Noxafil

Noxafil pode ser utilizado para tratar os seguintes
tipos de infecções fúngicas em adultos e pacientes pediátricos com
13 anos de idade ou mais:

• Infecções causadas por fungos da família Aspergillus que não
  tenham apresentado melhora durante o tratamento com anfotericina B
  ou itraconazol, ou quando tiver sido necessária a interrupção do
  tratamento com esses medicamentos;
• Infecções causadas por fungos da família Fusarium que não
  tenham apresentado melhora durante o tratamento com anfotericina B,
  ou quando tiver sido necessária a interrupção do tratamento com
  esse medicamento;
• Infecções por fungos que causam as doenças conhecidas como
  cromoblastomicose e micetoma que não tenham apresentado melhora
  durante o tratamento com itraconazol, ou quando tiver sido
  necessária a interrupção do tratamento com esse medicamento;
• Infecções causadas por fungos chamados Coccidioides que não
  tenham apresentado melhora durante o tratamento com um ou mais
  dos seguintes medicamentos: anfotericina B, itraconazol ou
  fluconazol, ou quando tiver sido necessária a interrupção do
  tratamento com esses medicamentos;
• Infecções na área bucal ou na garganta causadas por fungos
  chamados Candida e consideradas infecções iniciais.

Noxafil também é indicado para a profilaxia de infecções
fúngicas invasivas, incluindo leveduras e fungos filamentosos, em
pacientes com 13 anos de idade ou mais com alto risco de
desenvolvimento dessas infecções, como pacientes com diminuição dos
glóbulos brancos no sangue por períodos prolongados ou que
receberam transplante de células-tronco hematopoiéticas (de
medula).

Como o Noxail funciona?

Noxafil pertence a um grupo de medicamentos chamados agentes
antifúngicos triazólicos, que são usados para prevenir e tratar uma
grande variedade de infecções fúngicas. Noxafil age destruindo ou
interrompendo o crescimento de alguns tipos de fungos que podem
causar infecções em humanos.

Contraindicação do Noxafil

Este medicamento é contraindicado para uso por
pessoa:

•  Alérgica (hipersensível) ao posaconazol ou a qualquer um
  dos outros componentes de Noxafil;
•  Que estiver tomando medicamentos que contenham alcaloides
  do ergot (usados para tratar enxaqueca). O posaconazol pode
  aumentar o nível desses medicamentos no sangue, podendo levar a
  reduções consideráveis do fluxo sanguíneo para algumas partes do
  corpo e comprometer os tecidos.

Que estiver tomando qualquer um dos medicamentos
listados abaixo, pois o uso concomitante do posaconazol pode
aumentar os níveis destes no sangue, podendo levar a distúrbios no
ritmo cardíaco:

•  Terfenadina (usada para tratar alergias);
•  Astemizol (usado para tratar alergias);
•  Cisaprida (usada para tratar problemas estomacais);
•  Pimozida (usada para tratar sintomas do transtorno de
  Tourette);
•  Halofantrina (usada para tratar malária);
•  Quinidina (usada para tratar arritmias cardíacas);
•  Que estiver em uso de sinvastatina, lovastatina,
  atorvastatina ou alguns dos medicamentos semelhantes (chamados
  inibidores da HMG-CoA redutase ou estatinas), usados para tratar
  níveis elevados de colesterol no sangue.

Como usar o Noxafil

Cada frasco de Noxafil é acompanhado de uma colher dosadora que
permite fazer dosagens de 2,5 e 5mL da suspensão oral. Agite o
frasco antes de usar o medicamento.

Noxafil só deve ser usado conforme determinado pelo seu médico,
que monitorará a sua resposta e o seu estado clínico a fim de
determinar por quanto tempo será mantido o tratamento com Noxafil e
se serão necessárias mudanças na dosagem diária.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o
tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Noxafil?

Se você esqueceu de tomar uma dose, tome-a assim que se lembrar
e continue o tratamento como antes.

Entretanto, se já for quase hora de tomar uma dose nova, tome
essa dose de acordo com o horário programado. Não tome uma dose
dupla para compensar aquela que você esqueceu.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Noxafil

Informações ao paciente

Leia com cuidado a bula antes de começar a tomar este
medicamento.

• Guarde esta bula pois você poderá precisar lê-la
  novamente;
• Se tiver dúvidas adicionais, pergunte ao seu médico ou ao
  farmacêutico;
• Este medicamento foi prescrito para você. Não o recomende a
  outras pessoas. Ele pode fazer mal a elas, mesmo que os sintomas
  que elas apresentem sejam aparentemente semelhantes aos seus;
• Caso quaisquer dos efeitos colaterais se tornem sérios ou você
  observe um efeito colateral que não consta na bula, recomenda-se
  contatar o seu médico ou o farmacêutico.

Tome cuidado especial com Noxafil:

Peça orientações ao seu médico ou farmacêutico antes de tomar
qualquer medicamento. Além dos medicamentos mencionados acima, que
não devem ser tomados conjuntamente com o posaconazol devido ao
risco de alterações do ritmo cardíaco, há outros medicamentos que
podem aumentar o risco desse tipo de alteração quando tomados com o
posaconazol. Sempre relate ao seu médico todos os medicamentos que
você estiver tomando (com ou sem prescrição).

Relate ao seu médico:

• Se já teve reação alérgica a outros medicamentos da família dos
  azóis ou triazóis como cetoconazol, fluconazol, itraconazol e
  voriconazol;
• Se tem ou já teve problemas de fígado (hepáticos). Nesses casos
  talvez seja necessária a realização de exames de sangue específicos
  enquanto estiver usando Noxafil;
• Se tem problemas nos rins (renais) e/ou está tomando
  medicamentos que afetam os rins;
• Se apresentar diarreia ou vômito grave, já que essas condições
  podem limitar a eficácia de Noxafil;
• Se você já foi diagnosticado com qualquer um dos seguintes
  problemas de saúde:
• Traçado anormal do ritmo do coração em exames
  (eletrocardiograma – ECG), o que indica intervalo QTc longo;
• Insuficiência cardíaca;
• Batimento cardíaco reduzido (bradicardia);
• Qualquer perturbação do ritmo cardíaco;
• Alterações nos níveis sanguíneos de potássio, magnésio ou
  cálcio.

Informações importantes sobre alguns dos ingredientes de
Noxafil:

Noxafil contém aproximadamente 1,75g de glicose por 5mL da
suspensão. Você não deve tomar este medicamento se tiver uma doença
chamada má absorção de glicose-galactose e deve considerar essa
quantidade de glicose se precisar monitorar a sua ingestão de
açúcar por alguma razão.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Reações Adversas do Noxafil

Como todo medicamento, Noxafil pode causar efeitos
colaterais.

Efeitos colaterais comuns (que ocorrem em pelo menos 1
em cada 100 pacientes):

• Dor de cabeça, tontura, dormência ou formigamento;
• Sonolência;
• Náusea, perda de apetite, dor ou transtorno estomacal,
  diarreia, vômito, flatulência, boca seca;
• Alterações nas provas de função hepática;
• Exantema;
• Fraqueza, cansaço;
• Diminuição no número de glóbulos brancos no sangue (o que pode
  aumentar o risco de infecções);
• Febre;
• Níveis anormais de sais (íons) no sangue.

Efeitos colaterais incomuns (que ocorrem em pelo menos 1
em cada 1.000 pacientes):

• Anemia, redução das plaquetas (células que ajudam na coagulação
  do sangue) e de alguns tipos de glóbulos brancos, aumento das
  glândulas linfáticas;
• Reação alérgica;
• Níveis elevados de glicose no sangue;
• Distúrbios de sensação ou movimento, tremor, crises;
• Alterações no ritmo cardíaco (incluindo palpitações) e nos
  testes cardíacos (como ECG que mostra o ritmo cardíaco);
• Pressão sanguínea alta ou baixa;
• Inflamação do pâncreas;
• Inflamação do fígado, dano hepático, icterícia (coloração
  amarela da pele ou dos olhos);
• Problemas com a função renal, insuficiência renal;
• Distúrbio da menstruação;
• Visão turva;
• Perda de cabelo, coceira;
• Úlceras bucais;
• Calafrio, sensação geral de mal-estar ou de fraqueza;
• Dor no corpo (incluindo músculos e articulações), dor nas
  costas;
• Retenção de líquidos, níveis alterados do medicamento.

Efeitos colaterais raros (que ocorrem em pelo menos 1 em
cada 10.000 pacientes):

• Pneumonia ou outro dano pulmonar;
• Baixos números de todas as células do sangue, distúrbio da
  coagulação sanguínea, sangramento;
• Reações alérgicas graves, incluindo exantema vesiculoso extenso
  e descamação da pele;
• Função comprometida da glândula adrenal;
• Função cerebral alterada, desmaio;
• Dor, fraqueza, dormência ou formigamento do braço ou da
  perna;
• Depressão;
• Visão dupla, ponto cego ou negro no campo visual;
• Problemas de audição;
• Insuficiência cardíaca ou ataque cardíaco, distúrbios no ritmo
  cardíaco;
• Derrame, coágulos sanguíneos no cérebro, nos membros ou
  pulmões;
• Sangramento intestinal;
• Insuficiência hepática, aumento do fígado e do baço,
  sensibilidade do fígado;
• Exantema vesiculoso, extensas descolorações em púrpura da pele
  causadas por sangramento subcutâneo;
• Inflamação renal;
• Dor na mama;
• Inchaço da face ou língua.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as
pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo
que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos
adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu
médico ou cirurgião-dentista.

População Especial do Noxafil

Gravidez

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Informe ao seu médico se estiver grávida ou suspeitar que está
grávida antes de começar a tomar Noxafil. Não use Noxafil durante a
gravidez, a menos que o seu médico lhe diga que você deve fazê-lo.
Se estiver em idade fértil, use métodos anticoncepcionais eficazes
enquanto estiver tomando Noxafil. Comunique ao seu médico
imediatamente se engravidar enquanto estiver usando Noxafil.

Amamentação

Não amamente se estiver sendo tratada com Noxafil.

Dirigir e operar máquinas

Não há informações sobre os efeitos de Noxafil sobre a
capacidade de dirigir ou operar máquinas.

Informe ao seu médico caso apresente qualquer evento que possa
vir a causar problemas ao dirigir ou operar máquinas, como
sonolência ou visão turva.

Composição do Noxafil

Cada mL da suspensão oral contém:

40mg de posaconazol.

Excipientes:

polissorbato 80, simeticona, benzoato de sódio, citrato de sódio
di-hidratado, ácido cítrico monoidratado, glicerol, xantina,
glicose líquida, dióxido de titânio, flavorizante artificial sabor
cereja e água purificada.

Superdosagem do Noxafil

Se estiver preocupado que talvez tenha tomado medicamento em
excesso, contate o seu médico ou um profissional de saúde
imediatamente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Noxafil

Efeitos de outros medicamentos sobre Posaconazol
(substância ativa)

O posaconazol é metabolizado por meio da glicuronidação por UDP
(enzimas fase 2) e é um substrato para efluxo de p-glicoproteína
(P-gp). Portanto, inibidores ou indutores dessas vias de depuração
podem afetar as concentrações plasmáticas do posaconazol.

Rifabutina (300 mg uma vez ao dia)

Diminuiu a C_máx (concentração plasmática máxima) e a
AUC (área sob a curva – concentração plasmática/tempo) do
posaconazol em 43% e 49%, respectivamente. O uso concomitante de
posaconazol e rifabutina deve ser evitado a não ser que o benefício
ao paciente supere o risco.

Fenitoína (200 mg uma vez ao dia)

Diminuiu a C_máx e a AUC de posaconazol em 41% e 50%,
respectivamente. O uso concomitante de posaconazol e fenitoína deve
ser evitado, a não ser que o benefício para o paciente supere o
risco.

Cimetidina (400 mg duas vezes ao dia)

Diminuiu a C_máx e a AUC de posaconazol (200 mg uma
vez ao dia) cada em 39%. O uso concomitante de posaconazol e
cimetidina deve ser evitado a não ser que o benefício supere o
risco.

Antagonistas dos receptores H2, inibidores da bomba de
prótons (IBPs) e antiácidos:

Nenhum efeito clinicamente relevante sobre a biodisponibilidade
do posaconazol foi observado quando administrado com um antiácido,
antagonistas de receptores H2 (exceto a cimetidina) ou inibidores
da bomba de prótons; portanto, não é necessário ajuste da dose de
posaconazol quando usado concomitantemente com esses produtos.

Glipizida (10 mg em dose única)

Não teve nenhum efeito clinicamente significante sobre a
C_máx e a AUC do posaconazol.

Efavirenz (400 mg uma vez ao dia)

Diminuiu a C_máx e a AUC do posaconazol em 45% e 50%,
respectivamente. O uso concomitante de posaconazol e efavirenz deve
ser evitado, a não ser que o benefício ao paciente supere o
risco.

Fosamprenavir

A combinação de fosamprenavir e posaconazol pode levar a uma
diminuição da concentração plasmática de posaconazol. Se a
administração concomitante for necessária, recomenda-se um
monitoramento cauteloso no que diz respeito ao surgimento de
infecções fúngicas. A administração em doses repetidas de
fosamprenavir (700 mg 2x/dia, x 10 dias) diminuiu a C_máx
e a AUC de posaconazol (200 mg 1x/dia no 1° dia, 200 mg 2x/dia no
2° dia, e então 400 mg 2x/dia x 8 dias) em 21% e 23%,
respectivamente.

Efeitos do posaconazol sobre outros
medicamentos

O posaconazol não é metabolizado em uma extensão clinicamente
significativa através do sistema do citocromo P450. Entretanto, é
um inibidor do CYP3A4 e, assim, os níveis plasmáticos de
medicamentos que são metabolizados por meio dessa via enzimática
podem aumentar quando estes forem administrados com
posaconazol.

Alcaloides do ergot

Embora isso não tenha sido estudado in vitro ou in
vivo, o posaconazol pode aumentar a concentração plasmática
dos alcaloides do ergot (ergotamina e di-hidroergotamina),
o que pode levar a ergotismo. A coadministração de posaconazol e
alcaloides do ergot é contraindicada.

Alcaloides da vinca

Embora isso não tenha sido estudado in vitro ou in
vivo, o posaconazol pode aumentar a concentração plasmática de
alcaloides da vinca (por exemplo, vincristina e vimblastina), o que
pode levar à neurotoxicidade. Portanto, recomenda-se que o ajuste
da dose de alcaloides de vinca seja considerado.

Ciclosporina

Em pacientes com transplante cardíaco que recebiam doses
estáveis de ciclosporina, 200 mg de posaconazol uma vez ao dia
acarretou aumento da concentração de ciclosporina, o que requereu a
redução de sua dose. Ao iniciar o tratamento com posaconazol em
pacientes que já estejam recebendo ciclosporina, a dose de
ciclosporina deve ser reduzida (por exemplo, até cerca de três
quartos da dose atual). Depois disso, os níveis sanguíneos de
ciclosporina devem ser monitorados cuidadosamente durante todo o
período de coadministração. Na descontinuação do tratamento com
posaconazol a dose de ciclosporina deve ser ajustada conforme a
necessidade.

Tacrolimo

O posaconazol aumentou a C_máx e a AUC do tacrolimo
(0,05 mg/kg em dose única) em 121% e 358%, respectivamente. Ao
iniciar o tratamento com posaconazol, a dose de tacrolimo deve ser
reduzida (cerca de um terço da dose anterior). Depois disso, os
níveis séricos de tacrolimo devem ser cuidadosamente monitorados
durante a coadministração. Na descontinuação do posaconazol a dose
de tacrolimo deve ser ajustada conforme a necessidade.

Sirolimo

A administração de dose repetida de posaconazol oral (400 mg
duas vezes ao dia por 16 dias) aumentou a C_máx e a AUC
de sirolimo (2 mg em dose única) em uma média de 6,7 e 8,9 vezes,
respectivamente, em indivíduos saudáveis. Ao iniciar a terapia, a
dose de sirolimo deve ser reduzida (por exemplo, até cerca de 1/10
da dose anterior) com monitoramento frequente das concentrações
mínimas de sirolimo no sangue total. As concentrações de sirolimo
devem ser mensuradas ao início, durante a coadministração e ao
término do tratamento com posaconazol, devendo ocorrer ajuste de
dose apropriadamente.

Rifabutina

O posaconazol aumentou a C_máx e a AUC de rifabutina
em 31% e 72%, respectivamente. O uso concomitante de posaconazol e
rifabutina deve ser evitado, a não ser que o benefício para o
paciente supere o risco. Caso esses medicamentos sejam
administrados concomitantemente, recomenda-se o monitoramento
cuidadoso do hemograma e dos efeitos adversos relacionados ao
aumento dos níveis de rifabutina (uveíte).

Midazolam

A administração da dose repetida de posaconazol oral (200 mg
duas vezes ao dia por 7 dias) aumentou a C_máx e a AUC de
midazolam IV (0,4 mg em dose única) em uma média de 1,3 a 4,6
vezes, respectivamente; 400 mg de posaconazol duas vezes ao dia por
7 dias aumentaram a C_máx e a AUC de midazolam IV em 1,6
a 6,2 vezes, respectivamente. Ambas as doses de posaconazol
aumentaram a C_máx e a AUC de midazolam oral (2 mg em
dose oral única) em 2,2 e 4,5 vezes, respectivamente. Além disso, o
posaconazol oral (200 mg ou 400 mg) prolongou a meia-vida terminal
média de midazolam de 3–4 horas para 8–10 horas, aproximadamente,
durante a coadministração.

Recomendam-se ajustes na dose de benzodiazepinas, metabolizadas
pelo CYP3A4, durante a coadministração com posaconazol.

Zidovudina (AZT), lamivudina (3TC),
indinavir

Estudos clínicos demonstraram que nenhum efeito clinicamente
significante sobre zidovudina, lamivudina e indinavir foi observado
quando esses medicamentos foram administrados com o posaconazol;
portanto, nenhum ajuste de dose é requerido para esses
medicamentos.

Inibidores de protease do HIV

Como os inibidores da protease do HIV são substratos do CYP3A4,
espera-se que o posaconazol aumente os níveis plasmáticos desses
agentes antirretrovirais. A administração de dose repetida de
posaconazol oral (400 mg duas vezes ao dia por 7 dias) aumentou a
C_máx e a AUC de atazanavir (300 mg uma vez ao dia por 7
dias), em uma média de 2,6 a 3,7 vezes, respectivamente, em
indivíduos saudáveis. A administração de doses repetidas de
posaconazol oral (400 mg duas vezes ao dia por 7 dias) aumentou a
C_máx e a AUC de atazanavir de maneira menos pronunciada
quando administrado como um regime de reforço com ritonavir (300 mg
de atazanavir mais 100 mg de ritonavir uma vez ao dia por 7 dias),
com a média de 1,5 a 2,5 vezes, respectivamente, em indivíduos
saudáveis. O monitoramento frequente para eventos adversos e
toxicidade relacionada com agentes antirretrovirais que são
substratos do CYP3A4 é recomendado durante a sua coadministração
com posaconazol.

Inibidores da HMG-CoA redutase metabolizados
principalmente pelo CYP3A4

A administração de doses repetidas de posaconazol oral (50, 100
e 200 mg uma vez ao dia por 13 dias) aumentou a C_máx e a
AUC da sinvastatina (40 mg em dose única) em uma média de 7,4 a
11,4 vezes e 5,7 a 10,6 vezes, respectivamente. As concentrações
maiores de inibidores de HMG-CoA redutase no plasma podem ser
associadas com rabdomiólise. A coadministração de posaconazol e
inibidores de HMG-CoA redutase metabolizados principalmente pelo
CYP3A4 é contraindicada.

Bloqueadores do canal de cálcio metabolizados pelo
CYP3A4

Embora isso não tenha sido estudado in vitro ou in
vivo, recomenda-se monitoramento frequente dos efeitos
adversos e da toxicidade relacionados com bloqueadores do canal de
cálcio durante a sua coadministração com posaconazol. O ajuste de
dose desses medicamentos pode ser necessário.

Interferência nos exames laboratoriais

Desconhecida.

Ação da Substância Noxafil

Resultados de eficácia

Estudos clínicos

Aspergilose invasiva

Eficácia em pacientes com doença refratária ou intolerância à
terapia prévia: a eficácia e o benefício de sobrevida do
posaconazol oral para o tratamento de aspergilose invasiva em
pacientes com doença refratária à anfotericina B (incluindo
formulações lipossômicas) ou ao itraconazol, ou em pacientes que
eram intolerantes a esses medicamentos foram demonstrados em 107
pacientes incluídos em um ensaio com terapia de resgate. Os
pacientes receberam 800 mg/dia de posaconazol em doses divididas. A
maioria dos pacientes estava gravemente imunocomprometida com
condições subjacentes, como doenças malignas hematológicas,
incluindo transplante de medula óssea; transplante de órgão sólido;
tumores sólidos e/ou AIDS.

Um painel independente de especialistas revisou todos os dados
dos pacientes, incluindo diagnóstico de aspergilose invasiva,
refratariedade e intolerância à terapia prévia e desfechos clínicos
de modo cego e em paralelo, comparados a um grupo controle externo
de 86 pacientes tratados com terapia padrão, em sua maioria, ao
mesmo tempo e nos mesmos locais dos pacientes admitidos no estudo
com posaconazol. O sucesso foi definido como a resolução completa
(resposta completa) ou a melhora clinicamente significativa
(resposta parcial) de todos os sinais, sintomas e achados
radiográficos atribuíveis à infecção fúngica. Doença estável não
progressiva e falha foram consideradas como um insucesso. A maioria
dos casos de aspergilose foi considerada refratária tanto no grupo
tratado com posaconazol (88%) quanto no grupo de controle externo
(79%).

Conforme mostrado na Tabela 1, observou-se uma resposta global
de sucesso ao final do tratamento em 42% dos pacientes tratados com
posaconazol em comparação a 26% do grupo externo (P = 0,006).

Tabela 1. Eficácia global de posaconazol ao final do
tratamento de aspergilose invasiva em comparação com um grupo de
controle externo

^*Inclui outras espécies menos comuns ou espécies
desconhecidas.

Um benefício de sobrevida de posaconazol em comparação ao
tratamento padrão foi observado conforme mostrado na Figura 1
(P lt; 0,001).

(Linha cheia = curva de sobrevida com posaconazol; linha
pontilhada = curva de sobrevida com outra terapia de resgate).
Todos os eventos de não mortalidade são considerados
censurados.

Figura 1

. Curva de Kaplan-Meier do tempo de sobrevida para indivíduos
com patógeno primário de Aspergillus.

Outros patógenos fúngicos graves

O posaconazol tem se mostrado eficaz contra os seguintes
patógenos adicionais (quando outra terapia foi ineficaz ou quando o
paciente desenvolveu intolerância à terapia prévia):

Candida

11 dentre 23 pacientes responderam à terapia com posaconazol.
Dos responsivos, 5 eram pacientes infectados por HIV com doença
esofágica e 4 eram pacientes com candidemia. Além disso, em
espécies não albicans resistentes ao fluconazol, foi
observado sucesso terapêutico em 4/5 casos de infecção por C.
krusei.

Zigomicose

Foi observado sucesso terapêutico em 7/13 dos pacientes com
infecções por zigomicetos. Os locais de infecção incluíram os seios
paranasais, o pulmão e a pele. A maioria dos pacientes apresentou
doenças malignas hematológicas de base, metade dos quais requereu
transplante de medula óssea. Metade dos pacientes foi admitida com
intolerância à terapia prévia, sendo a outra metade como resultado
de uma doença refratária à terapia anterior. Foram observados três
pacientes com doença disseminada, um dos quais apresentou sucesso
terapêutico após falha terapêutica com anfotericina B.

Fusarium spp.

11 dentre 24 pacientes tratados com posaconazol apresentaram
sucesso terapêutico. Quatro dos responsivos apresentavam doença
disseminada e um paciente tinha doença localizada (no olho); o
restante apresentava uma variedade de locais com infecção. Sete de
24 pacientes apresentaram neutropenia profunda no período inicial.
Além disso, 3/5 dos pacientes com infecção decorrente de F.
solani, que é tipicamente resistente à maioria dos agentes
antifúngicos, foram tratados com sucesso.

Criptococo

15 dentre 31 pacientes tratados com posaconazol apresentaram
sucesso. A maioria dos pacientes estava infectada por HIV e com
meningite criptocócica refratária.

Cromoblastomicose/micetoma

9 dentre 11 pacientes foram tratados com sucesso com
posaconazol. Cinco desses pacientes tinham cromoblastomicose
decorrente de Fonsecaea pedrosoi e 4 tinham micetoma
causado por Madurella mycetomatis (1) e M. grisea
(3). O posaconazol não foi avaliado em outros agentes de
cromoblastomicose e micetoma.

Coccidioidomicose

A eficácia do posaconazol no tratamento primário de
coccidioidomicose não meníngea foi demonstrada em 15 pacientes
clinicamente avaliáveis incluídos em um estudo aberto não
comparativo para receber 400 mg diários de posaconazol por 6 meses.
A maioria dos pacientes que, a despeito disso, eram saudáveis,
apresentava infecções em uma variedade de locais. Uma resposta
satisfatória (definida como uma melhora de pelo menos 50% no escore
de cocos segundo definido pelo grupo de ensaio de coccidioidomicose
do BAMSG – Bacteriology and Micology Study Group) foi
observada em 12 dentre 15 pacientes (80%) após uma média de 4 meses
de tratamento com posaconazol. Em um estudo aberto, distinto e não
comparativo, a segurança e a eficácia de 400 mg de posaconazol duas
vezes ao dia foram avaliadas em 16 pacientes com infecção
coccidioidomicose refratária ao tratamento padrão.

A maioria havia sido tratada com anfotericina B (incluindo
formulações lipídicas) e/ou itraconazol ou fluconazol durante meses
a anos antes do tratamento com posaconazol. Ao final do tratamento
com posaconazol, uma resposta satisfatória (resolução completa ou
parcial de sinais e sintomas presentes no período inicial),
conforme determinada por um painel independente, foi alcançada em
11/16 (69%) dos pacientes. Um paciente com doença no SNC que havia
apresentado falha terapêutica com fluconazol apresentou um
resultado bem-sucedido após 12 meses de terapia com
posaconazol.

Tratamento de candidíase orofaríngea (COF) suscetível a
azóis

Um estudo randomizado, duplo-cego e controlado que incluiu
pacientes infectados por HIV com candidíase orofaríngea suscetível
aos azóis foi concluído. A variável de eficácia primária foi o
índice de sucesso clínico (definido como cura ou melhora) após 14
dias de tratamento. Os pacientes foram tratados com suspensão oral
de posaconazol ou fluconazol (ambos – posaconazol e fluconazol –
foram administrados como segue: 100 mg duas vezes ao dia por 1 dia
seguidos por 100 mg uma vez ao dia por 13 dias).

Os índices de resposta clínica e micológica do estudo acima são
mostrados na Tabela 2 abaixo.

Demonstrou-se que o posaconazol e o fluconazol apresentaram
índices de sucesso clínico equivalentes no Dia 14, bem como 4
semanas após o final do tratamento. Entretanto, foi demonstrado que
o posaconazol apresentou uma resposta micológica sustentada
significantemente melhor do que o fluconazol.

Tabela 2. Índices de sucesso clínico e de resposta
micológica em candidíase orofaríngea

^*Estatisticamente significante (P = 0,0376).

O índice de sucesso clínico foi definido como o número de casos
avaliados como tendo resposta clínica (cura ou melhora) dividido
pelo número total de casos elegíveis para análise.

O índice de resposta micológica foi definido como o sucesso
micológico (≤ 20 UFC/mL) dividido pelo número total de casos
elegíveis para análise.

Tratamento de candidíase orofaríngea refratária aos
azóis (COFr) (Estudos 3304 e 2985)

O parâmetro primário de eficácia no Estudo 330 foi o índice de
sucesso clínico (cura ou melhora) após 4 semanas de tratamento. Os
pacientes infectados por HIV foram tratados com 400 mg de
posaconazol duas vezes ao dia com uma opção de tratamento adicional
durante um período de manutenção de 3 meses. Foram alcançados
índices de sucesso clínico de 75% (132/176) e de resposta
micológica (≤ 20 UFC/mL) de 36,5% (46/126) após 4 semanas de
tratamento com posaconazol. Os índices de sucesso clínico variaram
de 71% a 100%, inclusive, para todas as espécies de
Candida resistentes a azóis identificadas no período
inicial, incluindo C. glabrata e C. krusei.

Do total de pacientes tratados nesse estudo, 43 apresentavam
candidíase esofágica refratária a azóis, isoladamente ou em
combinação com COF. Todos os pacientes com candidíase esofágica
(EC) refratária a azóis tiveram confirmação por endoscopia no
período inicial. O índice de sucesso clínico após 4 semanas foi de
74,4%.

No Estudo 298, o resultado de eficácia primária foi o índice de
sucesso clínico (cura ou melhora) após 3 meses de tratamento. Um
total de 100 pacientes infectados por HIV com COF e/ou EC foi
tratado com 400 mg de posaconazol duas vezes ao dia por até 15
meses. Sessenta desses pacientes haviam sido previamente tratados
no Estudo 330. Após 3 meses de tratamento com posaconazol foi
obtido um índice de sucesso clínico global de 85,6% (77/90) (cura
ou melhora) e de 80,6% (25/31) para indivíduos não tratados
previamente.

A exposição média ao posaconazol baseada nos dias reais de
tratamento foi de 102 dias (variação: 1–544 dias). Sessenta e sete
por cento (10/15) dos pacientes tratados com posaconazol por pelo
menos 12 meses permaneceram com uma resposta clínica bem-sucedida
até a última avaliação.

Dos pacientes tratados no Estudo 298, 15 com EC refratária a
azóis haviam sido previamente tratados no Estudo 330. Sessenta e
sete por cento (10/15) foram considerados curados ao final do
tratamento e 33% (5/15) foram considerados compatíveis com uma
melhora. Para esses pacientes, as durações de tratamento variaram
de 81 a 651 dias.

Profilaxia de infecções fúngicas invasivas (IFIs)
(Estudos 3166 e 18997)

Dois estudos grandes, randomizados e controlados foram
conduzidos usando posaconazol como profilaxia para a prevenção de
IFIs entre pacientes com alto risco.

O estudo 316 foi um ensaio randomizado e duplo-cego que comparou
a suspensão oral de posaconazol (200 mg três vezes ao dia) com
cápsulas de fluconazol (400 mg uma vez ao dia) como profilaxia
contra infecções fúngicas invasivas em receptores de TCTH
(transplante de células-tronco hematopoiéticas) alogênico com
doença do enxerto versus o hospedeiro (DEVH). O desfecho primário
de eficácia foi a incidência de IFIs comprovadas/prováveis à décima
sexta semana pós-randomização, conforme determinado por um painel
de especialistas independente, externo e cego. Um desfecho
secundário chave foi a incidência de IFIs comprovadas/prováveis
durante o período do tratamento (primeira dose até a última dose da
medicação em estudo + 7 dias). A duração média da terapia foi
comparável entre os dois grupos de tratamento (80 dias com
posaconazol; 77 dias com fluconazol).

O estudo 1899 foi um ensaio randomizado, cego para o avaliador,
que comparou a suspensão oral de posaconazol (200 mg três vezes ao
dia) com a suspensão de fluconazol (400 mg uma vez ao dia) ou
solução oral de itraconazol (200 mg duas vezes ao dia) como
profilaxia contra IFIs em pacientes neutropênicos que estavam
recebendo quimioterapia citotóxica para leucemia mieloide aguda ou
síndromes mielodisplásicas. O desfecho primário de eficácia foi a
incidência de IFIs comprovadas/prováveis, conforme determinado por
um painel independente, cego e externo de especialistas durante o
período de tratamento. Um resultado secundário principal foi a
incidência de IFIs comprovadas/prováveis com 100 dias após a
randomização. A duração média de terapia foi comparável entre os
dois grupos de tratamento (29 dias com posaconazol; 25 dias com
fluconazol/itraconazol).

Em ambos os estudos de profilaxia, a aspergilose foi a infecção
subjacente mais comum. Houve um número significantemente menor de
infecções subjacentes por Aspergillus em pacientes que receberam
profilaxia com posaconazol em comparação com pacientes do controle
que receberam fluconazol ou itraconazol. Veja a Tabela 3.

Tabela 3. Resultados de estudos clínicos da profilaxia
de infecções fúngicas invasivas

FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol.
^aFLU/ITZ (1899); FLU (316).
^bNo 1899, esse foi o período de randomização até a
última dose da medicação em estudo mais 7 dias; no 316, foi o
período da primeira dose até a última dose da medicação em estudo
mais 7 dias
^cNo 1899, esse foi o período da randomização até 100
dias após a randomização; no 316, foi o período do dia inicial até
111 dias após o período inicial.
^dTodos randomizados.
^eTodos tratados.

No Estudo 1899 foi observada uma diminuição significativa na
mortalidade por todas as causas em favor de posaconazol [POS 49/304
(16%) vs. FLU/ITZ 67/298 (22%); P = 0,048]. Baseando-se nas
estimativas de Kaplan-Meier, a probabilidade de sobrevivência até o
dia 100 pós-randomização foi significantemente maior para os
pacientes que receberam posaconazol; esse benefício foi demonstrado
quando a análise considerou morte por todas as causas (P = 0,0354)
(Figura 2) assim como mortes relacionadas com IFI (P = 0,0209).

No Estudo 316, a mortalidade global foi semelhante (POS, 25%;
FLU, 28%); entretanto, a proporção de mortes relacionadas com IFI
foi significantemente menor no grupo POS (4/301) em comparação com
o grupo FLU (12/299; P = 0,0413).

Caracterísitcas farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico:

anti-infeccioso para uso sistêmico, J02AC04.

O posaconazol é designado quimicamente como
4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-difluorofenil] tetrahidro-5-
(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-3-furanil]metoxi]fenil)-1-piperazinil]fenil]-2-[(1S,2S)-1-etil-2-hidroxipropil]-
2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona com uma fórmula empírica de
C₃₇H₄₂F₂N₈O₄
e um peso molecular de 700,8. A fórmula estrutural é:

Informações pré-clínicas

Assim como observado com outros antifúngicos azólicos, foram
observados efeitos relacionados com a inibição da síntese de
hormônios esteroides em estudos de toxicidade com doses repetidas
de posaconazol. Foram observados efeitos supressivos adrenais em
estudos de toxicidade em ratos e cães em exposições iguais a ou
maiores do que aquelas obtidas nas doses terapêuticas em
humanos.

Estudos de reprodução e de desenvolvimento peri e pós-natal
foram conduzidos em ratos. Em exposições menores do que aquelas
obtidas com as doses terapêuticas em humanos, o posaconazol
provocou variações e deformações esqueléticas, distocia, aumento da
duração da gestação, redução do tamanho médio da prole e da
viabilidade pós-natal. Em coelhos, o posaconazol foi embriotóxico
em exposições maiores do que aquelas obtidas nas doses
terapêuticas. Assim como os observados com outros agentes
antifúngicos azólicos, esses efeitos sobre a reprodução foram
considerados decorrentes de um efeito do tratamento sobre a
esteroidogênese.

O posaconazol não foi genotóxico em estudos in vitro e
in vivo. Estudos de carcinogenicidade não revelaram
perigos especiais para humanos.

Propriedades farmacocinéticas

Os achados farmacocinéticos gerais em ensaios clínicos tanto em
voluntários saudáveis quanto em pacientes foram consistentes.
Nestes, o posaconazol foi lentamente absorvido e lentamente
eliminado, com um extenso volume de distribuição. Além disso,
observou-se o fenômeno da absorção limitada quando da administração
de uma dose de posaconazol de 800 mg/dia tanto em voluntários
saudáveis quanto em pacientes.

A exposição ao posaconazol após a administração de 400 mg duas
vezes ao dia foi aproximadamente 3 vezes superior em voluntários
saudáveis do que em pacientes, sem achados adicionais relativos à
segurança com as concentrações maiores.

Absorção

O posaconazol é absorvido com um t_máx mediano de 3
horas (pacientes) e 5 horas (voluntários saudáveis). A
farmacocinética do posaconazol é linear após a administração de
doses únicas e múltiplas de até 800 mg. Não foram observados
aumentos adicionais na exposição quando doses acima de 800 mg
diários foram administradas em pacientes e em voluntários
saudáveis. Alterações do pH não afetam a absorção do
posaconazol.

Uma divisão da dose diária total de posaconazol (800 mg) em 400
mg duas vezes ao dia resulta em uma exposição 184% maior em relação
à administração em uma vez ao dia.

Efeito dos alimentos sobre a absorção oral em
voluntários saudáveis

A AUC do posaconazol é cerca de 2,6 vezes maior quando ele é
administrado com uma refeição sem gordura ou um suplemento
nutricional (14 gramas de gordura) e 4 vezes maior quando
administrado com uma refeição rica em gordura (aproximadamente 50
gramas de gordura) em relação ao estado em jejum. O posaconazol
deve ser administrado com alimento ou com um suplemento
nutricional.

Distribuição

O posaconazol apresenta um grande volume aparente de
distribuição (1,774 L), o que sugere extensa penetração nos tecidos
periféricos. É altamente ligado a proteínas (gt; 98,0%),
predominantemente à albumina sérica.

Metabolismo

O posaconazol não apresenta nenhum metabólito circulante
principal e é improvável que suas concentrações sejam
alteradas pelos inibidores das enzimas CYP450. Dos metabólitos
circulantes, a maioria é de conjugados de glicuronídeo do
posaconazol, sendo que somente quantidades mínimas de metabólitos
oxidativos (mediados pelo CYP450) foram observadas. Os metabólitos
excretados na urina e nas fezes respondem por aproximadamente 17%
da dose radiomarcada administrada.

Excreção

O posaconazol é lentamente eliminado, com uma meia-vida média
(t1/2) de 35 horas (variação de 20 a 66 horas) e uma depuração
corporal total (CI/F) de 32 L/h. É predominantemente excretado nas
fezes (77% da dose radiomarcada), sendo o principal componente
eliminado na forma da droga original (66% da dose radiomarcada). A
depuração renal é uma via de eliminação menor, com 14% da dose
radiomarcada sendo excretada na urina (lt; 0,2% da dose
radiomarcada é droga original). O estado de equilíbrio é atingido
após 7 a 10 dias da administração de doses múltiplas.

Farmacocinética em populações especiais

Pediátrica

Após a administração de 800 mg por dia de posaconazol na forma
de uma dose dividida para o tratamento de infecções fúngicas
invasivas, as concentrações plasmáticas mínimas médias de 12
pacientes com 8 a 17 anos de idade (776 ng/mL) foram semelhantes às
de 194 pacientes com 18 a 64 anos de idade (817 ng/mL). Não há
dados de farmacocinética disponíveis referentes a pacientes
pediátricos com menos de 8 anos de idade. De modo similar ao que
foi relatado acima, nos estudos de profilaxia, a concentração média
(C_méd) de posaconazol no estado de equilíbrio foi
comparável entre dez adolescentes (13–17 anos de idade) à
C_méd alcançada em adultos (≥ 18 anos de idade).

Sexo

A farmacocinética do posaconazol é comparável em homens e
mulheres. Nenhum ajuste na dosagem de Posaconazol (substância
ativa) é necessário com base nesse parâmetro.

Geriátrica

Observou-se um aumento na C_máx (26%) e na AUC (29%)
em idosos (24 indivíduos ≥ 65 anos de idade) em relação a jovens
(24 indivíduos com 18–45 anos de idade). Entretanto, em uma análise
farmacocinética da população (Estudo 1899), a idade não influenciou
a farmacocinética do posaconazol. Além disso, em estudos de
eficácia clínica, o perfil de segurança do posaconazol entre
pacientes jovens e idosos foi semelhante. Portanto, não é
necessário nenhum ajuste de dose em decorrência da idade.

Etnias

Os resultados de um estudo de doses múltiplas em voluntários
saudáveis (n = 56) indicaram que houve somente um leve decréscimo
(16%) na AUC e na C_máx de posaconazol em indivíduos
negros em relação aos brancos; portanto, nenhum ajuste de dose para
diferentes etnias se faz necessário.

Insuficiência renal

Após a administração de dose única, não houve nenhum efeito da
insuficiência renal leve e moderada (n = 18, IC_cr ≥ 20
mL/min/1,73 m²) sobre a farmacocinética de posaconazol;
portanto, nenhum ajuste de dose é necessário nesses casos. Em
indivíduos com insuficiência renal grave (n = 6, IC_cr
lt; 20 mL/min/1,73 m²), a exposição de posaconazol foi
altamente variável (CV de 96%) em comparação aos outros grupos
renais (CV lt; 40%). Entretanto, como o posaconazol não é
significantemente eliminado pela via renal, não se espera um efeito
da insuficiência renal grave sobre a sua farmacocinética, não sendo
recomendado nenhum ajuste de dose nesses casos. O posaconazol não é
removido por hemodiálise.

Insuficiência hepática

Em um número pequeno de indivíduos (n = 12) com insuficiência
hepática (Child-Pugh classe A, B ou C) estudados, os
valores de C_máx geralmente diminuíram com a gravidade da
disfunção hepática (545, 414 e 347 ng/mL para os grupos leve,
moderado e grave, respectivamente), embora os valores de
C_máx (média 508 ng/mL) para os indivíduos normais tenham
sido consistentes com os ensaios anteriores em voluntários
saudáveis. Além disso, um aumento na meia-vida também foi associado
com uma diminuição na função hepática (26,6, 35,3 e 46,1 horas para
os grupos leve, moderado e grave, respectivamente), já que todos os
grupos apresentaram valores de meia-vida mais longos do que os
indivíduos com função hepática normal (22,1 horas). Em decorrência
dos dados farmacocinéticos limitados em pacientes com insuficiência
hepática, nenhuma recomendação para o ajuste de dose pode ser
feita.

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O posaconazol é um inibidor potente da enzima lanosterol 14
alfa-demetilase, que catalisa uma etapa essencial na biossíntese do
ergosterol.

Microbiologia

In vitro e em infecções clínicas, o posaconazol mostrou
ser ativo contra os seguintes micro-organismos: espécies de
Aspergillus (A. fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans.
A. niger, A. ustus, A. ochraceus), espécies de Candida (C.
albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis), Cryptococccus
neoformans, Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, Histoplasma
capsulatum, Pseudallescheria boydii e espécies de Alternaria,
Exophiala, Fusarium, Ramichloridium, Rhizomucor, Mucor e
Rhizopus.

O posaconazol também apresenta atividade in vitro
contra as seguintes leveduras e fungos: Candida dubliniensis,
C. famata, C. guilliermondii, C. lusitaniae, C. kefyr, C. rugosa,
C. tropicalis, C. zeylanoides, C. inconspicua, C. lipolytica, C.
norvegensis, C. pseudotropicalis, Cryptococcus laurentii,
Kluyveromyces marxianus, Saccharomyces cerevisiae, Yarrowia
lipolytica, espécies de Pichia e Trichosporon, Aspergillus sydowii,
Bjerkandera adusta, Blastomyces dermatitidis, Epidermophyton
floccosum, Paracoccidioises brasiliensis, Scedosporium apiospermum,
Sporothrix schenckii, Wangiella dermatitidis e espécies de
Absidia, Apophysomyces, Bipolaris, Curvularia, Microsporum,
Paecilomyces, Penicillium e Trichophyton. Entretanto,
a segurança e a eficácia de posaconazol no tratamento de infecções
clínicas decorrentes desses micro-organismos não foram
estabelecidas em estudos clínicos.

Posaconazol (substância ativa) apresenta atividade antifúngica
de amplo espectro contra algumas leveduras e fungos que geralmente
não respondem aos azóis ou são resistentes a outros azóis:

• Espécies de Candida (incluindo isolados de C.
  albicans resistentes a fluconazol, voriconazol e itraconazol,
  C. krusei e C. glabrata que são inerentemente
  menos susceptíveis ao fluconazol, C. lusitaniae que é
  inerentemente menos susceptível à anfotericina B);
•  Aspergillus (incluindo isolados resistentes a
  fluconazol, voriconazol, itraconazol e anfotericina B);
• Organismos previamente não considerados como sendo susceptíveis
  aos azóis, como zigomicetos (por exemplo, espécies de Absidia,
  Mucor, Rhizopus e Rhizomucor).

In vitro, o posaconazol apresentou atividade fungicida
contra espécies de:

•  Aspergillus;
• Fungos dimórficos (Blastomyces dermatitidis, Histoplasma
  capsulatum, Penicillium marneffei, Coccidioides immitis);
• Algumas espécies de Candida.

Em modelos de infecção em animais, Posaconazol (substância
ativa) foi ativo contra uma ampla variedade de infecções fúngicas
causadas por fungos e leveduras. Entretanto, não houve nenhuma
correlação consistente entre concentração inibitória mínima e
eficácia.

Devem ser obtidos espécimes para cultura de fungos e outros
estudos laboratoriais relevantes (incluindo histopatologia) antes
da terapia, para isolar e identificar o(s) organismo(s)
causador(es). Pode ser instituída terapia antes que os resultados
das culturas e de outros estudos laboratoriais sejam conhecidos.
Entretanto, uma vez que esses resultados se tornem disponíveis, a
terapia antifúngica deve ser ajustada apropriadamente.

Resistência ao medicamento

As cepas de C. albicans resistentes ao posaconazol não
puderam ser geradas no laboratório; mutantes laboratoriais
espontâneos de Aspergillus fumigatus que apresentaram uma
diminuição na suscetibilidade ao posaconazol surgiram em uma
frequência de 1×10^-8 a 1×10^-9. Isolados
clínicos de Candida albicans e Aspergillus
fumigatus que apresentem diminuições significantes na
suscetibilidade ao posaconazol são raros. Nos raros casos em que
observou-se uma diminuição na suscetibilidade, não houve nenhuma
correlação clara entre diminuição de suscetibilidade e falha
clínica. Foi observado sucesso clínico em pacientes infectados com
organismos resistentes a outros azóis; de forma consistente com
essas observações, o posaconazol foi ativo in vitro contra
muitas cepas de Aspergillus e Candida que
desenvolveram resistência a outros azóis e/ou à anfotericina B.
Pontos de corte para posaconazol não foram estabelecidos para
nenhum fungo.

Combinações de medicamentos antifúngicos

Quando combinações de posaconazol com anfotericina B ou
caspofungina foram testadas in vitro e in vivo,
houve pouco ou nenhum antagonismo e, em alguns casos, houve efeito
aditivo. A significância clínica desses resultados é
desconhecida.

Cuidados de Armazenamento do Noxafil

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Não
congelar.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Após aberto, Noxafil é válido por quatro semanas.

Caso tenha sobrado um pouco da suspensão no frasco e já tenham
se passado mais de quatro semanas desde a sua abertura, não
use o medicamento.

Características físicas

Noxafil é uma suspensão oral de cor branca, com sabor de cereja,
apresentada em frascos de vidro âmbar.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Noxafil

MS 1.0171.0196

Farm. Resp.:

Cristina Matushima
CRF-SP nº 35.496

Registrado e importado por:

Schering-Plough Indústria Farmacêutica Ltda.
Rua João Alfredo, 353 – São Paulo/SP
CNPJ 03.560.974/0001-18 – Brasil
Central de Relacionamento
0800-0122232

Fabricado por:

Patheon Inc., Whitby, Ontário, Canadá

Embalado por:

Cenexi HSC – Herouville Saint Clair, Herouville Saint Clair,
França

Venda sob prescrição médica.

Noxafil, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.