Uptravi

A eficácia foi demonstrada em doentes com HAP, incluindo HAP
idiopática e hereditária, HAP associada a doenças do tecido
conjuntivo e HAP associada a cardiopatia congénita simples
corrigida.

Contraindicação do Uptravi

• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos
  excipientes mencionados.
• Doença coronária grave ou angina instável.
• Enfarte do miocárdio nos últimos 6 meses.
• Insuficiência cardíaca descompensada, caso não esteja sob
  supervisão clínica estreita.
• Arritmias graves.
• Eventos cerebrovasculares (ex.º: acidente isquémico
  transitório, AVC) nos últimos 3 meses.
• Defeitos valvulares congénitos ou adquiridos com disfunções
  clinicamente relevantes da função miocárdica não relacionadas com
  hipertensão pulmonar.
• Uso concomitante de inibidores fortes do CYP2C8 (ex.º
  gemfibrozil).

Como usar o Uptravi

Via oral.

Os comprimidos revestidos por película devem ser tomados por via
oral de manhã e à noite. De modo a melhorar a tolerabilidade,
recomenda-se tomar Uptravi com alimentos e, no início de cada fase
de titulação ascendente, a nova dose aumentada deve ser tomada à
noite.

Os comprimidos não devem ser divididos, esmagados ou mastigados,
e devem ser engolidos com água.

Doentes invisuais ou com alterações da visão devem ser
instruídos no sentido de obter ajuda de outra pessoa enquanto
estiverem a tomar Uptravi durante o período de titulação.

O tratamento apenas deve ser iniciado e monitorizado por
um médico com experiência no tratamento de HAP.

Posologia do Uptravi

Titulação individualizada da dose

Para cada doente, a dose deve ser titulada até à dose máxima
individual tolerada, a qual pode variar desde 200 microgramas duas
vezes por dia até 1.600 microgramas duas vezes por dia (dose de
manutenção individualizada).

A dose inicial recomendada é de 200 microgramas duas vezes por
dia, com intervalos de aproximadamente 12 horas. A dose é aumentada
em incrementos de 200 microgramas duas vezes por dia, geralmente em
intervalos semanais. No início do tratamento e em cada passo da
titulação ascendente, recomenda se tomar a primeira dose à noite.
Durante a titulação da dose, podem ocorrer algumas reações adversas
(tais como cefaleias, diarreia, náuseas e vómitos, dor mandibular,
mialgias, dor nas extremidades, artralgias e rubor), refletindo o
modo de ação de Uptravi. Geralmente são transitórias ou de fácil
controlo com tratamento sintomático. Contudo, se um doente atingir
uma dose incapaz de tolerar, esta deve ser reduzida para o nível de
dose anterior.

Nos doentes em que a titulação ascendente foi limitada por
outras razões que não as reações adversas refletindo o modo de ação
de Uptravi, pode-se considerar uma segunda tentativa de titulação
ascendente até à dose máxima individual tolerada, até uma dose
máxima de 1.600 microgramas duas vezes por dia.

Dose de manutenção individualizada

A dose máxima tolerada atingida durante a titulação da dose deve
ser mantida. Se a terapêutica ao longo do tempo for menos tolerada
com uma certa dose, deve considerar-se tratamento sintomático e/ ou
uma redução da dose para o nível de dose inferior.

Interrupções e suspensões

Se o doente falhar uma dose, deve tomá-la assim que possível. A
dose esquecida não deve ser tomada se faltarem menos de 6 horas
para a próxima dose.

Caso o tratamento seja esquecido durante 3 ou mais dias, Uptravi
deve ser reiniciado numa dose mais baixa e fazer-se uma titulação
ascendente.

Existe experiência limitada com a suspensão abrupta de Uptravi
em doentes com HAP. Não há evidência de rebound agudo. Contudo, se
a decisão de interromper Uptravi for tomada, esta deve ser feita
gradualmente enquanto é introduzida uma terapêutica
alternativa.

Idosos (≥ 65 anos)

Não é necessário qualquer ajuste posológico em doentes idosos.
Existe experiência clínica limitada em doentes com mais de 75 anos
de idade, e por isso Uptravi deve ser utilizado com precaução nesta
população.

Compromisso hepático

Uptravi não deve ser administrado em doentes com compromisso
hepático grave (Child-Pugh classe C). Em doentes com
compromisso hepático moderado (Child-Pugh classe B), a
dose inicial recomendada de Uptravi deve ser 200 microgramas uma
vez por dia, sendo aumentada em intervalos semanais com incrementos
de 200 microgramas uma vez por dia até à ocorrência de reações
adversas, refletindo o modo de ação do Uptravi, que não podem ser
toleradas ou controladas medicamente. Não é necessário qualquer
ajuste posológico em doentes com compromisso hepático ligeiro
(Child-Pugh classe A).

Compromisso renal

Não é necessário qualquer ajuste posológico em doentes com
compromisso renal ligeiro ou moderado.

Não é necessária qualquer alteração da dose inicial em doentes
com compromisso renal grave (taxa de filtração glomerular estimada
[eTFG] lt; 30ml/min/1,73m²); a titulação da dose deve
ser realizada com precaução nestes doentes.

População pediátrica (lt; 18 anos)

A segurança e eficácia de Uptravi em crianças com idade
compreendida entre 0 e 18 anos de idade não foram ainda
estabelecidas. Não existem dados disponíveis. A administração do
Uptravi na população pediátrica não é recomendada. Estudos em
animais indicaram um aumento do risco de invaginação intestinal,
mas a relevância clínica destes resultados é desconhecida.

Precauções do Uptravi

Hipotensão

Uptravi apresenta propriedades vasodilatadoras que podem
resultar na redução da pressão sanguínea. Antes de prescrever
Uptravi, os médicos devem considerar atentamente se os doentes com
certas condições subjacentes podem ser afetados de modo adverso
pelos efeitos vasodilatadores (ex.º: doentes sob terapêutica
antihipertensora ou com hipotensão em repouso, hipovolémia,
obstrução grave do fluxo do ventrículo esquerdo ou disfunção
autonómica).

Hipertiroidismo

Observou-se hipertiroidismo com Uptravi. Recomenda-se a
realização de testes para a função tiroideia, tal como indicado
clinicamente na presença de sinais ou sintomas de
hipertiroidismo.

Doença pulmonar veno-oclusiva

Têm sido notificados casos de edema pulmonar com vasodilatadores
(sobretudo prostaciclinas) quando utilizados em doentes com doença
pulmonar veno oclusiva. Consequentemente, se surgirem sinais de
edema pulmonar aquando da administração de Uptravi em doentes com
HAP, deve ser considerada a possibilidade de doença pulmonar
veno-oclusiva. Se esta for confirmada, deve suspender o tratamento
com Uptravi.

Inibidores moderados do CYP2C8

A administração concomitante de selexipag com inibidores
moderados do CYP2C8 (ex.º clopidogrel, deferasirox, teriflunomida)
pode aumentar a exposição ao selexipag e ao seu principal
metabolito ativo. Deve ser considerado um ajuste de dose do
selexipag no caso de um inibidor moderado do CYP2C8 ser
coadministrado ou descontinuado.

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar
métodos contracetivos eficazes enquanto tomam selexipag.

Fertilidade

Não existem dados clínicos disponíveis. Em estudos feitos em
ratos, selexipag em doses elevadas causou alterações transitórias
no ciclo ovulatório que não afetaram a fertilidade. A relevância
para os humanos é desconhecida.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar
máquinas

Os efeitos de Uptravi sobre a capacidade de conduzir e utilizar
máquinas são reduzidos. O estado clínico do doente e o perfil de
reações adversas do selexipag (tais como cefaleias ou hipotensão)
devem ser ponderados quando se considerar a capacidade do doente de
conduzir e utilizar máquinas.

Reações Adversas do Uptravi

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentemente notificadas são
cefaleias, diarreia, náusea e vómitos, dor mandibular, mialgias,
dor nas extremidades, artralgias e rubor. Estas reações são mais
frequentes durante a fase da titulação ascendente. A maioria destas
reações são de intensidade ligeira a moderada.

Lista tabelada de reações adversas

A segurança do Selexipague (substância ativa) tem sido avaliada
num estudo controlado por placebo, a longo prazo, de Fase 3, em
1.156 doentes com HAP sintomática. A duração média de tratamento
foi 76,4 semanas (mediana de 70,7 semanas) no grupo tratado com
Selexipague (substância ativa) versus 71,2 semanas (mediana de 63,7
semanas) no grupo tratado com placebo. A exposição ao Selexipague
(substância ativa) foi até 4,2 anos.

As reações adversas observadas no estudo clínico piloto estão
listadas na tabela em baixo.

Dentro de cada grupo de frequência, os efeitos
indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de
gravidade:

* Ver secção Descrição das reações adversas selecionadas.

Descrição das reações adversas selecionadas

Efeitos farmacológicos associados à titulação e
tratamento de manutenção

Observaram-se frequentemente reações adversas associadas
ao modo de ação do Selexipague (substância ativa), sobretudo
durante a fase de titulação individualizada da dose, e estão
listadas em baixo:

Estes efeitos são geralmente transitórios ou controláveis com
tratamento sintomático. 7,5% dos doentes tratados com Selexipague
(substância ativa) suspenderam o tratamento devido a estas reações
adversas. A taxa aproximada de reações adversas graves foi de 2,3%
no grupo de Selexipague (substância ativa) e de 0,5% no grupo de
placebo. Na prática clínica, verificou-se que os eventos
gastrointestinais responderam a medicamentos antidiarreicos,
antieméticos e antivertiginosos e/ou medicamentos para doenças
gastrointestinais funcionais. Eventos associados a dor foram
tratados frequentemente com analgésicos (tais como
paracetamol).

Diminuição da hemoglobina

Num estudo controlado por placebo, de Fase 3, em doentes com
HAP, verificou-se uma alteração absoluta média dos valores de
hemoglobina em consultas periódicas desde o início do estudo entre
-0,34 e -0,02 g/dl no grupo tratado com Selexipague
(substância ativa), comparativamente com -0,05 a 0,25 g/dl no grupo
placebo. Verificou-se uma diminuição da concentração de hemoglobina
do início do estudo até um valor inferior a 10 g/dl em 8,6% dos
doentes tratados com Selexipague (substância ativa), e em 5,0% dos
doentes tratados com placebo.

Testes de função tiroideia

Num estudo controlado por placebo, de Fase 3, em doentes com
HAP, observou-se hipertiroidismo em 1,6% dos doentes no grupo de
Selexipague (substância ativa), comparativamente a nenhum caso no
grupo placebo. Verificou-se uma redução (até -0,3 MU/l de uma
mediana de 2,5 MU/l no início do estudo) na mediana da hormona
estimulante da tiroide na maior parte das consultas dos doentes no
grupo de Selexipague (substância ativa). No grupo placebo, não se
observou grande alteração nos valores da mediana. Não se verificou
qualquer alteração média na triiodotironina ou tiroxina em nenhum
dos grupos.

Aumento da frequência cardíaca

No estudo controlado por placebo, de Fase 3, em doentes com HAP,
verificou se um aumento transitório da frequência cardíaca média de
3-4 bpm após 2-4 horas depois da toma da dose. O eletrocardiograma
revelou taquicardia sinusal em 11,3% dos doentes no grupo de
Selexipague (substância ativa) comparativamente com 8,8% no grupo
placebo.

Notificação de suspeitas de reações
adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a
autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma
monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento.
Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer
suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de
notificação mencionado no Apêndice V.

Fonte: Bula do Profissional do
Medicamento Uptravi.

População Especial do Uptravi

Idosos (≥ 65 anos)

Existe experiência clínica limitada com selexipag em doentes com
mais de 75 anos de idade e por isso, Uptravi deve ser utilizado com
precaução nesta população.

Compromisso hepático

Não existe experiência clínica com selexipag em doentes com
compromisso hepático grave (Child-Pugh classe C), logo
Uptravi não deve ser administrado nestes doentes. A exposição ao
selexipag e ao seu metabolito ativo está aumentada em doentes com
compromisso hepático moderado (Child-Pugh classe
B. Em doentes com compromisso hepático moderado, Uptravi deve
ser tomado uma vez por dia.

Compromisso renal

Em doentes com compromisso renal grave (eTFG lt;
30mL/min/1,73m²), a titulação da dose deve ser realizada
com precaução. Não existe experiência com Uptravi em doentes que
estejam a fazer diálise e por isso, Uptravi não deve ser utilizado
nestes doentes.

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de selexipag em
mulheres grávidas é inexistente. Os estudos em animais não indicam
efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade
reprodutiva. Selexipag e o seu principal metabolito mostraram,
in vitro, uma potência para os recetores da prostaciclina
(IP) 20 a 80 vezes inferior para espécies animais utilizadas nos
testes de toxicidade reprodutiva quando comparado com os humanos.
Por isso, as margens de segurança para potenciais efeitos na
reprodução mediados pelos recetores IP são, consequentemente,
menores do que os efeitos não relacionados com os IP.

Uptravi não é recomendado durante a gravidez e em mulheres com
potencial para engravidar que não utilizam métodos
contracetivos.

Amamentação

Desconhece-se se o selexipag e os seus metabolitos são
excretados no leite humano. Em ratos, selexipag ou os seus
metabolitos são excretados no leite. Não se pode excluir um risco
para o lactente. Uptravi não deve ser utilizado durante a
amamentação.

Composição do Uptravi

Comprimidos 200mg

Cada comprimido revestido por película contém 200 microgramas de
selexipag.

Comprimidos 400mg

Cada comprimido revestido por película contém 400 microgramas de
selexipag.

Comprimidos 600mg

Cada comprimido revestido por película contém 600 microgramas de
selexipag.

Comprimidos 800mg

Cada comprimido revestido por película contém 800 microgramas de
selexipag.

Comprimidos 1.000mg

Cada comprimido revestido por película contém 1.000 microgramas
de selexipag.

Comprimidos 1.200mg

Cada comprimido revestido por película contém 1.200 microgramas
de selexipag.

Comprimidos 1.400mg

Cada comprimido revestido por película contém 1.400 microgramas
de selexipag.

Comprimidos 1.600mg

Cada comprimido revestido por película contém 1.600 microgramas
de selexipag.

Apresentação do Uptravi

Comprimido revestido por película

Uptravi 200, 400, 600, 800, 1.000, 1.200, 1.400 ou 1.600
microgramas comprimidos revestidos por película.

Superdosagem do Uptravi

Foram notificados casos isolados de sobredosagem até 3.200
microgramas. A única consequência notificada foi uma náusea ligeira
e transitória. Em caso de sobredosagem, devem ser tomadas medidasde
suporte, conforme necessário. Devido à elevada ligação do selexipag
e do seu metabolito ativo às proteínas plasmáticas, a diálise muito
provavelmente é ineficaz.

Interação Medicamentosa do Uptravi

Efeitos de outros medicamentos no
Selexipague

Selexipag é hidrolisado no seu metabolito ativo pelas
carboxilesterases. Selexipag e o seu metabolito ativo sofrem ambos
metabolismo oxidativo, principalmente mediado pelo CYP2C8 e numa
extensão menor pelo CYP3A4. A glucoronidação do metabolito ativo é
catalisada através da UGT1A3 e UGT2B7. Selexipag e o seu metabolito
ativo são substratos do OATP1B1 e OATP1B3. Selexipag é um substrato
fraco da bomba de efluxo P-gp. O metabolito ativo é um
substrato fraco da proteína de resistência do cancro da mama
(BCRP).

A farmacocinética do selexipag e do seu metabolito ativo não é
afetada pela varfarina.

Inibidores do CYP2C8

Na presença de gemfibrozil 600 mg, duas vezes por dia, um
inibidor forte do CYP2C8, a exposição ao selexipag aumentou
aproximadamente 2 vezes, enquanto que a exposição ao metabolito
ativo, o principal contribuinte para a eficácia, aumentou
aproximadamente 11 vezes. A administração concomitante de Uptravi
com inibidores fortes do CYP2C8 (ex.º gemfibrozil) é
contraindicada.

Não foi estudado o efeito dos inibidores moderados do CYP2C8
(ex.º clopidogrel, deferasirox, teriflunomida) na exposição ao
selexipag e ao seu metabolito ativo. Deve ser considerado um ajuste
de dose do Uptravi no caso de um inibidor moderado do CYP2C8 ser
coadministrado ou descontinuado.

Não pode ser excluída uma potencial interação farmacocinética
com os inibidores moderados do CYP2C8.

Indutores do CYP2C8

Na presença de rifampicina 600 mg, uma vez por dia, um indutor
do CYP2C8 (e das enzimas UGT), a exposição ao selexipag não foi
alterada, enquanto que a exposição ao seu metabolito ativo foi
reduzida em metade. Pode ser necessário um ajuste de dose do
selexipag com a administração concomitante de indutores do CYP2C8
(ex.º rifampicina, carbamazepina, fenitoína).

Inibidores do UGT1A3 e UGT2B7

O efeito de inibidores fortes da UGT1A3 e UGT2B7 (ácido
valpróico, probenecide e fluconazol) na exposição ao selexipag e ao
seu metabolito ativo não foi estudado. É necessária precaução
aquando da administração concomitante destes medicamentos com
Uptravi. Não se pode excluir uma potencial interação
farmacocinética com inibidores fortes da UGT1A3 e UGT2B7.

Inibidores e indutores do CYP3A4

Na presença de lopinavir/ritonavir 400/100 mg duas vezes por
dia, um forte inibidor do CYP3A4, a exposição ao selexipag aumentou
aproximadamente 2 vezes, mas não afetou a exposição ao metabolito
ativo do selexipag. Dado o metabolito ativo apresentar uma potência
37 vezes superior, este efeito não é clinicamente relevante. Uma
vez que um inibidor forte do CYP3A4 não afetou a farmacocinética do
metabolito ativo, indicando que a via do CYP3A4 não é importante na
eliminação do metabolito ativo, não são esperados quaisquer efeitos
de indutores do CYP3A4 na farmacocinética do metabolito ativo.

Terapêuticas específicas para a HAP

Na Fase 3 do ensaio controlado por placebo em doentes com HAP, a
utilização do selexipag em associação com um ARE e um inibidor da
PDE-5 resultou numa exposição 30% inferior ao metabolito ativo.

Inibidores do transporte (lopinavir /
ritonavir)

O tratamento concomitante com lopinavir/ ritonavir 400/100 mg
duas vezes por dia, um forte inibidor do OATP (OATP1B1 e OATP1B3) e
da P-gp, aumentou a exposição ao selexipag aproximadamente 2 vezes,
mas não afetou a exposição ao metabolito ativo do selexipag. Dado
que a maioria do efeito farmacológico deriva do metabolito ativo,
este efeito não é clinicamente relevante.

Efeito do selexipag em outros medicamentos

Selexipag e o seu metabolito ativo não inibem ou induzem as
enzimas do citocromo P450 e transportam proteínas em concentrações
clinicamente relevantes.

Anticoagulantes e inibidores da agregação
plaquetária

Selexipag é um inibidor da agregação plaquetária in
vitro. No estudo controlado por placebo de Fase 3 em doentes
com HAP, não foi detetado um aumento do risco de hemorragia com
selexipag comparativamente com o placebo, incluindo quando o
selexipag foi administrado com anticoagulantes (tais como heparina,
anticoagulantes cumarínicos) ou inibidores da agregação
plaquetária. Num estudo em indivíduos saudáveis, selexipag (400
microgramas duas vezes por dia) não alterou a exposição à
S-varfarina (substrato do CYP2C9) ou R-varfarina (substrato do
CYP3A4) após uma dose única de 20 mg de varfarina. Selexipag não
influenciou o efeito farmacodinâmico da varfarina na razão
normalizada internacional.

Midazolam

No estado estacionário após titulação até selexipag 1.600 μg
duas vezes por dia, não foi observada uma alteração clinicamente
significativa na exposição ao midazolam, um substrato intestinal e
hepático do CYP3A4 sensível, ou do seu metabolito, o
1-hidroximidazolam. A administração concomitante de selexipag com
substratos CYP3A4 não requer um ajuste da dose.

Contracetivos hormonais

Não foram realizados estudos sobre interações medicamentosas
específicas com contracetivos hormonais. Uma vez que o selexipag
não afetou a exposição aos substratos do CYP3A4, midazolam e
R-varfarina, ou ao substrato do CYP2C9, S-varfarina, não se espera
uma redução da eficácia dos contracetivos hormonais.

Ação da Substância Uptravi

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico:

Agentes antitrombóticos, inibidores da agregação plaquetária
excluindo heparina; Código ATC; B01AC27.

Mecanismo de ação

Selexipague (substância ativa) é um agonista seletivo do recetor
IP, distinto da prostaciclina e dos seus análogos. Selexipague
(substância ativa) é hidrolisado pelas carboxilesterases para
produzir o seu metabolito ativo, o qual é aproximadamente 37 vezes
mais potente do que o Selexipague (substância ativa). Selexipague
(substância ativa) e o metabolito ativo são agonistas com elevada
afinidade e seletividade para o recetor IP versus outros
recetores de prostanóides (EP1–EP4, DP, FP e TP). A seletividade
contra EP1, EP3, FP e TP é importante porque estes recetores
provocam a contração no trato gastrointestinal e nos vasos
sanguíneos, estando bem documentados. A seletividade contra EP2,
EP4 e DP1 é importante porque estes recetores medeiam efeitos
imunossupressores.

A estimulação do recetor IP pelo Selexipague (substância ativa)
e o seu metabolito ativo leva à vasodilatação, assim como a efeitos
anti-proliferativos e anti-fibróticos. Selexipague (substância
ativa) previne a remodelagem cardíaca e pulmonar num modelo de rato
de HAP e causa uma redução proporcional nas pressões pulmonar e
periférica, indicando que a vasodilatação periférica reflete a
eficácia farmacodinâmica pulmonar. Selexipague (substância ativa)
não causa dessensibilização do recetor IP in vitro nem
taquifilaxia num modelo de rato.

Efeitos farmacodinâmicos

Eletrofisiologia cardíaca:

Num estudo completo do QT em indivíduos saudáveis, doses
múltiplas de 800 e 1.600 microgramas de Selexipague (substância
ativa) duas vezes por dia não demonstraram qualquer efeito na
repolarização cardíaca (intervalo QTc) nem na condução cardíaca
(intervalos PR e QRS), e apresentaram um ligeiro efeito no aumento
da frequência cardíaca (o aumento da frequência cardíaca, corrigido
por placebo, ajustado desde a linha de base, atingiu 6–7 bpm após
1,5 a 3 horas depois da toma de 800 microgramas de Selexipague
(substância ativa) e 9–10 bpm após o mesmo tempo depois da toma de
1.600 microgramas de Selexipague (substância ativa)).

Fatores de coagulação:

Nos estudos de Fase 1 e 2, observou-se uma ligeira redução dos
níveis plasmáticos do fator de von Willebrand (vWF) com o
Selexipague (substância ativa); os valores de vWF permaneceram
acima do limite inferior do normal.

Hemodinâmica pulmonar:

Um estudo clínico em dupla ocultação, de Fase 2, controlado por
placebo, avaliou as variáveis hemodinâmicas após 17 semanas de
tratamento em doentes com HAP, em CF II–III da OMS, e tratados
concomitantemente com AREs e/ou inibidores da PDE-5. Os doentes a
titular o Selexipague (substância ativa) até à dose individual
tolerada (aumento em incrementos de 200 microgramas duas vezes por
dia até 800 microgramas duas vezes por dia; N = 33) obtiveram uma
redução média estatisticamente significativa da resistência
vascular pulmonar de 30,3% (intervalo de confiança (IC) de 95%:
-44,7%;
-12,2%; p = 0,0045) e um aumento do índice cardíaco (efeito de
tratamento médio) de 0,48 L/min/m² (IC 95%: 0,13; 0,83)
comparativamente com o placebo (N = 10).

Eficácia e segurança clínicas

Eficácia em doentes com HAP:

O efeito do selexipag na progressão de HAP foi demonstrado num
estudo multicêntrico, a longo prazo (exposição máxima de
aproximadamente 4,2 anos), em dupla ocultação, controlado por
placebo, de grupos paralelos, determinado por eventos, de Fase 3,
em 1.156 doentes com HAP sintomática (CF IIV da OMS). Os doentes
foram aleatorizados para receberem placebo (N = 582) ou selexipag
(N = 574) duas vezes por dia. A dose foi aumentada semanalmente em
incrementos de 200 microgramas duas vezes por dia, de modo a
determinar a dose de manutenção individualizada (200–1.600
microgramas duas vezes por dia).

O objetivo primário do estudo foi o tempo até à ocorrência do
primeiro evento de morbilidade ou mortalidade até ao fim do
tratamento, definido como um objetivo composto de morte (por todas
as causas); ou hospitalização devida a HAP; ou progressão da HAP
resultando na necessidade de transplante de pulmão ou septostomia
auricular com balão; ou início de tratamento com prostanóides
parentéricos ou terapêutica crónica com oxigénio; ou outro
agravamento de HAP (doentes em CF II ou III da OMS no início do
estudo) confirmado por uma diminuição na distância percorrida em 6
minutos de marcha (Teste de Marcha de 6 Minutos ou TM6M) desde o
início do estudo (≥ 15%) e um agravamento da CF da OMS ou (doentes
em CF III ou IV da OMS no início do estudo) confirmado por uma
diminuição no TM6M desde o início do estudo (≥ 15%) e a necessidade
de terapêutica específica adicional para a HAP.

Todos os eventos foram confirmados por um comité de avaliação
independente, ocultado à alocação do tratamento.

A idade média foi de 48,1 anos (entre 18 e 80 anos de idade),
sendo a maioria dos indivíduos

Caucasianos (65,0%) e do sexo feminino (79,8%). 17,9% dos
doentes tinham ≥ 65 anos e 1,1% tinham ≥ 75 anos de idade.
Aproximadamente 1%, 46%, 53% e 1% dos doentes estavam em CF I, II,
III e IV, respetivamente, no início do estudo.

HAP idiopática ou hereditária foi a etiologia mais frequente na
população do estudo (58%), seguida pela HAP devido a doenças do
tecido conjuntivo (29%), HAP associada a cardiopatia congénita
simples corrigida (10%) e HAP associada a outras etiologias
(medicamentos e toxinas [2%] e VIH [1%]).

No início do estudo, a maioria dos doentes inseridos (80%)
estavam a ser tratados com uma dose estável de uma terapêutica
específica para a HAP, seja um ARE (15%), ou um inibidor da PDE-5
(32%) ou ambos (33%).

A duração mediana geral do tratamento em dupla ocultação foi de
63,7 semanas para o grupo placebo e de 70,7 semanas para o grupo do
Selexipague (substância ativa). 23% dos doentes sob Selexipague
(substância ativa) atingiram doses de manutenção na ordem de
200–400 microgramas, 31% atingiram doses na ordem de 600–1.000
microgramas e 43% atingiram doses na ordem de 1.200–1.600
microgramas.

O tratamento com Selexipague (substância ativa) 200–1.600
microgramas duas vezes por dia resultou numa redução de 40% (razão
de risco [HR] 0,60; IC 99%: 0,46; 0,78; valor p no teste
log-rank unilateral lt; 0,0001) na ocorrência de eventos
de morbilidade ou mortalidade até 7 dias após a toma da última dose
comparativamente ao placebo. O efeito benéfico do Selexipague
(substância ativa) foi principalmente devido a uma redução das
hospitalizações devidas a HAP e uma redução de outros eventos
relacionados com o agravamento da doença.

Figura 1: Estimativas de Kaplan-Meier do primeiro evento
de morbidade mortalidade

Tabela 1: Resumo dos eventos

IC:

intervalo de confiança.

EOT:

fim do tratamento.

HR:

razão de risco.

I.V.:

intravenoso.

HAP:

hipertensão arterial pulmonar.

S.C.:

subcutâneo.

^(a) % de doentes com um evento aos 36 meses = 100 ×
(1 – estimativa Kaplan Meier); razão de risco estimada com base no
Modelo de Risco Proporcional de Cox; valor p no teste
log-rank unilateral não estratificado.
^(b) % de doentes com um evento como parte do objetivo
primário até EOT + 7 dias; razão de risco estimada com base no
método de Aalen Johansen; valor p bilateral utilizando o teste de
Gray.
^(c) Inclui ‘Necessidade de transplante pulmonar ou
septostomia auricular’ (1 doente sob Selexipague (substância ativa)
e 2 sob placebo).
^(d) % de doentes com um evento até EOT + 7 dias ou até
ao fim do estudo; razão de risco estimada com base no Modelo de
Risco Proporcional de Cox; valor p no teste log-rank unilateral não
estratificado.

O aumento numérico de mortes até ao fim do tratamento + 7 dias
mas não até ao fim do estudo foi posteriormente investigado por
modelação matemática, mostrando que o desequilíbrio nas mortes é
consistente com a suposição de um efeito neutro na mortalidade por
HAP e redução de eventos não fatais.

O efeito observado do Selexipague (substância ativa) no objetivo
primário versus placebo foi consistente ao longo da dose
de manutenção individualizada, como demonstrado pela razão de risco
para as três categorias predefinidas (0,60 para 200–400 microgramas
duas vezes por dia, 0,53 para 600–1.000 microgramas duas vezes por
dia e 0,64 para 1.200–1.600 microgramas duas vezes por dia), sendo
consistente com o efeito global do tratamento (0,60).

A eficácia do Selexipague (substância ativa) no objetivo
primário foi consistente ao longo dos subgrupos de doentes
definidos pela idade, sexo, origem étnica, etiologia, região
geográfica, CF da OMS, e em monoterapia ou em associação com um ARE
ou um inibidor da PDE–5 ou em tripla associação com ambos um ARE e
um inibidor da PDE–5.

O tempo até à morte relacionada com HAP ou hospitalização devido
a HAP foi avaliado como um objetivo secundário. O risco da
ocorrência de um evento para este objetivo foi reduzido em 30% em
doentes tratados com Selexipague (substância ativa)
comparativamente com placebo (HR 0,70, IC 99%: 0,50, 0,98; valor p
no teste log–rank unilateral = 0,0031). As percentagens de doentes
com um evento ao Mês 36 foram de 28,9% e de 41,3%, nos grupos de
Selexipague (substância ativa) e placebo, respetivamente, com uma
redução do risco absoluto de 12,4%.

O número de doentes que experienciaram, como primeiro evento,
morte devida a HAP ou hospitalização devido a HAP até ao fim do
tratamento foi de 102 (17,8%) no grupo de Selexipague (substância
ativa), e de 137 (23,5%) no grupo placebo. Verificou-se morte
devida a HAP como parte do objetivo em 16 (2,8%) dos doentes sob
Selexipague (substância ativa), e em 14 (2,4%) sob placebo.
Verificou-se hospitalização devida a HAP em 86 (15,0%) dos doentes
sob Selexipague (substância ativa) e em 123 (21,1%) dos doentes sob
placebo. Selexipague (substância ativa) reduziu o risco de
hospitalização devida a HAP como primeiro evento comparativamente
com o placebo (HR 0,67, IC 99%: 0,46; 0,98; valor p no teste
log–rank unilateral = 0,04).

O número total de mortes por todas as causas até o fim do estudo
foi de 100 (17,4%) no grupo de Selexipague (substância ativa) e de
105 (18,0%) no grupo de placebo (HR 0,97, IC 99%: 0,68; 1,39). O
número de mortes devido a HAP até ao fim do estudo foi de 70
(12,2%) no grupo de Selexipague (substância ativa) e de 83 (14,3%)
no grupo de placebo.

Objetivos sintomáticos:

A capacidade para o exercício foi avaliada como objetivo
secundário. Os valores medianos no TM6M no início do estudo foram
de 376 m (entre 90 a 482 m) e de 369 m (entre 50 e 515 m) no grupo
sob Selexipague (substância ativa) e no grupo placebo,
respetivamente. O tratamento com Selexipague (substância ativa)
resultou num efeito mediano no TM6M corrigido por placebo medido no
vale (ou seja, cerca de 12h após a dose) de 12 m na Semana 26 (IC
99%: 1, 24 m; valor p unilateral = 0,0027). Em doentes sem
tratamento específico para a HAP, o efeito do tratamento corrigido
por placebo medido no vale foi de 34 m (IC 99%: 10, 63 m).

A qualidade de vida foi avaliada num subgrupo de doentes no
estudo GRIPHON, utilizando o questionário CAMPHOR (Cambridge
Pulmonary Hypertension Outcome Review). Não se observou um
efeito significativo de tratamento desde o início do estudo até à
Semana 26.

População pediátrica

A Agência Europeia do Medicamento deferiu a obrigação de
submeter os resultados dos estudos com Selexipague (substância
ativa) em um ou mais subgrupos da população pediátrica para o
tratamento da hipertensão pulmonar.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética do Selexipague (substância ativa) e do seu
metabolito ativo foi estudada principalmente em indivíduos
saudáveis. A farmacocinética do Selexipague (substância ativa) e do
seu metabolito ativo, tanto após administração de dose única como
de doses múltiplas, foi proporcional à dose até uma dose única de
800 microgramas e doses múltiplas até 1.800 microgramas duas vezes
por dia. Após administração de doses múltiplas, as condições de
estado estacionário do Selexipague (substância ativa) e o seu
metabolito ativo foram atingidas em 3 dias. Não ocorreu acumulação
plasmática do composto de origem nem do seu metabolito ativo no
plasma, após administração de doses múltiplas.

Em indivíduos saudáveis, a variabilidade interindividual na
exposição (área sob a curva relativa a um intervalo posológico) no
estado estacionário ao Selexipague (substância ativa) e ao seu
metabolito ativo foi de 43% e 39%, respetivamente. A variabilidade
intraindividual na exposição ao Selexipague (substância ativa) e ao
seu metabolito ativo foi de 24% e 19%, respetivamente.

A exposição ao Selexipague (substância ativa) e ao seu
metabolito ativo no estado estacionário em doentes com HAP e em
indivíduos saudáveis foi semelhante. A farmacocinética do
Selexipague (substância ativa) e do seu metabolito ativo em doentes
com HAP não foi influenciada pela gravidade da doença e não se
alterou com o tempo.

Absorção

Selexipague (substância ativa) é rapidamente absorvido e é
hidrolisado pelas carboxilesterases no seu metabolito ativo no
fígado.

As concentrações plasmáticas máximas observadas do Selexipague
(substância ativa) e do seu metabolito ativo são alcançadas em
cerca de 1–3 horas e 3–4 horas, respetivamente, após administração
oral.

A biodisponibilidade absoluta do Selexipague (substância ativa)
em humanos é aproximadamente 49%. Isto é, muito provavelmente,
devido a um efeito de primeira passagem de Selexipague (substância
ativa) dado que as concentrações plasmáticas do metabolito ativo
são semelhantes após a administração da mesma dose por via oral e
por via intravenosa.

Na presença de alimentos, a exposição ao Selexipague (substância
ativa) após dose única de 400 microgramas aumentou em 10% nos
indivíduos Caucasianos e diminuiu em 15% nos indivíduos Japoneses,
enquanto a exposição ao metabolito ativo diminuiu em 27%
(indivíduos Caucasianos) e em 12% (indivíduos Japoneses). Mais
indivíduos relataram acontecimentos adversos após administração em
jejum do que após ingestão de alimentos.

Distribuição

Selexipague (substância ativa) e o seu metabolito ativo ligam-se
em grande medida às proteínas plasmáticas (aproximadamente 99% no
total e na mesma extensão à albumina e à alfa1-glicoproteína
ácida). O volume de distribuição do Selexipague (substância ativa)
no estado estacionário é de 11,7 L.

Biotransformação

Selexipague (substância ativa) é hidrolisado no seu metabolito
ativo no fígado e no intestino pelas carboxilesterases. O
metabolismo oxidativo catalisado principlamente pelo CYP2C8 e numa
extensão menor pelo CYP3A4 leva à formação de produtos hidroxilados
e desalquilados. UGT1A3 e UGT2B7 estão envolvidas na glucoronidação
do metabolito ativo. À exceção do metabolito ativo, nenhum dos
metabolitos circulantes no plasma humano excede 3% do material
total relacionado ao medicamento. Tanto em indivíduos saudáveis
como em doentes com HAP, após a administração oral, a exposição no
estado estacionário ao metabolito ativo é de aproximadamente 3 a 4
vezes superior à do composto de origem.

Eliminação

Selexipague (substância ativa) é eliminado predominantemente
através de metabolismo com uma semivida média de eliminação
terminal de 0,8–2,5 horas. O metabolito ativo tem uma semivida de
6,2–13,5 horas. A depuração corporal total do Selexipague
(substância ativa) é 17,9 L/h. A excreção em indivíduos saudáveis
foi completa 5 dias após a administração e ocorreu primariamente
através das fezes (correspondente a cerca de 93% da dose
administrada), comparativamente com 12% através da urina.

Populações especiais

Não se observou um efeito clinicamente relevante do sexo, origem
étnica, idade ou peso corporal na farmacocinética do Selexipague
(substância ativa) e do seu metabolito ativo em indivíduos
saudáveis ou doentes com HAP.

Compromisso renal

A exposição ao Selexipague (substância ativa) e ao seu
metabolito ativo foi 1,4 a 1,7 vezes superior (concentração
plasmática máxima e área sob a curva de concentração
plasmática-tempo) em doentes com compromisso renal grave (eTFG lt;
30 mL/min/1,73 m²).

Compromisso hepático

Em indivíduos com compromisso hepático ligeiro
(Child-Pugh classe A) ou moderado (Child-Pugh
classe B), a exposição ao Selexipague (substância ativa) foi 2 e 4
vezes superior, respetivamente, em comparação com indivíduos
saudáveis. A exposição ao metabolito ativo permaneceu quase
inalterada em indivíduos com compromisso hepático ligeiro e
duplicou em indivíduos com compromisso hepático moderado.

Apenas dois indivíduos com compromisso hepático grave
(Child-Pugh classe C) foram tratados com Selexipague
(substância ativa). A exposição ao Selexipague (substância ativa) e
ao seu metabolito ativo nestes dois indivíduos foi semelhante à
observada em indivíduos com compromisso hepático moderado
(Child-Pugh classe B).

Com base em modelos e simulações de um estudo em indivíduos com
compromisso hepático, prevê-se que, no estado estacionário, a
exposição ao Selexipague (substância ativa) em indivíduos com
compromisso hepático moderado (Child-Pugh classe B), após
regime posológico de uma vez por dia seja aproximadamente 2 vezes
superior à de indivíduos saudáveis sob Selexipague (substância
ativa) com um regime posológico de duas vezes por dia. Nestes
doentes sob Selexipague (substância ativa) uma vez por dia,
prevê-se que a exposição ao metabolito ativo no estado estacionário
seja semelhante à de indivíduos saudáveis com um regime de duas
vezes por dia.

Indivíduos com compromisso hepático grave (Child-Pugh
classe C) demonstraram uma exposição prevista semelhante no estado
estacionário à de indíviduos com compromisso hepático moderado com
regime posológico de uma vez por dia.

Dados de segurança pré-clínica

Nos estudos de toxicidade de dose repetida em roedores, a forte
diminuição da pressão arterial resultante de efeitos farmacológicos
exagerados induziu sinais clínicos transitórios e reduziu o consumo
de alimentos e o ganho de peso corporal. Em cães adultos e juvenis,
o intestino e o osso/ medula óssea foram identificados como os
principais órgãos-alvo após tratamento com Selexipague (substância
ativa). Em cães juvenis, observou-se um atraso no encerramento da
placa de crescimento epifisário femural e/ou tibial. O nível de
efeito-adverso não-observado não foi estabelecido. Em cães juvenis
observou-se esporadicamente invaginação intestinal devido a efeitos
relacionados com a prostaciclina na motilidade intestinal. As
margens de segurança adaptadas para a potência do recetor IP para o
metabolito ativo foram 2 vezes superiores (com base na exposição
total) à exposição terapêutica em humanos. Este resultado não
ocorreu em estudos de toxicidade com ratinhos ou ratos. Devido à
sensibilidade espécie-específica dos cães para desenvolver
invaginação intestinal, este resultado não é considerado relevante
para os humanos adultos.

O aumento da ossificação e as alterações resultantes na medula
óssea deveram-se à ativação dos recetores EP4 em cães. Como os
recetores humanos EP4 não são ativados pelo Selexipague (substância
ativa) ou pelo seu metabolito ativo, este efeito é
espécie-específico e, por isso, não relevante para os humanos.

Selexipague (substância ativa) e o seu metabolito ativo não são
genotóxicos com base na evidência global dos estudos de
genotoxicidade realizados. Nos estudos de carcinogenicidade a 2
anos de duração, Selexipague (substância ativa) provocou um aumento
da incidência de adenomas da tiroide em ratinhos e adenomas de
células de Leydig em ratos. Os mecanismos são específicos para os
roedores. Verificou-se tortuosidade arteriolar da retina após 2
anos de tratamento apenas em ratos. Mecanisticamente, considerou-se
que o efeito foi induzido pela vasodilatação ao longo da vida e
alterações subsequentes na hemodinâmica ocular. Resultados
histopatológicos adicionais do Selexipague (substância ativa) foram
observados apenas em exposições consideradas excessivas em relação
à exposição humana máxima, indicando pouca relevância para os
humanos.

Num estudo de fertilidade realizado em ratos, observou-se um
prolongamento do ciclo ovulatório, resultando num maior número de
dias até à copulação, em exposições 173 vezes superiores às
exposições terapêuticas (com base nas exposições totais), sendo o
nível de efeito-não-observado 30 vezes superior à exposição
terapêutica. Caso contrário, os parâmetros de fertilidade não foram
afetados.

Selexipague (substância ativa) não foi teratogénico em ratos e
coelhos (margens de exposição 13 vezes superiores à exposição
terapêutica para o Selexipague (substância ativa) e 43 vezes para o
metabolito ativo, com base na exposição total). As margens de
segurança para potenciais efeitos na reprodução relacionados com os
recetores IP foram 20 para a fertilidade e 5 e 1 (baseado na
exposição livre) para o desenvolvimento embrio-fetal em ratos e
coelhos, respetivamente, quando adaptado para diferenças na
potência dos recetores. No estudo de desenvolvimento pré e
pós-natal em ratos, Selexipague (substância ativa) não induziu
quaisquer efeitos na função materna e capacidade reprodutiva das
crias.

Fonte: Bula do Profissional do
Medicamento Uptravi.

Cuidados de Armazenamento do Uptravi

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de
conservação.

Não existem requisitos especiais para a eliminação.

Prazo de validade: 3 anos.

Características do medicamento

Comprimidos 200mg

Comprimidos revestidos por película, redondos, de cor amarela
clara, com “2” gravado num dos lados.

Comprimidos 400mg

Comprimidos revestidos por película, redondos, de cor vermelha,
com “4” gravado num dos lados.

Comprimidos 600mg

Comprimidos revestidos por película, redondos, de cor violeta
claro, com “6” gravado num dos lados.

Comprimidos 800mg

Comprimidos revestidos por película, redondos, de cor verde, com
“8” gravado num dos lados.

Comprimidos 1.000mg

Comprimidos revestidos por película, redondos, de cor laranja,
com “10” gravado num dos lados.

Comprimidos 1.200mg

Comprimidos revestidos por película, redondos, de cor violeta
escuro, com “12” gravado num dos lados.

Comprimidos 1.400mg

Comprimidos revestidos por película, redondos, de cor amarela
escura, com “14” gravado num dos lados.

Comprimidos 1.600mg

Comprimidos revestidos por película, redondos, de cor castanha,
com “16” gravado num dos lados.

Dizeres Legais do Uptravi

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Bélgica

Uptravi, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.