Tacrolimo Lifal Bula

Tacrolimo Lifal

Fonte: Bula do profissional do medicamento
Prograf.

Contraindicação do Tacrolimo – Lifal

Tacrolimo (substância ativa) é contraindicado para pacientes com
hipersensibilidade ao Tacrolimo (substância ativa) ou a qualquer
componente da fórmula do medicamento.

Fonte: Bula do profissional do medicamento
Prograf.

Como usar o Tacrolimo – Lifal

Cápsulas

Recomenda-se que a dose oral diária de Tacrolimo (substância
ativa) seja administrada em duas doses (por exemplo, de manhã e à
noite).

As cápsulas de Tacrolimo (substância ativa) devem ser tomadas
imediatamente após a remoção do blister. Os pacientes devem ser
aconselhados a não engolir o dessecante que acompanha o
produto.

As cápsulas devem ser ingeridas com líquido (de preferência
água) e com o estômago vazio ou, pelo menos, 1 hora antes das
refeições ou de 2 a 3 horas após as refeições, para conseguir uma
máxima absorção do medicamento.

Os pacientes não devem comer toranja (grapefruit) ou
beber o suco dessa fruta em combinação com Tacrolimo (substância
ativa).

Tacrolimo (substância ativa) pode ser administrado por via
intravenosa ou oral. De forma geral, a administração pode
iniciar-se por via oral; se necessário, pode ser realizada a
administração do conteúdo da cápsula em suspensão em água, por
entubação nasogástrica.

Tacrolimo (substância ativa) não é compatível com o plástico
PVC. Tubos, seringas e outros equipamentos usados para preparar ou
administrar a suspensão do conteúdo das cápsulas de Tacrolimo
(substância ativa) não deve conter PVC em sua composição.

Solução injetável

Tacrolimo (substância ativa) solução injetável é somente para
infusão intravenosa e deve ser reservado para pacientes
impossibilitados de tomar Tacrolimo (substância ativa) cápsulas por
via oral.

Se a terapia intravenosa for necessária, recomenda-se conversão
da terapia intravenosa com Tacrolimo (substância ativa) solução
injetável para a terapia oral com Tacrolimo (substância ativa)
cápsulas tão logo o paciente consiga tolerar a administração oral.
Isso geralmente ocorre dentro de 2-3 dias.

A terapia intravenosa não deve prosseguir por mais de 7
dias.

Em pacientes que receberam uma infusão IV, a primeira dose oral
do tratamento deve ser administrada de 8 – 12 horas após a
interrupção da infusão IV.

Caso a solução diluída de Tacrolimo (substância ativa) seja
administrada acidentalmente através uma artéria ou por via
perivasal, pode ocorre irritação no local da aplicação.

Preparação para a
Administração/Estabilidade

Tacrolimo (substância ativa) solução injetável deve ser diluído
em cloreto de sódio injetável 0,9% ou glicose 5% injetável para uma
concentração entre 0,004 mg/mL e 0,02 mg/mL anteriormente ao uso. A
solução diluída para a infusão deve ser armazenada em recipientes
de vidro ou polietileno e deve ser descartada depois de 24 horas. A
solução diluída para a infusão não deve ser armazenada em
recipientes de PVC devido ao decréscimo da estabilidade e ao
potencial de extração de ftalatos. Em situações em que soluções
mais diluídas são utilizadas (ex., dose pediátrica, etc.), tubos
sem PVC devem ser usados para minimizar o potencial de adsorção da
droga pelo tubo.

Os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente
para verificar a ocorrência de descoloração e presença de
partículas, sempre que a solução e o recipiente permitirem.

Devido à instabilidade química de Tacrolimo (substância ativa)
em meio alcalino, Tacrolimo (substância ativa) solução injetável
não deve ser misturado ou coinfundido com soluções de pH ≥ 9 (ex.:
ganciclovir ou aciclovir).

Posologia do Tacrolimo


Cápsulas

Tacrolimo (substância ativa) deve ser administrado por via oral
em duas doses diárias.

As recomendações de dosagem oral iniciais para pacientes adultos
submetidos ao transplante de rim e fígado, bem como as
recomendações para as concentrações no sangue total são
apresentadas abaixo.

Para os pacientes submetidos ao transplante de fígado, a dose
inicial de Tacrolimo (substância ativa) deve ser administrada 6
horas após a realização do transplante.

Para os pacientes submetidos ao transplante de rim, a dose
inicial de Tacrolimo (substância ativa) pode ser administrada
dentro de 24 horas após a realização do transplante, mas deve ser
adiada até que a função renal seja reestabelecida.

Detalhes sobre o monitoramento das concentrações sanguíneas,
vide tabela abaixo.

Resumo das recomendações de dose oral inicial e as
concentrações no sangue total

População de pacientes

Dose oral inicial*

Concentrações mínimas no sangue total

Adultos – Transplante renal

0,2 mg/kg
dia

Mês 1 – 3: 7-20 ng/mL

Mês 4 – 12: 5-15 ng/mL

Adultos – Transplante hepático

0,10-0,15 mg/kg/dia

Mês 1 -12: 5-20 ng/mL

Crianças – Transplante hepático

0,15-0,20 mg/kg/dia

Mês 1 – 12: 5-20 ng/mL

* Nota: dividida em duas doses, administradas a cada 12
horas.

Transplante hepático

Recomenda-se que esses pacientes iniciem terapia oral com
Tacrolimo (substância ativa) cápsulas se possível. A dose inicial
de Tacrolimo (substância ativa) não deve ser administrada antes de
6 horas depois do transplante. Em um paciente recebendo infusão
intravenosa, a primeira dose da terapia oral deve ser administrada
de 8-12 horas depois da descontinuação da infusão intravenosa.

A dose oral inicial recomendada de Tacrolimo (substância ativa)
cápsulas é de 0,10-0,15 mg/kg/dia administrado em duas doses
diárias a cada 12 horas.

Em pacientes receptores de transplante hepático, a administração
concomitante com suco de toranja (grapefruit) aumenta as
concentrações mínimas de Tacrolimo (substância ativa) no
sangue.

A dose deve ser titulada com base na avaliação clínica de
rejeição e tolerabilidade. Doses menores de Tacrolimo (substância
ativa) podem ser suficientes como terapia de manutenção. Uma
terapia conjunta com corticosteroides adrenais é recomendada logo
após o transplante.

Ajuste de dose durante o período pós-transplante em
adultos e crianças

As doses de Tacrolimo (substância ativa) são geralmente
reduzidas no período pós-transplante. É possível, em alguns casos,
que a terapia imunossupressora concomitante seja interrompida,
considerando somente a monoterapia com Tacrolimo (substância
ativa). A melhora do estado do paciente após o transplante pode
alterar a farmacocinética do Tacrolimo (substância ativa), podendo
ser necessário ajustes adicionais da dose.

Terapia de rejeição – adultos e crianças

O aumento das doses de Tacrolimo (substância ativa), tratamento
suplementar com corticosteroides e a introdução de cursos de curta
duração de anticorpos mono / policlonais, têm sido métodos
utilizados para controlar os episódios de rejeição. Caso sinais de
toxicidade sejam observados, a redução da dose de Tacrolimo
(substância ativa) pode ser necessária.

Transplante renal

A dose oral inicial recomendada de Tacrolimo (substância ativa)
é 0,2 mg/kg/dia administrada a cada 12 horas em duas doses. A dose
inicial de Tacrolimo (substância ativa) pode ser administrada 24
horas depois do transplante, mas deve ser adiada até a função renal
se recuperar (como indicado, por exemplo, pela creatinina sérica ≤
4mg/dL).

Pacientes negros podem requerer doses mais elevadas para
alcançar concentrações sanguíneas comparáveis.

Ajuste de dose durante o período
pós-transplante

As doses de Tacrolimo (substância ativa) são geralmente
reduzidas no período pós-transplante. É possível, em alguns casos,
que a terapia imunossupressora concomitante seja interrompida,
considerando uma dupla terapia a base de Tacrolimo (substância
ativa). A melhora do estado do paciente após o transplante pode
alterar a farmacocinética do Tacrolimo (substância ativa), podendo
ser necessário ajustes adicionais da dose.

Terapia de rejeição

O aumento das doses de Tacrolimo (substância ativa), tratamento
suplementar com corticosteroides e a introdução de cursos de curta
duração de anticorpos mono / policlonais, têm sido métodos
utilizados para controlar os episódios de rejeição. Caso sinais de
toxicidade sejam observados, a redução da dose de Tacrolimo
(substância ativa) pode ser necessária.

Conversão de um Tratamento Imunossupressivo para
Outro

Tacrolimo (substância ativa) não deve ser usado simultaneamente
com ciclosporina. O uso de Tacrolimo (substância ativa) ou
ciclosporina deve ser interrompido no mínimo 24 horas antes do
início do outro medicamento. Na presença de concentrações elevadas
de Tacrolimo (substância ativa)na forma de Tacrolimo (substância
ativa) ou ciclosporina, a administração do medicamento deve, em
geral, ser adia

Populações Especiais

Pacientes Pediátricos

Em geral, os pacientes pediátricos necessitam de doses 1 ½ – 2
vezes maiores que as doses em adultos para atingirem níveis
similares no sangue.

Pacientes pediátricos receptores de transplante hepático sem
disfunção renal ou hepática preexistente requereram e toleraram
doses mais elevadas que os adultos para alcançar concentrações
sanguíneas similares. Portanto, recomenda-se que a terapia seja
iniciada em pacientes pediátricos com uma dose intravenosa inicial
de 0,03-0,05 mg/kg/dia e uma dose oral inicial de 0,15-0,20
mg/kg/dia. Ajustes na dose podem ser necessários. A experiência em
pacientes pediátricos receptores de transplante de rim é
limitada.

Pacientes geriátricos

Não há evidências atualmente disponíveis que a dose de Tacrolimo
(substância ativa) deva ser ajustada em pacientes geriátricos.

Pacientes com Disfunção Renal ou Hepática

Devido ao potencial de nefrotoxicidade, pacientes com disfunção
renal ou hepática devem receber doses no limite inferior das faixas
de dose intravenosa recomendada. Reduções adicionais na dose abaixo
dessas faixas podem ser necessárias. A terapia de Tacrolimo
(substância ativa) usualmente deve ser adiada em até 48 horas ou
mais em pacientes com oligúria pós-operatória.

Monitoramento das Concentrações no Sangue

Considerações gerais

O monitoramento das concentrações de Tacrolimo (substância
ativa) no sangue junto a outros parâmetros laboratoriais e clínicos
é considerado um auxílio essencial para tratamento dos pacientes
para avaliação de rejeição, toxicidade, ajustes da dose e adesão ao
tratamento. Os fatores que influenciam a frequência de
monitoramento incluem, entre outros, disfunção hepática ou renal,
adição ou descontinuação de medicamentos com interação potencial e
o tempo pós-transplante. O monitoramento das concentrações no
sangue não substitui o monitoramento das funções renais e hepáticas
e biópsias de tecido.

Métodos normalmente usados para o ensaio de Tacrolimo
(substância ativa) incluem cromatografia líquida de alta eficiência
com detecção de massa em associação com espectrometria (HPLC / MS /
MS) e os imunoensaios. Os imunoensaios podem reagir com
metabólitos, bem como com o composto principal. Portanto, os
resultados dos ensaios obtidos com os imunoensaios podem ter um
viés positivo em relação aos resultados de HPLC / MS. A polarização
pode depender de ensaios laboratoriais específicos. A comparação
das concentrações na literatura publicada a concentração de
pacientes, utilizando os ensaios atuais devem ser feitas com
conhecimento detalhado dos métodos de ensaio e matrizes biológicas
utilizadas.

O sangue total é a matriz de escolha e as amostras devem ser
coletadas em tubos contendo anticoagulante ácido
etilenodiaminotetracético (EDTA). A anticoagulação com heparina não
é recomendada devido à tendência de formar coágulos durante o
armazenamento. As amostras não analisadas imediatamente devem ser
armazenadas em temperatura ambiente ou refrigeradas e ensaiadas em
até 7 dias; caso seja necessário armazenar as amostras por mais
tempo, elas devem ser congeladas a -20°C. Um estudo demonstrou uma
recuperação droga gt; 90% para as amostras armazenadas a -20°C
durante 6 meses, com recuperação reduzida observada após 6
meses.

Transplante Hepático

Embora não haja uma correlação direta entre as concentrações de
Tacrolimo (substância ativa) e a eficácia do medicamento, dados de
estudos Fase II e III de pacientes submetidos a transplante
hepático demonstram uma incidência crescente de eventos adversos
com concentrações mínimas mais altas no sangue. A maioria dos
pacientes permanece estável quando as concentrações mínimas no
sangue são mantidas entre 5 e 20 ng/mL. Pacientes pós-transplante
em longo prazo muitas vezes são mantidos na extremidade mais baixa
desse intervalo-alvo. Dados do estudo clínico dos EUA mostram que
as concentrações de Tacrolimo (substância ativa) no sangue total,
medidas por ELISA, variaram mais na primeira semana
pós-transplante. Após esse período inicial, as concentrações
medianas mínimas de Tacrolimo (substância ativa) no sangue, medidas
em intervalos entre a segunda semana e um ano pós-transplante,
variaram entre 9,8 ng/mL e 19,4 ng/mL.

Transplante Renal

Dados de um estudo Fase III de Tacrolimo (substância ativa) com
azatioprina indicam que concentrações mínimas de Tacrolimo
(substância ativa) no sangue total, medidas por IMx®, variaram mais
na primeira semana de administração. Durante os primeiros três
meses daquele estudo, 80% dos pacientes mantiveram as concentrações
mínimas entre 7-20 ng/mL; posteriormente, entre 5-15 ng/mL, por um
ano.

Em um estudo clínico separado de Tacrolimo (substância ativa)
junto ao micofenolato de mofetila (MMF) e daclizumabe, cerca de 80%
dos pacientes mantiveram as concentrações de Tacrolimo (substância
ativa) no sangue total entre 4-11 ng/mL por um ano pós-transplante.
Em outro estudo clínico de Tacrolimo (substância ativa) junto a MMF
e basiliximabe, cerca de 80% dos pacientes mantiveram as
concentrações de Tacrolimo (substância ativa) no sangue total entre
6-16 ng/mL durante 1-3 meses, e posteriormente entre 5-12 ng/mL do
mês 4 até um ano. Os riscos relativos de toxicidade e falha de
eficácia estão relacionados às concentrações mínimas de Tacrolimo
(substância ativa) no sangue total. Portanto, o monitoramento das
concentrações mínimas no sangue total é recomendado para assistir a
avaliação clínica de toxicidade e falha de eficácia.

Solução injetável

A dose inicial de Tacrolimo (substância ativa) não deve ser
administrada antes de 6 horas depois do transplante.

A dose inicial de Tacrolimo (substância ativa) solução injetável
é 0,03-0,05 mg/kg/dia, administrada sob a forma de infusão
intravenosa contínua, tanto para transplante hepático quanto para
transplante renal. Os pacientes adultos devem receber os limites
inferiores da faixa de dose.

Terapia concomitante com corticosteroides adrenais é recomendada
logo após o transplante.

Conversão de um Tratamento Imunossupressivo para
Outro

Tacrolimo (substância ativa) não deve ser usado simultaneamente
com ciclosporina. O uso de Tacrolimo (substância ativa) ou
ciclosporina deve ser interrompido no mínimo 24 horas antes do
início do outro medicamento. Na presença de concentrações elevadas
de Tacrolimo (substância ativa)na forma de Tacrolimo (substância
ativa) ou ciclosporina, a administração do medicamento deve, em
geral, ser adiada.

Populações Especiais

Pacientes Pediátricos

Pacientes pediátricos receptores de transplante hepático sem
disfunção renal ou hepática preexistente requereram e toleraram
doses mais elevadas que os adultos para alcançar concentrações
sanguíneas similares. Portanto, recomenda-se que a terapia seja
iniciada em pacientes pediátricos com uma dose intravenosa inicial
de 0,03-0,05 mg/kg/dia. Ajustes na dose podem ser necessários.

A experiência em pacientes pediátricos receptores de transplante
de rim é limitada.

Pacientes geriátricos

Não há evidências atualmente disponíveis que a dose de Tacrolimo
(substância ativa) deva ser ajustada em pacientes geriátricos.

Pacientes com Disfunção Renal ou Hepática

Devido ao potencial de nefrotoxicidade, pacientes com disfunção
renal ou hepática devem receber doses no limite inferior das faixas
de dose intravenosa recomendada. Reduções adicionais na dose abaixo
dessas faixas podem ser necessárias. A terapia de Tacrolimo
(substância ativa) usualmente deve ser adiada em até 48 horas ou
mais em pacientes com oligúria pós-operatória.

Monitoramento das Concentrações no Sangue

Considerações gerais

O monitoramento das concentrações de Tacrolimo (substância
ativa) no sangue junto a outros parâmetros laboratoriais e clínicos
é considerado um auxílio essencial para tratamento dos pacientes
para avaliação de rejeição, toxicidade, ajustes da dose e adesão ao
tratamento. Os fatores que influenciam a frequência de
monitoramento incluem, entre outros, disfunção hepática ou renal,
adição ou descontinuação de medicamentos com interação potencial e
o tempo pós-transplante. O monitoramento das concentrações no
sangue não substitui o monitoramento das funções renais e hepáticas
e biópsias de tecido.

Métodos normalmente usados para o ensaio de Tacrolimo
(substância ativa) incluem cromatografia líquida de alta eficiência
com detecção de massa em associação com espectrometria (HPLC / MS /
MS) e os imunoensaios. Os imunoensaios podem reagir com
metabólitos, bem como com o composto principal. Portanto, os
resultados dos ensaios obtidos com os imunoensaios podem ter um
viés positivo em relação aos resultados de HPLC / MS. A polarização
pode depender de ensaios laboratoriais específicos. A comparação
das concentrações na literatura publicada a concentração de
pacientes, utilizando os ensaios atuais devem ser feitas com
conhecimento detalhado dos métodos de ensaio e matrizes biológicas
utilizadas.

O sangue total é a matriz de escolha e as amostras devem ser
coletadas em tubos contendo anticoagulante ácido
etilenodiaminotetracético (EDTA). A anticoagulação com heparina não
é recomendada devido à tendência de formar coágulos durante o
armazenamento. As amostras não analisadas imediatamente devem ser
armazenadas em temperatura ambiente ou refrigeradas e ensaiadas em
até 7 dias; caso seja necessário armazenar as amostras por mais
tempo, elas devem ser congeladas a -20°C. Um estudo demonstrou uma
recuperação droga gt; 90% para as amostras armazenadas a -20°C
durante 6 meses, com recuperação reduzida observada após 6
meses.

Transplante Hepático

Embora não haja uma correlação direta entre as concentrações de
Tacrolimo (substância ativa) e a eficácia do medicamento, dados de
estudos Fase II e III de pacientes submetidos a transplante
hepático demonstram uma incidência crescente de eventos adversos
com concentrações mínimas mais altas no sangue. A maioria dos
pacientes permanece estável quando as concentrações mínimas no
sangue são mantidas entre 5 e 20 ng/mL. Pacientes pós-transplante
em longo prazo muitas vezes são mantidos na extremidade mais baixa
desse intervalo-alvo.

Dados do estudo clínico dos EUA mostram que as concentrações de
Tacrolimo (substância ativa) no sangue total, medidas por ELISA,
variaram mais na primeira semana pós-transplante. Após esse período
inicial, as concentrações medianas mínimas de Tacrolimo (substância
ativa) no sangue, medidas em intervalos entre a segunda semana e um
ano pós-transplante, variaram entre 9,8 ng/mL e 19,4 ng/mL.

Transplante Renal

Dados de um estudo Fase III de Tacrolimo (substância ativa) com
azatioprina indicam que concentrações mínimas de Tacrolimo
(substância ativa) no sangue total, medidas por IMx®, variaram mais
na primeira semana de administração. Durante os primeiros três
meses daquele estudo, 80% dos pacientes mantiveram as concentrações
mínimas entre 7-20 ng/mL; posteriormente, entre 5-15 ng/mL, por um
ano. Em um estudo clínico separado de Tacrolimo (substância ativa)
junto ao micofenolato de mofetila (MMF) e daclizumabe, cerca de 80%
dos pacientes mantiveram as concentrações de Tacrolimo (substância
ativa) no sangue total entre 4-11 ng/mL por um ano
pós-transplante.

Em outro estudo clínico de Tacrolimo (substância ativa) junto a
MMF e basiliximabe, cerca de 80% dos pacientes mantiveram as
concentrações de Tacrolimo (substância ativa) no sangue total entre
6-16 ng/mL durante 1-3 meses, e posteriormente entre 5-12 ng/mL do
mês 4 até um ano. Os riscos relativos de toxicidade e falha de
eficácia estão relacionados às concentrações mínimas de Tacrolimo
(substância ativa) no sangue total. Portanto, o monitoramento das
concentrações mínimas no sangue total é recomendado para assistir a
avaliação clínica de toxicidade e falha de eficácia.

Fonte: Bula do profissional do medicamento
Prograf.

Precauções do Tacrolimo – Lifal

Gerenciamento da imunossupressão

Somente médicos com experiência em terapia imunossupressora e
tratamento de pacientes com transplante de órgãos devem prescrever
Tacrolimo (substância ativa). Pacientes que usam o medicamento
devem ser monitorados em instituições com recursos médicos e
laboratoriais adequados. O médico responsável pela terapia de
manutenção deve ter todas as informações necessárias para monitorar
o paciente.

Monitoramento de Rotina

Durante o período inicial após o transplante, os
seguintes parâmetros devem ser monitorados de forma
rotineira

  • Pressão arterial para possível hipertensão;
  • Eletrocardiograma (ECG);
  • Estado neurológico e visual;
  • Níveis de glicemia em jejum para possível hiperglicemia ou
    diabetes mellitus;
  • Níveis de eletrólitos no sangue (particularmente potássio
    sérico para possível hiperpotassemia);
  • Testes de função hepática e renal;
  • Parâmetros hematológicos;
  • Valores de coagulação e proteínas plasmáticas;

Se alterações clinicamente relevantes forem observadas, deve-se
considerar o ajuste do esquema imunossupressor.

Os níveis de Tacrolimo (substância ativa) no sangue podem variar
significativamente durante episódios de diarreia. Por essa razão,
recomenda-se monitoramento extra da concentração de Tacrolimo
(substância ativa) durante esses episódios.

Erros de Medicações

Erros de medicação, incluindo a substituição inadvertida, não
intencional ou não supervisionada de formulações de Tacrolimo
(substância ativa) com liberação imediata ou prolongada foram
observados. Isso resultou em reações adversas graves, incluindo
rejeição de enxerto, ou outras reações adversas que poderiam
ocorrer como consequência da exposição insuficiente ou excessiva ao
Tacrolimo (substância ativa). Os pacientes devem ser mantidos sob
uma única formulação de Tacrolimo (substância ativa) com o regime
de dose diário correspondente. Alterações na formulação ou no
regime de dose devem ser feitas somente sob a supervisão atenta de
um médico especialista em transplante.

Hipertrofia do Miocárdio

Hipertrofia ventricular ou hipertrofia do septo, relatadas como
cardiomiopatias, têm sido observadas em raras ocasiões. A maioria
dos casos foi reversível, ocorrendo principalmente em crianças com
concentrações sanguíneas mínimas de Tacrolimo (substância ativa)
muito superiores aos níveis máximos recomendados.

Outros fatores observados que aumentam o risco destas situações
clínicas incluíram doença cardíaca preexistente, uso de
corticosteroides, hipertensão, disfunção renal ou hepática,
infecções, sobrecarga de fluidos e edema.

Consequentemente, os pacientes de alto risco, principalmente
crianças que receberam imunossupressão substancial, devem ser
monitorados utilizando procedimentos como ecocardiografia ou ECG
pré e pós-transplante (por exemplo, inicialmente aos três meses e,
então, aos 9-12 meses).

Caso se desenvolva anomalias, deve-se considerar a redução da
dose de Tacrolimo (substância ativa) ou a alteração de tratamento
para outro agente imunossupressor.

Hipertensão

Hipertensão arterial é um efeito adverso comum inerente à
terapia com Tacrolimo (substância ativa) e pode necessitar de
tratamento antihipertensivo. O controle da pressão sanguínea pode
ser obtido com o uso de qualquer agente anti-hipertensivo comum,
embora se deva ter cautela ao usar determinados agentes
anti-hipertensivos associados à hiperpotassemia (por exemplo,
diuréticos poupadores de potássio, inibidores da ECA, bloqueadores
dos receptores da angiotensina).

Os agentes bloqueadores dos canais de cálcio podem aumentar as
concentrações sanguíneas de Tacrolimo (substância ativa) e,
portanto, requerem redução da dose de Tacrolimo (substância
ativa).

Prolongamento do intervalo QT

Tacrolimo (substância ativa) pode prolongar o intervalo QT / QTc
e pode causar Torsade de Pointes. Evite o uso de Tacrolimo
(substância ativa) em pacientes com síndrome do QT longo
congênito.

Em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva,
bradiarritmias, aqueles que tomam certos medicamentos
antiarrítmicos ou outros medicamentos que levam ao prolongamento do
intervalo QT, e aqueles com distúrbios eletrolíticos como
hipopotassemia, hipocalcemia ou hipomagnesemia, considerar a
realização de eletrocardiograma e monitoramento de eletrólitos
(magnésio, potássio, cálcio) periodicamente durante o
tratamento.

Infecções Graves

Pacientes recebendo imunossupressores, incluindo Tacrolimo
(substância ativa), têm maior risco de desenvolvimento de infecções
bacterianas, virais, fúngicas e por protozoários, incluindo
reativação de infecção (p.ex. reativação de hepatite B) e infecções
oportunistas (por exemplo, leucoencefalopatia progressiva
multifocal associada ao vírus JC).

Estas infecções podem levar a resultados graves e/ou fatais.
Devido ao perigo de supressão excessiva do sistema imunológico, o
que pode aumentar a susceptibilidade à infecção, a combinação de
terapia imunossupressora deve ser utilizada com cautela.

Infecções por Polyomavirus

Os pacientes recebendo agentes imunossupressores, incluindo
Tacrolimo (substância ativa), possuem maior risco em apresentar
infecções oportunistas, incluindo infecções por Polyomavirus.
Infecções pelo vírus Polyoma em pacientes transplantados podem ter
desfechos graves e, às vezes, fatais. Estes incluem nefropatia
associada ao vírus Polyoma (NAPV), principalmente devido à infecção
pelo vírus BK, e leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP)
associada ao vírus JC, que foram observadas em pacientes que
receberam Tacrolimo (substância ativa).

A NAPV está associada a desfechos graves, incluindo a
deterioração da função renal e perda do enxerto renal. O
monitoramento do paciente pode ajudar a detectar aqueles com risco
de NAPV.

Casos de LMP foram relatados em pacientes tratados com Tacrolimo
(substância ativa). A LMP, que às vezes é fatal, comumente
apresenta-se com hemiparesia, apatia, confusão, deficiências
cognitivas e ataxia. Os fatores de risco para LMP incluem o
tratamento com terapias imunossupressoras e comprometimento da
função imunológica. Em pacientes imunodeprimidos, os médicos devem
considerar a investigação de LMP no diagnóstico diferencial em
pacientes que relataram sintomas neurológicos, assim como a
consulta à um neurologista deve ser considerada como clinicamente
indicada.

Deve-se considerar reduções na imunossupressão para pacientes
que desenvolverem evidências de NAPV ou LMP. Os médicos também
devem considerar o risco que a redução da imunossupressão pode
representar para o funcionamento do enxerto.

Infecções por Citomegalovírus
(CMV)

Pacientes recebendo agentes imunossupressores, incluindo
Tacrolimo (substância ativa), possuem maior risco para desenvolver
viremia por citomegalovírus (CMV) e doença por CMV.

O risco da doença por CMV é maior entre pacientes transplantados
que eram soronegativos para CMV no momento do transplante e que
receberam um enxerto de um doador soropositivo para CMV. Existem
abordagens terapêuticas para limitar a doença por CMV e devem ser
rotineiramente consideradas.

O monitoramento do paciente pode ajudar a detectar pacientes com
risco de doença por CMV. Deve-se considerar a redução da quantidade
de imunossupressão nos pacientes que desenvolvem viremia por CMV
e/ou doença por CMV.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de
tuberculose. Os médicos que monitoram pacientes imunossuprimidos
devem estar alerta quanto à possibilidade de surgimento de doença
ativa e devem, portanto, tomar todas as precauções cabíveis para o
diagnóstico e o tratamento precoces.

Em caso de suspeita de dengue, a prescrição deste
medicamento ou a manutenção do tratamento com ele deve ser
reavaliada, devido a seu potencial hemorrágico.

Diabetes mellitus pós-transplante
(DMPT)

Tacrolimo (substância ativa) mostrou ser a causa de novos
quadros de diabetes mellitus em estudos clínicos
realizados com transplantes de fígado, rim e coração. O diabete
mellitus pós-transplante pode ser reversível em alguns
pacientes. Pacientes hispânicos e negros submetidos ao
transplante de rim apresentam maior risco. As concentrações de
glicose no sangue devem ser monitoradas com frequência em pacientes
tratados com Tacrolimo (substância ativa).

Transplante renal

Vinte por cento dos pacientes receptores de transplante renal
que foram tratados com Tacrolimo (substância ativa), sem histórico
de diabete mellitus prétransplante no estudo de Fase III,
relataram diabetes mellitus insulino-dependente
pós-transplante (DMPT) (veja as tabelas abaixo). O tempo mediano
para o início da diabetes mellitus insulino-dependente
pós-transplante foi de 68 dias. A dependência de insulina foi
revertida em 15% dos pacientes em um ano e em 50% em dois anos após
o transplante. Pacientes negros e hispânicos transplantados
apresentaram um risco mais elevado para desenvolver DMPT.

Incidência de diabetes mellitus
insulino-dependente pós-transplante (DMPT) e uso de insulina em
pacientes 2 anos após transplantes renais em estudo Fase III usando
azatioprina (AZA)

Estado de DMPT*

Tacrolimo (substância ativa)/AZA

Ciclosporina

Pacientes sem histórico
pré-transplante de diabetes mellitus

151

151

Novos casos de DMPT*, 1º ano

30/151 (20%)

6/151 (4%)

Continua insulino-dependente após um
ano, sem histórico anterior de diabetes.

25/151 (17%)

5/151 (3%)

Novo caso de DMPT* após 1º ano

1 0

Pacientes com DMPT* após 2 anos

16/151 (11%)

5/151 (3%)

* uso de insulina por 30 dias consecutivos ou mais, com
intervalo menor que 5 dias, sem histórico anterior de diabetes
mellitus insulinodependente ou diabetes mellitus
não insulino-dependente.

Desenvolvimento de diabetes mellitus
insulino-dependente pós-transplante por raça ou etnia e por grupo
de tratamento durante o primeiro ano após o transplante renal em um
estudo clínico Fase III.

Raça

Pacientes que desenvolveram DMPT*

Tacrolimo (substância ativa)

Ciclosporina

Negros

15/41 (37%)

3 (8%)

Hispânicos

5/17 (29%)

1 (6%)

Caucasianos

10/82 (12%)

1 (1%)

Outros

0/11 (0%)

1 (10%)

Total

30/151 (20%)

6 (4%)

** Uso de insulina por 30 dias consecutivos ou mais, com
intervalo menor que 5 dias, sem histórico anterior de diabetes
mellitus insulinodependente ou diabetes mellitus
não insulino-dependente.

Transplante hepático

A DMPT foi relatada em 18% e 11% dos pacientes receptores de
transplante hepático tratados com Tacrolimo (substância ativa), e
foi considerada reversível em 45% e 31% destes pacientes no
primeiro ano após o transplante, nos estudos americano e europeu,
respectivamente. A hiperglicemia, que pode precisar de tratamento,
foi associada ao uso de Tacrolimo (substância ativa) em 47% e 33%
dos pacientes receptores de transplante hepático nos estudos
americano e europeu, respectivamente.

Incidência de diabetes mellitus
insulino-dependente pós-transplante e uso de insulina no primeiro
ano em pacientes receptores de transplante hepático

* Uso de insulina por 30 dias consecutivos ou mais, com
intervalo menor que 5 dias, sem histórico anterior de diabetes
mellitus insulinodependente ou diabetes mellitus
não insulino-dependente pós-transplante.

Nefrotoxicidade

Tacrolimo (substância ativa) pode causar nefrotoxicidade aguda
ou crônica, particularmente quando usado em doses elevadas.

Nefrotoxicidade foi relatada em aproximadamente 52% dos
pacientes receptores de transplante renal e em 40% e 36% dos
pacientes receptores de transplante hepático que receberam
Tacrolimo (substância ativa) em estudos randomizados americanos e
europeus, respectivamente.

O uso de Tacrolimo (substância ativa) pode resultar em
comprometimento da função renal em pacientes transplantados devido
ao efeito vasoconstritor na vasculatura renal. O comprometimento
renal agudo, geralmente reversível na maioria dos casos, pode
resultar em alto nível de creatinina sérica, hiperpotassemia,
secreção reduzida de ureia e hiperuricemia.

Pacientes com função renal comprometida devem ser monitorados
atentamente uma vez que pode ser necessário reduzir a dose de
Tacrolimo (substância ativa) ou suspendê-lo temporariamente.

O comprometimento renal agudo sem manejo efetivo pode progredir
para um comprometimento renal crônico caracterizado por disfunção
renal progressiva, aumento da ureia e proteinúria no sangue. O uso
concomitante de Tacrolimo (substância ativa) com medicamentos com
efeitos nefrotóxicos conhecidos deve ser evitado.

Para os pacientes com elevações persistentes de creatinina
sérica que não respondem aos ajustes de dose, deve-se considerar a
mudança para outra terapia imunossupressora.

Neurotoxicidade

Tacrolimo (substância ativa) pode causar diferentes
neurotoxicidades, particularmente quando usado em doses elevadas. A
maioria das neurotoxicidades graves inclui encefalopatia posterior
reversível (PRES), delírio e coma.

Pacientes tratados com Tacrolimo (substância ativa) relataram o
desenvolvimento da síndrome de encefalopatia posterior reversível
(PRES). Caso os pacientes que estejam tomando Tacrolimo (substância
ativa) apresentem sintomas indicativos de PRES, tais como dor de
cabeça, alteração do estado mental, convulsões e distúrbios
visuais, um exame radiológico (por exemplo, Ressonância Magnética)
deve ser realizado. Caso seja diagnosticado PRES, aconselha-se o
controle adequado da pressão arterial e a suspensão imediata do
Tacrolimo (substância ativa) sistêmico. A maioria dos pacientes
recupera-se completamente após serem tomadas medidas adequadas.

Coma e delírio, na ausência de PRES, também foram associados à
altas concentrações plasmáticas de Tacrolimo (substância ativa).
Convulsões ocorreram em pacientes adultos e pediátricos que
receberam Tacrolimo (substância ativa).

Neurotoxicidades menos graves incluem tremores, parestesias, dor
de cabeça e outras alterações na função motora, estado mental e
função sensorial. Tremor e dor de cabeça foram associados à altas
concentrações de Tacrolimo (substância ativa) no sangue e podem
responder ao ajuste de dose.

Hiperpotassemia

Hiperpotassemia leve a grave foi relatada em 31% dos pacientes
receptores de transplante renal e em 45% e 13% dos pacientes
receptores de transplante hepático tratados com Tacrolimo
(substância ativa) em estudos randomizados americanos e europeus,
respectivamente, e pode requerer tratamento.

Os níveis séricos de potássio devem ser monitorados. O uso
concomitante de diuréticos poupadores de potássio ou alta ingestão
de potássio devem ser evitados.

Distúrbios linfoproliferativos e outras
malignidades

Como resultado da imunossupressão, pode ocorrer suscetibilidade
aumentada a infecções e possível desenvolvimento de linfoma.

Assim como com outros agentes imunossupressores potentes, houve
relatos de pacientes tratados com Tacrolimo (substância ativa) que
desenvolveram distúrbios linfoproliferativos associados ao vírus
Epstein Barr (EBV).

Uma combinação de imunossupressores, como anticorpos
antilinfocíticos administrados concomitantemente, aumenta o risco
de distúrbios linfoproliferativos associados ao EBV. Foi observado
que crianças muito jovens (lt; 2 anos), negativas para EBV, têm
risco elevado para desenvolver distúrbios linfoproliferativos. Por
isso, nesse grupo de pacientes, a sorologia para EBV deve ser
verificada antes de iniciar o tratamento com Tacrolimo (substância
ativa). Durante o tratamento, recomenda-se monitoramento atento da
sorologia de EBV.

Os pacientes recebendo agentes imunossupressores, incluindo
Tacrolimo (substância ativa), estão em maior risco de desenvolver
linfomas e outros tumores malignos, particularmente da pele. O
risco parece estar relacionado mais com a intensidade e duração do
efeito imunossupressor do que com o uso de qualquer agente
específico. Como de costume, para os pacientes com maior risco de
câncer de pele, a exposição à luz solar e luz UV deve ser
condicionada pela utilização de roupa protetora e uso de filtro
solar com alto fator de proteção.

Assim como com outras substâncias imunossupressoras potentes, o
risco de câncer secundário é desconhecido.

Imunizações

Agentes imunossupressores podem afetar a resposta à imunização e
as vacinas podem tornar-se menos eficazes durante o tratamento com
Tacrolimo (substância ativa). A utilização de vacinas vivas
atenuadas deve ser evitada.

Aplasia pura da série vermelha (PRCA)

Casos de aplasia pura da série vermelha (PRCA) foram relatados
em pacientes tratados com Tacrolimo (substância ativa). Todos os
pacientes relataram fatores de risco para PRCA, tais como infecção
por parvovírus B19, doença de base ou medicamentos concomitantes
associados com PRCA. Se a PRCA for diagnosticada, deve-se
considerar a interrupção do tratamento com Tacrolimo (substância
ativa).

Perfuração gastrointestinal

Há relatos de perfuração gastrointestinal em pacientes tratados
com Tacrolimo (substância ativa), embora todos os casos tenham sido
considerados como uma complicação da cirurgia de transplante ou
acompanhados por infecção, divertículo ou neoplasia maligna. Como a
perfuração gastrointestinal é considerada um evento clinicamente
importante, que pode resultar em uma condição grave ou com risco à
vida, tratamentos adequados, incluindo cirurgia, devem ser
considerados imediatamente após a ocorrência de um sintoma
suspeito.

Uso com inibidores e indutores do CYP3A

Quando substâncias com potencial de interação – particularmente,
fortes inibidores do CYP3A4 (por exemplo: telaprevir, boceprevir,
ritonavir, cetoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina ou
claritromicina) ou indutores do CYP3A4 (por exemplo: rifampicina,
rifabutina), são combinadas com Tacrolimo (substância ativa), os
níveis sanguíneos de Tacrolimo (substância ativa) devem ser
monitorados para o seu ajuste de dose, conforme necessidade, de
modo a manter uma exposição semelhante de Tacrolimo (substância
ativa).

Ao coadministrar Tacrolimo (substância ativa) com outros
substratos e/ou inibidores de CYP3A4 que também tenham o potencial
de prolongar o intervalo QT, recomenda-se uma redução da dose de
Tacrolimo (substância ativa), monitoramento atento das
concentrações de Tacrolimo (substância ativa) no sangue total e
monitoramento do prolongamento do intervalo QT.

Foi relatado que o uso de Tacrolimo (substância ativa) com
amiodarona resulta em concentrações elevadas de Tacrolimo
(substância ativa) no sangue total, com ou sem prolongamento
concomitante do intervalo QT.

Erva de são-joão e outras preparações a base de
plantas

Preparações contendo erva de são-joão (Hypericum perforatum) ou
de outras preparações à base de outras plantas devem ser evitadas
durante o uso de Tacrolimo (substância ativa), devido ao risco de
interações que levam à diminuição da concentração sanguínea de
Tacrolimo (substância ativa) e à redução do efeito clínico dessa
substância.

Excipientes

Tacrolimo (substância ativa) cápsulas contém lactose. Como
Tacrolimo (substância ativa) contém lactose, deve-se ter cuidado
especial em pacientes com problemas hereditários raros de
intolerância à galactose, deficiência de lactase Lapp ou má
absorção de glicose-galactose.

Cápsula de Tacrolimo (substância ativa) de 1
mg

Aviso: Este produto contém 61,35 mg de lactose
monoidratada por cápsula; portanto, deve ser usado com cautela por
pessoas com diabetes.

Cápsula de Tacrolimo (substância ativa) de 5
mg

Aviso: Este produto contém 123,60 mg de lactose
monoidratada por cápsula; portanto, deve ser usado com cautela por
pessoas com diabetes.

Conversão de Ciclosporina para Tacrolimo (substância
ativa)

administração concomitante de ciclosporina e Tacrolimo
(substância ativa) deve ser evitada. Deve-se ter cuidado ao
administrar Tacrolimo (substância ativa) à pacientes que receberam
previamente ciclosporina.

 Efeito sobre a capacidade de dirigir e operar
máquinas

Tacrolimo (substância ativa) pode causar transtornos visuais e
neurológicos. Nenhum estudo sobre os efeitos de Tacrolimo
(substância ativa) sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas
foi realizado.

Populações especiais

Pacientes com comprometimento renal e
hepático

Para pacientes com insuficiência renal, algumas evidências
sugerem que devem ser utilizadas doses menores.

A utilização de Tacrolimo (substância ativa) por pacientes
receptores de transplante hepático sofrendo de insuficiência
hepática pós-transplante pode ser associada com o risco aumentado
de desenvolvimento de insuficiência renal relacionada aos níveis
elevados de Tacrolimo (substância ativa) no sangue total. Esses
pacientes devem ser monitorados até o final do tratamento e ajustes
na dose devem ser considerados. Algumas evidências sugerem que
devem ser usadas doses menores para esses pacientes.

Pacientes Pediátricos

A experiência com Tacrolimo (substância ativa) em pacientes
pediátricos receptores de transplantes renais é limitada.

Transplantes hepáticos bem sucedidos foram observados em
pacientes pediátricos (idade até 16 anos) utilizando-se Tacrolimo
(substância ativa).

Dois estudos randomizados, controlados por ativo com uso de
Tacrolimo (substância ativa) em transplante primário de fígado
incluíram 56 pacientes pediátricos. Trinta e um pacientes foram
randomizados para receber terapia baseada em Tacrolimo (substância
ativa) e 25 para receber terapia baseada em ciclosporina.
Adicionalmente, um mínimo de 122 pacientes foi incluído em um
estudo não controlado para o uso de Tacrolimo (substância ativa) em
transplante hepático com doador vivo. Pacientes pediátricos,
geralmente, requerem doses maiores de Tacrolimo (substância ativa)
para manter concentrações sanguíneas similares as de adultos.

Pacientes Geriátricos

Os ensaios clínicos de Tacrolimo (substância ativa) não
incluíram um número suficiente de indivíduos com 65 anos ou mais
para determinar se eles respondem ao tratamento de maneira
diferente dos indivíduos mais jovens. Outra experiência clínica
relatada não identificou diferenças nas respostas obtidas entre os
pacientes idosos e pacientes jovens. De forma geral, a seleção de
dose para um paciente idoso deve ser feita com cautela, geralmente
começando na extremidade baixa da escala de dose, refletindo a
maior frequência de redução nas funções hepática, renal ou
cardíaca, e de doença concomitante ou uso de outros
medicamentos.

Gravidez (Categoria C)

Uso durante a gravidez: Estudos em animais demonstraram
risco, mas não há estudos disponíveis conduzidos em gestantes. A
prescrição deste medicamento depende da avaliação da relação
risco-benefício para a paciente.

Em estudos de reprodução em ratos e coelhos, efeitos adversos
foram observados nos fetos, principalmente em doses elevadas que
foram tóxicas para as fêmeas. O Tacrolimo (substância ativa),
administrado em doses orais de 0,32 e 1,0 mg/kg durante a
organogênese em coelhos, foi associado à toxicidade materna, assim
como um aumento na incidência de abortos; essas doses são
equivalentes a 0,5-1,0 vez e 1,6-3,3 vezes a faixa de dose clínica
recomendada (0,1-0,2 mg/kg) baseada na adequação para a área da
superfície corporal. Somente em doses elevadas, foram observados
também, um aumento na incidência de malformações e variações de
desenvolvimento. O Tacrolimo (substância ativa), administrado por
via oral em doses de 3,2 mg/kg durante a organogênese em ratos, foi
associado com toxicidade materna e causou aumento na reabsorção
tardia, decréscimo no número de nascimentos vivos e diminuição no
peso e na viabilidade dos filhotes. O Tacrolimo (substância ativa)
foi associado com a redução no peso dos filhotes, quando
administrado por via oral na dose de 1,0 e 3,2 mg/kg (equivalente a
0,7-1,4 e 2,3-4,6 vezes a faixa de dose clínica recomendada baseada
na adequação para a área da superfície corporal) em ratas prenhas
após a organogênese e durante a lactação.

Dados em humanos mostram que Tacrolimo (substância ativa)
consegue atravessar a placenta. Dados limitados de pacientes
transplantados não mostram evidência de um risco elevado de efeitos
adversos no decorrer e no resultado da gravidez sob tratamento com
Tacrolimo (substância ativa) em comparação com outros agentes
imunossupressores. O uso de Tacrolimo (substância ativa) durante a
gravidez foi associado ao parto pré-termo, hiperpotassemia neonatal
e disfunção renal. Devido à necessidade de tratamento, Tacrolimo
(substância ativa) pode ser considerado para gestantes quando não
houver uma alternativa mais segura e quando o benefício percebido
para a mãe justificar o risco potencial ao feto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Lactação

Dados em humanos demonstram que Tacrolimo (substância ativa) é
excretado no leite materno. Uma vez que efeitos nocivos para o
recém-nascido não podem ser descartados, as mulheres não devem
amamentar quando estiverem sendo tratadas com Tacrolimo (substância
ativa).

O uso deste medicamento no período da lactação depende da
avaliação do risco/benefício. Quando utilizado, pode ser necessária
monitorização clínica e/ou laboratorial do lactente.

Carcinogenicidade, mutagenicidade e comprometimento da
fertilidade

Carcinogenicidade e mutagenicidade:

O aumento da incidência de neoplasias malignas é uma complicação
reconhecida da imunossupressão em receptores de transplante de
órgãos. As formas mais comuns de neoplasia são linfomas não-Hodgkin
e carcinomas cutâneos. Como acontece com outras terapias
imunossupressoras, o risco de neoplasias malignas em indivíduos
tratados com Tacrolimo (substância ativa) pode ser maior que na
população sadia normal.

Foram observadas doenças linfoproliferativas associadas com a
infecção pelo vírus Epstein-Barr. Foi relatado que a redução ou
descontinuação da imunossupressão pode levar à regressão das
lesões.

Não foram observadas evidências de genotoxicidade em ensaios de
mutagenicidade in vitro em bactérias (Salmonella e E.coli)
ou mamíferos (células derivadas do pulmão de hamster chinês), no
ensaio de mutagenicidade in vitro CHO/GHPRT ou em ensaios
de clastogenicidade in vivo realizados em camundongos; o
Tacrolimo (substância ativa) não causou síntese não programada de
DNA em hepatócitos de roedores.

Estudos de carcinogenicidade foram conduzidos em ratos e
camundongos machos e fêmeas. No estudo de 80 semanas em camundongos
e no estudo de 104 semanas em ratos não foi encontrada nenhuma
relação entre a incidência de tumor e a dose de Tacrolimo
(substância ativa). As doses mais altas usadas nos estudos em ratos
e camundongos foram 0,8-2,5 vezes (camundongos) e 3,5-7,1 vezes
(ratos) a faixa de dose clinicamente recomendada de 0,1-0,2
mg/kg/dia quando corrigida para a área de superfície corporal.

 Comprometimento da fertilidade:

Nos estudos em ratos machos e fêmeas não foi demonstrado
comprometimento da fertilidade. O Tacrolimo (substância ativa),
administrado por via oral na dose de 1,0 mg/kg (0,7-1,4 vezes a
faixa de dose clinicamente recomendada de 0,1-0,2 mg/kg/dia quando
corrigida para a área de superfície corporal) em ratos machos e
fêmeas antes e durante o acasalamento, assim como para as fêmeas
durante a gestação e a lactação, foi associado com letalidade
embrionária e efeitos adversos na reprodução das fêmeas. Os efeitos
sobre a função reprodutora das fêmeas (parto) e efeitos letais para
o embrião foram indicados por uma taxa maior de perda
pós-implantação e número aumentado de filhotes não nascidos e não
viáveis. Quando administrado na dose de 3,2 mg/kg (2,3-4,6 vezes a
faixa de dose clinicamente recomendada baseada na área de
superfície corporal) o Tacrolimo (substância ativa) foi associado
com toxicidade materna e paterna, assim como toxicidade
reprodutiva, incluindo efeitos adversos acentuados sobre o ciclo
estral, parto, viabilidade e mal-formação de filhotes.

Fonte: Bula do profissional do medicamento
Prograf.

Reações Adversas do Tacrolimo – Lifal

É geralmente difícil estabelecer o perfil de reações adversas
associado a agentes imunossupressores devido à doença de base e ao
uso concomitante de múltiplos medicamentos.

As reações adversas mais comumente relatadas (ocorrendo em gt;
10% dos pacientes) são tremor, comprometimento renal, condições de
hiperglicemia, diabetes mellitus, hiperpotassemia,
infecções, hipertensão e insônia.

A frequência de reações adversas é definida da seguinte
forma:

  • Muito comuns (≥ 1/10).
  • Comuns (≥ 1/100 a lt; 1/10).
  • Incomuns (≥ 1/1.000 a lt; 1/100).
  • Raras (≥ 1/10.000 a lt; 1/1.000).
  • Muito raras (lt; 1/10.000). 
  • Desconhecidas (não foi possível calcular a partir dos dados
    disponíveis).

Em cada grupo de frequência, efeitos indesejados são
apresentados em ordem decrescente de gravidade.

As reações adversas mencionadas acima foram observadas durante
estudos clínicos e/ou durante o uso comercial.

Infecções e infestações

Como é conhecido para outros agentes imunossupressores potentes,
pacientes tratados com Tacrolimo (substância ativa) estão, muitas
vezes, sob risco elevado de infecções (virais, bacterianas,
fúngicas, por protozoários). A evolução de infecções preexistentes
pode ser agravada. Podem ocorrer infecções generalizadas e
localizadas.

Casos de nefropatia associada ao vírus BK, além de casos de
leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) associada ao vírus
JC, foram relatados em pacientes tratados com imunossupressores,
incluindo PROGRAF.

Neoplasias benignas, malignas e não
especificadas

Pacientes recebendo terapia imunossupressora estão sob risco
elevado de desenvolver malignidades. Neoplasias benignas e
malignas, incluindo distúrbios linfoproliferativos associados ao
vírus Epstein Barr (EBV) e neoplasias malignas cutâneas, foram
relatadas em associação ao tratamento com Tacrolimo (substância
ativa).

Distúrbios do sistema nervoso

Muito comuns

Dor de cabeça, tremor.

Comuns

Distúrbios do sistema nervoso, convulsões, perturbações da
consciência, neuropatias periféricas, tontura, parestesias e
disestesias, escrita comprometida.

Incomuns

Encefalopatia, hemorragias no sistema nervoso central e acidente
vascular cerebral, coma, anormalidades da fala e linguagem,
paralisia e paresia, amnésia.

Raros

Hipertonia, plexopatia braquial, lesão do nervo periférico.

Muito raros

Miastenia.

Distúrbios psiquiátricos

Muito comuns

Insônia.

Comuns

Confusão e desorientação, depressão, sintomas de ansiedade,
alucinação, distúrbios mentais, depressão, distúrbios e
perturbações de humor, pesadelos.

Incomuns

Distúrbio psicótico.

Raros

Mudez.

Distúrbios oculares

Comuns

Distúrbios oculares, visão turva, fotofobia.

Incomuns

Catarata. 

Raros

Cegueira.

Distúrbios auditivos e de labirinto

Comuns

Tinido.

Incomuns

Hipoacusia.

Raros

Surdez neurossensorial.

Muito raros

Audição prejudicada.

Distúrbios gastrointestinais

Muito comuns

Diarreia, náusea.

Comuns

Sinais e sintomas gastrointestinais, vômito, dores
gastrointestinais e abdominais, condições de inflamação
gastrointestinal, hemorragias gastrointestinais, ulceração e
perfuração gastrointestinal, ascite, estomatite e ulceração, prisão
de ventre, sinais e sintomas dispépticos, flatulência, inchaço e
distensão, fezes moles.

Incomuns

Pancreatite aguda e crônica, peritonite, amilase sanguínea
elevada, íleo paralítico, doença do refluxo gastroesofágico,
esvaziamento gástrico comprometido.

Raros

Pseudocisto pancreático, subíleo.

Distúrbios hepatobiliares

Muito comuns

Testes de função hepática anormais.

Comuns

Distúrbios do duto biliar, dano hepatocelular e hepatite,
colestase e icterícia.

Raros

Doença hepática veno-oclusiva, trombose da artéria hepática,
doença hepática granulomatosa.

Muito raros

Insuficiência hepática.

Distúrbios cardíacos

Comuns

Distúrbios isquêmicos da artéria coronariana, taquicardia.

Incomuns

Insuficiência cardíaca, arritmias ventriculares e parada
cardíaca, arritmia supraventricular, cardiomiopatias, exames
anormais de ECG, hipertrofia ventricular, palpitações, frequência
cardíaca e pulsação anormais.

Raros

Derrame pericárdico.

Muito raros

Ecocardiograma anormal, QT prolongado ao eletrocardiograma,
Torsades de Pointes.

Distúrbios vasculares

Muito comuns

Hipertensão.

Comuns

Eventos isquêmicos e tromboembólicos, distúrbios hipotensivos
vasculares, hemorragia, distúrbios vasculares periféricos.

Incomuns

Trombose venosa profunda, choque, infarto.

Distúrbios renais e urinários

Muito comuns

Comprometimento renal.

Comuns

Insuficiência renal, insuficiência renal aguda, nefropatia
tóxica, necrose tubular renal, anormalidades urinárias, oligúria,
sintomas da bexiga e da uretra.

Incomuns

Síndrome urêmica hemolítica, anúria.

Muito raros

Nefropatia, cistite hemorrágica.

Distúrbios do sistema reprodutor e mamas

Incomuns

Dismenorreia e sangramento uterino.

Distúrbios da nutrição e do metabolismo

Muito comuns

Diabetes mellitus Tipo I, diabetes mellitus
Tipo II, condições hiperglicêmicas, hipercalemia.

Comuns

Anorexia, acidoses metabólicas, outras anormalidades de
eletrólitos, hiponatremia, sobrecarga de líquidos, hiperuricemia,
hipomagnesemia, hipopotassemia, hipocalcemia, apetite reduzido,
hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia,
hipofosfatemia.

Incomuns

Desidratação, hipoglicemia, hipoproteinemia, hiperfosfatemia,
amilase sanguínea elevada.

Distúrbios endócrinos

Raros

Hirsutismo.

Transtornos do sistema hematológico e
linfático

Comuns

Anemia, trombocitopenia, leucopenia, análises anormais de
eritrócitos, leucocitose.

Incomuns

Coagulopatias, pancitopenia, neutropenia, anormalidades de
coagulação e sangramento.

Raros

Púrpura trombocitopênica trombótica, hipoprotrombinemia.

Desconhecidos

Aplasia eritrocítica pura, agranulocitose, anemia
hemolítica.

Distúrbios do sistema imunológico

Foram observadas reações alérgicas e anafilactoide em pacientes
recebendo Tacrolimo (substância ativa).

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido
conjuntivo

Comuns

Artralgia, dor lombar, cãibras musculares, espasmos musculares,
dor nos membros.

Incomuns

Distúrbios nas articulações.

Raros

Diminuição da mobilidade.

Distúrbios respiratórios, torácicos e
mediastínicos

Comuns

Distúrbios pulmonares parenquimais, dispneia, derrame pleural,
tosse, faringite, congestão nasal e inflamações.

Incomuns

Insuficiências respiratórias, distúrbios do trato respiratório,
asma.

Raros

Síndrome da angústia respiratória aguda.

Distúrbios gerais e condições no local da
administração

Comuns

Distúrbios febris, dor e desconforto, condições astênicas,
edema, sensação de mudança da temperatura corporal, fosfatase
alcalina sanguínea aumentada, elevação de peso.

Incomuns

Redução de peso, quadro semelhante a gripe, lactato
desidrogenase sanguínea elevada, sensação de tremor, sensação
anormal, falência de múltiplos órgãos, sensação de pressão no
peito, intolerância à temperatura.

Raros

Quedas, úlcera, aperto no peito, mobilidade reduzida, sede.

Muito raros

Aumento do tecido gorduroso.

Lesões, envenenamento e complicações de
procedimento

Comuns

Disfunção primária do enxerto.

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

Comuns

Erupção cutânea, prurido, alopecias, acne, sudorese
excessiva.

Incomuns

Dermatite, fotossensibilidade. 

Raros

Necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell).

Muito raros

Síndrome de Stevens-Johnson.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de
Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em

Tacrolimo-Lifal, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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