Yondelis

Este medicamento combinado com doxorrubicina lipossomal
peguilada (PLD) é indicado para o tratamento de doentes que
sofreram uma recaída de cancro do ovário sensível à platina.

Contraindicação do Yondelis

• Hipersensibilidade à trabectedina ou a qualquer um dos
  excipientes.
• Infeção concomitante ou não controlada.
• Aleitamento.
• Combinação com vacina contra a febre-amarela.

Como usar o Yondelis

Trabectedina (substância ativa) tem de ser administrado sob
supervisão de um médico com experiência no uso de quimioterapia. O
uso deste medicamento deve estar limitado a oncologistas
qualificados ou outros profissionais de saúde especializados na
administração de agentes citotóxicos.

Recomenda-se vivamente a administração intravenosa através de um
cateter venoso central.

Posologia

Para o tratamento de sarcoma dos tecidos moles, a dose
recomendada é de 1,5 mg/m² de área de superfície
corporal, administrada sob a forma de perfusão intravenosa durante
24 horas, com um intervalo de três semanas entre ciclos.

Para o tratamento de cancro do ovário, Trabectedina (substância
ativa) é administrado de três em três semanas sob a forma de uma
perfusão de 3 horas, numa dose de 1,1 mg/m²,
imediatamente a seguir a PLD 30 mg/m². Para minimizar o
risco de reações à perfusão de PLD, a dose inicial é administrada a
uma velocidade não superior a 1 mg/minuto. Se não for observada
qualquer reação à perfusão, as perfusões de PLD subsequentes podem
ser administradas ao longo de um período de 1 hora. (ver também
Resumo das Características do Medicamento da PLD [RCM] para obter
informações específicas sobre a administração).

Todos os doentes devem receber corticosteroides, por exemplo, 20
mg de dexametasona por via intravenosa 30 minutos antes da
administração de PLD (em terapêutica combinada) ou de Trabectedina
(substância ativa) (em monoterapia), não só como profilaxia
antiemética como também porque parece proporcionar efeitos
hepatoprotetores. Podem administrar-se antieméticos adicionais
conforme o necessário.

É necessário o cumprimento dos seguintes critérios para
permitir o tratamento com Trabectedina (substância
ativa):

• Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥
  1.500/mm³;
• Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm³;
• Bilirrubina ≤ limite superior do normal (LSN);
• Fosfatase alcalina ≤ 2,5 x LSN (considerar as isoenzimas
  hepáticas 5-nucleotidase ou gama— glutamil transpeptidase (GGT),
  caso a elevação possa ser de origem óssea);
• Albumina ≥ 25 g/l;
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase
  (AST) ≤ 2,5 x LSN;
• Depuração da creatinina ≥ 30 ml/min (monoterapia), creatinina
  sérica ≤ 1,5 mg/dl (≤ 132,6 μmol/l) ou depuração de creatinina ≥ 60
  ml/min (terapêutica combinada);
• Creatina fosfocinase (CPK) ≤ 2,5 x LSN;
• Hemoglobina ≥ 9 g/dl.

Devem cumprir-se os mesmos critérios, enunciados acima, antes de
novo tratamento. Caso contrário, o tratamento terá de ser adiado
durante um período de até 3 semanas até que os critérios sejam
cumpridos.

A monitorização adicional dos parâmetros hematológicos
bilirrubina, fosfatase alcalina, aminotransferases e CPK deve
ocorrer semanalmente durante os primeiros dois ciclos da
terapêutica, e pelo menos uma vez entre tratamentos nos ciclos
subsequentes.

Deve administrar-se a mesma dose para todos os ciclos, desde que
não sejam observadas toxicidades de grau 3–4 e que o doente cumpra
os critérios para novo tratamento.

Ajustes da dose durante o tratamento

Antes de novo tratamento, os doentes têm de cumprir os critérios
de referência definidos acima. Caso ocorra qualquer dos
acontecimentos seguintes a qualquer altura entre os ciclos, a dose
terá de ser reduzida um nível, de acordo com o quadro 1 a seguir
para os ciclos subsequentes.

• Neutropenia lt; 500/mm³, que dure mais de 5 dias ou
  esteja associada a febre ou infeção;
• Trombocitopenia lt; 25.000/mm³;
• Aumento da bilirrubina gt; LSN e/ou fosfatase alcalinagt; 2,5 x
  LSN;
• Aumento das aminotransferases (AST ou ALT) gt; 2,5 x LSN
  (monoterapia) ou gt; 5 x LSN (terapêutica combinada), que não tenha
  recuperado ao dia 21;
• Quaisquer outras reações adversas de grau 3 ou 4 (tais como
  náusea, vómito, fadiga).

Assim que se faça uma redução da dose devido a toxicidade, não
se recomenda a escalada da dose em ciclos subsequentes. Caso
reapareça qualquer destas toxicidades em ciclos subsequentes num
doente que apresente benefício clínico, a dose poderá voltar a ser
reduzida (ver abaixo). Podem ser administrados fatores estimulantes
de colónias para toxicidade hematológica de acordo com as práticas
locais habituais.

Quadro 1 – Quadro de modificação das doses para
Trabectedina (substância ativa) (como agente simples para sarcoma
dos tecidos moles (STM) ou combinado para cancro do ovário) e
PLD

Ver RCM da PLD para obter informações mais pormenorizadas sobre
os ajustes da dose de PLD.

Na eventualidade de serem necessárias reduções adicionais da
dose, deve considerar-se a descontinuação do tratamento.

Duração do tratamento

Nos ensaios clínicos, não houve limites pré-definidos ao número
de ciclos administrados. O tratamento foi continuado enquanto se
observou benefício clínico. Administrou-se Trabectedina (substância
ativa) durante 6 ou mais ciclos em 29,5% e 52% de doentes tratados
com a dose e calendarização de monoterapia e terapêutica combinada,
respetivamente. Os regimes de monoterapia e terapêutica combinada
foram utilizados durante até 38 e 21 ciclos, respetivamente. Não se
observaram toxicidades cumulativas em doentes tratados com ciclos
múltiplos.

População pediátrica

O Trabectedina (substância ativa) não deve ser utilizado em
crianças de menos de 18 anos de idade com sarcomas pediátricos
devido a questões de eficácia.

Idosos

Não se efetuaram estudos específicos em idosos. Globalmente, 20%
dos 1164 doentes na análise integrada de segurança de ensaios
clínicos de monoterapia tinham mais de 65 anos. Dos 333 doentes com
cancro do ovário que tomaram trabectedina combinada com PLD, 24%
tinha uma idade igual ou superior a 65 anos, e 6% tinha mais de 75
anos. Não se observaram diferenças relevantes no perfil de
segurança para esta população de doentes.

Aparentemente, a depuração plasmática e o volume
de distribuição de trabectedina não são influenciados pela
idade. Por conseguinte, não se recomendam ajustes de rotina na dose
com base unicamente em critérios etários.

Compromisso hepático

Aconselha-se um cuidado especial e poderão ser necessários
ajustes na dose em doentes com disfunção hepática, dado que a
exposição sistémica à trabetedina será maior e o risco de
hepatotoxicidade poderá estar aumentado. Os doentes com níveis
elevados de bilirrubina sérica no ponto de partida não devem ser
tratados com Trabectedina (substância ativa). Os testes à função
hepática devem ser monitorizados durante o tratamento com
Trabectedina (substância ativa), podendo ser indicados ajustes de
dosagem.

Compromisso renal

Não se conduziram estudos que incluíssem doentes com compromisso
renal (depuração da creatinina lt; 30 ml/min para monoterapia, e
lt; 60 ml/min para o regime combinado) e, por conseguinte,
Trabectedina (substância ativa) não deve ser utilizado nesta
população de doentes.

Considerando as características farmacocinéticas de
trabectedina, não se justificam ajustes na dose em doentes com
compromisso renal ligeiro ou moderado.

Precauções do Yondelis

Compromisso hepático

Os doentes têm de cumprir critérios específicos relativamente a
parâmetros da função hepática antes de iniciarem o tratamento com
Trabectedina (substância ativa). Dado que a exposição sistémica a
trabectedina é, em média, aproximadamente duplicada (ver secção
5.2), devido ao compromisso hepático e, por conseguinte, o risco de
toxicidades poderá estar aumentado, os doentes com patologias
hepáticas clinicamente relevantes, tais como, por exemplo, hepatite
crónica ativa, têm de ser monitorizados atentamente e a dose terá
de ser ajustada, se necessário. Os doentes com níveis elevados de
bilirrubina sérica não devem ser tratados com trabectedina.

Compromisso renal

A depuração da creatinina tem de ser monitorizada antes e
durante o tratamento. Os regimes de monoterapia e terapêutica
combinada com Trabectedina (substância ativa) não devem ser
utilizados em doentes com depuração da creatinina lt; 30 ml/min e
lt; 60 ml/min respetivamente.

Neutropenia e trombocitopenia

Foram notificadas com muita frequência neutropenia e
trombocitopenia de graus 3 ou 4 associadas a terapêutica com
Trabectedina (substância ativa). Deve efetuar-se um hemograma
completo, incluindo a contagem diferencial e de plaquetas na
situação basal, semanalmente durante os dois primeiros ciclos e, em
seguida, uma vez entre os ciclos (ver secção 4.2). Os doentes que
desenvolvam febre devem procurar assistência médica prontamente.
Caso tal aconteça, deve iniciar-se imediatamente terapêutica de
suporte ativa.

Trabectedina (substância ativa) não deve ser administrado a
doentes que na situação basal apresentaram contagens de neutrófilos
inferiores a 1.500 células/mm³ e contagem de plaquetas
inferior a 100.000 células/mm³. Se ocorrer neutropenia
grave (CAN lt; 500 células/mm³ ) durando mais de 5 dias
ou associada a febre ou infeção, recomenda-se a redução da
dose.

Náusea e vómito

Deve administrar-se profilaxia antiemética com corticosteroides
como, por exemplo, dexametasona a todos os doentes.

Rabdomiólise e elevações graves de CPK (gt; 5 x
LSN)

A trabectedina não deve ser utilizada em doentes com CPK gt; 2,5
x LSN (ver secção 4.2). A rabdomiólise foi notificada com pouca
frequência, geralmente em associação com mielotoxicidade, anomalias
graves nos testes da função hepática e/ou compromisso renal ou em
vários órgãos. Por conseguinte, a CPK deve ser monitorizada
atentamente sempre que um doente possa estar a experimentar
qualquer destas toxicidades ou fraqueza ou dor muscular. Caso
ocorra rabdomiólise, devem estabelecer-se prontamente medidas de
suporte, tais como hidratação parentérica, alcalinização da urina e
diálise, tal como indicado. Deve descontinuar-se o tratamento com
Trabectedina (substância ativa) até que o doente recupere
inteiramente.

Deve ter-se cuidado caso sejam administrados medicamentos
associados a rabdomiólise (por ex. estatinas) em simultâneo com
trabectedina, uma vez que o risco de rabdomiólise poderá ser
aumentado.

Anomalias nos testes da função hepática
(TFH)

Foram notificados aumentos agudos reversíveis na aspartato
aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) na maior
parte dos doentes. Trabectedina (substância ativa) não deve ser
utilizado em doentes com bilirrubina elevada. Os doentes com
aumentos na AST, ALT e fosfatase alcalina entre ciclos poderão
necessitar de ajustes da dose.

Reações no local de injeção

Recomenda-se vivamente o uso de um acesso venoso central (ver
secção 4.2). Os doentes poderão desenvolver uma reação
potencialmente grave no local de injeção caso a trabectedina seja
administrada através de um cateter venoso periférico.

A extravasão de trabectedina pode causar necrose nos tecidos
requerendo a sua remoção. Não existe antídoto específico para
extravasão de trabectedina. A extravasão deve ser tratada
utilizando a prática local.

Reações alérgicas

Durante a experiência pós-comercialização, foram notificadas
reações de hipersensibilidade, com a ocorrência muito rara de
resultados fatais, em associação com a administração de
trabectedina, isoladamente ou em associação com PLD.

Disfunção cardíaca

É recomendável monitorizar os doentes em termos de sinais ou
sintomas cardíacos. É, igualmente, recomendado monitorizar a FEVE
no início do estudo e, periodicamente, durante o tratamento,
em particular em doentes com risco de miocardiopatia por
exposição anterior a antraciclinas ou em doentes com sintomas de
diminuição da função cardíaca.

Síndrome de Transudação Capilar (SEC)

Foram reportados casos de Síndrome de Transudação Capital (SEC)
com trabectedina. Se surgirem sintomas de possível SEC, como edema
inexplicável, com ou sem hipotensão, o médico responsável deverá
reavaliar o nível de albumina no soro. Um declínio rápido do nível
de albumina no soro pode ser indicativo de SEC. Caso se confirme um
diagnóstico de SEC, após exclusão de outras causas, o médico
responsável deverá descontinuar a trabectedina e iniciar o
tratamento SEC de acordo com as orientações institucionais.

Outros

Deve evitar-se a coadministração de Trabectedina (substância
ativa) com inibidores potentes da enzima CYP3A4. Caso tal não seja
possível, será necessária a monitorização atenta das toxicidades e
devem considerar-se reduções na dose de trabectedina.

Deve ter-se cuidado caso sejam administrados medicamentos
associados a hepatotoxicidade em simultâneo com trabectedina, uma
vez que o risco de hepatotoxicidade poderá ser aumentado.

O uso concomitante de trabectedina com fenitoína poderá reduzir
a absorção de fenitoína, conduzindo a uma exacerbação das
convulsões. Não se recomenda a combinação de trabectedina com
fenitoína ou com vacinas vivas atenuadas, e está especificamente
contraindicada a combinação com a vacina contra a
febre-amarela.

Deve evitar-se o uso concomitante de trabectedina com
álcool.

As mulheres com potencial para engravidar terão de usar
contraceção eficaz durante o tratamento; nos 3 meses após o
tratamento e devem informar imediatamente o médico que está a
conduzir o tratamento caso ocorra uma gravidez.

Os homens em idade fértil terão de usar contraceção eficaz
durante o tratamento e nos 5 meses após o tratamento.

Este medicamento contém potássio em concentração inferior a 1
mmol (39 mg) por frasco para injetáveis, ou seja, é essencialmente
“isento de potássio”.

Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não estão disponíveis dados clínicos suficientes acerca da
exposição na gravidez. Contudo, com base no mecanismo de ação
conhecido, a trabectedina poderá causar graves anomalias congénitas
em caso de administração durante a gravidez. A trabectedina
atravessou a placenta quando foi administrada a ratinhos durante a
gravidez. A trabectedina não deve ser utilizada durante a gravidez.
Se a gravidez ocorrer durante o tratamento, a doente tem de ser
informada do potencial risco para o feto (ver secção 5.3) e deve
ser cuidadosamente monitorizada. Caso a trabectedina seja utilizada
no final da gravidez, devem monitorizar-se cuidadosamente as
potenciais reações adversas nos recém-nascidos.

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar terão de usar
contraceção eficaz durante o tratamento; nos 3 meses após o
tratamento e devem informar imediatamente o médico que está a
conduzir o tratamento caso ocorra uma gravidez.

Caso ocorra uma gravidez durante o tratamento deve ser ponderada
a possibilidade de aconselhamento genético.

Amamentação

Desconhece-se se a trabectedina é excretada no leite humano. A
excreção de trabectedina no leite não foi estudada em animais. A
amamentação está contraindicada durante o tratamento e nos 3 meses
seguintes.

Fertilidade

Os homens em idade fértil terão de usar contraceção eficaz
durante o tratamento; e nos 5 meses após o tratamento.

A trabectedina pode ter efeitos genotóxicos. Deve procurar-se
aconselhamento acerca da conservação de óvulos ou esperma antes do
tratamento, devido à possibilidade de infertilidade irreversível
devido à terapêutica com Trabectedina (substância ativa).

Também se recomenda o aconselhamento genético para doentes que
desejem ter filhos após a terapêutica.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar
máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e
utilizar máquinas. Contudo, foram notificadas fadiga e/ou astenia
em doentes a receberem trabectedina. Os doentes em quem ocorra
qualquer destas reações adversas durante a terapêutica não devem
conduzir ou utilizar máquinas.

Reações Adversas do Yondelis

Resumo do perfil de segurança

A menos que especificado em contrário, o perfil de segurança de
Trabectedina (substância ativa), apresentado a seguir, baseia-se na
avaliação de ensaios clínicos de doentes tratados com os regimes de
tratamento recomendados para ambas as indicações.

Pode esperar-se que a maioria dos doentes tratados com
Trabectedina (substância ativa) tenha reações adversas de qualquer
grau (91% em monoterapia e 99% em terapêutica combinada) e menos de
um terço reações adversas com gravidade de grau 3 ou 4 (10% em
monoterapia e 25% em terapêutica combinada). As reações adversas
mais frequentes, com qualquer grau de gravidade, foram neutropenia,
náusea, vómito, aumentos da AST/ALT, anemia, fadiga,
trombocitopenia, anorexia e diarreia.

Ocorreram reações adversas fatais em 1,9% e 0,9% dos doentes
tratados nos regimes de monoterapia e terapêutica combinada,
respetivamente. Foram frequentemente o resultado de uma combinação
de acontecimentos, incluindo pancitopenia, neutropenia febril,
nalguns casos com sepsia, envolvimento hepático, falência renal ou
em vários órgãos e rabdomiólise.

Resumo em tabela das reações adversas

A frequência das reações adversas referidas abaixo
classifica-se em:

• Muito frequentes (≥ 1/10); 
• Frequentes (≥ 1/100, lt; 1/10);
• Pouco frequentes (≥ 1/1.000, lt; 1/100).

O quadro abaixo apresenta as reações adversas notificadas em ≥
1% dos doentes tratados com o regime recomendado para sarcoma dos
tecidos moles (1,5 mg/m², perfusão de 24 horas de 3 em 3
semanas), segundo as classes de sistemas de órgãos da base de dados
MedDRA (Dicionário Médico para Atividades Regulamentares). Foram
utilizadas tanto as reações adversas como os valores laboratoriais
para a obtenção das frequências. Os efeitos indesejáveis são
apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada
classe de frequência.

*Obtido de dados laboratoriais.

O quadro a seguir contém a frequência e a gravidade de efeitos
indesejáveis considerados como estando possivelmente relacionados
com o medicamento do estudo e registados em ≥ 5% dos doentes com
cancro do ovário aleatorizados para tomar Trabectedina (substância
ativa) 1,1 mg/m² /PLD 30 mg/m² no ensaio
principal ET743-OVA-301. Foram utilizadas reações adversas e
valores laboratoriais. Os efeitos indesejáveis são apresentados por
ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de
frequência.

* Obtido de dados laboratoriais.

As reações que se seguem foram registadas com uma frequência
inferior a 5% no braço da terapêutica combinada, mas foram
incluídas aqui pela sua relevância clínica: infeção neutropénica
(lt; 1%), sepse neutropénica (lt; 1%), pancitopenia (1,8%),
falência da medula óssea (1,5%), granulocitopenia (1,5%),
desidratação, insónia, neuropatia sensorial periférica, síncope,
disfunção ventricular esquerda (lt; 1%), embolismo pulmonar (1,2%),
edema pulmonar (lt; 1%), tosse, hepatotoxicidade (lt; 1%),
gamaglutamiltransferase aumentada, bilirrubina conjugada aumentada,
dor musculosquelética, mialgia, creatinina sérica aumentada,
edema/edema periférico, reações no local do cateter.

No braço de Trabectedina (substância ativa)+PLD, os doentes não
brancos (principalmente asiáticos) tiveram uma incidência maior do
que os doentes brancos de reações adversas de grau 3 ou 4 (96%
versus 87%), e reações adversas graves (44%
versus 23% todos os graus). As diferenças verificaram-se
principalmente em relação à neutropenia (93% versus 66%),
anemia (37% versus 14%) e trombocitopenia (41% versus
19%). No entanto, as incidências de complicações clínicas
relacionadas com toxicidade hematológica como, por exemplo,
infeções graves ou hemorragias, ou que levaram à morte ou
terminação do tratamento, foram semelhantes em ambas as
subpopulações.

Reações adversas mais frequentes

Doenças do sangue e do sistema linfático

Neutropenia

A neutropenia é a toxicidade hematológica mais frequente. Seguiu
um padrão previsível de início rápido e reversibilidade, e
raramente esteve associada a febre ou infeção. Os nadires de
neutrófilos ocorreram numa mediana de 15 dias e recuperaram numa
semana. A análise por ciclo realizada em doentes tratados com o
regime de monoterapia mostrou neutropenia de graus 3 e 4 em cerca
de 19% e 8% dos ciclos, respetivamente. Nesta população, a
neutropenia febril ocorreu em 2% dos doentes e em lt; 1% dos
ciclos.

Trombocitopenia

Ocorreram acontecimentos hemorrágicos associados a
trombocitopenia em lt; 1% dos doentes tratados com o regime de
monoterapia. A análise por ciclo realizada nestes doentes mostrou
trombocitopenia de graus 3 e 4 em cerca de 3% e lt; 1% dos ciclos,
respetivamente.

Anemia

Ocorreu anemia em 93% e 94% dos doentes tratados com os regimes
de monoterapia e terapêutica combinada, respetivamente. As
percentagens de doentes anémicos na situação basal foram 46% e 35%,
respetivamente. A análise por ciclo realizada em doentes tratados
com regime de monoterapia mostrou anemia de graus 3 e 4 em cerca de
3% e 1% dos ciclos, respetivamente.

Afeções hepatobiliares

Aumentos de AST/ALT

O tempo mediano para atingir os valores de pico foi de 5 dias,
tanto para AST como para ALT. A maior parte dos valores diminuiu
para grau 1 ou resolveu-se até ao dia 14–15 (ver secção 4.4). A
análise por ciclo realizada em doentes tratados com regime de
monoterapia mostrou elevações de grau 3 na AST e ALT em 12% e 20%
dos ciclos, respetivamente. Ocorreram elevações de grau 4 na AST e
ALT em 1% e 2% dos ciclos, respetivamente. A maior parte das
elevações de transaminase melhorou para o grau 1 ou para os valores
anteriores ao novo tratamento no prazo de 15 dias, e menos de 2%
dos ciclos tiveram tempos de recuperação superiores a 25 dias. Os
aumentos de ALT e AST não seguiram um padrão cumulativo, mas
mostraram uma tendência para elevações de menor gravidade ao longo
do tempo.

Hiperbilirrubinemia

A bilirrubina tem um pico cerca de uma semana após o início e
resolve-se cerca de duas semanas após o início.

Os testes à função hepática prevendo toxicidade grave (indo ao
encontro da lei de Hy) e as manifestações clínicas de lesões
hepáticas graves, com uma incidência inferior a 1% de sinais e
sintomas individuais, incluindo icterícia, hepatomegalia ou dor
hepática foram pouco frequentes. Ocorreu mortalidade na presença de
lesão hepática em menos de 1% dos doentes em ambos os regimes.

Outras reações adversas

Elevações de CPK e rabdomiólise

Observaram-se elevações de CPK, de qualquer grau, em 23-26% dos
doentes em ambos os regimes. Foram notificados aumentos de CPK em
associação com rabdomiólise em menos de 1% dos doentes.

Alopecia

Foi notificada alopecia em cerca de 3% dos doentes tratados com
o regime de monoterapia; na maior parte dos casos, tratou-se de
alopecia de grau 1.

Insuficiência hepática

Foram notificados casos raros de insuficiência hepática
(incluindo casos com resultados fatais) em doentes com patologias
graves subjacentes tratados com trabectedina, tanto em ensaios
clínicos como no enquadramento pós-comercialização. Alguns
potenciais fatores de risco que poderão ter contribuído para a
toxicidade aumentada da trabectedina observada nestes casos
incluíram uma gestão da dose inconsistente com as diretrizes
recomendadas, uma potencial interação com CYP3A4 devido a múltiplos
substratos de CYP3A4 ou inibidores de CYP3A4 em competição, ou a
ausência de profilaxia pela dexametasona.

Reações alérgicas

Durante ensaios clínicos, a hipersensibilidade foi notificada em
2% dos doentes a receberem trabectedina isoladamente ou em
associação com PLD, sendo que a maioria destes casos apresentou uma
gravidade de Grau 1 ou 2.

Durante a experiência pós-comercialização, foram notificadas
reações de hipersensibilidade, com a ocorrência muito rara de
resultados fatais, em associação com a administração de
trabectedina, isoladamente ou em associação com PLD.

Extravasão e necrose dos tecidos

Durante a vigilância pós-comercialização, foram notificados
alguns casos de extravasão da trabectedina com subsequente necrose
dos tecidos, requerendo um desbridamento.

Choque séptico

Casos de choque séptico, alguns dos quais foram fatais, foram
notificados com pouca frequência em estudos clínicos e na
experiência pós-comercialização, em doentes tratados em monoterapia
ou com terapêutica de associação.

Notificação de suspeitas de reações
adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a
autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma
monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento.
Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer
suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de
notificação.

Interação Medicamentosa do Yondelis

Efeitos de outras substâncias sobre a
trabectedina

Só foram realizados estudos de interação em adultos.

Dado que a trabectedina é metabolizada sobretudo pela CYP3A4, é
provável que as concentrações da trabectedina no plasma se
apresentem aumentadas nos doentes tratados de forma concomitante
com medicamentos que inibem potencialmente a atividade desta
isoenzima. Do mesmo modo, a administração concomitante da
trabectedina com indutores potentes da CPY3A4 pode aumentar a
depuração metabólica da trabectedina. Dois estudos in vivo
de fase 1 de interação medicamentosa confirmaram as tendências de
aumento e diminuição nas exposições à trabectedina quando receberam
cetoconazol e rifampicina, respetivamente.

Quando o cetoconazol foi administrado concomitantemente com a
trabectedina, a exposição plasmática da trabectedina aumentou cerca
de 21% no caso da C_max e 66% no caso da AUC, embora não
tenham sido identificadas novas preocupações de segurança. É
necessária uma monitorização atenta das toxicidades nos
doentes a receberem trabectedina em associação com inibidores
potentes da CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, fluconazol,
ritonavir, claritromicina ou aprepitant por via oral) e, sempre que
possível, tais associações devem ser evitadas. Se as mesmas forem
necessárias, devem aplicar-se ajustes adequados da dose na
ocorrência eventual de toxicidades.

Quando a rifampicina foi administrada de forma concomitante com
a trabectedina, tal resultou numa exposição plasmática reduzida da
trabectedina em cerca de 22% para a C_max e 31% para a
AUC. Por conseguinte, a utilização concomitante da trabectedina com
indutores fortes da CYP3A4 (por exemplo, rifampicina,
fenorbarbital, hipericão) deve, se possível, ser evitada.

Deve evitar-se o consumo de álcool durante o tratamento com
trabectedina, devido à hepatotoxicidade do medicamento.

Os dados pré-clínicos demonstraram que a trabectedina é um
substrato para a glicoproteína P (P-gp). A administração
concomitante de inibidores da P-gp, por ex. ciclosporina e
verapamilo, poderá alterar a distribuição e/ou eliminação de
trabectedina.

Não foi estabelecida a relevância desta interação, por ex.
toxicidade para o sistema nervoso central (SNC). Deve ter-se
cuidado em situações deste tipo.

Ação da Substância Yondelis

Resultados de Eficácia

A eficácia e segurança de trabectedina no sarcoma dos tecidos
moles baseiam-se num ensaio aleatorizado em doentes com
lipossarcoma ou leiomiossarcoma localmente avançados ou
metastásicos, cuja doença havia progredido ou sofrido uma recaída
após o tratamento com, pelo menos, antraciclinas e ifosfamida.
Neste ensaio, a trabectedina foi administrada ou a 1,5
mg/m² como perfusão intravenosa de 24 horas a cada 3
semanas, ou a 0,58 mg/m² semanalmente como perfusão
intravenosa de 3 horas durante 3 semanas de um ciclo de 4 semanas.
A análise final, especificada pelo protocolo, do tempo até à
progressão (TTP) mostrou uma redução de 26,6% no risco relativo de
progressão para os doentes tratados no grupo de 24-h /3sem. [Razão
de Risco (RR) = 0,734, Intervalo de Confiança (IC): 0,554-0,974].
Os valores medianos de TTP foram de 3,7 meses (IC: 2,1-5,4 m) no
grupo 24-h /3sem e de 2,3 meses (IC: 2,0-3,5 m) no grupo 3-h /sem.
(p=0,0302). Não se detetaram diferenças significativas na
sobrevivência global (SG). A sobrevivência mediana com o regime
24-h /3sem. foi de 13,9 meses (IC: 12,5-18,6) e 60,2% dos doentes
estavam vivos ao final de 1 ano (IC: 52,0-68,5%).

Estão disponíveis dados adicionais de eficácia, de 3 ensaios,
com um braço, de Fase II, em populações semelhantes tratadas com o
mesmo regime. Estes ensaios avaliaram um total de 100 doentes com
lipossarcoma e leiomiossarcoma e 83 doentes com outros tipos de
sarcoma.

Os resultados de um programa ampliado de acesso para doentes com
STM (estudo ET743-SAR-3002) revelam que entre os 903 indivíduos
examinados quanto a SG, o tempo médio de sobrevivência foi de 11,9
meses (IC 95%: 11,2, 13,8). A sobrevivência média por tipo
histológico de tumor foi de 16,2 meses [IC 95%: 14,1, 19,5] para
indivíduos com leiomiossarcomas e lipossarcomas e 8,4 meses [IC
95%: 7,1, 10,7] para indivíduos com outros tipos de sarcomas. A
sobrevivência média para indivíduos com lipossarcoma foi de 18,1
meses [IC 95%: 15,0, 26,4] e no caso de indivíduos com
leiomiossarcoma foi de 16,2 meses [IC 95%: 11,7, 24,3].

Estão disponíveis dados adicionais sobre eficácia de um estudo
randomizado de fase III controlado ativo de trabectedina vs.
dacarbazina (Estudo ET743-SAR-3007), em doentes tratados a um lipo
ou leiomiossarcoma não ressecável ou metastático que foram
previamente tratados com um regime contendo, pelo menos, uma
antraciclina e ifosfamida, ou um regime contendo antraciclina e um
regime adicional de quimioterapia citotóxica. Os doentes no braço
da trabectedina tiveram de receber uma injeção intravenosa de
dexametasona 20 mg antes de cada perfusão de trabectedina. Em
geral, 384 doentes foram randomizados para o grupo da trabectedina
[1,5 mg/m² uma vez a cada 3 semanas (q3wk 24-h)] e 193
doentes para o grupo da dacarbazina (1 g/m² uma vez a
cada 3 semanas). A idade mediana dos doentes era de 56 anos (dos 17
aos 81), 30% eram homens, 77% caucasianos, 12% afroamericanos e 4%
asiáticos. Os doentes dos braços de trabectedina e dacarbazina
receberam uma média de 4 e 2 ciclos, respetivamente.

O ponto terminal de eficácia primária do estudo foi OS, que
incluiu 381 eventos de morte (66% de todos os doentes
randomizados): 258 (67,2%) mortes no grupo da trabectedina e 123
(63,7%) mortes no grupo da dacarbazina (HR 0,927 [95% CI: 0,748,
1,150; p=0,4920]). A análise final não demonstrou uma diferença
significativa com um acompanhamento de sobrevivência média de 21,2
meses que resultou numa média de 13,7 meses (95% CI: 12,2, 16,0)
para o braço da trabectedina e 13,1 meses [95% CI: 9.1, 16.2] para
o braço da dacarbazina.

Os principais pontos terminais secundários são resumidos
na tabela seguinte

Resultados de eficácia do Estudo
ET743-SAR-3007

Estão disponíveis dados adicionais sobre eficácia de um estudo
randomizado, aberto, multicêntrico de fase II [JapicCTI-121850],
conduzido em doentes japoneses com sarcoma relacionado com
translocação (TRS), os mais comuns sendo lipossarcoma mixóide de
células redondas (n=24), arcoma sinovial (n=18), condrossarcoma
mesenquimal (n=6), e sarcoma de Ewing
extra-esquelético/PNET,sarcoma alveolar de partes moles,
rabdomiossarcoma alveolar e sarcoma das células claras (n=5
cada).

O estudo avaliou a eficácia e a segurança da trabectedina vs.
melhor cuidado de apoio (BSC), como terapêutica de segunda linha ou
posterior para doentes com TRS avançado insensível ou intolerante
ao regime de quimioterapia padrão. Os doentes receberam a dose de
trabectedina de 1,2 mg/m² recomendada para doentes
japoneses [1,2 mg/m² uma vez a cada 3 semanas (q3wk
24-h)]. No total, estiveram envolvidos no estudo 76 doentes
japoneses, entre os quais 73 doentes foram incluídos no grupo de
análise final. O ponto terminal primário do estudo foi PFS, que
apresentou uma melhoria estatisticamente significativa a favor da
trabectedina em relação a BSC [HR=0,07; 95% CI: 0,03-0,16;
plt;0,0001], com um PFS mediano no grupo da trabectedina de 5,6
meses [95% CI: 4,1-7,5] e no grupo BSC de 0,9 meses [95% CI:
0,7-1,0]. Os pontos terminais secundários incluem resposta objetiva
analisada utilizando os critérios RECIST e Choi. Utilizando os
critérios RECIST, o ORR entre os doentes tratados com trabectedina
foi 3 (8,1%; 95% CI: 1,7-21,9%) e 0 (0%, 95% CI: 0,0-9,7%) entre os
doentes tratados com melhor cuidado de apoio, enquanto o CBR foi de
24 (64,9%, 95% CI: 47,5- 79,9%) versus 0 (0%, 95% CI:
0,0-9,7%), respetivamente. Utilizando os critérios Choi, o ORR
entre os doentes tratados com trabectedina foi 4 (10,8%; 95% CI:
3,0-25,4%) e 0 (0%, 95% CI: 0,0-9,7%) entre os doentes tratados com
o melhor cuidado de apoio, enquanto o CBR foi 7 (18,9%, 95% CI:
8,0- 35,2%) versus 0 (0%, 95% CI: 0,0-9,7%),
respetivamente.

A eficácia da combinação Trabectedina (substância ativa)/PLD na
recaída de cancro do ovário é baseada no ET743 OVA 301, um estudo
de fase 3 aleatorizado de 672 doentes que tomaram trabectedina (1,1
mg/m² ) e PLD (30 mg/m² ) de 3 em 3 semanas
ou PLD (50 mg/m² ) de 4 em 4 semanas. A análise primária
de sobrevivência sem progressão (PFS) foi realizada em 645 doentes
com doença mensurável e avaliada por análise radiológica
independente. O tratamento com o braço da terapêutica combinada
resultou numa redução de risco de 21% para progressão da doença
comparativamente com PLD isoladamente (RR=0,79, IC: 0,65-0,96,
p=0,0190). As análises secundárias de PFS e a taxa de resposta
favoreceram também o braço da terapêutica combinada.

Os resultados das análises de eficácia principal estão
resumidos no quadro abaixo

Análises de eficácia do ET743-OVA-301

* Análise de eficácia primária.
^a Teste Log-rank.
^b Teste de Fisher.

Com base em análise de oncologia independente, os doentes com
intervalo sem platina (PFI) lt; 6 meses (35% no braço de
Trabectedina (substância ativa)+PLD e 37% no braço de PLD)
apresentavam PFS semelhante nos dois braços revelando ambos
PFS mediana de 3,7 meses (RR=0,89, IC: 0,67-1,20). Em doentes com
PFI ≥ 6 meses (65% no braço de Trabectedina (substância ativa)+PLD
e 63% no braço de PLD), a PFS mediana foi 9,7 meses no braço de
Trabectedina (substância ativa)+PLD comparativamente com 7,2 meses
no braço de monoterapia com PLD (RR=0,66, IC: 0,52-0,85).

Na análise final, o efeito da combinação Trabectedina
(substância ativa)+PLD vs. PLD isoladamente na sobrevivência global
foi mais acentuado nos doentes com PFI ≥ 6 meses (população
sensível à platina: 27,0 vs. 24,1 meses, RR=0,83, IC: 0,67-1,04) do
que naqueles com PFI lt; 6 meses (população resistente à platina:
14,2 vs. 12,4 meses, RR=0,92, IC: 0,70-1,21).

O benefício na OS com Trabectedina (substância ativa) e PLD não
se deveu ao efeito de terapêuticas subsequentes, as quais foram
devidamente equilibradas entre os dois braços de tratamento.

Nas análises multivariadas incluindo PFI, o efeito do tratamento
na sobrevivência global foi estatisticamente significativo
favorecendo a combinação Trabectedina (substância ativa)+PLD em
relação a PLD isoladamente (todos aleatorizados: PFS, p=0,0285,
população sensível à platina: p=0,0319).

Não existem dados disponíveis da comparação de Trabectedina
(substância ativa)+PLD com um regime à base de platina em doentes
sensíveis à platina.

Não foram detetadas diferenças estatisticamente significativas
entre braços de tratamento em medições globais de Qualidade de
Vida.

População Pediátrica

No estudo de fase I-II SAR-2005, foram admitidos no total 50
doentes pediátricos com rabdomiossarcoma, sarcoma de Ewing ou
sarcoma dos tecidos moles não rabdomiossarcoma. Oito doentes foram
tratados com uma dose de 1,3 mg/m² e 42 com 1,5
mg/m². A trabectedina foi administrada por perfusão
intravenosa durante 24 horas com intervalos de 21 dias. Quarenta
doentes apresentaram possibilidade integral de avaliação da
resposta. Observou-se uma resposta parcial (RP) confirmada a
nívelcentral: no total RR: 2,4% IC 95% (0,1%-13,2%). A RP
correspondeu a um doente com rabdomiossarcoma alveolar. Duração da
resposta foi de 6,5 meses. Não foram observadas respostas no caso
do sarcoma de Ewing e STMNR, [RR: 0% IC 95% (0%-30,9%)]. Três
doentes estabilizaram a doença (um, com rabdomiossarcoma ao fim de
15 ciclos, um com sarcoma das células fusiformes ao fim de 2 ciclos
e um com sarcoma de Ewing, ao fim de 4 ciclos).

Reações adversas

Iincluíram elevação reversível das enzimas hepáticas e eventos
hematológicos; além destes registaram-se ainda febre, infeções,
desidratação e trombose/embolia.

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico:

Agente antineoplásico.

Código ATC:

L01CX01.

Mecanismo de ação

A trabectedina liga-se ao sulco menor do ácido
desoxirribonucleico (ADN), curvando a hélice para o sulco maior.
Esta ligação ao ADN desencadeia uma cascata de acontecimentos que
afetam diversos fatores de transcrição, proteínas de ligação ao ADN
e vias de reparação do ADN, resultando numa perturbação do ciclo
celular.

Efeitos farmacodinâmicos

A trabectedina mostrou exercer atividade antiproliferativa
in vitro e in vivo contra um leque de linhas
celulares tumorais humanas e tumores experimentais, incluindo
tumores malignos como sarcoma, cancro da mama, cancro do pulmão de
não pequenas células, cancro do ovário e melanoma.

Exames complementares de diagnóstico eletrocardiograma
(ECG)

Num estudo de QT/QTc controlado por placebo, a trabectedina não
prolongou o intervalo QTc em doentes com tumores malignos sólidos
num estado avançado.

Propriedades farmacocinéticas

Distribuição

A exposição sistémica após a administração intravenosa como
perfusão a velocidade constante é proporcional à dose em doses até,
e incluindo, 1,8 mg/m².O perfil farmacocinético de
trabectedina é consistente com um modelo de disposição de
compartimentos múltiplos.

Após a administração intravenosa, a trabectedina demonstra um
volume aparente de distribuição elevado, consistente com uma
ligação extensiva aos tecidos e às proteínas plasmáticas (94 a 98%
da trabectedina no plasma encontra-se ligada a proteínas). O volume
de distribuição da trabectedina no estado estacionário em seres
humanos excede os 5000 l.

Biotransformação

O citocromo P450 3A4 é a principal isoenzima do citocromo P450
responsável pelo metabolismo oxidativo da trabectedina em
concentrações clinicamente relevantes.

Outras enzimas P450 poderão contribuir para o metabolismo.
A trabectedina não induz nem inibe as principais enzimas do
citocromo P450.

Eliminação

A eliminação renal de trabectedina inalterada em seres humanos é
baixa (inferior a 1%). A semivida terminal é longa (valor da
população da fase de eliminação terminal: 180-h). Após a
administração de uma dose de trabectedina com radiomarcação a
doentes oncológicos, a média (DP) da recuperação fecal da
radioatividade total é de 58% (17%), e a média (DP) de recuperação
urinária é de 5,8% (1,73%). Com base na estimativa populacional
para a depuração plasmática da trabectedina (30,9 l/h) e no rácio
sangue/plasma (0,89), a depuração da trabectedina no sangue
completo é de cerca de 35 l/h. Este valor é cerca de metade da taxa
do fluxo sanguíneo hepático em seres humanos. Portanto, o rácio de
extração de trabectedina pode ser considerado como moderado. A
variabilidade interdoentes da estimativa populacional para a
depuração plasmática da trabectedina foi de 49% e a variabilidade
intradoentes foi de 28%.

Uma análise farmacocinética da população mostrou que quando
administrada em combinação com PLD, a depuração plasmática de
trabectedina reduziu 31%; a farmacocinética plasmática de PLD não
foi influenciada pela administração concomitante de
trabectedina.

Populações especiais

Uma análise farmacocinética da população indicou que a depuração
plasmática da trabectedina não é influenciada pela idade (intervalo
de 19–83 anos), sexo, peso corporal total (intervalo de 36 a 148
kg) ou área de superfície corporal (intervalo de 0,9 a 2,8
m² ). Uma análise farmacocinética realizada à população
revelou que as concentrações de trabectedina no plasma, observadas
na população japonesa ao nível de dosagem de 1,2 mg/m²,
eram equivalentes às obtidas na população ocidental não japonesa de
1,5 mg/m².

Compromisso renal

Não existe influência relevante da função renal, medida pela
depuração da creatinina, sobre a farmacocinética da trabectedina
dentro do intervalo de valores (≥ 30,3 ml/min) presente nos doentes
incluídos nos estudos clínicos. Não estão disponíveis dados para
doentes com uma depuração da creatinina inferior a 30,3 ml/min. A
baixa recuperação (lt; 9% em todos os doentes estudados) da
radioatividade total na urina após uma única dose de trabectedina
marcada com 14C indica que o compromisso renal tem pouca influência
sobre a eliminação da trabectedina ou dos seus metabolitos.

Compromisso hepático

O efeito da disfunção hepática na farmacocinética da
trabectedina foi avaliado em 15 doentes com cancro em dosagens que
variavam de 0,58 a 1,3 mg/m² administradas numa infusão
de 3 horas. A dose média geométrica normalizou a exposição à
trabectedina (AUC) aumentada em 97% (90% CI: 20%, 222%) em 6
doentes com disfunção hepática moderada (níveis de bilirrubina
sérica aumentada de 1,5 para 3 x ULN e um aumento de
aminotransferases (AST ou ALT) lt; 8 x ULN) a seguir à
administração de uma dose única de trabectedina de 0,58 mg/m2 (n=3)
ou 0,9 mg/m² (n=3) comparado com 9 doentes com função
hepática normal a seguir à administração de uma dose única de
trabectedina de 1,3 mg/m² (ver secções 4.2 e 4.4).

Dados de segurança pré-clínica

Os dados pré-clínicos indicam que a trabectedina tem um efeito
limitado sobre os sistemas cardiovascular, respiratório e sistema
nervoso central para exposições abaixo do intervalo clínico
terapêutico, em termos de AUC.

Os efeitos da trabectedina sobre as funções cardiovascular e
respiratória foram investigados in vivo (macacos
Cynomolgus (Macaca fascicularis) anestesiados).
Selecionou-se um plano de perfusão de 1 hora para atingir níveis
plasmáticos máximos (valores C_max) dentro do intervalo
dos observados na prática clínica. Os níveis plasmáticos de
trabectedina foram de 10,6 ± 5,4 (C_max), mais elevados
do que os atingidos nos doentes após perfusão a 1500
µg/m² para 24 horas (C_max de 1,8 ± 1,1 ng/ml)
e semelhantes aos atingidos após administração da mesma dose
através de perfusão de 3 horas (C_max de 10,8 ± 3,7
ng/ml).

A mielossupressão e hepatotoxicidade foram identificadas como
toxicidade primária para a trabectedina. Os resultados observados
incluíram toxicidade hematopoiética (leucopenia grave, anemia, e
depleção linfoide e da medula óssea), bem como aumentos nos testes
da função hepática, degeneração hepatocelular, necrose epitelial
intestinal, e reações locais graves no local da injeção. Foram
detetados resultados toxicológicos renais em estudos de toxicidade
multiciclo conduzidos em macacos. Estes resultados foram
secundários a reação local grave no local de administração e, por
conseguinte, de atribuição incerta à trabectedina; contudo, deve
garantir-se cuidado na interpretação destes resultados renais, e
não pode excluir-se toxicidade relacionada com o tratamento.

A trabectedina é genotóxica tanto in vitro como in
vivo. Não se efetuaram estudos de carcinogenicidade a longo
prazo.

Não se efetuaram estudos de fertilidade com trabectedina, mas
observaram-se alterações histopatológicas limitadas nas gónadas em
estudos de toxicidade de dose repetida. Considerando a natureza do
composto (citotóxico e mutagénico), é provável que este afete a
capacidade reprodutiva.

A transferência placentária de trabectedina e a exposição fetal
a trabectedina foram observadas num estudo em ratinhos que
receberam uma única dose de 14C-trabectedina a 0,061 mg/kg por via
intravenosa durante a gravidez. A concentração de radioatividade
máxima no tecido fetal foi semelhante à observada no plasma ou
sangue materno.

Yondelis, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.