Akynzeo Bula

Akynzeo

  • Prevenção de náusea e vômitos agudos ou tardios associados com
    quimioterapia antineoplásica (para câncer) altamente emetogênica
    baseada em cisplatina;
  • Prevenção de náusea e vômitos agudos ou tardios associados com
    quimioterapia antineoplásica (para câncer) moderadamente
    emetogênica.

Como o Akynzeo funciona?


A quimioterapia para o câncer pode estar associada com uma alta
incidência de náuseas e vômitos, principalmente quando certos
agentes, como a cisplatina, são utilizados. Akynzeo é um
medicamento conhecido como antiemético. É utilizado para ajudar a
prevenir a náusea e vômito que ocorre logo em seguida ou após um
tempo da administração de certos medicamentos para tratamento de
câncer.

Contraindicação do Akynzeo

Akynzeo é contraindicado caso você apresente hipersensibilidade
(alergia) a qualquer componente do produto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Como usar o Akynzeo

Uso oral.

Posologia do Akynzeo


Quimioterapia Altamente Emetogênica, incluindo
Quimioterapia à Base de Cisplatina

Deve-se tomar uma cápsula de Akynzeo aproximadamente 1 hora
antes do início da quimioterapia.

Seu médico poderá prescrever ainda a administração de 12 mg de
dexametasona por via oral 30 minutos antes da quimioterapia no dia
1, e 8 mg por via oral uma vez ao dia nos dias 2 a 4.

Quimioterapia a Base de Antraciclinas e Ciclofosfamida e
Quimioterapia Não Considerada Altamente Emetogênica

Deve-se tomar uma cápsula de Akynzeo aproximadamente 1 hora
antes do início da quimioterapia.

Seu médico poderá prescrever ainda a administração de 12 mg de
dexametasona por via oral 30 minutos antes da quimioterapia no dia
1. A administração de dexametasona nos dias 2 a 4 não é
necessária.

Tabela 1. Descrição da posologia recomendada de Akynzeo
quando associado ao uso de dexametasona:

Quimioterapia Altamente Emetogênica, incluindo
Quimioterapia à Base de Cisplatina

Quimioterapia a Base de Antraciclinas e Ciclofosfamida e
Quimioterapia Não Considerada Altamente Emetogênica

Dia 1 (quimioterapia)

1 cápsula Akynzeo 1 hora
antes da quimioterapia + 12 mg dexametasona 30 minutos antes da
quimioterapia

1 cápsula Akynzeo 1 hora antes da
quimioterapia + 12 mg dexametasona 30 minutos antes da
quimioterapia

Dia 2

8 mg dexametasona

Dia 3

8 mg dexametasona

Dia 4

8 mg dexametasona

Akynzeo pode ser ingerido com ou sem alimento.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Akynzeo?


Caso você se esqueça de utilizar este medicamento, informe seu
médico imediatamente.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Akynzeo

Não deve ser utilizado após a quimioterapia para tratar náusea e
vômito decorrentes desta.

Informe seu médico caso apresente qualquer uma das
situações descritas abaixo:

  • Você já apresentou reação alérgica à palonosetrona ou qualquer
    outro medicamento utilizado para náusea ou vômito;
  • Você possui problemas de fígado;
  • Você está grávida ou planeja engravidar;
  • Você está amamentando ou planeja amamentar;
  • Você está utilizando algum outro medicamento.

Alergia

Reações alérgicas, incluindo anafilaxia (reação grave), foram
relatadas em pacientes com ou sem alergia conhecida a outros
medicamentos para tratamento de náusea ou vômito.

Síndrome serotoninérgica

O desenvolvimento da síndrome serotoninérgica (estimulação
excessiva dos neurônios pelo excesso de serotonina, um
neurotransmissor) foi relatado. A maioria dos relatos está
associada ao uso concomitante de medicamentos serotoninérgicos (por
exemplo, inibidor seletivo da recaptação de serotonina (SSRIs),
inibidor da recaptação de serotonina e noraepinefrina (SNRIs),
inibidor da monoamina oxidase, mirtazapina, fentanila, lítio,
tramadol, e azul de metileno intravenoso).

Insuficiência Hepática (do fígado)

Não são necessários ajustes de dose de Akynzeo caso você
apresente insuficiência hepática leve a moderada. Porém, deve-se
evitar o uso de Akynzeo caso você apresente insuficiência hepática
grave.

Insuficiência Renal (dos rins)

Não são necessários ajustes de dose para Akynzeo caso você
apresente insuficiência renal leve a moderada.

Deve-se evitar o uso de Akynzeo caso você apresente
insuficiência renal grave ou doença renal em estágio terminal.

Reações Adversas do Akynzeo

As principais reações adversas observadas com Akynzeo
são:

  • Dor de cabeça;
  • Constipação;
  • Fadiga (cansaço).

Reações adversas tabuladas

O perfil de segurança de Akynzeo foi avaliado em 1169 pacientes
com câncer recebendo pelo menos um ciclo de quimioterapia para
câncer altamente ou moderadamente emetogênica em três estudos. As
reações adversas relatadas com maior incidência com Akynzeo do que
com a palonosetrona isolada são listadas na tabela abaixo.

Descrição de Reações Adversas Selecionadas

As reações adversas comuns não foram atribuídas ao netupitanto,
uma vez que sua frequência foi similar quando comparada com a
palonosetrona oral isolada. Embora reações adversas de inchaço dos
olhos, falta de ar e dores musculares tenham sido relatadas com
palonosetrona oral, tais reações não foram observadas durante o
desenvolvimento de Akynzeo.

Casos muito raros de anafilaxia (alergia medicamentosa), reações
anafiláticas/anafilactoides e choque (queda da pressão arterial)
foram relatadas a partir do uso pós-comercialização de
palonosetrona intravenosa.

Atenção:

este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham
indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e
utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos
imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou
cirurgião-dentista.

População Especial do Akynzeo

Efeito na capacidade de dirigir veículos e/ou operar
máquinas

Akynzeo possui moderada influência na capacidade de dirigir
veículos e/ou operar máquinas. Uma vez que pode causar tontura,
sonolência ou fadiga, não se deve dirigir veículos ou operar
máquinas caso estes sintomas ocorram.

Gravidez

Não foram conduzidos estudos adequados e bem controlados com
Akynzeo em mulheres grávidas.

Akynzeo deve ser utilizado durante a gravidez apenas se os
potenciais benefícios justificarem o risco em potencial ao
feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Mulheres com potencial para engravidar / contracepção
nas mulheres

Antes de iniciar o tratamento com Akynzeo, deve-se realizar um
teste de gravidez de modo a assegurar que você não esteja
grávida.

Mulheres com potencial para engravidar devem utilizar métodos
contraceptivos eficazes durante a terapia e até um mês após o
tratamento com este medicamento.

Mães amamentando

Não se sabe se Akynzeo está presente no leite humano.

Informe seu médico caso esteja amamentando. Ele irá definir se
você deve descontinuar a amamentação ou descontinuar o medicamento,
levando em consideração a importância do medicamento para você.

Uso em crianças

Não foi estabelecida a segurança e eficácia de Akynzeo em
pacientes com menos de 18 anos de idade.

Uso em idosos

A natureza e a frequência das reações adversas foram semelhantes
nos pacientes idosos e jovens. Em geral, devese ter cautela na
administração em pacientes idosos, uma vez que eles apresentam uma
maior frequência na diminuição da função hepática, renal e cardíaca
e doença concomitante ou outra terapia medicamentosa.

Composição do Akynzeo

Apresentações

Cápsula dura contendo 300 mg de netupitanto e 0,56 mg de
cloridrato de palonosetrona disponível em embalagens contendo 1
cápsula.

Via oral.

Uso adulto.

Composição

Cada cápsula de Akynzeo contém

Netupitanto

300 mg

Cloridrato de palonosetrona

0,56 mg (equivalente a 0,5 mg de
palonosetrona)

Excipientes:

celulose microcristalina, ésteres láuricos de sacarose,
povidona, croscarmelose sódica, dióxido de silício,
estearilfumarato de sódio, estearato de magnésio, água purificada,
monocaprilocaprato de glicerila, gelatina, sorbitol, glicerol,
dioleato de poliglicerila, dióxido de titânio, butil-hidroxianisol,
óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho.

Superdosagem do Akynzeo

Nenhuma informação específica está disponível sobre o tratamento
de superdose com Akynzeo. No caso de superdose, Akynzeo deve ser
descontinuado e o tratamento de suporte geral e monitoramento devem
ser fornecidos. Devido à atividade antiemética de Akynzeo, a êmese
(vômito) induzida pode não ser efetiva.

Estudos de diálise não foram realizados; devido ao grande volume
de distribuição, é improvável que a diálise seja um tratamento
efetivo para superdose de Akynzeo.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais
orientações.

Interação Medicamentosa do Akynzeo

Informe seu médico caso esteja utilizando qualquer outro
medicamento, uma vez que estes podem influenciar na ação de
Akynzeo, ou podem ter sua ação influenciada pelo uso deste
medicamento.

Dexametasona

Seu médico deverá indicar uma dose reduzida de dexametasona
quando esta for utilizada com Akynzeo.

Midazolam

Seu médico deve considerar os potenciais efeitos de aumento na
concentração plasmática de midazolam ou outros benzodiazepínicos
(alprazolam, triazolam) ao administrar esses medicamentos com
Akynzeo.

Eritromicina

Seu médico deve considerar os potenciais efeitos de aumento na
concentração plasmática de eritromicina ao administrar esse
medicamento com Akynzeo.

Interações com agentes quimioterápicos

Akynzeo pode afetar a exposição a agentes quimioterápicos
(medicamentos utilizados para o tratamento do câncer), entre eles
docetaxel, paclitaxel, etoposídeo, irinotecano, ciclofosfamida,
ifosfamida, imatinibe, vinorelbina, vimblastina e vincristina.
Aconselha-se cautela e monitoramento para reações adversas
relacionadas aos quimioterápicos.

Interação com contraceptivos orais

É improvável que Akynzeo apresente efeito sobre a eficácia de
contraceptivos orais contendo levonorgestrel e etinilestradiol.

Rifampicina

Deve-se evitar o uso concomitante de Akynzeo com a rifampicina,
pois esta substância pode diminuir o efeito de Akynzeo.

Cetoconazol

O uso concomitante de Akynzeo com cetoconazol pode aumentar a
exposição ao componente netupitanto presente no medicamento
Akynzeo. No entanto, não são necessários ajustes de dose para uma
administração de dose única de Akynzeo.

Outras interações

Seu médico deverá ter cautela ao prescrever Akynzeo com outros
medicamentos como digoxina, dabigatrana ou colchicina, zidovudina,
ácido valproico e morfina.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use este medicamento sem o conhecimento do seu
médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância Akynzeo

Resultados de Eficácia


A administração oral de Palonosetrona + Netupitanto (substância
ativa) em combinação com dexametasona mostrou prevenir as náuseas e
vômitos agudos e tardios associados aos ciclos iniciais e repetidos
de quimioterapias em dois estudos.

Estudo 11

Em um estudo clínico multicêntrico, randomizado, paralelo,
duplo-cego, controlado, com 694 pacientes, a eficácia e segurança
de uma dose única oral de netupitanto em combinação com
palonosetrona oral foi comparada com uma dose oral única de
palonosetrona em pacientes com câncer que receberam um regime de
quimioterapia que incluiu cisplatina (dose média = 75
mg/m2). A eficácia de Palonosetrona + Netupitanto
(substância ativa) foi avaliada em 135 pacientes que receberam
Palonosetrona + Netupitanto (substância ativa) (netupitanto 300 mg
e cloridrato de palonosetrona 0,56 mg) e 136 pacientes que
receberam palonosetrona 0,5 mg oral.

Os regimes de tratamento para os braços tratados com
Palonosetrona + Netupitanto (substância ativa) e palonosetrona
estão resumidos na Tabela 1.

Tabela 1 – Regime de Tratamento Antiemético Oral no
Estudo de Quimioterapia Altamente Emetogênica:

Regime de Tratamento

Dia 1

Dias 2 a 4

Palonosetrona + Netupitanto
(substância ativa)

Palonosetrona +
Netupitanto (substância ativa) – netupitanto 300 mg/ cloridrato de
palonosetrona 0,56 mg – dexametasona 12 mg

Dexametasona 8 mg uma vez ao dia

Palonosetrona

Palonosetrona 0,5 mg –
dexametasona 20 mg

Dexametason 8 mg duas vezes ao dia

Dentre os 135 pacientes que receberam Palonosetrona +
Netupitanto (substância ativa), 43% eram mulheres, e todos os
pacientes eram brancos. A idade variou de 19 a 77 anos, com uma
idade média de 53 anos.

Durante o estudo, 86% dos 135 pacientes tratados no braço
Palonosetrona + Netupitanto (substância ativa) receberam um agente
quimioterápico concomitante além da cisplatina determinada pelo
protocolo. Os agentes quimioterápicos mais comuns e a proporção de
pacientes expostos foram ciclofosfamida (34%), fluoruracila (24%),
etoposídeo (21%) e doxorrubicina (16%).

Os principais parâmetros de avaliação finais de eficácia foram a
resposta completa (RC) (definido como nenhum episódio emético e
nenhum uso de medicação de resgate) para o intervalo de 25-120
horas (fase tardia), RC para o intervalo de 0-24 horas (fase aguda)
e RC dentro de 120 horas (fase geral) após o início da
administração da quimioterapia.

Um resumo dos principais resultados é apresentado na Tabela
2.

Tabela 2 – Proporção de Pacientes que Responderam por
Grupo de Tratamento e Fase do Estudo 1:

* Valores de p ajustados para múltiplas comparações utilizando o
teste de Cochran-Mantel-Haenszel, estratificado por gênero.
** Fase tardia: 25 a 120 horas após o tratamento com
cisplatina.
***Fase aguda: 0 a 24 horas após o tratamento com cisplatina.
§ Fase geral: 0 a 120 horas após o tratamento com cisplatina.

Estudo 22

Em um estudo de superioridade, multicêntrico, randomizado,
paralelo, duplo cego, controlado por ativo, a eficácia e segurança
de uma dose oral única de Palonosetrona + Netupitanto (substância
ativa) foram comparadas com uma dose única oral de palonosetrona
0,5 mg em pacientes com câncer, programados para receber o primeiro
ciclo de um regime de antraciclina e ciclofosfamida (AC) para o
tratamento de um tumor maligno sólido (Estudo 2). Todos os
pacientes receberam uma dose oral única de dexametasona.

Os regimes de tratamento para os braços Palonosetrona +
Netupitanto (substância ativa) e palonosetrona estão resumidos na
Tabela 3.

Tabela 3 – Regime de Tratamento Antiemético Oral no
Estudo 2:

Regime de Tratamento

Dia 1

Dias 2 a 4

Palonosetrona + Netupitanto
(substância ativa)

Palonosetrona +
Netupitanto (substância ativa) – netupitanto 300 mg/ cloridrato de
palonosetrona 0,56 mg – dexametasona 12 mg

Nenhum tratamento antiemético

Palonosetrona

Palonosetrona 0,5 mg –
dexametasona 20 mg

Nenhum tratamento antiemético

Após a conclusão do ciclo 1, os pacientes tiveram a opção de
participar de um estudo de extensão de múltiplos ciclos, recebendo
o mesmo tratamento designado no ciclo 1. Não houve limite
pré-especificado do número de ciclos consecutivos repetidos para
qualquer paciente.

Um total de 1.455 pacientes foi randomizado para o braço
Palonosetrona + Netupitanto (substância ativa) ou o braço
palonosetrona. Um total de 1.450 pacientes (Palonosetrona +
Netupitanto (substância ativa) n=725; palonosetrona n=725) recebeu
o medicamento do estudo: dentre esses, 1.438 pacientes (98,8%)
concluíram o ciclo 1 e 1.286 pacientes (88,4%) continuaram o
tratamento na extensão de múltiplos ciclos. Um total de 907
pacientes (62,3%) concluiu a extensão de múltiplos ciclos até um
máximo de oito ciclos de tratamento.

Dentre os 725 pacientes que receberam Palonosetrona +
Netupitanto (substância ativa), 711 (98%) eram mulheres, 79% eram
Brancos, 14% Asiáticos, 6% Hispânicos e lt; 1% eram Negros ou
Outros. A idade variou de 22 a 79 anos, com uma idade média de 54
anos. Um total de 724 pacientes (99,9%) foi tratado com
ciclofosfamida. Todos os pacientes foram adicionalmente tratados
com doxorrubicina (68,0%) ou epirrubicina (32,0%).

Durante o primeiro ciclo, 32% dos 725 pacientes tratados com
Palonosetrona + Netupitanto (substância ativa) receberam um agente
quimioterápico concomitante em adição aos regimes determinados pelo
protocolo, sendo os quimioterápicos mais comuns a fluoruracila
(28,3%) e docetaxel (2,6%).

Os parâmetros primários de avaliação final de eficácia foram a
taxa de RC na fase tardia, 25-120 horas após o início da
administração da quimioterapia.

Os principais parâmetros secundários de avaliação final de
eficácia incluíram a RC para as fases aguda e geral.

Um resumo dos principais resultados do Estudo 2 é apresentado na
Tabela 4.

Tabela 4 – Proporção de Pacientes que Responderam por
Grupo de Tratamento e Fase – Ciclo 1 no Estudo 2:

* Valor de p pelo teste de Cochran-Mantel-Haenszel,
estratificado por faixa etária e região.
***Fase aguda – 0 a 24 horas após o regime com antraciclina e
ciclofosfamida.
** Fase tardia – 25 a 120 horas após o regime com antraciclina
e ciclofosfamida.
§Fase geral – 0 a 120 horas após o regime com antraciclina e
ciclofosfamida.

Múltiplos ciclos

Os pacientes continuaram a extensão de múltiplos ciclos por até
7 ciclos adicionais de quimioterapia. A proporção de pacientes com
resposta completa na fase tardia por grupo de tratamento em cada
ciclo (ciclos 2 a 6) é apresentada na Figura 1. Um número limitado
de pacientes recebeu tratamento além do ciclo 6. Durante todos os
ciclos, a taxa de RC na fase tardia foi maior para Palonosetrona +
Netupitanto (substância ativa) do que para a palonosetrona. A
atividade antiemética de Palonosetrona + Netupitanto (substância
ativa) foi mantida durante todos os ciclos repetidos para estes
pacientes que continuaram cada um dos múltiplos ciclos.

Figura 1 – Proporção de Pacientes com Resposta
Completa na Fase Tardia por Grupo de Tratamento e Ciclo no Estudo
2:

Estudos clínicos adicionais (Estudo 3 e Estudo 4) foram
conduzidos para apoiar a eficácia de Palonosetrona + Netupitanto
(substância ativa).

Estudo 33

Em um estudo separado, 309 pacientes recebendo ciclos iniciais e
repetidos de quimioterapia (incluindo regimes de carboplatina,
cisplatina, oxaliplatina e doxorrubicina) receberam Palonosetrona +
Netupitanto (substância ativa); a eficácia foi mantida por todos os
ciclos.

Estudo 44

Um estudo clínico de não-inferioridade, multicêntrico,
multinacional, randomizado, controlado por ativo, duplocego,
duplo-mascarado, de grupos paralelos, a eficácia e segurança de uma
única dose oral de palonosetrona 0,5 mg foram comparadas à
palonosetrona 0,25 mg intravenosa em pacientes com câncer,
programados para receber quimioterapia à base de cisplatina
altamente emetogênica (≥ 70 mg/m2). O objetivo deste
estudo foi demonstrar que a palonosetrona 0,5 mg oral contribui
para a eficácia de Palonosetrona + Netupitanto (substância ativa)
durante a fase aguda (primeiras 24 horas após a quimioterapia para
o câncer) no cenário de quimioterapia à base de cisplatina. Um
total de 739 pacientes (palonosetrona oral n=370; palonosetrona
intravenosa n=369) recebeu o medicamento do estudo.

O parâmetro primário de avaliação final da eficácia foi a
resposta completa (RC) (definida como nenhum episódio emético e
nenhum uso de medicação de resgate) dentro de 24 horas (fase aguda)
após o início da administração da quimioterapia à base de
cisplatina. No braço palonosetrona oral, 89,4% dos pacientes
alcançaram uma RC na fase aguda comparado a 86,2% dos pacientes no
braço palonosetrona intravenosa, com uma diferença de 3,21% (IC
99%: -2,74% a 9,17%). A não-inferioridade de palonosetrona oral em
relação à palonosetrona intravenosa foi demonstrada uma vez que o
limite inferior do IC 99% bicaudal para a diferença nas proporções
de pacientes com RC foi maior (ou seja, mais próximo a zero) do que
a margem de não-inferioridade pré-definida de -15%.

Referências bibliográficas

1. Efficacy and safety of NEPA, an
oral combination of netupitant and palonosetron, for prevention of
chemotherapy- induced nausea and vomiting following highly
emetogenic chemotherapy: a randomized doseranging pivotal study.
Hesketh PJ, Rossi G, Rizzi G, et al. Ann Oncol. 2014
Jul;25(7):1340-6.
2. A randomized phase III study evaluating the efficacy and safety
of NEPA, a fixed-dose combination of netupitant and palonosetron,
for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting
following moderately emetogenic chemotherapy. Aapro M, Rugo H,
Rossi G,et al. Ann Oncol. 2014 Jul;25(7):1328-33.
3. A phase III study evaluating the safety and efficacy of NEPA, a
fixed-dose combination of netupitant and palonosetron, for
prevention of chemotherapy induced nausea and vomiting over
repeated cycles of chemotherapy. Gralla RJ, Bosnjak SM, Hontsa A,et
al. Ann Oncol. 2014 Jul;25(7):1333-9.
4. Efficacy and safety of oral palonosetron compared with IV
palonosetron administered with dexamethasone for the prevention of
chemotherapy induced nausea and vomiting (CINV) in patients with
solid tumors receiving cisplatin- based highly emetogenic
chemotherapy (HEC). Karthaus M, Tibor C, Lorusso V,et al. Support
Care Cancer. 2015 Feb 28.

Características Farmacológicas


Mecanismo de Ação

O netupitanto é um antagonista seletivo dos receptores da
substância P/neuroquinina (NK1) humana. A palonosetrona é um
antagonista do receptor de 5-HT3 com uma forte afinidade de ligação
para este receptor e pouca ou nenhuma afinidade para outros
receptores.

A quimioterapia para o câncer pode estar associada com uma alta
incidência de náuseas e vômitos, principalmente quando certos
agentes, como a cisplatina, são utilizados. Os receptores de 5-HT3
estão localizados nos terminais dos nervos vago na periferia e
centralmente na zona de ativação quimiorreceptora da área postrema.
Os agentes quimioterápicos causam náuseas e vômitos pela
estimulação da liberação de serotonina a partir das células
enterocromafínicas do intestino delgado. A serotonina, então, ativa
os receptores de 5-HT3 localizados nos aferentes vagais para
iniciar o reflexo de vômito. É conhecido que o desenvolvimento de
vômitos agudos depende da serotonina e foi demonstrado que seus
receptores de 5-HT3 estimulam seletivamente a resposta emética.

Os vômitos tardios foram amplamente associados com a ativação
dos receptores de neuroquinina 1 (NK1) da família
taquiquinina (amplamente distribuídos nos sistemas nervosos central
e periférico) pela substância P. Como demonstrado em estudos in
vitro
e in vivo, o netupitanto inibe as respostas
mediadas pela substância P.

Farmacodinâmica

Ocupação do Receptor de NK1

A ocupação do receptor para o regime de dose para NVIQ (náuseas
e vômitos induzidos por quimioterapia) de netupitanto foi mensurada
em um estudo de Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET) em
humanos. O netupitanto mostrou atravessar a barreira
hematoencefálica com uma ocupação do receptor de NK1 de 92,5%,
86,5%, 85,0%, 78,0%, e 76,0% no estriado em 6, 24, 48, 72 e 96
horas, respectivamente, após a administração de 300 mg de
netupitanto.

Eletrofisiologia Cardíaca

A administração concomitante de uma dose única de 600 mg de
netupitanto e 1,5 mg de palonosetrona não teve efeitos
significativos sobre o intervalo QTc.

Farmacocinética

Após a administração de uma dose única de Palonosetrona +
Netupitanto (substância ativa) em indivíduos saudáveis, o pico das
concentrações plasmáticas de netupitanto e palonosetrona foi
alcançado em aproximadamente 5 horas.

Tabela 4 – Parâmetros de Farmacocinética (média e CV%)
Após Administração de Dose Única de Palonosetrona + Netupitanto
(substância ativa) a Indivíduos Saudáveis:

Netupitanto

Palonosetrona

Cmáx (ng/mL)

434 (56)

1,53 (25)

Tmáx(h)

5 (2-12)

5 (1-12)

AUC (ng*h/mL)

14.401 (51)

56,7 (33)

T½ (h)

96 (61)

44 (34)

1Mediana (mín.-máx.)

Quando administrado em condições de alimentação, a exposição
sistêmica ao netupitanto e palonosetrona foi semelhante àquela
obtida em condições de jejum.

Em pacientes com câncer que receberam uma dose única de
Palonosetrona + Netupitanto (substância ativa) uma hora antes da
quimioterapia (docetaxel, etoposídeo ou ciclofosfamida), a
Cmáx e AUC do netupitanto e seus metabólitos foram
semelhantes àquelas em indivíduos saudáveis. A Cmáx e
AUC médias de palonosetrona em pacientes com câncer foram
semelhantes àquelas em indivíduos saudáveis.

Não foram observadas alterações significativas na
farmacocinética de netupitanto e palonosetrona quando 450 mg de
netupitanto oral e 0,75 mg de palonosetrona oral foram
administrados concomitantemente.

Netupitanto

Absorção:

Após a administração oral de uma dose única de netupitanto, o
netupitanto começou a ser mensurável no plasma entre 15 minutos e 3
horas após a administração. As concentrações plasmáticas alcançaram
a Cmáx em aproximadamente 5 horas. Houve um aumento
maior do que proporcional à dose na exposição sistêmica com o
aumento da dose de 10 mg para 300 mg e um aumento proporcional à
dose na exposição sistêmica com o aumento da dose de 300 mg para
450 mg.

Distribuição:

Nos pacientes com câncer, a disposição de netupitanto foi
caracterizada por um grande volume de distribuição aparente (Vz/F:
1.982 ± 906 L) (média ± DP). A ligação de netupitanto às proteínas
plasmáticas humana é superior a 99,5% em concentrações do fármaco
variando de 10-1.300 ng/mL e às ligações proteicas de seus
principais metabólitos (M1, M2 e M3) são superiores a 97% em
concentrações do fármaco variando de 100 a 2.000 ng/mL.

Metabolismo:

Uma vez absorvido, o netupitanto é extensivamente metabolizado
para formar os três principais metabólitos; derivado desmetil,
M1; derivado N-óxido, M2; e derivado OH-metil, M3. O metabolismo é
mediado principalmente pela CYP3A4 e, em menor extensão, pela
CYP2C9 e CYP2D6. Os metabólitos M1, M2 e M3 mostraram ligar-se ao
receptor da substância P/neuroquinina 1 (NK1).

A Cmáx média foi de aproximadamente 11%, 47% e 16% de
netupitanto para os metabólitos M1, M2 e M3, respectivamente. A AUC
média para os metabólitos M1, M2 e M3 foi de 29%, 14% e 33% de
netupitanto, respectivamente. O tmáx mediano para o metabólito M2
foi de aproximadamente 5 horas e de aproximadamente 17-32 horas
para os metabólitos M1 e M3.

Eliminação:

O netupitanto é eliminado do corpo de forma multiexponencial,
com uma meia-vida de eliminação aparente em pacientes com câncer de
80 ± 29 horas (média ± DP) e com um clearance sistêmico
estimado de 20,3 ± 9,2 L/h (média ± DP) após uma dose única oral de
Palonosetrona + Netupitanto (substância ativa).

Após a administração oral única de [14C]-netupitanto,
aproximadamente metade da radioatividade administrada foi
recuperada na urina e fezes dentro de 120 horas após a
administração. O total de 3,95% e 70,7% da dose radioativa foi
recuperado na urina e fezes coletadas ao longo de 336 horas,
respectivamente, e a fração média de uma dose oral de netupitanto
excretada inalterada na urina é de menos do que 1%, sugerindo que o
clearance renal não é uma via de eliminação significativa
para as entidades relacionadas ao netupitanto. Estima-se que
aproximadamente 86,5% e 4,7% da radioatividade administrada seja
excretada nas fezes e urina em 30 dias após a dose.

Palonosetrona

Absorção:

Após a administração oral, a palonosetrona é bem absorvida com
sua biodisponibilidade absoluta alcançando 97%. Após doses orais
únicas utilizando solução tamponada, as concentrações máximas
médias de palonosetrona (Cmáx) e a área sob a curva de
concentração-tempo (AUC0-∞) foram proporcionais à dose ao longo do
intervalo de administração de 3,0 a 80 µg/kg em indivíduos
saudáveis.

Distribuição:

A palonosetrona tem um volume de distribuição de aproximadamente
8,3 ± 2,5 L/kg. Aproximadamente 62% da palonosetrona se liga às
proteínas plasmáticas.

Metabolismo:

A palonosetrona é eliminada por diversas rotas com
aproximadamente 50% metabolizada para formar dois metabólitos
principais, N-óxido-palonosetrona e 6-S-hidroxi-palonosetrona. Cada
um destes metabólitos tem menos do que 1% da atividade antagonista
do receptor de 5-HT3 da palonosetrona. Estudos de metabolismo
in vitro sugeriram que a CYP2D6 e, em uma menor extensão,
a CYP3A4 e CYP1A2 estão envolvidas no metabolismo da palonosetrona.
No entanto, os parâmetros de farmacocinética não são
significativamente diferentes entre metabolizadores fracos e
extensivos de substratos da CYP2D6.

Eliminação:

Após a administração de uma dose única oral de 0,75 mg de
[14C]-palonosetrona a seis indivíduos saudáveis, 85% a 93% da
radioatividade total foi excretada na urina e 5% a 8% foi eliminada
nas fezes. A quantidade de palonosetrona inalterada excretada na
urina representou aproximadamente 40% da dose administrada. Nos
pacientes com câncer, o t1/2 foi de 48 ± 19 horas. Após uma dose
única de aproximadamente 0,75 mg de palonosetrona por via
intravenosa, o clearance corporal total de palonosetrona
em indivíduos saudáveis foi de 160 ± 35 mL/h/kg (média ± DP) e o
clearance renal foi de 66,5 ± 18,2 mL/h/kg.

Populações Especiais

Gênero:

Em uma análise agrupada, a Cmáx de netupitanto foi
35% maior em mulheres do que em homens, enquanto a AUC foi
semelhante entre homens e mulheres. Em indivíduos do sexo feminino,
a AUC média para palonosetrona foi 35% maior e a Cmáx
média foi 26% maior do que nos indivíduos do sexo masculino.

Geriátrica:

Em pacientes com câncer que receberam Palonosetrona +
Netupitanto (substância ativa), as análises de farmacocinética da
população indicaram que a idade (dentro do intervalo de 29 a 75
anos) não influencia a farmacocinética do netupitanto ou
palonosetrona. Em indivíduos idosos e saudáveis (gt; 65 anos de
idade), a AUC0-∞ e a Cmáx médias foram 25% e 36%
maiores, respectivamente, para netupitanto, e 37% e 10% maiores,
respectivamente, para palonosetrona, comparado àquelas em adultos
mais jovens saudáveis (22-45 anos de idade).

Insuficiência Hepática:

Os efeitos da insuficiência hepática sobre a farmacocinética de
netupitanto e palonosetrona foram estudados após a administração de
uma dose oral única de Palonosetrona + Netupitanto (substância
ativa) a pacientes com insuficiência hepática leve (escore
Child-Pugh 5 a 6), moderada (escore Child-Pugh 7
a 9) ou grave (escore Child-Pugh gt; 9).

Em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada, a
AUC0-∞ média de netupitanto foi 67% e 86% maior, respectivamente,
do que em indivíduos saudáveis e a Cmáx média para
netupitanto foi aproximadamente 40% e 41% maior, respectivamente,
do que em indivíduos saudáveis.

Em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada, a
AUC0-∞ média de palonosetrona foi 33% e 62% maior, respectivamente,
do que em indivíduos saudáveis e a Cmáx média para
palonosetrona foi aproximadamente 14% maior e inalterada,
respectivamente, do que em indivíduos saudáveis.

A farmacocinética de netupitanto e palonosetrona foi avaliada a
partir de apenas dois pacientes com insuficiência hepática grave.
Estes dados são muitos limitados para tirar uma conclusão.

Insuficiência renal:

Em uma análise de farmacocinética da população, a insuficiência
renal leve e moderada não afetou significativamente a
farmacocinética do netupitanto em pacientes com câncer. O
netupitanto não foi estudado em pacientes com insuficiência renal
grave.

A insuficiência renal leve a moderada não afeta
significativamente os parâmetros de farmacocinética da
palonosetrona. Em um estudo com palonosetrona intravenosa, a
exposição sistêmica total à palonosetrona aumentou aproximadamente
28% nos pacientes com insuficiência renal grave em relação aos
indivíduos saudáveis.

A farmacocinética da palonosetrona ou do netupitanto não foi
estudada em indivíduos com doença renal em estágio final.

Dados de Segurança Pré-clínicos

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento da
Fertilidade

Netupitanto:

Estudos de longo prazo em animais para avaliar o potencial
carcinogênico não foram realizados com netupitanto. O netupitanto
não foi genotóxico no teste de Ames, no teste de mutação celular em
linfomas de camundongos, ou no teste in vivo de
micronúcleos em ratos.

A administração oral diária de netupitanto em ratos em doses de
até 30 mg/kg (1,9 vezes a AUC humana em ratos machos e 3,7 vezes a
AUC humana em ratos fêmeas na dose humana recomendada) não teve
efeito sobre a fertilidade ou desempenho reprodutivo.

Palonosetrona:

Em um estudo de 104 semanas de carcinogenicidade em camundongos
CD 1, os animais foram tratados com doses orais de palonosetrona em
10, 30 e 60 mg/kg/dia. O tratamento com palonosetrona não foi
tumorigênico. A maior dose testada produziu uma exposição sistêmica
à palonosetrona (AUC plasmática) de aproximadamente 90 a 173 vezes
a exposição humana (AUC = 49,7 ng.h/mL) na dose oral recomendada de
0,5 mg. Em um estudo de 104 semanas de carcinogenicidade em ratos
Sprague-Dawley, ratos machos e fêmeas foram tratados com doses
orais de 15, 30 e 60 mg/kg/dia e 15, 45 e 90 mg/kg/dia,
respectivamente. As maiores doses produziram uma exposição
sistêmica da palonosetrona (AUC plasmática) 82 e 185 vezes a
exposição humana na dose recomendada.

O tratamento com palonosetrona produziu incidências elevadas de
feocromocitoma adrenal benigno e feocromocitoma combinado benigno e
maligno, incidências elevadas de adenoma de células das ilhotas
pancreáticas e adenoma e carcinoma combinados e adenoma pituitário
em ratos machos. Em ratos fêmeas, produziu adenoma e carcinoma
hepatocelular e aumentou as incidências de adenoma de células C da
tireoide e adenoma e carcinoma combinados.

A palonosetrona não foi genotóxica no teste de Ames, teste de
mutação progressiva em células ovarianas de hamster chinês
(CHO/HGPRT), no teste de síntese de DNA não programada de
hepatócitos ex vivo (UDS), ou no teste de micronúcleos em
camundongos. Contudo, foi positivo para efeitos clastogênicos no
teste de aberração cromossômica em células ovarianas de hamster
chinês (CHO). A palonosetrona em doses orais de até 60 mg/kg/dia
(aproximadamente 921 vezes a dose oral humana recomendada com base
na área de superfície corporal) não teve efeitos sobre a
fertilidade e desempenho reprodutivo de ratos machos e fêmeas.

Cuidados de Armazenamento do Akynzeo

Akynzeo deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e
30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

As cápsulas de Akynzeo (netupitanto 300 mg/cloridrato de
palonosetrona 0,56 mg) são cápsulas duras com corpo branco e tampa
caramelo com “HE1” impresso no corpo.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Akynzeo

Reg. MS – 1.9198.0008

Farm. Resp.:

Kátia Esteves dos Santos
CRF/SP 36.165

Importado por:

Mundipharma Brasil Produtos Médicos e Farmacêuticos Ltda.
Rua Verbo Divino, 2001 – 16º andar – Sala A
Chácara Santo Antônio
São Paulo – SP
CNPJ: 15.127.898/0001-30

Fabricado por:

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd. (HBP)
Damastown- Irlanda

SAC:

0800 038 6040
sac@mundipharma.com.br

Venda sob prescrição médica.

Akynzeo, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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