Torisel

Como o Torisel funciona?

A terapia com tensirolimo é uma terapia molecular (altamente
específica) dirigida a uma substância alvo chamada m-TOR que existe
dentro das células humanas e que atua na modulação (controle) da
divisão e crescimento celular, desenvolvimento de vasos sanguíneos
no tumor (angiogênese), além do metabolismo das células
tumorais.

Quando administrado intravenosamente, Torisel liga-se a uma
proteína intracelular (FKBP-12), formando um complexo
droga-proteína que inibe a atividade de m-TOR, bloqueando,
portanto, seus efeitos no desenvolvimento do tumor. Sua ação pode
ser observada minutos após a infusão.

Contraindicação do Torisel

Torisel não deve ser usado em pessoas com
hipersensibilidade (alergia) conhecida ao medicamento ou a qualquer
componente de sua formulação.

Não existem dados disponíveis para uso em pacientes
pediátricos.

Como usar o Torisel

Torisel deve ser usado por infusão intravenosa (IV).

A solução injetável concentrada deve ser diluída antes da
administração.

Torisel é um medicamento de

uso restrito a hospitais ou ambulatórios
especializados

, portanto, a preparação e administração devem ser feitas por
profissionais treinados em ambiente hospitalar ou
ambulatorial.

Para maiores informações consulte seu médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o
tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Torisel?

Como Torisel é um medicamento de uso exclusivamente
hospitalar, o plano de tratamento é definido pelo médico que
acompanha o caso.

Se o paciente não receber uma dose deste medicamento, o médico
deve redefinir a programação do tratamento. O esquecimento da dose
pode comprometer a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Torisel

Reações de Hipersensibilidade
(alergia)/Infusão

Reações de hipersensibilidade/infusão (incluindo algumas reações
com risco de vida e reações raras fatais), hipersensibilidade e
anafilaxia (reação alérgica grave), foram associadas com a
administração de Torisel.

Os pacientes devem ser monitorados desde o início da infusão e
suporte para os cuidados deve estar apropriadamente disponível. A
infusão de Torisel deve ser interrompida em todos os pacientes que
apresentarem reação de infusão severa e deve-se administrar terapia
médica adequada.

O sirolimo é o principal metabólito do tensirolimo; portanto,
Torisel deve ser administrado com cautela em pacientes com
hipersensibilidade conhecida ao sirolimo.

Como se recomenda a administração de um anti-histamínico H1
(anti-alérgico) aos pacientes antes do início da infusão
intravenosa de tensirolimo, Torisel deve ser usado com cautela em
pacientes com hipersensibilidade conhecida a um anti-histamínico ou
nos que não podem receber um anti-histamínico por outras razões
médicas.

Hiperglicemia (aumento da glicose no
sangue)/Intolerância à glicose

O uso de Torisel em pacientes com carcinoma de células renais
foi associado a aumentos da glicemia (glicose no sangue). Os
pacientes devem ser orientados a relatar sede excessiva ou qualquer
aumento de volume ou frequência urinária.

Infecções

Os pacientes podem estar imunossuprimidos (com sistema de defesa
debilitado) e devem ser atentamente observados para a ocorrência de
infecções.

Doença Pulmonar Intersticial

Houve casos de pneumonite intersticial não-específica
(inflamação dos pulmões), incluindo raros relatos fatais, ocorridos
em pacientes que receberam semanalmente Torisel intravenoso.

Hiperlipidemia (aumento da concentração de gorduras no
sangue)

O uso de Torisel em pacientes com carcinoma de células renais
foi associado a aumentos de colesterol e triglicérides séricos.
Isso pode requerer início ou aumento na dose de agentes
hipolipemiantes (medicamentos que diminuem a concentração de
gorduras no sangue).

O colesterol e os triglicérides séricos devem ser avaliados
antes e durante o tratamento com tensirolimo.

Perfuração Intestinal

Casos de perfuração intestinal (incluindo resultados fatais)
ocorreram em pacientes que receberam Torisel.

Complicações na Cicatrização de Feridas

O uso de Torisel vem sendo associado a anormalidades na
cicatrização de feridas. Portanto, deve-se ter cautela ao ser usado
no período peri-operatório.

Sangramento Intracerebral

Pacientes com tumores no Sistema Nervoso Central (tumores
primários no Sistema Nervoso Central ou metástases) e/ou recebendo
terapia anticoagulante podem estar sob risco aumentado de
desenvolvimento de sangramento intracerebral (incluindo resultados
fatais) durante a terapia com Torisel.

Insuficiência Renal

Insuficiência renal (diminuição da função dos rins), incluindo
resultados fatais, foi observada em pacientes recebendo Torisel
para carcinoma de células renais avançado e/ou com insuficiência
renal preexistente.

Uso Concomitante de tensirolimo com
sunitinibe

A combinação de Torisel e sunitinibe, um outro agente biológico,
resultou em toxicidade dose-limitante (que depende da dose).
Toxicidades dose-limitantes [erupções cutâneas maculopapilares
eritematosas (manchas avermelhadas), gota (artrite associada à
deposição de cristais de ácido úrico nas articulações, juntas),
celulite (infecção/inflamação da pele)] foram observadas.

Uso Concomitante com Inibidores de Enzima Conversora de
Angiotensina (um tipo de anti-hipertensivo)

Reações do tipo edema angioneurótico (inchaço em diferentes
partes do corpo), incluindo reações tardias que ocorreram dois
meses após o início da terapia, foram observadas em alguns
pacientes que receberam Torisel e inibidores da ECA
concomitantemente.

Uso Geriátrico

Não se recomenda nenhum ajuste de dose específico para pacientes
idosos.

Uso Pediátrico

Existem poucos dados disponíveis sobre o uso de Torisel em
pacientes pediátricos. O uso de Torisel não é recomendado em
pacientes pediátricos devido a dados insuficientes de eficácia.

A eficácia de Torisel em pacientes pediátricos com tumores
sólidos recidivantes/refratários avançados ainda não foi
estabelecida.

Em geral, as reações adversas associadas ao uso de Torisel foram
similares àquelas observadas em adultos.

As reações adversas mais frequentemente apresentada pelos
pacientes foram hematológicas (anemia, diminuição dos glóbulos
brancos, diminuição do número de neutrófilos [um tipo de glóbulo
branco] e diminuição no número de plaquetas), metabólicas (aumento
de colesterol no sangue, aumento de lipídeos no sangue, aumento da
glicose no sangue, aumento do nível no sangue de duas enzimas
chamadas aspartato aminotransferase sérica [AST] e  alanina
aminotransferase [ALT] que refletem a função do fígado) e
digestivas (inflamação da mucosa, estomatite, náusea e vômito).

Catarata

Catarata foi observada em alguns pacientes que receberam a
combinação de Torisel e alfainterferona – INF-α (medicamento
biológico que tem função imunorregulatória, ou seja, aumentam a
capacidade do organismo de destruir células tumorais, vírus e
bactérias).

Interação do Torisel com outros medicamentos e
substâncias:

Medicamentos como carbamazepina, fenitoína, fenobarbital,
dexametasona, rifabutina, rifampicina, inibidores da protease,
anti-fúngicos, antibióticos macrolídeos, nefazodona, e Erva de São
João, devem ser evitados.

O suco e a fruta de toranja ou pomelo (grapefruit)
também devem ser evitados, pois aumentam a concentração plasmática
do sirolimo (importante metabólito do tensirolimo).

Vacinações

O uso de vacinas e o contato próximo com pessoas que receberam
vacinas de microrganismos vivos devem ser evitados durante o
tratamento com Torisel.

São exemplos de vacinas de microrganismos
vivos:

Sarampo, caxumba, rubéola, pólio oral, Bacillus
Calmette-Guérin (BCG), febre amarela, varicela e febre
tifoide.

Níveis de AST/ALT e creatinina

Os níveis de AST/ALT (enzimas hepáticas dosadas
laboratorialmente com a finalidade de avaliar a função do fígado) e
creatinina (metabólito dosado laboratorialmente com a finalidade de
avaliar a função renal) podem estar alterados em pacientes que
estão em uso de Torisel.

Gravidez

Não existem dados disponíveis para o uso de Torisel em mulheres
grávidas. Torisel só deve ser usado durante a gravidez se o
benefício potencial justificar o risco potencial ao
embrião/feto.

As mulheres com potencial para engravidar devem usar métodos
anticoncepcionais efetivos durante o tratamento com Torisel e até 3
meses depois.

Além disso, os homens devem ser adequadamente orientados antes
do início do tratamento com Torisel e necessitam entender o
possível perigo de tomar um medicamento cujos efeitos sobre o feto
ou o esperma são desconhecidos.

Os homens com parceiras com potencial para engravidar devem usar
métodos anticoncepcionais efetivos durante todo o tratamento e
recomenda-se a manutenção desse uso por 12 semanas após a última
dose do tensirolimo.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Lactação

Ainda não foram conduzidos estudos na lactação com Torisel. Não
se sabe se Torisel é excretado no leite materno.

Como muitos medicamentos são excretados no leite materno
e como os efeitos da excreção do tensirolimo no leite materno ainda
não foram estudados, as mulheres devem ser orientadas a evitar a
amamentação enquanto estiverem utilizando tensirolimo.

Capacidade de dirigir e operar máquinas

Não foram realizados estudos dos efeitos sobre a capacidade de
dirigir e operar máquinas.

Torisel não apresenta potencial de abuso. Não há evidências de
dependência com Torisel.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para sua saúde.

Reações Adversas do Torisel

As reações adversas mais frequentemente relatadas com o
uso de Torisel – estão listadas a seguir por grupo sistêmico
(MedDRA) e por frequência. As frequências são definidas
como:

• Muito comum (ocorre em 10% ou mais dos pacientes que utilizam
  este medicamento);
• Comum (ocorre entre 1% e menos que 10% dos pacientes que
  utilizam este medicamento);
• Incomum (ocorre entre 0,1% e menos que 1% dos pacientes que
  utilizam este medicamento);
• Rara (ocorre entre 0,01% e menos que 0,1% dos pacientes que
  utilizam este medicamento);
• Muito raras (ocorre em menos que 0.01% dos pacientes que
  utilizam este medicamento);
• Desconhecidas (não pode ser estimado a partir dos dados
  disponíveis).

*Doença pulmonar intersticial é definida por um conjunto de
termos preferenciais relacionados: doença pulmonar intersticial,
pneumonite, alveolite.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

Composição do Torisel

Cada frasco-ampola de 1,2mL de solução injetável
contém:

25mg/mL de tensirolimo.

Excipientes:

álcool etílico, racealfatocoferol, propilenoglicol, ácido
cítrico.

Diluente:

polissorbato 80, macrogol, álcool etílico.

Superdosagem do Torisel

Não há tratamento específico para a superdose com Torisel.

Sinais e sintomas de intoxicação podem ocorrer, tais como:
trombose (obstrução de uma veia), dor e cólicas abdominais,
perfuração intestinal, doença pulmonar intersticial (inflamação dos
pulmões), convulsões, psicoses (se sentir observado por outras
pessoas ou que estejam controlando seu comportamento, sentimento de
que as pessoas podem ouvir seus pensamentos, sentir, ver ou ouvir
coisas que não existem), perda do controle da bexiga, mudanças
importantes do humor ou estado mental, vômito importante, algumas
vezes com sangue e perda rápida de consciência.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Torisel

Uso Concomitante com Inibidores de Enzima Conversora de
Angiotensina (ECA)

Reações do tipo edema angioneurótico (incluindo reações tardias
que ocorreram dois meses após o início da terapia) foram observadas
em alguns pacientes que receberam tensirolimo e inibidores da ECA
concomitantemente.

Agentes Indutores do Metabolismo do CYP3A

A administração concomitante de Tensirolimo com a rifampicina,
um potente indutor da CYP3A4/5, não teve efeito significativo sobre
a C_máx (concentração máxima) e a AUC do tensirolimo,
após a administração intravenosa, mas reduziu a C_máx do
sirolimo em 65% e a AUC em 56%, e a AUCsomatória (composta da AUC
do tensirolimo + AUC do sirolimo) em 41% em comparação ao
tratamento com o tensirolimo isoladamente.

Portanto, o tratamento concomitante com agentes com potencial de
indução do CYP3A4/5 deve ser evitado. Se um tratamento alternativo
não puder ser administrado, uma administração intravenosa semanal
do tensirolimo de até 50 mg deve ser considerada para pacientes com
carcinoma de células renais.

O tratamento concomitante com agentes com potencial de indução
do CYP3A4/5, tais como carbamazepina, fenitoína, barbitúricos
(fenobarbital), dexametasona, rifabutina, rifampicina e Erva de São
João, deve ser evitado.

Agentes Inibidores do Metabolismo do CYP3A

A administração concomitante do tensirolimo com cetoconazol, um
potente inibidor da CYP3A4, não teve efeito significativo sobre a
C_máx ou a AUC do tensirolimo; no entanto, a AUC do
sirolimo aumentou 3,1 vezes e a AUCsomatória aumentou 2,3 vezes em
comparação ao tensirolimo isoladamente. As substâncias que são
inibidoras potentes da atividade da CYP3A4 aumentam as
concentrações sanguíneas do sirolimo.

O suco e a fruta de toranja ou pomelo (grapefruit) também devem
ser evitados, pois aumentam a concentração plasmática do sirolimo
(importante metabólito do tensirolimo).

O tratamento concomitante de tensirolimo com agentes com forte
potencial de inibição do CYP3A4 deve ser evitado. O tratamento
concomitante com inibidores moderados do CYP3A4 deve ser
administrado com cautela em pacientes recebendo 25 mg e deve ser
evitado em pacientes recebendo doses maiores que 25 mg de
tensirolimo.

Interações com Medicamentos Metabolizados pelo CYP2D6 ou
CYP3A4/5

Em 23 indivíduos saudáveis, a concentração da desipramina, um
substrato do CYP2D6, permaneceu inalterada quando a dose de 25 mg
de tensirolimo foi administrada concomitantemente. Nenhum efeito
clinicamente significante é previsto quando o tensirolimo é
co-administrado com agentes que são metabolizados pelo CYP2D6.

Pacientes com CCR:

O efeito da posologia de 25mg de tensirolimo nos substratos de
CYP3A4/5 não foi estudado. Estudos in vitro em fígado
humano e simulações utilizando modelos baseados em PK indicaram que
após a posologia de 25mg de tensirolimo a concentração sanguínea
pode aumenta a AUC e C_máx de midazolam, um substrato de
CYP3A4/5, em 28% e 9% respectivamente. Nenhum evento clinicamente
significativo é antecipado quando a posologia de 25mg de
tensirolimo é coadministrada com agentes que são metabolizados pela
CYP3A4/5.

Interações com drogas que são substratos da
glicoproteína P

Em um estudo in vitro, Tensirolimo (substância ativa)
inibiu o transporte da digoxina, um substrato da glicoproteína P,
com um valor de IC50 igual a 2 μM. Não são conhecidas as
implicações clínicas relacionadas à administração concomitante de
substratos da glicoproteína P.

Outras Interações Farmacodinâmicas

Um risco aumentado de angiodema é possível em pacientes tomando
inibidores do mTOR (alvo da rapamicina em mamíferos) em combinação
com ramipril e/ou anlodipino. Deve-se ter cautela quando o
tensirolimo é dado concomitantemente com um inibidor da ECA (p. ex.
ramipril) ou um bloqueador do canal de cálcio (p. ex.
anlodipino).

Ação da Substância Torisel

Resultados de eficácia

A segurança e a eficácia do tensirolimo no tratamento de
carcinoma de células renais avançado foram estudadas em dois
estudos clínicos randomizados.

O Estudo pivotal Fase III, multicêntrico, aberto e randomizado
em 3 grupos avaliou pacientes previamente não tratados com
carcinoma de células renais avançado e com 3 ou mais dos 6 fatores
de risco prognóstico pré- selecionados (menos de um ano do tempo do
diagnóstico inicial de carcinoma de células renais até a
randomização, Índice de Performance Karnofsky de 60 ou 70,
hemoglobina abaixo do limite inferior da normalidade, cálcio
corrigido de mais de 10 mg/dL, desidrogenase lática 1,5 vez acima
do limite superior da normalidade, mais de 1 sítio metastático em
órgão).

O endpoint primário do estudo foi sobrevida global (OS). Os
endpoints secundários incluíram sobrevida livre de progressão
(PFS), taxa de resposta objetiva (ORR), taxa de benefício clínico,
tempo para falha do tratamento (TTF) e medida da sobrevida ajustada
pela qualidade. Os pacientes foram estratificados por status de
nefrectomia anterior e foram randomizados (1:1:1) para receber
interferona-α (IFN-α) isoladamente (n=207), tensirolimo
isoladamente (25 mg semanalmente; n=209) ou a associação de IFN-α e
tensirolimo (n=210).

O grupo tratado com a associação não teve uma relação
risco/benefício clínico positiva em comparação ao IFN- α. O
tratamento com a associação de tensirolimo 15 mg e IFN-α resultou
em aumento estatisticamente significativo da incidência de alguns
eventos adversos de Grau 3-4 (perda de peso, anemia, neutropenia,
trombocitopenia e inflamação da mucosa) em comparação aos eventos
adversos observados nos grupos IFN-α ou tensirolimo 25 mg
isoladamente. A associação de tensirolimo 15 mg e IFN-α não
resultou em aumento significativo da sobrevida global em comparação
ao IFN-α isoladamente (mediana de 8,4 vs. 7,3 meses, razão de risco
= 0,96, p = 0,6965).

As informações sobre os grupos tratados com tensirolimo 25 mg
isoladamente e IFN-α isoladamente estão descritas neste item. Os
dados demográficos e as características da doença da população em
estudo são apresentados na Tabela 1. Os dados demográficos e as
características da doença na Fase Basal foram bemequilibrados entre
os grupos de tratamento.

Tabela 1. Dados Demográficos e Outras Características da
Fase Basal em Pacientes do Estudo Pivotal

No Estudo pivotal, tensirolimo 25 mg foi associado a uma
vantagem estatisticamente significativa em relação ao IFN-α no
parâmetro final primário da sobrevida global (OS) (tempo da
randomização até o óbito). O grupo tratado com tensirolimo
demonstrou aumento de 49% da sobrevida global (OS) mediana em
comparação ao grupo que recebeu IFN-α.

A Figura 1 é um gráfico de Kaplan-Meier da sobrevida global (OS)
no Estudo pivotal. O tensirolimo também foi associado à vantagens
estatisticamente significativas em relação ao IFN-α nos endpoints
secundários de sobrevida livre de progressão (PFS) (tempo da
randomização até a progressão da doença ou o óbito, mensurado na
data da última avaliação tumoral), tempo para falha do tratamento
(TTF) (tempo da randomização até progressão da doença, óbito,
descontinuação do tratamento devido a um evento adverso,
descontinuação do consentimento voluntário ou perda do
acompanhamento) e taxa de benefício clínico (resposta completa,
resposta parcial ou doença estável por gt; 24 semanas).

As avaliações de sobrevida livre de progressão (PFS), taxa de
resposta objetiva (ORR) e taxa de benefício clínico basearam-se na
avaliação radiológica independente em regime cego da resposta
tumoral utilizando critérios baseados no RECIST (Response
Evaluation Criteria in Solid Tumors). O tempo para falha do
tratamento (TTF) utilizou a avaliação de progressão feita pelo
investigador. Os resultados de eficácia estão resumidos na Tabela
2.

Figura 1. Curvas de Kaplan–Meier para Sobrevida Global –
Estudo pivotal

IC = intervalo de confiança; NA = não se aplica.
* Uma comparação é considerada estatisticamente significativa se o
valor de p for lt; 0,0159 (Limite de O’BrienFleming em 446
óbitos).
^a. Com base no teste de log-rank estratificado por
nefrectomia anterior e região.
^_b. Com base no modelo de risco proporcional
de Cox estratificado por nefrectomia anterior e região.
^c. Com base no teste de Cochran-Mantel-Haenszel
estratificado por nefrectomia anterior e região.

No Estudo pivotal, 31% dos pacientes tratados com tensirolimo
tinham 65 anos ou mais. Em pacientes com menos de 65 anos, a
mediana da sobrevida global foi de 12 meses (IC de 95% de 9,9 –
14,5) com taxa de risco de 0,62 (IC de 95% de 0,47 – 0,82) em
comparação àqueles tratados com o IFN-α. Em pacientes com 65 anos
ou mais, a sobrevida global mediana foi de 8,6 meses (IC de 95% de
6,4 – 11,5) com razão de risco de 1,08 (IC de 95% de 0,71 – 1,63)
em comparação àqueles tratados com IFN-α.

Sobrevida Ajustada pela Qualidade

A sobrevida ajustada pela qualidade foi comparada entre os
grupos de tratamento utilizando a abordagem QTWiST
(quality-adjusted time without symptoms and toxicities). A
sobrevida foi ponderada pelos pacientes por valor, com base na
presença ou ausência de toxicidade ou progressão, ao preencher a
escala EuroQoL 5D (EQ- 5D) na fase basal, Semanas 12 e 32, quando
uma toxicidade de Grau 3 ou 4 foi relatada com recidiva ou
progressão, ou retirada do estudo. O tensirolimo 25 mg está
associado a aumento estatisticamente significativo da sobrevida
ajustada pela qualidade de uma estimativa de 1,3 meses (7,0 vs. 5,7
meses, 23%) em comparação ao IFN-α.

Outro estudo foi randomizado, duplo-cego, multicêntrico e
ambulatorial para avaliar a eficácia, a segurança e a
farmacocinética de três níveis de dose do tensirolimo quando
administrados a pacientes com carcinoma de células renais avançado
tratados previamente. O endpoint primário de eficácia foi a taxa de
resposta objetiva (ORR). A taxa de benefício clínico, a sobrevida
livre de progressão (PFS) e a sobrevida global (OS) também foram
avaliadas. A sobrevida livre de progressão (PFS) foi definida como
o tempo desde a primeira dose do tensirolimo até progressão da
doença ou óbito. Cento e onze (111) pacientes foram randomizados na
proporção de 1:1:1 para receber 25 mg, 75 mg ou 250 mg de
tensirolimo intravenoso semanalmente.

e. No grupo 25 mg, todos os pacientes apresentavam doença
metastática; 4 (11%) não haviam sido submetidos a quimioterapia ou
imunoterapia prévia; 17 (47%) haviam sido submetidos a um
tratamento prévio e 15 (42%) haviam sido submetidos a 2 ou mais
tratamentos prévios para carcinoma de células renais. Vinte e sete
(27,75%) haviam sido submetidos a uma nefrectomia. Vinte e quatro
(24, 67%) apresentavam Índice de Performance (PF) de acordo com o
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = 1 e 12 (33%) = 0.

Para os pacientes tratados semanalmente com 25 mg de tensirolimo
intravenoso, a mediana de sobrevida global (OS) foi de 13,8 meses
(IC de 95%: 9,0 – 18,7 meses); a mediana de sobrevida livre de
progressão (PFS) foi de 6,3 meses (IC de 95%: 3,6 – 7,8 meses); a
taxa de resposta objetiva (ORR) foi de 5,6% (IC de 95%: 0,7 –
18,7%) e a taxa de benefício clínico foi de 52,8% (IC de 95%: 35,5
– 69,6%).

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Classe farmacológica:

O tensirolimo é um inibidor seletivo do mTOR.

Grupo farmacoterapêutico:

agente anti-neoplásico.

Mecanismo de Ação

O tensirolimo é um inibidor seletivo do mTOR. O tensirolimo
liga-se a uma proteína intracelular (FKBP-12) e o complexo
proteína-medicamento liga-se ao mTOR inibindo a atividade de
controle da divisão celular.

In vitro, em altas concentrações (10 – 20 μM), o
tensirolimo pode se ligar e inibir o mTOR na ausência da
FKBP-12.

Observou-se uma resposta de dose bifásica de inibição de
crescimento celular. Altas concentrações levaram à inibição total
do crescimento celular in vitro, enquanto que a inibição
mediada pelo complexo FKBP- 12/tensirolimo sozinho resultou numa
diminuição de, aproximadamente, 50% na proliferação celular.

A inibição da atividade do mTOR resulta na interrupção do
crescimento na Fase G1 das células tumorais tratadas que leva ao
bloqueio seletivo da tradução das proteínas reguladoras do ciclo
celular, como as ciclinas do tipo D, c-myc, e a ornitina
descarboxilase.

Quando a atividade do mTOR é inibida, sua capacidade de
fosforilar e, com isso, controlar a atividade dos fatores de
tradução proteica (4E-BP1 e S6K, ambos após o mTOR na via da PI 3
quinase/AKT) que controla a divisão celular, é bloqueada.

Além de regular as proteínas do ciclo celular, o mTOR regula a
tradução dos fatores induzidos por hipóxia, HIF- 1 e HIF-2 alfa.
Esses fatores de transcrição regulam a capacidade dos tumores de se
adaptar a microambientes hipóxicos e produzir o fator de
crescimento endotelial vascular (VEGF). O efeito anti-tumoral do
tensirolimo, portanto, também pode resultar, em parte, de sua
capacidade de reduzir os níveis de HIF e VEGF no tumor ou
microambiente tumoral, comprometendo com isso o desenvolvimento dos
vasos.

Relação Efeito-Concentração

O efeito do tratamento com tensirolimo intravenoso sobre a
inibição da fosforilação da proteína ribossômica S6 nos linfócitos
circulantes foi avaliado em 30 indivíduos saudáveis. Os dados
indicam que a inibição da fosforilação proteica foi rápida e dose
dependente. Após uma dose única de 25 mg de tensirolimo foram
observados 20% e 50% da inibição da proteína ribossômica S6 por no
mínimo 8 dias e 3 dias, respectivamente.

Efeitos na Repolarização Cardíaca (Estudos
QT/QTc)

Em um estudo randomizado, controlado por placebo e moxifloxacino
em dois períodos, cruzado, seguido de um terceiro período, 58
voluntários sadios receberam uma dose única de 25 mg IV de
tensirolimo. Nenhum efeito no intervalo QT/QTc relacionado com a
concentração foi observado.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Após a administração de uma dose intravenosa única de 25 mg de
tensirolimo em pacientes com câncer, a C_máx média no
sangue total foi de 585 ng/mL (coeficiente de variação, CV=14%) e a
AUC média no sangue foi de 1.627 ng•h/mL (CV=26%). Para os
pacientes que receberam 175 mg semanalmente por 3 semanas, seguido
por 75 mg semanalmente, a C_máx estimada no sangue total
ao final da infusão foi de 2.457 ng/mL durante a Semana 1, e 2.574
ng/mL durante a Semana 3.

Distribuição

O tensirolimo apresenta uma queda poliexponencial da
distribuição e das concentrações no sangue total, que é atribuída à
ligação preferencial a FKBP-12 nas células sanguíneas. A constante
de dissociação (Kd) média (desvio-padrão, DP) da ligação foi de 5,1
(3,0) ng/mL, que mostra a concentração em que 50% dos sítios de
ligação nas células sanguíneas estavam ocupados. A distribuição do
tensirolimo é dose-dependente com ligação específica máxima média
(percentis 10 e 90) nas células sanguíneas de 1,4 mg (0,47 a 2,5
mg). Após uma dose intravenosa única de 25 mg, o volume de
distribuição médio no estado de equilíbrio no sangue total dos
pacientes com câncer foi de 172 litros.

Metabolismo

O citocromo P450 3A4 (CYP 3A4) é o principal citocromo isoforme
predominantemente envolvido no metabolismo do tensirolimo no fígado
humano, transformando-o em cinco metabólitos. Observou-se que o
sirolimo, um metabólito ativo do tensirolimo que apresenta a mesma
potência, era o principal metabólito em humanos após o tratamento
intravenoso. Nos estudos in vitro de metabolismo do
tensirolimo, foram detectados sirolimo, seco-tensirolimo e
seco-sirolimo; as outras vias metabólicas foram hidroxilação,
redução e desmetilação. Após uma dose intravenosa única de 25 mg em
pacientes com câncer, a AUC do sirolimo foi 2,7 vezes a do
tensirolimo, devido principalmente à meia-vida mais prolongada do
sirolimo.

Eliminação

Após uma dose intravenosa única de 25 mg de tensirolimo em
pacientes com câncer, a depuração sistêmica (CV) média do sangue
total do tensirolimo foi de 16,2 (22%) L/h. As meias-vidas médias
do tensirolimo e do sirolimo foram de 17,3 horas e 54,6 horas,
respectivamente. Após a administração do tensirolimo marcado com
[14C], a excreção foi predominantemente pelas fezes (78%), sendo
que a eliminação renal do medicamento e dos metabólitos
representava 4,6% da dose administrada.

Farmacocinética Populacional

Idosos

Nas análises dos dados baseados na farmacocinética populacional,
a idade não teve efeito significativo sobre a disposição do
tensirolimo ou do metabólito sirolimo.

População pediátrica

Em pacientes pediátricos com tumores sólidos
reincidentes/persistentes, o clearance do tensirolimo foi
menor, e a exposição (AUC) foi maior do que nos adultos. Em
contrapartida, a exposição ao sirolimo foi proporcionalmente
reduzida em pacientes pediátricos, de forma que a exposição total
mensurada pela soma das AUCs (AUCsum) de tensirolimo e sirolimo foi
comparável a dos adultos.

Sexo

Nas análises dos dados baseados na farmacocinética populacional,
o sexo não teve efeito significativo sobre a disposição do
tensirolimo ou do metabólito sirolimo.

Peso Corpóreo

Nas análises dos dados baseados na farmacocinética populacional,
alterações na concentração de corte do principal metabólito do
tensirolimo, o sirolimo, em pacientes com aumento do peso corpóreo
(peso corpóreo entre 38,6 e 158,9 kg) foram limitadas ao dobro
daquela no sangue total (de 8,28 a 16,7 ng/mL).

Uso em Pacientes com insuficiência renal

A eliminação do tensirolimo pelos rins é baixa. Como as
diferenças de depuração da creatinina não afetam a disposição do
tensirolimo, não é necessário alterar o regime de tratamento com
tensirolimo intravenoso nos pacientes com comprometimento
renal.

Uso em pacientes com insuficiência hepática ou
comprometimento hepático

Usar com cautela no tratamento de pacientes com insuficiência
hepática. A quantidade de tensirolimo aumentou em pacientes com
aumento do nível de enzimas hepáticas (AST) e bilirrubina. É
preciso avaliar os níveis de bilirrubina e AST antes do início de
tensirolimo e no acompanhamento do tratamento.

O tensirolimo é contraindicado em pacientes com bilirrubina
gt;1,5 x ULN.

Efeitos dos Alimentos

O efeito dos alimentos sobre a exposição após uma dose
intravenosa do tensirolimo ainda não foi avaliado.

Cuidados de Armazenamento do Torisel

Torisel deve ser conservado sob refrigeração (entre 2 e 8°C),
protegido da luz.

Durante a manipulação e o preparo das soluções, Torisel
deve ficar ao abrigo de luz ambiente excessiva e da luz solar.

O frasco-ampola contendo o diluente do Torisel pode ser
armazenado em temperatura ambiente controlada (20 – 25ºC) até ser
embalado com o frasco-ampola da solução injetável concentrada,
quando passa a ser necessário o armazenamento sob refrigeração e ao
abrigo da luz.

O diluente é química e fisicamente estável por 24 meses quando
armazenado sob refrigeração.

A mistura da solução injetável concentrada com o
diluente é estável por até 24 horas em temperatura ambiente
controlada de 20 a 25ºC.

Após diluição da solução com tensirolimo em solução
injetável de cloreto de sódio a 0,9% (250mL), esta deve ser usada
em até 6 horas após o preparo e deve ser armazenada em temperatura
ambiente e ao abrigo da luz excessiva e da luz solar.

O produto com tensirolimo deve ser coberto e protegido da luz
solar direta e indireta e luz fluorescente nãoprotegida durante o
preparo e a administração da infusão.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

Torisel apresenta-se como uma solução límpida, incolor a amarelo
clara, essencialmente livre de partículas visíveis.

O diluente apresenta-se como uma solução límpida a levemente
turva, amarela clara a amarela, essencialmente livre de partículas
visíveis.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Dizeres Legais do Torisel

MS – 1.2110.0276

Farm. Resp.:

Edina S. M. Nakamura – CRF-SP nº. 9258

Registrado por:

Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda.
Rua Alexandre Dumas, 1860
CEP 04717-904 – São Paulo – SP
CNPJ nº 61.072.393/0001-33

Fabricado por:

Pierre Fabre Medicament Production
Idron, França

Embalado por:

Wyeth Lederle S.r.l
Catania, Itália

Diluente fabricado por:

Wyeth Lederle S.r.l
Catania, Itália

Importado por:

Laboratórios Pfizer Ltda.
Rodovia Presidente Castelo Branco, Km 32,5
CEP 06696-000 – Itapevi – SP

Sac: 0800- 7701575

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.

Torisel, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.