Tacrolimo Monoidratado Libbs Bula

Tacrolimo Monoidratado Libbs

Esta pomada contém tacrolimo, nas apresentações de 0,03% e 0,1%
para adultos e somente na apresentação de 0,03% para crianças de 2
a 15 anos, é utilizada no tratamento de dermatite atópica (também
chamada de eczema) em pacientes que não possuem uma boa resposta ou
são intolerantes aos tratamentos convencionais.

Tacrolimo pomada 0,03% e 0,1% promove alívio imediato dos
sintomas e controla surtos.

Tacrolimo pomada 0,03% (uso adulto e pediátrico) e 0,1% (somente
uso adulto) pode ser utilizado na manutenção do tratamento de
dermatite atópica para prevenção de surtos dos sintomas e na
prolongação de intervalos livres de surtos em pacientes que possuem
alta frequência de exacerbação da doença (isto é, ocorre 4 ou mais
vezes por ano) que tiveram uma resposta inicial a um tratamento
máximo de 6 semanas, 2 vezes ao dia, com tacrolimo pomada (lesões
que desapareceram, lesões que quase desapareceram ou áreas
levemente afetadas).

Como Tacrolimo Monoidratado Libbs funciona?

Na dermatite atópica, uma super-reação do sistema imune da pele
causa inflamação da pele (coceira, vermelhidão e ressecamento).
Este medicamento altera a resposta imune anormal e alivia as
inflamações na pele e a coceira. A melhora é geralmente verificada
dentro de uma semana.

Contraindicação do Tacrolimo Monoidratado –
Libbs

Não use este medicamento se você for alérgico (hipersensível) ao
tacrolimo ou qualquer um dos componentes da fórmula ou a
antibióticos macrolídeos (tais como, azitromicina, claritromicina,
eritromicina).

Este medicamento é contraindicado para menores de 2
anos.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres que
estão amamentando sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Como usar o Tacrolimo Monoidratado – Libbs

Sempre utilize tacrolimo exatamente como seu médico prescreveu.
Em caso de qualquer dúvida, verifique com seu médico ou
farmacêutico.

Aplique a pomada contendo tacrolimo como uma fina camada nas
áreas afetadas de sua pele.

Este medicamento pode ser utilizado na maioria das partes do
corpo, incluindo a face, pescoço, nas dobras do cotovelo e
joelhos.

Evite utilizar a pomada dentro de seu nariz ou boca ou dentro
dos olhos. Se a pomada atingir qualquer uma dessas áreas, ela deve
ser retirada imediatamente e/ou enxaguada com água.

Não cubra a pele que está sendo tratada com bandagens ou
qualquer tipo de envoltório. Lave suas mãos após aplicar tacrolimo,
a menos que suas mãos também estejam em tratamento.

Antes de aplicar tacrolimo após o banho, certifique-se que sua
pele está completamente seca.

Duas concentrações de tacrolimo pomada (0,03% e 0,1%) estão
disponíveis para pacientes adultos (16 anos de idade ou mais). Seu
médico irá decidir qual a concentração mais adequada para você.

Tratamento inicial

Aplique tacrolimo pomada 0,03% duas vezes ao dia durante 3
semanas, uma vez pela manhã e uma vez à noite. Após este período, a
pomada deve ser utilizada uma vez ao dia em cada região afetada da
pele até que o eczema tenha desaparecido.

Adultos (16 anos de idade ou mais)

Duas concentrações de tacrolimo pomada (0,03% e 0,1% pomada)
estão disponíveis para pacientes adultos. Seu médico irá decidir
qual a melhor concentração para você. Geralmente, o tratamento é
iniciado com tacrolimo pomada 0,1% duas vezes ao dia, uma vez pela
manhã e uma vez à noite, até que o eczema desapareça. Se os
sintomas reaparecerem, o tratamento com tacrolimo 0,1% deve ser
reiniciado. Dependendo da resposta de seu eczema, seu médico irá
decidir pela redução da frequência das aplicações ou pela
utilização da menor concentração, tacrolimo 0,03%, pode ser
utilizado.

Trate cada região afetada de sua pele até que o eczema tenha
desaparecido. A melhora é geralmente verificada dentro de uma
semana. Se você não verificar nenhuma melhora após 2 semanas,
verifique com seu médico sobre outras possibilidades de tratamento.
O tratamento com este medicamento pode ser repetido se os sintomas
reaparecerem.

Indicação de manutenção

Você pode ser orientado pelo seu médico a utilizar tacrolimo
pomada 2 vezes por semana, desde que sua dermatite atópica tenha
desaparecido ou quase desaparecido (tacrolimo 0,03% para adultos e
crianças e 0,1% para adultos). Este medicamento deve ser aplicado
uma vez ao dia, duas vezes por semana (por exemplo, segunda e
quinta-feira) nas áreas de seu corpo comumente afetadas pela
dermatite atópica. Entre as aplicações deve haver 2 a 3 dias sem o
tratamento com tacrolimo. Se os sintomas reaparecerem, você deve
utilizar tacrolimo duas vezes ao dia, conforme indicado acima, e
consultar seu médico para revisar seu tratamento.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o
tratamento sem o conhecimento de seu médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar Tacrolimo
Monoidratado Libbs?

Se você esquecer-se de aplicar a pomada no horário determinado,
aplique assim que você lembrar e então continue conforme
prescrito.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico ou cirurgião-dentista.

Precauções do Tacrolimo Monoidratado –
Libbs

A segurança de uso de tacrolimo por um logo período não é
conhecida. Um pequeno número de pessoas que utilizaram pomada
contendo tacrolimo desenvolveu câncer (tais como, de pele ou
linfoma). Entretanto, não foi estabelecida uma relação direta com o
uso da pomada.

Se você possui lesões infecciosas, não aplique a pomada na pele
lesionada.

Se você possui insuficiência hepática, consulte seu médico antes
de fazer uso de tacrolimo.

Converse com seu médico antes de utilizar tacrolimo se você
tiver qualquer câncer de pele (tumor) ou se você possui um sistema
imune fraco (imunocomprometimento) por algum motivo.

Se você possui uma doença hereditária que comprometa a barreira
de sua pele, tal como síndrome de Netherton, ou se você sofre de
eritroderma generalizado (inflamação com vermelhidão e descamação
de toda a pele), converse com seu médico antes de utilizar
tacrolimo.

Você deve informar seu médico se você apresentar inchaço nos
linfonodos no início do tratamento. Se os seus linfonodos incharem
ao longo do tratamento com tacrolimo, consulte seu médico.

Antes de tomar uma vacina, informe seu médico que você está
fazendo uso deste medicamento. Vacinas não devem ser aplicadas
durante o tratamento e por um certo período após o tratamento com
tacrolimo.

Para vacinas atenuadas (tais como, sarampo, caxumba, rubéola ou
poliomielite oral) o período de espera deve ser de 28 dias; para
vacinas inativadas (tais como tétano, difteria, coqueluche ou
gripe) é de 14 dias.

Evite exposição da pele por longos períodos no sol ou luz
artificial, tal como, câmara de bronzeamento. Se você ficar muito
tempo exposto em lugares abertos após aplicar tacrolimo, use
protetor solar e use roupas soltas que protejam a pele do sol. Além
disso, peça conselhos ao seu médico sobre outros métodos de
proteção solar apropriados. Se for prescrita a você terapia de luz,
informe seu médico que você está fazendo uso de tacrolimo, já que
não é recomendada esta terapia e o uso do medicamento,
concomitantes.

Evite o contato com olhos e mucosas (dentro do nariz ou
boca).

Se o seu médico lhe indicar tacrolimo duas vezes por semana para
manter sua dermatite atópica controlada, sua condição deve ser
revista pelo seu médico a cada 12 meses, mesmo que a doença
permaneça sob controle.

Durante o uso deste medicamento, a ingestão de bebidas
alcoólicas pode causar rubor, vermelhidão ou calor na pele ou face.
Você deve utilizar cremes e loções hidratantes durante o
tratamento, mas estes produtos não devem ser utilizados dentro de
duas horas após a aplicação de tacrolimo.

O uso de tacrolimo concomitantemente a outras preparações para
serem utilizadas na pele ou durante o uso de corticosteroides via
oral (como cortisona) ou medicamentos que afetem o sistema imune,
não foi estudado.

Informe seu medico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico.
Pode ser perigoso para sua saúde.

Reações Adversas do Tacrolimo Monoidratado –
Libbs

Assim como todos os medicamentos, tacrolimo pode causar efeitos
colaterais, embora nem todas as pessoas os manifestem.
Aproximadamente metade dos pacientes que utilizaram tacrolimo
apresentou algum tipo de irritação na pele onde eles aplicaram a
pomada.

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes
que utilizam este medicamento)

Sensação de queimação e coceira. Estes sintomas são comumente
leves a moderados e geralmente desaparecem após uma semana de uso
de tacrolimo.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Vermelhidão, sensação de queimação, dor, aumento da
sensibilidade da pele (especialmente ao calor e frio), formigamento
na pele, erupção cutânea, foliculite (inflamação ou infecção nos
folículos dos pelos) e infecção no local de aplicação, incluindo
infecção de herpes vírus (tais como, úlcera, infecção de herpes
simples generalizada) e impetigo (infecção bacteriana). Rubor
facial ou irritação na pele após ingestão de bebidas alcoólicas
também é comum.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Acne e dermatite rosácea também foram relatadas.

Seguindo um tratamento de duas vezes na semana em crianças e
adultos, impetigo, infecção de pele bacteriana superficial, que
geralmente produz bolhas ou feridas na pele (crianças), e infecção
no local de aplicação (crianças e adultos), foram reportadas.

Desde o início da comercialização de tacrolimo pomada, uma
pequena quantidade de pessoas que tem utilizado a pomada contendo
tacrolimo, desenvolveu câncer (por exemplo, pele e linfoma).
Entretanto, não foi estabelecida uma relação direta desta doença
com o uso de pomada contendo tacrolimo.

Se alguns desses efeitos colaterais se tornarem sérios, ou se
você notar qualquer efeito colateral não informado nesta bula, por
favor, entre em contato com seu médico ou farmacêutico.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também à empresa através de seu serviço de
atendimento.

População Especial do Tacrolimo Monoidratado –
Libbs

Crianças

Este medicamento é contraindicado para menores de 2 anos.

Gravidez e lactação

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres que
estão amamentando sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Composição do Tacrolimo Monoidratado –
Libbs

Apresentações

Pomada dermatológica nas concentrações de 0,03% ou 0,1% em
bisnagas contendo 10g ou 30g.

Somente para uso dermatológico.

Não deve ser utilizada para uso
oftalmológico.

Tacrolimo 0,03%

Uso adulto e pediátrico acima de 2 anos de
idade.

Tacrolimo 0,1%

Uso adulto acima de 16 anos de idade.

Composição

Cada grama de Tacrolimo 0,03% contém:

0,307mg de tacrolimo monoidratado (equivalente a 0,300mg de
tacrolimo).

Excipientes: Petrolato amarelo, petrolato
líquido, carbonato de propileno, cera branca de abelha e parafina
branca.

Cada grama de Tacrolimo 0,1% contém:

1,022mg de tacrolimo monoidratado (equivalente a 1,000mg de
tacrolimo).

Excipientes: Petrolato amarelo, petrolato
líquido, carbonato de propileno, cera branca de abelha e parafina
branca.

Superdosagem do Tacrolimo Monoidratado – Libbs

Se você engolir acidentalmente a pomada, consulte um médico ou
farmacêutico assim que possível. Não tente induzir o vômito.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Tacrolimo Monoidratado –
Libbs

Devido ao potencial de insuficiência renal aditiva ou sinérgica,
deve-se tomar cuidado ao administrar Tacrolimo monoidratado
(substância ativa) com medicamentos que podem estar relacionados
com disfunção renal. Esses medicamentos incluem, mas não estão
limitados a, aminoglicosídeos, anfotericina B e cisplatina.
Experimentos clínicos iniciais com a coadministração de Tacrolimo
monoidratado (substância ativa) e ciclosporina resultaram em
nefrotoxicidade aditiva/sinérgica.

Os pacientes que trocarem de ciclosporina para Tacrolimo
monoidratado (substância ativa) não devem receber a primeira dose
do mesmo antes de 24 horas depois da última dose de ciclosporina. A
administração de Tacrolimo monoidratado (substância ativa) deve ser
adiada na presença de níveis elevados de ciclosporina.

Fármacos que podem alterar as concentrações de
tacrolimo

Como tacrolimo é metabolizado principalmente pelo sistema
enzimático CYP3A, substâncias que inibem estas enzimas podem
reduzir o metabolismo ou aumentar a biodisponibilidade de tacrolimo
resultando em aumento nas concentrações plasmáticas ou no sangue
total. Drogas que induzem estes sistemas enzimáticos podem aumentar
o metabolismo ou diminuir a biodisponibilidade de tacrolimo,
resultando em redução das concentrações no sangue total ou plasma.
Monitoramento das concentrações sanguíneas e ajustes de dose são
essenciais quando tais drogas são usadas concomitantemente:

Fármacos que podem aumentar as concentrações de
tacrolimo no sangue:

Em um estudo com 6 voluntários sadios, foi observado um aumento
significante na biodisponibilidade oral do tacrolimo (de 14±5% para
30±8%) após o uso concomitante com cetoconazol (200 mg). A
depuração aparente do tacrolimo administrado por via oral
juntamente com cetoconazol diminuiu significativamente quando
comparado com o tacrolimo administrado isoladamente (de 0,430±0,129
L/h/kg vs. 0,148±0,043 L/h/kg).

De modo geral, a administração por via IV não teve a
depuração significativamente alterada pela coadministração com
cetoconazol, no entanto houve uma grande variação entre os
pacientes.

O lansoprazol (CYP2C19, substrato de CYP3A4) tem o potencial de
inibir o metabolismo do tacrolimo mediado por CYP3A4 e, portanto,
aumentar consideravelmente as concentrações de tacrolimo no sangue
total, especialmente em pacientes transplantados que são
metabolizadores deficientes ou intermediários de CYP2C19, em
comparação aos pacientes que metabolizam CYP2C19 de forma
eficiente.

A maioria dos inibidores de protease inibe as enzimas de
CYP3A e pode aumentar as concentrações de tacrolimo no sangue
total. Recomenda-se evitar o uso concomitante de tacrolimo com
nelfinavir, a menos que os benefícios justifiquem os riscos. As
concentrações de tacrolimo no sangue total são acentuadamente
elevadas quando há coadministração de telaprevir ou
boceprevir.

Recomenda-se o monitoramento das concentrações de
tacrolimo no sangue total e das reações adversas associadas a
tacrolimo, além de ajustes adequados no esquema de dose de
tacrolimo quando tacrolimo e inibidores de protease (por exemplo,
ritonavir, telaprevir, boceprevir) são usados
concomitantemente.

Telaprevir

Em um estudo de dose única em 9 voluntários saudáveis, a
coadministração de tacrolimo (dose única de 0,5 mg) com telaprevir
(750 mg três vezes por dia por 13 dias) elevou a Cmáx de
tacrolimo normalizado por dose em 9,3 vezes e a AUC em 70 vezes em
comparação ao tacrolimo isolado.

Boceprevir

Em um estudo de dose única em 12 sujeitos de estudo, a
coadministração de tacrolimo (dose única de 0,5 mg) com boceprevir
(800 mg três vezes por dia por 11 dias) elevou a Cmáx de
tacrolimo em 9,9 vezes e a AUC em 17 vezes em comparação ao
tacrolimo em monoterapia.

Nelfinavir

Com base em um estudo clínico com 5 receptores de transplante
hepático, a coadministração de tacrolimo e nelfinavir aumentou as
concentrações de tacrolimo no sangue de forma significativa e, como
resultado, uma redução de 16 vezes, em média, da dose de tacrolimo
foi necessária para manter as concentrações médias de vale de
tacrolimo de 9,7 ng/mL. Recomenda-se evitar o uso concomitante de
Tacrolimo monoidratado (substância ativa) com nelfinavir, a menos
que os benefícios justifiquem os riscos.

Fármacos que podem diminuir a concentração do tacrolimo
no sangue:

A Erva de São João (Hypericum perforatum) induz o
citocromo CYP3A4 e a glicoproteína P. Uma vez que o tacrolimo é
substrato para o citocromo CYP3A4, há um potencial de que o uso da
Erva de São João em pacientes recebendo Tacrolimo monoidratado
(substância ativa) possa resultar na redução dos níveis de
tacrolimo.

Em um estudo cruzado de dose única em pacientes sadios com
coadministração oral de tacrolimo e hidróxido de alumínio e
magnésio resultou em um aumento de 21% na AUC média do tacrolimo, e
numa redução de 10% na Cmáx média de tacrolimo com
relação a sua administração oral isolado.

Em um estudo com 6 voluntários normais observou-se uma
significante redução na biodisponibilidade oral de tacrolimo (de
14±6% para 7±3%) quando administrado concomitantemente com
rifampicina (600 mg). Além disso, houve um aumento significante da
depuração do tacrolimo (de 0,036±0,008 L/h/kg para 0,053±0,010
L/h/kg) em administração concomitante com rifampicina.

Após a administração concomitante de tacrolimo e sirolimo (2 ou
5 mg/dia) em pacientes receptores de transplante renal estáveis, a
AUC0-12 média e a Cmín reduziram em aproximadamente 30%
com relação ao tacrolimo administrado isoladamente. Após a
administração concomitante de tacrolimo e 1 mg/dia de sirolimo
a

AUC0-12 média e a Cmín reduziram em aproximadamente
3% e 11%, respectivamente. A segurança e eficácia do uso do
tacrolimo em combinação com o sirolimo para prevenção da rejeição a
enxerto não foram estabelecidas, e seu uso não é recomendado.

Outras Interações Medicamentosas

Os imunossupressores podem afetar a vacinação. Portanto, durante
o tratamento com Tacrolimo monoidratado (substância ativa), a
vacinação pode ser menos eficaz. O uso de vacinas vivas deve ser
evitado; vacinas vivas incluem, mas não são limitadas a sarampo,
caxumba, rubéola, poliomielite, BCG, febre amarela e tifoide
TY21a.

Ação da Substância Tacrolimo Monoidratado – Libbs

Resultados da eficácia

Transplante Hepático

A segurança e eficácia da imunossupressão baseada em Tacrolimo
monoidratado (substância ativa) após transplante ortotópico de
fígado foram avaliadas em dois estudos prospectivos,
multicêntricos, abertos e randomizados. O grupo controle ativo foi
tratado com regime de imunossupressão baseado em ciclosporina.
Ambos os estudos utilizaram concomitantemente corticosteroides
adrenais como parte do regime imunossupressor. Tais estudos foram
desenhados com o objetivo de avaliar se os regimes
imunossupressores eram equivalentes, tendo como desfecho primário a
sobrevida de 12 meses após o transplante do paciente e do enxerto.
A terapia de imunossupressão baseada em Tacrolimo monoidratado
(substância ativa) se mostrou equivalente ao regime imunossupressor
baseado em ciclosporina.

Em um ensaio envolvendo 529 pacientes em 12 centros nos Estados
Unidos, antes da cirurgia 263 pacientes foram randomizados para o
tratamento baseado em Tacrolimo monoidratado (substância ativa),
enquanto 266 para o regime imunossupressor baseado em ciclosporina
(CBIR). Em 10 dos 12 centros o mesmo protocolo de CBIR foi
utilizado, enquanto 2 centros utilizaram protocolos diferentes.

Este ensaio clínico excluiu pacientes com disfunção renal,
falência hepática fulminante com encefalopatia estágio IV e câncer.
Foi permitida a inclusão de pacientes pediátricos (idade ≤ 12
anos).

Em um segundo ensaio clínico, 545 pacientes foram incluídos em 8
centros na Europa, antes da cirurgia 270 pacientes foram
randomizados para o tratamento baseado em Tacrolimo monoidratado
(substância ativa), enquanto 275 para CBIR. Neste estudo cada
centro utilizou o próprio protocolo padrão de CBIR no braço
controle-ativo. Não foram incluídos pacientes pediátricos, mas
permitia a inclusão de indivíduos com disfunção renal, falência
hepática fulminante com encefalopatia estágio IV e outros cânceres
com metástases além do primário hepático.

As sobrevidas do paciente e do enxerto após 1 ano do transplante
no grupo com regime imunossupressor baseado em Tacrolimo
monoidratado (substância ativa) são equivalentes àquelas observadas
nos grupos tratados com CBIR em ambos os estudos. A sobrevida geral
do paciente (grupos recebendo regime imunossupressor baseado em
Tacrolimo monoidratado (substância ativa) e CBIR combinados) foi de
88% no estudo americano e 78% no estudo europeu.

A sobrevida geral do enxerto após 1 ano do transplante (grupos
recebendo regime imunossupressor baseado em Tacrolimo monoidratado
(substância ativa) e CBIR combinados) foi de 81% no estudo
americano e 73% no estudo europeu. Nos dois estudos a mediana de
tempo de conversão da via de administração do Tacrolimo
monoidratado (substância ativa) de IV para oral foi de 2 dias.

Devido a natureza e desenho dos estudos, a comparação de
desfechos secundários, como incidência de rejeição aguda, rejeição
refratária ou uso de OKT3 para rejeição esteroide-resistente, não
pôde ser realizada adequadamente.

Transplante Renal

Foi realizado um estudo clínico de fase III, prospectivo,
randomizado, aberto, multicêntrico, com imunossupressão baseada em
Tacrolimo monoidratado (substância ativa) após transplante renal.
Foram incluídos 412 pacientes receptores de transplante renal em 19
centros de estudo nos Estados Unidos. A terapia iniciou-se assim
que a função renal foi estabelecida, como indicado pela creatinina
sérica ≤ 4 mg/dL (mediana de 4 dias após o transplante, intervalo
de 1 a 14 dias). Pacientes com menos de 6 anos de idade foram
excluídos do ensaio.

Neste estudo foram incluídos 205 pacientes no grupo que recebeu
imunossupressão baseada em Tacrolimo monoidratado (substância
ativa), enquanto 207 pacientes foram randomizados para o grupo
recebendo regime de imunossupressão com ciclosporina. Todos os
pacientes receberam terapia de indução profilática, composta de uma
preparação de anticorpos antilinfócito, corticosteroides e
azatioprina.

As sobrevidas gerais de 1 ano dos pacientes e do enxerto foram
de 96,1% e 89,6%, respectivamente, e foram equivalentes entre os
dois tratamentos do estudo.

Devido a natureza do desenho dos estudos, a comparação de
desfechos secundários, como incidência de rejeição aguda, rejeição
refratária ou uso de OKT-3 para rejeição esteroide-resistente, não
pôde ser realizada adequadamente.


Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

O Tacrolimo monoidratado (substância ativa) prolonga a
sobrevivência do hospedeiro e órgãos transplantados em modelos
animais de transplantes de fígado, rins, coração, medula óssea,
intestino delgado e pâncreas, pulmão e traqueia, pele, córnea e
membros. Em animais, demonstrou-se que Tacrolimo monoidratado
(substância ativa) causa supressão da imunidade humoral e, com
maior extensão, as reações mediadas por células tais como a
rejeição alográfica, hipersensibilidade do tipo tardia,
artrite induzida por colágeno, encefalomielite alérgica
experimental e doença do hospedeiro versus enxerto.

O Tacrolimo monoidratado (substância ativa) inibe a ativação do
linfócito-T, apesar de seu exato mecanismo de ação não ser
conhecido. Evidências experimentais sugerem que o Tacrolimo
monoidratado (substância ativa) se liga a uma proteína
intracelular, FKBP-12. Um complexo de Tacrolimo monoidratado
(substância ativa)-FKBP-12, cálcio, calmodulina e calcineurina
então se forma e a ação da fosfatase da calcineurina é inibida.
Esse efeito pode impedir a desfosforilação e translocação do fator
nuclear das células T-ativadas (NF-AT), um componente nuclear que
inicia a transcrição genética para a formação de linfocinas (tais
como interleucina-2, interferon gama). O resultado do mecanismo é a
inibição da ativação do linfócito-T (isto é, imunossupressão).

Propriedades Farmacocinéticas

A atividade do Tacrolimo monoidratado (substância ativa) é
primariamente devida ao fármaco. Os parâmetros farmacocinéticos do
Tacrolimo monoidratado (substância ativa) foram determinados após
administração intravenosa e oral em voluntários sadios, e em
pacientes receptores de transplante renal e pacientes receptores de
transplante hepático.

Corrigido para biodisponibilidade individual.
* AUC0-120.
**AUC0-72.
***AUC0-inf.
****DP.
= Desvio Padrão.
– Não aplicável.
# Dado indisponível.

Devido à variabilidade interindividual na farmacocinética do
Tacrolimo monoidratado (substância ativa), é necessária a
individualização da posologia para a otimização da terapia.

Os dados farmacocinéticos indicam que as concentrações no sangue
total mais que as concentrações plasmáticas representam o
compartimento de amostragem mais apropriado para descrever a
farmacocinética do Tacrolimo monoidratado (substância ativa).

Absorção

A absorção de Tacrolimo monoidratado (substância ativa) a partir
do trato gastrintestinal após a administração oral é incompleta e
variável. A biodisponibilidade absoluta de Tacrolimo monoidratado
(substância ativa) foi de 17±10% em pacientes adultos receptores de
transplante renal (N=26), 22±6% em pacientes adultos receptores de
transplante hepático (N=17) e 18±5% em voluntários sadios
(N=16).

Um estudo com doses únicas conduzido em 32 voluntários sadios
estabeleceu a bioequivalência de cápsulas com 1 mg e 5 mg. Em outro
estudo com doses únicas em 32 voluntários sadios estabeleceu a
bioequivalência entre as cápsulas de 0,5 mg e 1 mg de Tacrolimo
monoidratado (substância ativa). A concentração máxima de Tacrolimo
monoidratado (substância ativa) no sangue (Cmáx) e a
área sob a curva (AUC) apresentaram um aumento proporcional à dose
em 18 voluntários sadios em jejum que receberam uma dose única oral
de 3,7 e 10 mg.

Em 18 pacientes receptores de transplante renal, concentrações
mínimas de Tacrolimo monoidratado (substância ativa) de 3 a 30
ng/mL medidas 10 a 12 horas após a administração (Cmín)
tiveram boa correlação com a AUC (coeficiente de correlação
0,93).

Em 24 pacientes receptores de transplante hepático em uma faixa
de concentração de 10 a 60 ng/mL, o coeficiente de correlação foi
0,94.

Distribuição

A ligação de Tacrolimo monoidratado (substância ativa) às
proteínas plasmáticas é de aproximadamente 99% e é independente da
concentração dentro da faixa de 5 a 50 ng/mL.

O Tacrolimo monoidratado (substância ativa) é ligado
principalmente à albumina e à alfa-1-glicoproteína ácida, e possui
um elevado nível de associação com eritrócitos. A distribuição do
Tacrolimo monoidratado (substância ativa) entre o sangue total e
plasma depende de alguns fatores como hematócrito, temperatura no
momento da separação do plasma, concentração do fármaco e a
concentração de proteínas plasmáticas. Em um estudo
norte-americano, a razão entre a concentração no sangue total e a
concentração no plasma foi de 35 (intervalo de 12 a 67).

Metabolismo

O Tacrolimo monoidratado (substância ativa) é extensivamente
metabolizado pelo sistema de oxidase de função mista, primariamente
o sistema citocromo P-450 (CPY3A). Foi proposto um caminho
metabólico que leva à formação de 8 metabólitos possíveis. A
desmetilação e a hidroxilação foram identificadas como os
mecanismos primários de biotransformação in vitro. O
metabólito principal identificado em incubações com microssomas
hepáticos humanos é o 13-desmetil Tacrolimo monoidratado
(substância ativa). Em estudos in vitro, foi relatado que
um metabólito 31-desmetil possui a mesma atividade do Tacrolimo
monoidratado (substância ativa).

Excreção

A depuração média após administração intravenosa de Tacrolimo
monoidratado (substância ativa) em voluntários sadios, pacientes
adultos submetidos a transplante de rim e pacientes adultos
submetidos a transplante de fígado é 0,040; 0,083 e 0,053 L/h/kg,
respectivamente. Em humanos, menos de 1% da dose administrada foi
excretada inalterada na urina. Em um estudo de balanço de massa com
Tacrolimo monoidratado (substância ativa) radiomarcado administrado
via intravenosa em 6 voluntários sadios, a recuperação média de
material radiomarcado foi de 77,8±12,7%.

A eliminação fecal foi responsável por 92,4±1,0% e a
meia-vida de eliminação baseada na radioatividade foi de 48,1±15,9
horas, enquanto que a meia-vida baseada na concentração de
Tacrolimo monoidratado (substância ativa) foi 43,5±11,6 horas. A
depuração média do Tacrolimo monoidratado (substância ativa)
radiomarcado foi de 0,029±0,015 L/h/kg e a depuração média de
Tacrolimo monoidratado (substância ativa) não marcado foi de
0,029±0,009 L/h/kg. Quando administrado via oral, a recuperação
média de Tacrolimo monoidratado (substância ativa) radiomarcado foi
94,9±30,7%. A eliminação fecal foi responsável por 92,6±30,7%, a
eliminação urinária por 2,3±1,1% e a meia-vida de eliminação
baseada na radioatividade foi de 31,9±10,5 horas, enquanto que a
baseada na concentração de Tacrolimo monoidratado (substância
ativa) foi de 48,4±12,3 horas. A depuração média do Tacrolimo
monoidratado (substância ativa) radiomarcado foi 0,226±0,116 L/h/kg
e a depuração do Tacrolimo monoidratado (substância ativa) não
marcado foi 0,172±0,088 L/h/kg.

Populações especiais

Pacientes Pediátricos

A farmacocinética de Tacrolimo monoidratado (substância ativa)
foi estudada em pacientes receptores de transplante hepático, com
idades entre 0,7 e 13,2 anos. Após administração via intravenosa de
uma dose de 0,037 mg/kg/dia em 12 pacientes pediátricos, a
meia-vida terminal média, o volume de distribuição médio e a
depuração média foram de 11,5±3,8 horas, 2,6±2,1 L/kg e 0,138±0,071
L/h/kg, respectivamente.

Após administração oral em 9 pacientes, a AUC e a
Cmáx médias foram 337±167 ng•h/mL e 43,4±27,9 ng/mL,
respectivamente. A biodisponibilidade absoluta foi 31±21%.

As concentrações mínimas no sangue total de 31 pacientes com
menos de 12 anos de idade mostraram que pacientes pediátricos
necessitam de doses mais elevadas que os adultos para alcançar uma
concentração mínima similar de Tacrolimo monoidratado (substância
ativa).

Pacientes com Insuficiência Hepática e
Renal

As médias dos parâmetros farmacocinéticos do Tacrolimo
monoidratado (substância ativa), após administração única em
pacientes com insuficiência hepática e renal, são dadas na seguinte
tabela.

* corrigida para biodisponibilidade
† 1 paciente não recebeu a dose por via oral

Pacientes com Insuficiência Renal

A farmacocinética do Tacrolimo monoidratado (substância ativa)
após a administração de dose única intravenosa foi determinada em
12 pacientes (7 não estavam em diálise e 5 em diálise, creatinina
sérica de 3,9±1,6 e 12,0±2,4 mg/dL, respectivamente) anteriormente
ao transplante renal. Os parâmetros farmacocinéticos obtidos foram
similares em ambos os grupos.

A depuração média de Tacrolimo monoidratado (substância ativa)
em pacientes com disfunção renal foi similar a de voluntários
normais.

Pacientes com Insuficiência Hepática

A farmacocinética do Tacrolimo monoidratado (substância ativa)
foi determinada em 6 pacientes com leve disfunção hepática (escala
Pugh média: 6,2) após administração de dose única via oral e
intravenosa. A depuração média de Tacrolimo monoidratado
(substância ativa) em pacientes com disfunção hepática leve não foi
substancialmente diferente da depuração de voluntários normais. A
farmacocinética do Tacrolimo monoidratado (substância ativa) foi
estudada em 6 pacientes com disfunção hepática grave (média do
escore de Pugh gt; 10). A média da depuração foi substancialmente
menor nos pacientes com disfunção hepática, sem considerar a via de
administração.

Raça

Não foi conduzido nenhum estudo formal para avaliar a disposição
da farmacocinética do Tacrolimo monoidratado (substância ativa) em
pacientes negros transplantados. No entanto, uma comparação
retrospectiva entre pacientes negros e caucasianos receptores de
transplante renal indicou que pacientes negros requerem doses mais
altas de Tacrolimo monoidratado (substância ativa) para atingir
concentrações mínimas similares.

Sexo

Não foi conduzido estudo formal para avaliar o efeito do sexo na
farmacocinética de Tacrolimo monoidratado (substância ativa). No
entanto, não se observa diferença na dosagem por sexo nos estudos
clínicos envolvendo transplante renal. Uma comparação retrospectiva
da farmacocinética em voluntários sadios, pacientes receptores de
transplante renal e pacientes receptores de transplante hepático
indicam que não há diferenças relacionadas ao sexo.

Cuidados de Armazenamento do Tacrolimo Monoidratado –
Libbs

Este medicamento deve ser armazenado em temperatura ambiente
(entre 15ºC e 30ºC), protegido da luz.

Evite expor o medicamento a altas temperaturas, como por
exemplo, mantê-lo dentro do porta-luvas no carro. Assegurese que a
tampa da bisnaga esteja firmemente fechada.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Características físicas e organolépticas

Este medicamento se apresenta como pomada esbranquiçada,
homogênea e com odor característico.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Dizeres Legais do Tacrolimo Monoidratado –
Libbs

MS nº: 1.0033.0173.

Farmacêutica Responsável:
Cintia Delphino de Andrade
CRF-SP nº: 25.125.

Registrado por:
Libbs Farmacêutica Ltda.
Rua Josef Kryss, 250
São Paulo – SP
CNPJ: 61.230.314/0001-75.

Fabricado por:
Libbs Farmacêutica Ltda.
Rua Alberto Correia Francfort, 88
Embu das Artes – SP

Indústria Brasileira.

Venda sob prescrição médica.

Tacrolimo-Monoidratado-Libbs, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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