Apidra Bula

Apidra


Como Apidra funciona?

Apidra é um antidiabético que contém insulina glulisina, uma
insulina humana análoga, produzida a partir da tecnologia de DNA
recombinante. A atividade principal das insulinas é a regulação do
metabolismo da glicose.

Tempo médio de início de ação:

Após a administração subcutânea, o efeito de Apidra apresenta
início de ação mais rápido e duração mais curta do que a insulina
humana regular.

Contraindicação do Apidra

Apidra não deve ser utilizada em pacientes com alergia à
insulina glulisina ou a qualquer um dos componentes da fórmula.

Como usar o Apidra

Apidra deve ser administrada por via subcutânea por injeção (em
até 15 minutos antes ou imediatamente após uma refeição). A
apresentação de Apidra em frasco-ampola também pode ser
administrada por bomba de infusão subcutânea externa e por infusão
intravenosa.

A administração subcutânea deve ser realizada por injeção na
parede abdominal, na coxa ou no músculo deltoide, ou por infusão
subcutânea contínua na parede abdominal. Como ocorre com todas as
insulinas, os locais de injeção ou infusão dentro de uma
determinada área (abdome, coxa ou deltoide) devem ser alternados de
uma administração para a outra.

Como ocorre com todas as insulinas, a taxa de absorção e,
consequentemente, o início e a duração da ação podem ser alterados
pelo local da administração, exercícios e outras variáveis.

Preparo e Manipulação

Antes do primeiro uso, Apidra deve ser mantida em temperatura
ambiente por 1 a 2 horas.

Apidra só deve ser utilizada se a solução estiver límpida,
incolor, sem nenhuma partícula sólida visível e se tiver
consistência aquosa.

As orientações para uso de Apidra em bomba de infusão subcutânea
contínua (frasco-ampola) ou na caneta compatível para aplicação de
insulina (refil) devem ser estritamente seguidas.

Os frascos-ampola ou os refis vazios nunca devem ser
reutilizados, devendo ser adequadamente descartados.

Apidra frasco-ampola

Antes da retirada da insulina do frasco-ampola pela primeira
vez, deve-se remover a tampa plástica protetora.

Não se deve agitar o frasco-ampola vigorosamente, pois pode
causar a formação de espuma. A espuma pode interferir com a medida
correta da dose.

Apidra refil

Apidra em refil para utilização com caneta compatível para
aplicação de insulina não permite que o seu conteúdo seja misturado
a nenhuma outra insulina.

Se a caneta compatível para aplicação de insulina não estiver
funcionando adequadamente, a solução pode ser retirada do refil com
uma seringa (adequada para insulina com 100 UI/ml) e
administrada.

Verifique sempre o manual para utilização da caneta compatível
para aplicação de insulina e siga estritamente suas recomendações.
Se você tiver dúvidas relacionadas à caneta e sua utilização, entre
em contato com o Serviço de Atendimento ao Consumidor da
Sanofi-Aventis.

Mistura de Insulinas para injeção
subcutânea

Apidra pode ser misturada à insulina humana NPH (protamina
neutra de Hagedorn).

Caso seja misturada à insulina humana NPH, Apidra deve ser a
primeira a ser colocada na seringa. A administração deve ocorrer
imediatamente após a mistura.

As misturas não devem ser administradas por via intravenosa.

Bomba de infusão subcutânea contínua

Apidra pode ser usada para Infusão Subcutânea Contínua de
Insulina (ISCI) em sistemas de bomba adequados para infusão de
insulina. Os pacientes que utilizam a bomba de infusão subcutânea
contínua devem ser orientados de forma abrangente a respeito do uso
do sistema da bomba.

O cateter de infusão e o reservatório utilizados com Apidra
devem ser assepticamente trocados pelo menos a cada 48 horas. Estas
instruções podem diferir das instruções de manuais de bombas em
geral. É importante que as instruções específicas de Apidra sejam
seguidas com o uso deste medicamento. O não cumprimento das
instruções específicas de Apidra pode levar a sérios eventos
adversos.

Quando usada com uma bomba de infusão de insulina, a Apidra não
deve ser misturada com diluentes ou nenhuma outra insulina.

No caso de Apidra ser administrado por bomba de infusão, você
deve ter à disposição um sistema de administração de insulina
alternativo caso a bomba apresente falhas.

Infusão intravenosa

Para a administração intravenosa, Apidra deve ser utilizada na
concentração de 1 UI de insulina glulisina / mL em sistemas de
infusão contendo solução de cloreto de sódio 0,9% como fluido
estéril e usando bolsas de infusão de policloreto de vinila (PVC)
que contenha uma linha de infusão exclusiva para este fim.

Após a diluição para uso intravenoso, tanto a solução como a
bolsa de infusão devem ser inspecionadas visualmente quanto à
presença de partículas e descoloração antes de ser administrada. A
solução deve estar límpida, incolor e sem nenhuma partícula sólida
visível. Nunca utilize a solução se ela estiver turva e se
apresentar partículas sólidas. Apidra é incompatível com solução de
dextrose e solução de Ringer, portanto, não pode ser usada com
esses fluidos. Não existem estudos do uso de Apidra com outros
tipos de soluções.

Quando Apidra é administrada por via intravenosa, não se deve
misturá-la com diluentes que não seja a solução de cloreto de sódio
0,9% nem com outras insulinas.

Não há estudos dos efeitos de Apidra administrado por vias não
recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia
deste medicamento, a administração deve ser somente pela via
recomendada pelo médico.

Populações especiais

Caso você apresente insuficiência do fígado ou dos rins, as
exigências de insulina podem ser menores.

Posologia

Apidra refil deve ser administrado por via
subcutânea. Apidra frasco-ampola deve ser administrado por via
subcutânea ou intravenosa.

Apidra é uma insulina humana recombinante análoga que demonstrou
ter a mesma potência da insulina humana. Uma unidade internacional
de Apidra tem o mesmo efeito redutor da glicose no sangue de uma
unidade internacional de insulina humana regular. Após a
administração subcutânea, seu início de ação é mais rápido e sua
duração de ação mais curta.

A dose de Apidra deve ser individualizada e determinada com base
nas orientações médicas de acordo com as suas necessidades.

Apidra deve normalmente ser usada em esquemas que incluem uma
insulina de ação mais prolongada ou uma insulina basal análoga.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu
médico.


O que devo fazer quando eu me esquecer de usar
Apidra?

Caso tenha sido esquecida a administração de uma dose ou caso
tenha sido administrada uma dose muito baixa de Apidra, o nível de
glicose no sangue pode se elevar demasiadamente. Procure orientação
médica, verifique o nível de glicose no sangue frequentemente.
Deve-se corrigir a hiperglicemia de acordo com a necessidade.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico.

Precauções do Apidra

Em decorrência da curta duração de ação de Apidra, os pacientes
diabéticos também necessitam de uma insulina de ação mais
prolongada ou de uma terapia com bomba de infusão de insulina para
manter o controle adequado da glicose.

Qualquer alteração da insulina deve ser feita com
cautela e apenas sob supervisão médica.

As alterações na potência da insulina, no fabricante, no tipo
(p. ex., regular, NPH, análogos), na espécie (animal, humana) ou no
modo de fabricação (DNA recombinante versus insulina de origem
animal) podem resultar na necessidade de alteração da dose.

O tratamento antidiabético oral concomitante pode necessitar ser
ajustado.

As necessidades de insulina podem ser alteradas durante
condições intercorrentes, como doenças, distúrbios emocionais ou
estresse.

Hipoglicemia (diminuição da taxa de açúcar no
sangue)

O tempo de ocorrência de hipoglicemia depende do perfil de ação
das insulinas usadas e pode, portanto, variar quando o esquema
terapêutico é alterado.

Em determinadas condições, como ocorre com todas as insulinas,
os sintomas de alerta de hipoglicemia podem ser alterados, menos
pronunciados ou ausentes, por exemplo:

  • Se o controle da quantidade de glicose no sangue estiver
    consideravelmente melhor;
  • Se a hipoglicemia estiver se desenvolvendo gradativamente;
  • Se você for idoso;
  • Quando uma neuropatia autônoma (doença que afeta um ou vários
    nervos) estiver presente;
  • Se você tem uma longa história de diabetes;
  • Se você está recebendo tratamento concomitante com alguns
    medicamentos.

Essas situações podem resultar em hipoglicemia severa (e,
possivelmente, perda de consciência) antes que você tenha
consciência da ocorrência da hipoglicemia.

Bomba de infusão subcutânea contínua

O mau funcionamento da bomba de insulina, do cateter de infusão
ou erros de manipulação podem rapidamente levar o paciente a
hiperglicemia, cetose e cetoacidose diabética. A rápida
identificação e correção da causa da hiperglicemia, cetose ou
cetoacidose diabética é necessária.

Injeção subcutânea temporária com Apidra pode ser necessária.
Pacientes que utilizam a terapia com bomba de infusão subcutânea
contínua de insulina devem ser treinados a administrar insulina por
injeção e ter um sistema de administração de insulina alternativo
disponível.

A monitoração da glicose no sangue é recomendada em todos os
pacientes diabéticos.

Reações Adversas do Apidra

As reações adversas observadas foram as conhecidas para essa
classe farmacológica e, consequentemente, comuns às insulinas.

Reação muito comum (ocorre em 10% ou mais dos pacientes
que utilizam este medicamento):

Hipoglicemia em geral, a reação adversa mais frequente da
terapia com insulina, pode ocorrer se a dose de insulina for muito
alta em relação à necessidade de insulina.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

Alergia local em pacientes ocorre eventualmente como
vermelhidão, inchaço e coceira no local da administração da
insulina. Essas reações geralmente desaparecem em alguns dias ou
poucas semanas. Em alguns casos, essas reações podem estar
relacionadas a fatores diferentes da insulina, como irritantes em
agentes de limpeza da pele ou técnica inadequada de
administração.

Reações incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes
que utilizam este medicamento):

Reações alérgicas sistêmicas. Essas reações à insulina
(incluindo a insulina glulisina) podem, por exemplo, estar
associadas à erupção cutânea (incluindo prurido) no corpo todo,
falta de ar, chiados, redução da pressão arterial, pulso rápido ou
sudorese. Casos severos de alergia generalizada, incluindo reação
anafilática (reação alérgica grave e imediata), podem ser
potencialmente fatais.

Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

Como ocorre com qualquer terapia com insulina, pode ocorrer
lipodistrofia (alteração da distribuição da gordura no local da
injeção) e atraso na absorção da insulina. O rodízio contínuo do
local de injeção ou infusão na região de administração pode ajudar
a reduzir ou prevenir essas reações.

Misturas acidentais entre insulina glulisina e outras insulinas,
particularmente insulinas de ação prolongada, foram relatadas. De
modo a evitar erros de medicação entre insulina glulisina e outras
insulinas você deve sempre verificar o rótulo da insulina antes de
cada injeção.

Informe ao seu médico ou farmacêutico o aparecimento de
reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a
empresa através do seu serviço de atendimento.

População Especial do Apidra

Gravidez

Não existem estudos clínicos bem controlados do uso de Apidra em
mulheres grávidas.

Uma quantidade limitada de dados em mulheres grávidas (menos de
300 resultados reportados) expostas à insulina glulisina indicou
que não há problemas de segurança no uso da insulina glulisina
durante a gravidez, no feto e nos recém nascidos.

É primordial às pacientes diabéticas ou com histórico de
diabetes durante a gravidez, a manutenção de um bom controle
metabólico antes da concepção e durante toda a gravidez.

As necessidades de insulina podem diminuir durante o primeiro
trimestre da gravidez, geralmente aumentam durante o segundo e o
terceiro trimestres e rapidamente diminuem após o parto.

Seu médico deverá realizar um monitoramento rigoroso do controle
da quantidade de açúcar no seu sangue.

As pacientes diabéticas devem informar seus médicos se estiverem
grávidas ou planejando engravidar.

Amamentação

Não se sabe ao certo se Apidra é eliminada no leite materno.

A dose de insulina e a dieta podem precisar de ajuste em
mulheres que estejam amamentando.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica.

Pacientes idosos

A hipoglicemia pode ser difícil de ser reconhecida em
idosos.

Crianças

Apidra pode ser administrada em crianças com idade igual ou
superior a 4 anos. A administração de Apidra em crianças menores de
4 anos ainda não foi estudada.

Pacientes com insuficiência dos rins

As necessidades de Apidra, como ocorre com todas as insulinas,
podem ser menores caso você apresente insuficiência dos rins.

Pacientes com insuficiência do fígado

Caso você tenha insuficiência do fígado, as necessidades de
insulina podem ser menores devido a uma menor capacidade de
gliconeogênese (produção de glicose pelo fígado) e redução do
metabolismo de insulina.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar
máquinas

Sua capacidade de concentração e reação pode estar prejudicada
como resultado da hipoglicemia ou hiperglicemia (aumento da taxa de
açúcar no sangue) ou, por exemplo, em decorrência de
comprometimento visual. Isso pode constituir um risco em situações
em que essas habilidades são de especial importância (p. ex.,
dirigir um carro ou operar máquinas).

Deve-se tomar precauções para evitar a hipoglicemia durante a
condução de veículos. Isso é particularmente importante caso você
apresente nível de consciência diminuído ou ausente dos sintomas de
alerta da hipoglicemia ou se você apresenta episódios frequentes de
hipoglicemia. Deve-se considerar se é aconselhável dirigir veículos
ou operar máquinas nessas circunstâncias.

Composição do Apidra

Apidra Frasco-Ampola e Refil 100 UI/mL
contém:

3,49 mg de insulina glulisina equivalente a 100 UI de insulina
humana.

Excipientes:

metacresol, trometamol, cloreto de sódio, polissorbato 20,
hidróxido de sódio, ácido clorídrico concentrado e água para
injetáveis.

Superdosagem do Apidra

Em caso de superdose acidental, procure imediatamente
atendimento médico de emergência.

Sintomas

Hipoglicemia pode ocorrer em decorrência de um excesso de
insulina em relação à ingestão de alimentos, gasto de energia ou
ambos.

Caso tenha sido administrada uma dose muito alta de Apidra,
poderá ocorrer hipoglicemia. Em geral, para evitar hipoglicemia
deve-se ingerir uma quantidade maior de alimentos e monitorar o
nível de glicose no sangue.

Tratamento

Os episódios leves/moderados de hipoglicemia podem, em geral,
ser tratados com carboidratos orais. Podem ser necessários ajustes
na dose do medicamento, nos padrões de refeição ou na atividade
física.

Os episódios severos com coma, convulsão ou comprometimento do
sistema nervoso podem ser tratados com glucagon
intramuscular/subcutâneo ou glicose intravenosa concentrada. Pode
ser necessária uma ingestão contínua de carboidratos e observação
porque a hipoglicemia pode retornar após a recuperação clínica
aparente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Apidra

Várias substâncias afetam o metabolismo da glicose e podem
exigir ajuste na dose da Insulina humana.

As substâncias que podem intensificar o efeito
hipoglicemiante e aumentar a susceptibilidade à hipoglicemia
são

Agentes hipoglicemiantes orais, inibidores da ECA, disopiramida,
fibratos, fluoxetina, inibidores da MAO, pentoxifilina,
propoxifeno, salicilatos e antibióticos sulfonamida.

As substâncias que podem reduzir o efeito
hipoglicemiante são

Corticosteroides, danazol, diazóxido, diuréticos, glucagon,
isoniazida, estrogênios e progestogênios (p. ex., em contraceptivos
orais), derivados de fenotiazina, somatropina, agentes
simpatomiméticos (p. ex., epinefrina, salbutamol, terbutalina),
hormônios tireoideanos, inibidores da protease e medicamentos
antipsicóticos atípicos (p. ex., olanzapina e clozapina).

Betabloqueadores, clonidina ou sais de lítio podem tanto
potencializar quanto enfraquecer o efeito hipoglicemiante da
Insulina Glulisina (substância ativa). A pentamidina pode causar
hipoglicemia, que pode ocasionalmente ser seguida de
hiperglicemia.

Além disso, sob a influência de medicamentos simpatolíticos,
como betabloqueadores, clonidina, guanetidina e reserpina, os
sinais de contrarregulação adrenérgica podem estar reduzidos ou
ausentes.

Medicamento – substância química

Nicotina

O efeito do fumo na farmacocinética e farmacodinâmica de
Insulina Glulisina (substância ativa) não foi estudado.

Medicamento – exame laboratorial

Não há dados disponíveis até o momento sobre a interferência de
Insulina Glulisina (substância ativa) glulisina em exames
laboratoriais.

Interação Alimentícia do Apidra

Álcool

Pode tanto potencializar quanto enfraquecer o efeito de
diminuição da glicose no sangue, decorrente da Insulina Glulisina
(substância ativa).

Ação da Substância Apidra

Resultados de eficácia

Estudos clínicos

A eficácia e a segurança de Insulina Glulisina foram estudadas
em pacientes adultos com diabetes Tipo 1 e Tipo 2 (n = 2.408). O
parâmetro primário de eficácia foi o controle glicêmico, medido
pela hemoglobina glicada (GHb) e expresso como equivalentes de
hemoglobina A1c (A1C).

Diabetes Tipo 1 – Pacientes adultos

Um estudo controlado por medicamento ativo, randomizado, aberto
e de 26 semanas (n = 672) foi conduzido em pacientes com diabetes
Tipo 1 para avaliar a segurança e a eficácia de Insulina Glulisina
em comparação à Insulina Glulisina lispro por via SC em até 15
minutos antes de uma refeição. A Insulina Glulisina glargina foi
administrada uma vez por dia à noite como Insulina Glulisina basal.
Antes do início do estudo, houve um período de introdução de 4
semanas com a combinação da Insulina Glulisina lispro e da Insulina
Glulisina glargina seguido da randomização.

O controle glicêmico e as taxas de hipoglicemia que necessitaram
de intervenção de terceiros foram equivalentes entre os dois
regimes terapêuticos. O número de administrações diárias de
Insulina Glulisina e as doses diárias totais de Insulina Glulisina
e Insulina Glulisina lispro foram semelhantes. Foi observada
diminuição da A1C em pacientes tratados com Insulina Glulisina sem
aumento da dose basal de Insulina Glulisina (vide Tabela 1).

Tabela 1: Diabetes Mellitus Tipo 1 – Pacientes
adultos:

Duração do tratamento

26 semanas

Tratamento em combinação
com as seguintes Insulinas basais
Insulina Glulisina glargina
  APIDRA Insulina Glulisina
lispro
Número de indivíduos
tratados
339 333
A1C (%)    
Média ao final do
estudo
7,46 7,45
Alteração média ajustada
em relação à Fase Basal
-0,14 -0,14
APIDRA – Insulina
Glulisina lispro
0,00
IC de 95% para diferença
entre os tratamentos
(-0,09; 0,10)
Dose da Insulina
Glulisina basal (UI/dia)
   
Média ao final do
estudo
24,16 26,43
Alteração média ajustada
em relação à Fase Basal
0,12 1,82
Dose de Insulina
Glulisina de curta duração (UI/dia)
   
Média ao final do
estudo
29,03 30,12
Alteração média ajustada
em relação à Fase Basal
-1,07 -0,81
Hipoglicemia
(eventos/mês/paciente)*
0,02 0,02
Número médio de
administrações de Insulina Glulisina ação curta por dia
3,36 3,42

* Eventos que necessitaram de assistência de terceiros nos
últimos 3 meses do estudo.

Diabetes Tipo 1 – Pacientes pediátricos

Um estudo clínico de Fase III controlado por medicamento ativo,
aberto e com duração de 26 semanas (n = 572) avaliou a eficácia e
segurança da Insulina glulisina em crianças e adolescentes com
diabetes mellitus Tipo 1, em comparação com a Insulina
Glulisina lispro, ambas administradas por via subcutânea pelo menos
15 minutos antes de uma refeição.

Como Insulina Glulisina basal, os pacientes receberam Insulina
Glulisina glargina uma vez ao dia (à noite) ou NPH (protamina
neutra de Hagedorn) duas vezes ao dia (de manhã e à noite). O
estudo foi constituído por um período de introdução de 4 semanas,
no qual os pacientes receberam NPH ou Insulina Glulisina glargina
combinada com Insulina Glulisina lispro, seguido de uma fase de
tratamento de 26 semanas.

O controle glicêmico, as taxas de hipoglicemia que necessitaram
de intervenções de terceiros, e a frequência de episódios de
hipoglicemia relatados como eventos adversos graves, foram
comparáveis nos dois regimes de tratamento. Os pacientes que
receberam a Insulina glulisina necessitaram de aumentos
significativamente menores das doses diárias de Insulina Glulisina
basal, de ação rápida e total, da fase basal até o desfecho, para
alcançar um controle glicêmico similar aos pacientes que receberam
a Insulina Glulisina lispro (vide Tabela 2).

Tabela 2: Diabetes Mellitus Tipo 1 – Pacientes
pediátricos:

Duração do tratamento

26 semanas

Tratamento em combinação
com
NPH ou Insulina Glulisina glargina
  APIDRA Insulina Glulisina
lispro
HbA1c (%)    
Número de pacientes 271 291
Média na Fase Basal 8,20 8,17
Alteração média ajustada
em relação à Fase Basal
0,10 0,16
APIDRA – Insulina
Glulisina lispro
-0,06
IC de 95% para diferença
entre os tratamentos
(-0,24; 0,12)
Dose de Insulina
Glulisina basal (UI/dia)
   
Média ao final do
estudo
28,41 28,86
Alteração média ajustada
em relação à Fase Basal
1,09 2,22
Dose de Insulina
Glulisina de ação rápida (UI/dia)
   
Média ao final do
estudo
25,48 26,97
Alteração média ajustada
em relação à Fase Basal
1,36 2,71
Porcentagem de pacientes
com uma média de injeções de Insulina Glulisina de ação rápida por
dia ≥ 3
77,0 80,3

Diabetes Tipo 2 – Pacientes adultos

Um estudo controlado por medicamento ativo, randomizado, aberto
e de 26 semanas de duração (n = 876) foi conduzido em pacientes com
diabetes Tipo 2 tratados com Insulina Glulisina para avaliar a
segurança e a eficácia de Insulina Glulisina administrada em até 15
minutos antes de uma refeição em comparação à Insulina humana
regular administrada 30 a 45 minutos antes de uma refeição.

A Insulina humana NPH foi administrada duas vezes por dia como
Insulina Glulisina basal. Todos os pacientes participaram de um
período de introdução de 4 semanas com a combinação da Insulina
humana regular com a Insulina humana NPH. O índice de massa
corpórea (IMC) médio dos pacientes foi de 34,55 kg/m².

No momento da randomização, 58% dos pacientes estavam recebendo
um agente antidiabético oral e foram orientados a continuar o uso
na mesma dose. A maioria dos pacientes (79%) misturou uma Insulina
Glulisina de curta duração com a Insulina humana NPH imediatamente
antes da administração. Foi observada uma redução maior em relação
à A1C da Fase Basal no grupo recebendo tratamento com Insulina
Glulisina.

Ao final do período de tratamento, os níveis de glicemia
pós-prandial no grupo recebendo tratamento com Insulina Glulisina
foram menores do que no grupo Insulina humana regular.

As taxas de hipoglicemia, que necessitaram de intervenção de
terceiros, foram equivalentes entre os dois regimes terapêuticos.
Não foram observadas diferenças entre os grupos Insulina Glulisina
e Insulina humana regular no número de administrações diárias ou
doses de Insulina Glulisina basal ou de curta duração. (vide Tabela
3). 

Tabela 3: Diabetes Mellitus Tipo 2 – Pacientes
adultos:

Duração do tratamento

26 semanas

Tratamento em associação
com as seguintes Insulinas basais
Insulina humana NPH
  APIDRA Insulina humana
regular
A1C (%)    
Número de pacientes 435 441
Média ao final do
estudo
7,11 7,22
Alteração média ajustada
em relação à Fase Basal
-0,46 -0,30
APIDRA – Insulina humana
regular
-0,16
IC de 95% para diferença
entre os tratamentos
(-0,26; -0,05)
Dose de Insulina
Glulisina basal (UI/dia)
   
Média ao final do
estudo
65,34 63,05
Alteração média ajustada
em relação à Fase Basal
5,73 6,03
Dose de Insulina
Glulisina de ação rápida (UI/dia)
   
Média ao final do
estudo
35,99 36,16
Alteração média ajustada
em relação à Fase Basal
3,69 5,00
Hipoglicemia
(eventos/mês/paciente)*
0,00 0,00
Número médio de
administrações de Insulina Glulisina de curta duração por dia
2,27 2,24

Administração pré e pós-refeição (Diabetes Tipo
1)

Um estudo controlado por medicamento ativo, randomizado, aberto
e de 12 semanas de duração (n = 860) foi conduzido em pacientes com
diabetes Tipo 1 para avaliar a segurança e a eficácia de Insulina
Glulisina administrada em diferentes pontos de tempo em relação a
uma refeição. Insulina Glulisina foi administrada por via SC em até
15 minutos antes de uma refeição ou imediatamente após uma refeição
e a Insulina humana regular foi administrada por via SC 30 a 45
minutos antes de uma refeição.

As comparações realizadas neste estudo foram Insulina Glulisina
pré-refeição em comparação à Insulina humana regular, Insulina
Glulisina pós-refeição em comparação à Insulina humana regular e
Insulina Glulisina pós-refeição em comparação à Insulina Glulisina
pré-refeição.

A Insulina Glulisina glargina foi administrada uma vez por dia
ao deitar como Insulina Glulisina basal. Antes do início do estudo,
houve um período de introdução de 4 semanas com a combinação de
Insulina humana regular e Insulina Glulisina glargina seguido da
randomização. O controle glicêmico e as taxas de hipoglicemia que
necessitaram de intervenção de terceiros foram equivalentes para os
esquemas terapêuticos.

Foram observadas reduções significativas da A1C em relação à
Fase Basal em todos os três esquemas terapêuticos. Não foram
observadas alterações em relação à Fase Basal entre os tratamentos
no número diário total de administrações de Insulina Glulisina. Foi
observado um aumento da dose diária de Insulina Glulisina de curta
duração com a Insulina humana regular (vide Tabela 4).

Tabela 4: Diabetes Mellitus Tipo 1 – Pacientes
adultos:

* Diferença entre os tratamentos da alteração média ajustada em
relação à Fase Basal (IC de 98,33% para diferença entre os
tratamentos): APIDRA pré-refeição versus Insulina humana
regular – 0,13 (-0,26; 0,01); APIDRA pós-refeição versus
Insulina humana regular 0,02 (-0,11; 0,16); APIDRA pós-refeição
versus pré-refeição 0,15 (0,02; 0,29).
** Eventos que necessitaram de assistência de terceiros durante
toda a fase de tratamento.

Infusão Subcutânea Contínua de Insulina Glulisina (ISCI)
(Diabetes Tipo 1)

Para avaliar o uso de Insulina Glulisina para administração por
bomba externa, um estudo randomizado, controlado por medicamento
ativo e aberto de 12 semanas de duração (Insulina Glulisina
versus Insulina Glulisina aspart) foi realizado em
pacientes com diabetes Tipo 1 (n = 59).

Observou-se uma taxa mensal baixa de oclusão de cateter nos dois
grupos de tratamento (Insulina Glulisina (substância ativa): 0,08
oclusões/mês; Insulina Glulisina aspart: 0,15 oclusões/mês).
Observou-se incidência semelhante de reações no local da infusão
com Insulina Glulisina (n = 3/29; 10,3%) e Insulina Glulisina
aspart (n = 4/30; 13,3%). Insulina Glulisina foi estudada nas
seguintes bombas e equipamentos de infusão: Disetronic H-Tron plus
V100 e D-Tron TM com cateteres Disetronic (Rapid, Rapid C e D e
Tender); MiniMed Modelos 506, 507, 507c e 508 com catéteres MiniMed
(Sof-set Ultimate QR e Quick-set).

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

A atividade principal das Insulinas e dos análogos de Insulina
Glulisina, incluindo a Insulina glulisina, é a regulação do
metabolismo de glicose. As Insulinas diminuem os níveis de glicemia
estimulando a captação periférica de glicose por músculos
esqueléticos e gordura e inibindo a produção de glicose hepática.
As Insulinas inibem a lipólise nos adipócitos, inibem a proteólise
e aumentam a síntese de proteínas.

Após a administração subcutânea, o efeito de Insulina Glulisina
apresenta início de ação mais rápido e duração mais curta do que a
Insulina humana regular.

As atividades hipoglicemiantes de Insulina Glulisina e da
Insulina humana regular são equipotentes quando administradas por
via intravenosa. Dois estudos de fase I avaliaram a administração
intravenosa de Insulina Glulisina. Nestes estudos este medicamento
demonstrou ser seguro e bem tolerado.

Os estudos em voluntários saudáveis e pacientes diabéticos
demonstraram que Insulina Glulisina apresenta início de ação mais
rápido e duração de atividade mais curta do que a Insulina humana
regular quando administrada por via subcutânea.

Em um estudo em pacientes com diabetes Tipo 1 (n = 20), os
perfis de redução de glicose de Insulina Glulisina e da Insulina
humana regular, na dose de 0,15 UI/kg, foram avaliados em vários
pontos de tempo em relação a uma refeição padrão. (vide Figura
1).

Figura 1 Efeito hipoglicemiante por 6 horas. Insulina
Glulisina administrada 2 minutos (Insulina-pré) antes do início de
uma refeição em comparação à Insulina humana regular administrada
30 minutos (Regular – 30 min.) antes do início da refeição (Figura
1A) e em comparação à Insulina humana regular (Regular-pré)
administrada 2 minutos antes de uma refeição (Figura 1B). Insulina
Glulisina administrada 15 minutos (Insulina-pós) após o início de
uma refeição em comparação à Insulina humana regular (Regular-pré)
administrada 2 minutos antes de uma refeição (Figura 1C). No eixo
X, zero (0) é o início de uma refeição de 15 minutos:

Propriedades farmacocinéticas

Absorção e biodisponibilidade

Os perfis farmacocinéticos em voluntários saudáveis e pacientes
diabéticos (Tipo 1 ou 2) demonstraram que a absorção da Insulina
glulisina foi cerca de 2 vezes mais rápida com concentração máxima
aproximadamente 2 vezes maior do que a da Insulina humana
regular.

Em um estudo em pacientes com diabetes Tipo 1 (n=20) após a
administração SC de 0,15 UI/kg, o Tmáx foi de 55 minutos
e a Cmáx de 82 μUI/mL para Insulina glulisina em
comparação a Tmáx de 82 minutos e Cmáx de 46
μUI/mL para Insulina Glulisina humana regular. O tempo médio de
residência da Insulina glulisina foi menor (98 min) do que o da
Insulina humana regular (161 minutos) (vide Figura 2).

Figura 2 Perfil farmacocinético da Insulina glulisina e
da Insulina humana regular em pacientes com diabetes Tipo 1 após
uma dose de 0,15 UI/kg:

Quando Insulina Glulisina foi administrada por via SC em
diferentes regiões do corpo, as curvas de concentração
versus tempo foram semelhantes com uma absorção um pouco
mais rápida quando administrada no abdome do que no músculo
deltoide ou na coxa. A biodisponibilidade absoluta da Insulina
glulisina após administração SC é de cerca de 70%,
independentemente da região de administração (abdome 73%, deltoide
71%, coxa 68%).

Distribuição e eliminação

A distribuição e a eliminação da Insulina glulisina e da
Insulina humana regular após a administração intravenosa são
semelhantes com volumes de distribuição de 13 L e 21 L e
meias-vidas de 13 e 17 minutos, respectivamente.

Após a administração subcutânea, a Insulina glulisina é
eliminada mais rapidamente do que a Insulina humana regular com
meia-vida aparente de 42 minutos em comparação a 86 minutos.

Raça e Sexo

Não estão disponíveis informações sobre os efeitos da raça e do
sexo sobre a farmacocinética de Insulina Glulisina. No entanto, em
estudos clínicos Fase III em adultos (n=2.408), as análises de
subgrupo por sexo não mostraram diferenças de segurança e eficácia
entre Insulina Glulisina e outras formulações de Insulina Glulisina
de curta duração.

Pacientes pediátricos

As propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas de Insulina
Glulisina e da Insulina humana regular foram avaliadas em um estudo
conduzido em pacientes pediátricos com diabetes Tipo 1 ([crianças
de 7 – 11 anos, n = 10] e adolescentes [ 12 – 16 anos, n = 10]). As
diferenças relativas na farmacocinética e na farmacodinâmica entre
Insulina Glulisina e Insulina humana regular em pacientes
pediátricos com diabetes Tipo 1 foram semelhantes àquelas
observadas em adultos saudáveis e adultos com diabetes Tipo 1.

Insuficiência hepática

O efeito da insuficiência hepática sobre a farmacocinética de
Insulina Glulisina não foi estudado. No entanto, alguns estudos com
Insulina humana demonstraram aumento dos níveis circulantes de
Insulina Glulisina em pacientes com insuficiência hepática.

Obesidade

O início de ação mais rápido e a duração da atividade mais curta
de Insulina Glulisina e da Insulina Glulisina lispro em comparação
à Insulina humana regular foram mantidos em uma população obesa não
diabética. A manutenção do início de ação rápida com a Insulina
glulisina foi melhor do que com a Insulina Glulisina lispro (vide
Figura 3).

Figura 3 Velocidades de infusão da glicose (VIG) após
administração SC de 0,3 UI/kg de Insulina Glulisina, Insulina
Glulisina lispro ou Insulina humana regular em uma população
obesa:

Insuficiência renal

Os estudos com Insulina humana demonstraram aumento dos níveis
circulantes de Insulina Glulisina em pacientes com insuficiência
renal. Em um estudo realizado em 24 indivíduos não diabéticos com
uma ampla variedade de função renal (CrCl gt; 80 mL/min; 30-50
mL/min; lt;30 mL/min), as propriedades farmacocinéticas de Insulina
Glulisina foram geralmente mantidas.

Gravidez

O efeito da gravidez sobre a farmacocinética e a farmacodinâmica
de Insulina Glulisina não foi estudado.

Dados pré-clínicos de segurança

Carcinogênese

Ainda não foram realizados estudos padrão de carcinogenicidade
de 2 anos de duração em animais para avaliar o potencial
carcinogênico de Insulina Glulisina.

Em ratos Sprague Dawley, foi realizado um estudo de toxicidade
de dose repetida de 12 meses com Insulina glulisina nas doses de
2,5; 5; 20 ou 50 UI/kg duas vezes por dia (dose que resulta em uma
exposição equivalente de aproximadamente 26, 54, 258, 662 vezes a
Cmáx humana na dose média em seres humanos,
respectivamente).

Houve uma incidência não dose dependente maior de tumores da
glândula mamária em ratas tratadas com Insulina Glulisina em
comparação aos controles não tratados.

A incidência de tumores mamários com Insulina Glulisina e
Insulina humana regular foi semelhante. A importância desses
achados para humanos ainda é desconhecida.

Nesse estudo, os efeitos da Insulina glulisina sobre a
proliferação celular nas glândulas mamárias foram avaliados por
imunohistoquímica para Ki-67. Não houve diferença significativa de
proliferação das células mamárias entre a Insulina glulisina, a
Insulina humana regular e os grupos controle.

Mutagênese

Insulina Glulisina não foi mutagênica nos seguintes testes:
teste de Ames, teste in vitro de aberração cromossômica em
mamíferos em células V79 e teste in vivo de aberração
cromossômica em mamíferos (teste de micronúcleo de
eritrócitos).

Teratogenicidade

Foram realizados estudos de teratologia e reprodução por via SC
com Insulina glulisina em ratos e coelhos utilizando Insulina
humana regular como agente comparador. O medicamento foi
administrado a ratas durante toda a gestação até 10 UI/kg uma vez
por dia (dose que resulta em uma exposição equivalente a
aproximadamente 50 vezes a Cmáx humana na dose média em
humanos). A Insulina glulisina não apresentou efeitos tóxicos sobre
o desenvolvimento embrio-fetal em ratos.

O medicamento foi administrado a coelhas durante toda a gestação
até 1,5 UI/kg/dia. Foram observados efeitos adversos sobre o
desenvolvimento embrio-fetal apenas em doses tóxicas maternas
indutoras de hipoglicemia. Foi observada maior incidência de
perdas pós implantação e defeitos esqueléticos na dose de 1,5 UI/kg
uma vez por dia (dose que resulta em uma exposição equivalente a
aproximadamente 25 vezes a Cmáx humana na dose média em
humanos) que também causou mortalidade em fêmeas.

Foi observada incidência um pouco aumentada de perdas pós
implantação no nível de dose mais baixa seguinte de 0,5 UI/kg uma
vez por dia (dose que resulta em uma exposição equivalente a
aproximadamente 5 vezes a Cmáx humana na dose média em
humanos) que também foi associada a hipoglicemia severa, mas não
houve defeitos nessa dose. Não foram observados efeitos em coelhos
na dose de 0,25 UI/kg uma vez por dia (dose que resulta em uma
exposição equivalente a aproximadamente 3 vezes a Cmáx
humana na dose média em humanos).

Os efeitos de Insulina Glulisina não diferiram daqueles
observados com a Insulina humana regular subcutânea nas mesmas
doses e foram atribuídos a efeitos secundários da hipoglicemia
materna.

Comprometimento da fertilidade

Em estudos de fertilidade em ratos machos e fêmeas nas doses SC
até 10 UI/kg uma vez por dia (dose que resulta em uma exposição
equivalente a aproximadamente 50 vezes a Cmáx humana na
dose média em humanos), não foram observados efeitos adversos sobre
a fertilidade masculina e feminina ou no desempenho reprodutivo
geral dos animais.

Cuidados de Armazenamento do Apidra

Apidra frasco-ampola e refil (fechados):

Devem ser mantidos em suas embalagens originais, sob
refrigeração em temperatura entre 2 e 8°C e protegidos da
luz. Não guardar em freezer. Não congelar. Descartar em caso
de congelamento.

Apidra frasco-ampola e refil abertos (em
uso):

Após aberta, refrigerada ou não, Apidra deve ser usada em até 28
dias (4 semanas), devendo ser desprezada se não for utilizada neste
período.

Se não for possível refrigerar o produto, o
frasco-ampola ou o refil abertos (em uso) podem ser mantidos fora
da refrigeração por até 28 dias, ao abrigo da luz e calor diretos,
desde que a temperatura seja inferior a 25°C. Uma vez que o refil
de Apidra for inserido na caneta compatível para aplicação de
insulina, a caneta não deve ser colocada no
refrigerador.

Equipamentos de infusão

Os equipamentos de infusão (reservatórios, tubos e cateteres)
utilizados para administração de Apidra frasco-ampola por bomba de
infusão subcutânea contínua devem ser desprezados, bem como o seu
conteúdo restante, após no máximo 2 dias do uso ou após a exposição
a temperaturas superiores a 37°C.

Bolsas de infusão intravenosa

As bolsas de infusão intravenosa preparadas, são estáveis à
temperatura ambiente por 48 horas.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Após aberto, válido por 28 dias (4
semanas).

Características do medicamento

Solução límpida, incolor, sem nenhuma partícula sólida visível e
de consistência aquosa.

Verifique sempre o prazo de validade que se encontra na
embalagem do produto e confira o nome para não haver enganos. Não
utilize Apidra caso haja sinais de violação ou danificações da
embalagem.

Antes de usar, observe o aspecto do
medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você
observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para
saber se poderá utilizá-lo.

Mensagens de Alerta do Apidra

Este medicamento pode causar
dopping.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum
outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde​.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Venda sob prescrição médica.

Dizeres Legais do Apidra

MS 1.1300.0969

Farm. Resp.:

Silvia Regina Brollo
CRF-SP nº 9.815

Registrado por:

Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda.
Av. Mj. Sylvio de M. Padilha, 5200 – São Paulo – SP
CNPJ 02.685.377/0001-57
Indústria Brasileira

Fabricado por:

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Brüningstrasse 50, Industriepark Höchst 65926
Frankfurt am Main – Alemanha

Importado por:

Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda.
Rua Conde Domingos Papaiz, 413 – Suzano – SP
CNPJ 02.685.377/0008-23

Ou

Registrado por:

Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda.
Av. Mj. Sylvio de M. Padilha, 5200 – São Paulo – SP
CNPJ 02.685.377/0001-57
Indústria Brasileira

Fabricado por:

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Brüningstrasse 50, Industriepark Höchst 65926
Frankfurt am Main – Alemanha

Embalado e importado por:

Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda.
Rua Conde Domingos Papaiz, 413 – Suzano – SP
CNPJ 02.685.377/0008-23

Apidra, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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