimo administrado isoladamente. Após a
administração concomitante de tacrolimo e 1 mg/dia de sirolimo
a

AUC0-12 média e a Cmín reduziram em aproximadamente
3% e 11%, respectivamente. A segurança e eficácia do uso do
tacrolimo em combinação com o sirolimo para prevenção da rejeição a
enxerto não foram estabelecidas, e seu uso não é recomendado.

Outras Interações Medicamentosas

Os imunossupressores podem afetar a vacinação. Portanto, durante
o tratamento com Tacrolimo monoidratado (substância ativa), a
vacinação pode ser menos eficaz. O uso de vacinas vivas deve ser
evitado; vacinas vivas incluem, mas não são limitadas a sarampo,
caxumba, rubéola, poliomielite, BCG, febre amarela e tifoide
TY21a.

Ação da Substância Atobach

Resultados da eficácia

Transplante Hepático

A segurança e eficácia da imunossupressão baseada em Tacrolimo
monoidratado (substância ativa) após transplante ortotópico de
fígado foram avaliadas em dois estudos prospectivos,
multicêntricos, abertos e randomizados. O grupo controle ativo foi
tratado com regime de imunossupressão baseado em ciclosporina.
Ambos os estudos utilizaram concomitantemente corticosteroides
adrenais como parte do regime imunossupressor. Tais estudos foram
desenhados com o objetivo de avaliar se os regimes
imunossupressores eram equivalentes, tendo como desfecho primário a
sobrevida de 12 meses após o transplante do paciente e do enxerto.
A terapia de imunossupressão baseada em Tacrolimo monoidratado
(substância ativa) se mostrou equivalente ao regime imunossupressor
baseado em ciclosporina.

Em um ensaio envolvendo 529 pacientes em 12 centros nos Estados
Unidos, antes da cirurgia 263 pacientes foram randomizados para o
tratamento baseado em Tacrolimo monoidratado (substância ativa),
enquanto 266 para o regime imunossupressor baseado em ciclosporina
(CBIR). Em 10 dos 12 centros o mesmo protocolo de CBIR foi
utilizado, enquanto 2 centros utilizaram protocolos diferentes.

Este ensaio clínico excluiu pacientes com disfunção renal,
falência hepática fulminante com encefalopatia estágio IV e câncer.
Foi permitida a inclusão de pacientes pediátricos (idade ≤ 12
anos).

Em um segundo ensaio clínico, 545 pacientes foram incluídos em 8
centros na Europa, antes da cirurgia 270 pacientes foram
randomizados para o tratamento baseado em Tacrolimo monoidratado
(substância ativa), enquanto 275 para CBIR. Neste estudo cada
centro utilizou o próprio protocolo padrão de CBIR no braço
controle-ativo. Não foram incluídos pacientes pediátricos, mas
permitia a inclusão de indivíduos com disfunção renal, falência
hepática fulminante com encefalopatia estágio IV e outros cânceres
com metástases além do primário hepático.

As sobrevidas do paciente e do enxerto após 1 ano do transplante
no grupo com regime imunossupressor baseado em Tacrolimo
monoidratado (substância ativa) são equivalentes àquelas observadas
nos grupos tratados com CBIR em ambos os estudos. A sobrevida geral
do paciente (grupos recebendo regime imunossupressor baseado em
Tacrolimo monoidratado (substância ativa) e CBIR combinados) foi de
88% no estudo americano e 78% no estudo europeu.

A sobrevida geral do enxerto após 1 ano do transplante (grupos
recebendo regime imunossupressor baseado em Tacrolimo monoidratado
(substância ativa) e CBIR combinados) foi de 81% no estudo
americano e 73% no estudo europeu. Nos dois estudos a mediana de
tempo de conversão da via de administração do Tacrolimo
monoidratado (substância ativa) de IV para oral foi de 2 dias.

Devido a natureza e desenho dos estudos, a comparação de
desfechos secundários, como incidência de rejeição aguda, rejeição
refratária ou uso de OKT3 para rejeição esteroide-resistente, não
pôde ser realizada adequadamente.

Transplante Renal

Foi realizado um estudo clínico de fase III, prospectivo,
randomizado, aberto, multicêntrico, com imunossupressão baseada em
Tacrolimo monoidratado (substância ativa) após transplante renal.
Foram incluídos 412 pacientes receptores de transplante renal em 19
centros de estudo nos Estados Unidos. A terapia iniciou-se assim
que a função renal foi estabelecida, como indicado pela creatinina
sérica ≤ 4 mg/dL (mediana de 4 dias após o transplante, intervalo
de 1 a 14 dias). Pacientes com menos de 6 anos de idade foram
excluídos do ensaio.

Neste estudo foram incluídos 205 pacientes no grupo que recebeu
imunossupressão baseada em Tacrolimo monoidratado (substância
ativa), enquanto 207 pacientes foram randomizados para o grupo
recebendo regime de imunossupressão com ciclosporina. Todos os
pacientes receberam terapia de indução profilática, composta de uma
preparação de anticorpos antilinfócito, corticosteroides e
azatioprina.

As sobrevidas gerais de 1 ano dos pacientes e do enxerto foram
de 96,1% e 89,6%, respectivamente, e foram equivalentes entre os
dois tratamentos do estudo.

Devido a natureza do desenho dos estudos, a comparação de
desfechos secundários, como incidência de rejeição aguda, rejeição
refratária ou uso de OKT-3 para rejeição esteroide-resistente, não
pôde ser realizada adequadamente.


Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

O Tacrolimo monoidratado (substância ativa) prolonga a
sobrevivência do hospedeiro e órgãos transplantados em modelos
animais de transplantes de fígado, rins, coração, medula óssea,
intestino delgado e pâncreas, pulmão e traqueia, pele, córnea e
membros. Em animais, demonstrou-se que Tacrolimo monoidratado
(substância ativa) causa supressão da imunidade humoral e, com
maior extensão, as reações mediadas por células tais como a
rejeição alográfica, hipersensibilidade do tipo tardia,
artrite induzida por colágeno, encefalomielite alérgica
experimental e doença do hospedeiro versus enxerto.

O Tacrolimo monoidratado (substância ativa) inibe a ativação do
linfócito-T, apesar de seu exato mecanismo de ação não ser
conhecido. Evidências experimentais sugerem que o Tacrolimo
monoidratado (substância ativa) se liga a uma proteína
intracelular, FKBP-12. Um complexo de Tacrolimo monoidratado
(substância ativa)-FKBP-12, cálcio, calmodulina e calcineurina
então se forma e a ação da fosfatase da calcineurina é inibida.
Esse efeito pode impedir a desfosforilação e translocação do fator
nuclear das células T-ativadas (NF-AT), um componente nuclear que
inicia a transcrição genética para a formação de linfocinas (tais
como interleucina-2, interferon gama). O resultado do mecanismo é a
inibição da ativação do linfócito-T (isto é, imunossupressão).

Propriedades Farmacocinéticas

A atividade do Tacrolimo monoidratado (substância ativa) é
primariamente devida ao fármaco. Os parâmetros farmacocinéticos do
Tacrolimo monoidratado (substância ativa) foram determinados após
administração intravenosa e oral em voluntários sadios, e em
pacientes receptores de transplante renal e pacientes receptores de
transplante hepático.

Corrigido para biodisponibilidade individual.
* AUC0-120.
**AUC0-72.
***AUC0-inf.
****DP.
= Desvio Padrão.
– Não aplicável.
# Dado indisponível.

Devido à variabilidade interindividual na farmacocinética do
Tacrolimo monoidratado (substância ativa), é necessária a
individualização da posologia para a otimização da terapia.

Os dados farmacocinéticos indicam que as concentrações no sangue
total mais que as concentrações plasmáticas representam o
compartimento de amostragem mais apropriado para descrever a
farmacocinética do Tacrolimo monoidratado (substância ativa).

Absorção

A absorção de Tacrolimo monoidratado (substância ativa) a partir
do trato gastrintestinal após a administração oral é incompleta e
variável. A biodisponibilidade absoluta de Tacrolimo monoidratado
(substância ativa) foi de 17±10% em pacientes adultos receptores de
transplante renal (N=26), 22±6% em pacientes adultos receptores de
transplante hepático (N=17) e 18±5% em voluntários sadios
(N=16).

Um estudo com doses únicas conduzido em 32 voluntários sadios
estabeleceu a bioequivalência de cápsulas com 1 mg e 5 mg. Em outro
estudo com doses únicas em 32 voluntários sadios estabeleceu a
bioequivalência entre as cápsulas de 0,5 mg e 1 mg de Tacrolimo
monoidratado (substância ativa). A concentração máxima de Tacrolimo
monoidratado (substância ativa) no sangue (Cmáx) e a
área sob a curva (AUC) apresentaram um aumento proporcional à dose
em 18 voluntários sadios em jejum que receberam uma dose única oral
de 3,7 e 10 mg.

Em 18 pacientes receptores de transplante renal, concentrações
mínimas de Tacrolimo monoidratado (substância ativa) de 3 a 30
ng/mL medidas 10 a 12 horas após a administração (Cmín)
tiveram boa correlação com a AUC (coeficiente de correlação
0,93).

Em 24 pacientes receptores de transplante hepático em uma faixa
de concentração de 10 a 60 ng/mL, o coeficiente de correlação foi
0,94.

Distribuição

A ligação de Tacrolimo monoidratado (substância ativa) às
proteínas plasmáticas é de aproximadamente 99% e é independente da
concentração dentro da faixa de 5 a 50 ng/mL.

O Tacrolimo monoidratado (substância ativa) é ligado
principalmente à albumina e à alfa-1-glicoproteína ácida, e possui
um elevado nível de associação com eritrócitos. A distribuição do
Tacrolimo monoidratado (substância ativa) entre o sangue total e
plasma depende de alguns fatores como hematócrito, temperatura no
momento da separação do plasma, concentração do fármaco e a
concentração de proteínas plasmáticas. Em um estudo
norte-americano, a razão entre a concentração no sangue total e a
concentração no plasma foi de 35 (intervalo de 12 a 67).

Metabolismo

O Tacrolimo monoidratado (substância ativa) é extensivamente
metabolizado pelo sistema de oxidase de função mista, primariamente
o sistema citocromo P-450 (CPY3A). Foi proposto um caminho
metabólico que leva à formação de 8 metabólitos possíveis. A
desmetilação e a hidroxilação foram identificadas como os
mecanismos primários de biotransformação in vitro. O
metabólito principal identificado em incubações com microssomas
hepáticos humanos é o 13-desmetil Tacrolimo monoidratado
(substância ativa). Em estudos in vitro, foi relatado que
um metabólito 31-desmetil possui a mesma atividade do Tacrolimo
monoidratado (substância ativa).

Excreção

A depuração média após administração intravenosa de Tacrolimo
monoidratado (substância ativa) em voluntários sadios, pacientes
adultos submetidos a transplante de rim e pacientes adultos
submetidos a transplante de fígado é 0,040; 0,083 e 0,053 L/h/kg,
respectivamente. Em humanos, menos de 1% da dose administrada foi
excretada inalterada na urina. Em um estudo de balanço de massa com
Tacrolimo monoidratado (substância ativa) radiomarcado administrado
via intravenosa em 6 voluntários sadios, a recuperação média de
material radiomarcado foi de 77,8±12,7%.

A eliminação fecal foi responsável por 92,4±1,0% e a
meia-vida de eliminação baseada na radioatividade foi de 48,1±15,9
horas, enquanto que a meia-vida baseada na concentração de
Tacrolimo monoidratado (substância ativa) foi 43,5±11,6 horas. A
depuração média do Tacrolimo monoidratado (substância ativa)
radiomarcado foi de 0,029±0,015 L/h/kg e a depuração média de
Tacrolimo monoidratado (substância ativa) não marcado foi de
0,029±0,009 L/h/kg. Quando administrado via oral, a recuperação
média de Tacrolimo monoidratado (substância ativa) radiomarcado foi
94,9±30,7%. A eliminação fecal foi responsável por 92,6±30,7%, a
eliminação urinária por 2,3±1,1% e a meia-vida de eliminação
baseada na radioatividade foi de 31,9±10,5 horas, enquanto que a
baseada na concentração de Tacrolimo monoidratado (substância
ativa) foi de 48,4±12,3 horas. A depuração média do Tacrolimo
monoidratado (substância ativa) radiomarcado foi 0,226±0,116 L/h/kg
e a depuração do Tacrolimo monoidratado (substância ativa) não
marcado foi 0,172±0,088 L/h/kg.

Populações especiais

Pacientes Pediátricos

A farmacocinética de Tacrolimo monoidratado (substância ativa)
foi estudada em pacientes receptores de transplante hepático, com
idades entre 0,7 e 13,2 anos. Após administração via intravenosa de
uma dose de 0,037 mg/kg/dia em 12 pacientes pediátricos, a
meia-vida terminal média, o volume de distribuição médio e a
depuração média foram de 11,5±3,8 horas, 2,6±2,1 L/kg e 0,138±0,071
L/h/kg, respectivamente.

Após administração oral em 9 pacientes, a AUC e a
Cmáx médias foram 337±167 ng•h/mL e 43,4±27,9 ng/mL,
respectivamente. A biodisponibilidade absoluta foi 31±21%.

As concentrações mínimas no sangue total de 31 pacientes com
menos de 12 anos de idade mostraram que pacientes pediátricos
necessitam de doses mais elevadas que os adultos para alcançar uma
concentração mínima similar de Tacrolimo monoidratado (substância
ativa).

Pacientes com Insuficiência Hepática e
Renal

As médias dos parâmetros farmacocinéticos do Tacrolimo
monoidratado (substância ativa), após administração única em
pacientes com insuficiência hepática e renal, são dadas na seguinte
tabela.

* corrigida para biodisponibilidade
† 1 paciente não recebeu a dose por via oral

Pacientes com Insuficiência Renal

A farmacocinética do Tacrolimo monoidratado (substância ativa)
após a administração de dose única intravenosa foi determinada em
12 pacientes (7 não estavam em diálise e 5 em diálise, creatinina
sérica de 3,9±1,6 e 12,0±2,4 mg/dL, respectivamente) anteriormente
ao transplante renal. Os parâmetros farmacocinéticos obtidos foram
similares em ambos os grupos.

A depuração média de Tacrolimo monoidratado (substância ativa)
em pacientes com disfunção renal foi similar a de voluntários
normais.

Pacientes com Insuficiência Hepática

A farmacocinética do Tacrolimo monoidratado (substância ativa)
foi determinada em 6 pacientes com leve disfunção hepática (escala
Pugh média: 6,2) após administração de dose única via oral e
intravenosa. A depuração média de Tacrolimo monoidratado
(substância ativa) em pacientes com disfunção hepática leve não foi
substancialmente diferente da depuração de voluntários normais. A
farmacocinética do Tacrolimo monoidratado (substância ativa) foi
estudada em 6 pacientes com disfunção hepática grave (média do
escore de Pugh gt; 10). A média da depuração foi substancialmente
menor nos pacientes com disfunção hepática, sem considerar a via de
administração.

Raça

Não foi conduzido nenhum estudo formal para avaliar a disposição
da farmacocinética do Tacrolimo monoidratado (substância ativa) em
pacientes negros transplantados. No entanto, uma comparação
retrospectiva entre pacientes negros e caucasianos receptores de
transplante renal indicou que pacientes negros requerem doses mais
altas de Tacrolimo monoidratado (substância ativa) para atingir
concentrações mínimas similares.

Sexo

Não foi conduzido estudo formal para avaliar o efeito do sexo na
farmacocinética de Tacrolimo monoidratado (substância ativa). No
entanto, não se observa diferença na dosagem por sexo nos estudos
clínicos envolvendo transplante renal. Uma comparação retrospectiva
da farmacocinética em voluntários sadios, pacientes receptores de
transplante renal e pacientes receptores de transplante hepático
indicam que não há diferenças relacionadas ao sexo.

Atobach, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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