Paclitaxel Glenmark

Paclitaxel é indicado como primeira e segunda linha de
tratamento do carcinoma avançado de ovário, quando indicado como
primeira linha de tratamento, é utilizado em combinação com outro
medicamento com composto de platina.

Câncer de Mama

Paclitaxel é utilizado como tratamento adjuvante do câncer de
mama, ou seja, é utilizado posteriormente ao tratamento principal.
Como tratamento de primeira linha é utilizado após recidiva da
doença dentro de 6 meses de terapia adjuvante e como tratamento de
segunda linha é utilizado após falha da quimioterapia combinada
para doença metastática, onde ocorre a disseminação da doença de um
órgão para outro.

Também é utilizado na terapia de primeira linha em câncer
avançado ou metastático de mama, em combinação com trastuzumabe, em
pacientes com super expressão do HER-2 em níveis de 2+ e 3+ como
determinado por imunohistoquímica.

Câncer de Não-pequenas Células de Pulmão

Paclitaxel é indicado para o tratamento do câncer de
não-pequenas células do pulmão em pacientes que não são candidatos
a cirurgia e/ou radioterapia com potencial de cura, como tratamento
de primeira linha em combinação com um composto de platina ou como
agente único.

Sarcoma de Kaposi

Paclitaxel é indicado como tratamento de segunda linha no
sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS.

Como Paclitaxel Glenmark funciona?

O paclitaxel é uma substância que possui atividade antitumoral.
Paclitaxel é um agente que promove as reorganizações de funções que
são essenciais para formação celular e também induz a formação
anormal de estruturas durante o ciclo celular exercendo assim a
atividade antitumoral.

Contraindicação do Paclitaxel – Glenmark

Caso você apresente histórico de reações graves de
hipersensibilidade ao paclitaxel ou ao óleo de rícino
polioxietilado você não deve utilizar paclitaxel.

Paclitaxel não deve ser administrado em pacientes com tumores
sólidos que apresentem as seguintes alterações nos exames
laboratoriais: contagem de neutrófilos basal lt; 1.500 células/mm³
ou pacientes com sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS com contagem
de neutrófilos basal ou subsequente lt; 1.000 células/mm³.

Como usar o Paclitaxel – Glenmark

Pelo fato deste produto ser de uso restrito em ambiente
hospitalar ou em ambulatório especializado, com indicação
específica e manipulação apenas por pessoal treinado, o item Como
usar não consta nesta bula, uma vez que as informações serão
fornecidas pelo médico, conforme necessário.

Antes da administração de paclitaxel você será
pré-medicado para diminuir o risco da ocorrência de reações graves
de hipersensibilidade.

Carcinoma de Ovário

Na terapia combinada, para pacientes que não receberam
tratamento anterior, o regime posológico recomendado a cada 3
semanas é a administração intravenosa de 175 mg/m² de
paclitaxel por 3 horas, seguida pela administração de um composto
de platina. Alternativamente, paclitaxel pode também ser
administrado intravenosamente com uma dose de 135 mg/m²
por 24 horas, seguida por um composto de platina, a cada 3
semanas.

Na monoterapia, em pacientes anteriormente tratados com
quimioterapia, o esquema recomendado corresponde a 175
mg/m² de paclitaxel administrados intravenosamente por 3
horas, a cada 3 semanas.

Câncer de Mama

Na terapia adjuvante:

175 mg/m² de paclitaxel administrados
intravenosamente por 3 horas, a cada 3 semanas por 4 ciclos em
sequência à terapia-padrão combinada.

Monoterapia, terapia de primeira linha após recidiva
dentro de um período de 6 meses da terapia adjuvante:

175 mg/m² de paclitaxel administrados
intravenosamente por 3 horas, a cada 3 semanas.

Terapia de primeira linha em câncer avançado ou
metastático de mama:

Em combinação com trastuzumabe, a dose recomendada de paclitaxel
é 175 mg/m² administrados intravenosamente por
3 horas, com um intervalo de três semanas entre os ciclos. A
infusão de paclitaxel deve ser iniciada no dia seguinte da primeira
dose de trastuzumabe ou imediatamente após as doses subsequentes de
trastuzumabe, caso a dose precedente de trastuzumabe tenha sido bem
tolerada.

Monoterapia, terapia de segunda linha após falha da
quimioterapia combinada para doença metastática:

175 mg/m² de paclitaxel administrados
intravenosamente por 3 horas, a cada 3 semanas.

Câncer de Não-Pequenas Células do Pulmão

Terapia combinada:

Para pacientes não tratados anteriormente, a dose de paclitaxel
recomendada com 3 semanas de intervalo entre os ciclos é de 175
mg/m² administrados intravenosamente por 3 horas,
seguida por um composto de platina.

Alternativamente, paclitaxel pode ser administrado
intravenosamente com uma dose de 135 mg/m² por 24 horas,
seguido por um composto de platina, com intervalo de 3 semanas
entre os ciclos.

Monoterapia:

Paclitaxel175 – 225 mg/m² administrado
intravenosamente por 3 horas, a cada 3 semanas.

Sarcoma de Kaposi Relacionado à AIDS

Terapia de segunda linha:

A dose de paclitaxel recomendada é de 135 mg/m²
administrados intravenosamente por 3 horas, com intervalos de 3
semanas entre os ciclos, ou 100 mg/m² administrados
intravenosamente por 3 horas, com intervalos de 2 semanas entre os
ciclos (intensidade da dose 45 – 50 mg/m²/semana).

Paclitaxel também pode ser administrado em uma dose de 80
mg/m² semanalmente para tratamento de câncer de ovário,
câncer de mama e sarcoma de Kaposi, como terapia de segunda linha,
levando-se sempre em conta que todos os pacientes devem ser
pré-medicados antes da administração de paclitaxel. Esta posologia
parece estar associada a uma menor mielotoxicidade com eficácia
terapêutica similar à administração a cada 21 dias.

Insuficiência do fígado

Pacientes com insuficiência do fígado podem apresentar risco de
toxicidade aumentado. O ajuste de dose é recomendado. Os pacientes
devem ser bem monitorados quanto ao desenvolvimento de depressão
profunda da medula óssea.

Condições de manuseio e dispensação

Procedimentos para manuseio, dispensação e descarte adequado de
drogas antineoplásicas devem ser considerados.

Risco de uso por via não recomendada

Para segurança e eficácia desta apresentação, paclitaxel não
deve ser administrado por vias não recomendadas. A administração
deve ser somente pela via intravenosa.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar
Paclitaxel Glenmark?

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu
médico.

Precauções do Paclitaxel – Glenmark

Paclitaxel deve ser administrado sob a supervisão de um médico
com experiência na utilização de agentes quimioterápicos.

Anafilaxia (reações alérgicas) e Reações Graves de
Hipersensibilidade

Você poderá apresentar anafilaxia e reações graves de
hipersensibilidade que são caracterizadas por falta de ar,
hipotensão (diminuição da pressão arterial), angioedema ou
urticária generalizada.

Raras reações fatais ocorreram em alguns pacientes, apesar do
pré-tratamento.

Como pré-tratamento, o seu médico poderá indicar difenidramina,
medicamentos corticosteróides e da classe dos antagonistas H2. Em
caso de reação de hipersensibilidade grave, a infusão de paclitaxel
deve ser descontinuada imediatamente e o paciente não deve receber
novo tratamento com paclitaxel.

Mielodepressão (diminuição da atividade da medula
óssea)

A principal toxicidade dependente da dose e do esquema
posológico durante tratamento com paclitaxel é a diminuição da
atividade da medula óssea, principalmente a neutropenia, que é
diminuição das células brancas do sangue.

Seu médico poderá solicitar a monitorização frequente do
hemograma (exame sanguíneo) durante o tratamento com
paclitaxel.

Cardiovasculares

Você poderá apresentar diminuição da pressão arterial, aumento
da pressão arterial e diminuição dos batimentos cardíacos durante a
administração de paclitaxel.

Os pacientes geralmente permanecem sem sintomas e não requerem
tratamento.

Já em casos graves, poderá ser necessária a interrupção ou a
descontinuação das infusões de paclitaxel de acordo com a avaliação
do seu médico.

Sistema Nervoso

Você poderá apresentar neuropatia periférica, que é uma doença
do sistema nervoso, e normalmente não é grave.

Seu médico poderá recomendar redução da dose de paclitaxel nos
ciclos subsequentes.

Paclitaxel contém álcool (etanol) desidratado. Devem ser
considerados os possíveis efeitos do álcool no sistema nervoso
central e seus outros efeitos, em todos os pacientes. Crianças
podem ser mais sensíveis aos efeitos do álcool que os adultos.

Reação no Local da Injeção

Seu médico deverá monitorar de perto o local da infusão quanto a
uma possível infiltração durante a administração da droga.

Insuficiência Hepática

Pacientes com insuficiência no fígado podem apresentar maior
risco de toxicidade. O ajuste de dose poderá ser recomendado e seu
médico poderá recomendar monitoração quanto ao desenvolvimento de
supressão profunda da medula óssea.

Fertilidade

O paclitaxel pode ter um efeito mutagênico, portanto pacientes
homens e mulheres tratados com Paclitaxel devem utilizar métodos
contraceptivos efetivos para não terem filhos durante ou em até 6
meses após o tratamento. Como paclitaxel pode diminuir a
fertilidade masculina, seu médico deve considerar a preservação do
esperma para posterior paternidade.

Vacinas

Como o sistema imune, responsável pelas defesas do organismo,
pode estar com sua ação diminuída por paclitaxel, a vacinação com
vírus vivos de pacientes em tratamento com paclitaxel pode resultar
em infecção grave. A resposta dos anticorpos a vacinas pode estar
diminuída. O uso de vacinas vivas deve ser evitado e o conselho de
um especialista deve ser considerado.

Interações medicamentosas

Paclitaxel possui interações com cisplatina, medicamentos
indutores e inibidores hepáticos e com doxorrubicina.

Vacinas

Há um risco aumentado de doença sistêmica que leve ao óbito com
o uso combinado de paclitaxel com vacinas vivas. Vacinas vivas não
são recomendadas em pacientes imunodeprimidos (com comprometimento
do sistema imune).

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum
outro medicamento.

Não use o medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Paclitaxel – Glenmark

A frequência e a gravidade dos eventos adversos são geralmente
similares entre os pacientes que receberam paclitaxel para o
tratamento do câncer de ovário, mama, carcinoma de não-pequenas
células de pulmão ou sarcoma de Kaposi. Entretanto, pacientes com
sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS podem sofrer com maior
frequência e gravidade toxicidade hematológica, infecções
(incluindo infecções oportunistas) e neutropenia febril. Estes
pacientes necessitam de menor intensidade de dose e de cuidados de
suporte.

Nos estudos clínicos, pacientes tratados com paclitaxel
apresentaram reações de hipersensibilidade, alterações
cardiovasculares (como, diminuição da frequência cardíaca,
diminuição da pressão arterial e alterações no eletrocardiograma),
neuropatia (doença do sistema nervoso), sintomas gastrointestinais
(como náuseas, vômitos, diarreia e mucosite), dores musculares,
dores articulares, queda de cabelo, alterações no fígado, reações
no local da injeção e reações adversas relacionadas à medula óssea,
como alterações das células brancas do sangue, trombocitopenia,
anemia, infecções e hemorragia.

Como resultado da reação de hipersensibilidade, você poderá
apresentar alterações transitórias na pele e ou edema, e em uma
menor frequência poderá apresentar alterações nas unhas.

Raramente, você poderá apresentar reações pulmonares e
anormalidades cutâneas, como erupção, prurido e síndrome de
Stevens-Johnson.

A frequência dos eventos adversos listada abaixo é
definida usando o seguinte:

• Muito comum (≥ 10%);
• Comum (≥ 1%, lt; 10%);
• Incomum (≥ 0,1%, lt; 1%);
• Raro (≥ 0,01%, lt; 0,1%);
• Muito raro (lt; 0,01%);
• Não conhecido (não pode ser estimado com base nos dados
  disponíveis).

Infecções e infestações:

Muito comum:

Infecção.

Incomum:

Choque séptico.

Raro:

Pneumonia, sepse.

Desordens do sangue e do sistema linfático:

Muito comum:

Mielossupressão, neutropenia, anemia, trombocitopenia,
leucopenia, febre, sangramento.

Raro:

Neutropenia febril.

Muito raro:

Leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásica.

Desordens do sistema imunológico:

Muito comum:

Reações menores de hipersensibilidade (principalmente
vermelhidão e erupção cutânea).

Incomum:

Reações significantes de hipersensibilidade requerendo
tratamento (exemplo: hipotensão, edema angioneurótico, desconforto
respiratório, urticária generalizada, edema, dor nas costas,
calafrios).

Raro:

Reações anafiláticas (seguida de morte).

Muito raro:

Choque anafilático.

Desordens no metabolismo e nutrição:

Muito rara:

Anorexia.

Não conhecido:

Síndrome de lise tumoral.

Desordens psiquiátricas:

Muito raro:

Estado de confusão.

Desordens do sistema nervoso:

Muito comum:

Neurotoxicidade (principalmente: neuropatia periférica).

Raro:

Neuropatia motora (com fraqueza menor distal resultante).

Muito raro:

Neuropatia autonômica (resultando em íleo paralítico e
hipotensão ortostática), epilepsia do tipo grande mal, convulsões,
encefalopatia, tontura, dor de cabeça, ataxia.

Desordens nos olhos:

Muito raro:

Distúrbios reversíveis do nervo óptico e/ou visuais (escotomas
cintilantes) particularmente em pacientes que tenham recebido doses
maiores que as recomendadas, fotopsia, embaçamento visual.

Não conhecido:

Edema macular.

Desordens no ouvido e labirinto:

Muito raro:

Perda da audição, tinitus vertigem, ototoxicidade.

Desordens cardíacas:

Muito comum:

ECG anormal.

Comum:

Bradicardia.

Incomum:

Cardiomiopatia, taquicardia ventricular assintomática,
taquicardia com bigeminismo, bloqueio AV e síncope, infarto do
miocárdio.

Muito raro:

Fibrilação atrial, taquicardia supraventricular.

Desordens vasculares:

Muito comum:

Hipotensão.

Incomum:

Hipertensão, trombose, tromboflebite.

Muito raro:

Choque.

Desordens respiratórias, torácicas e do
mediastino:

Raro:

Dispneia, efusão pleural, insuficiência respiratória, pneumonia
intersticial, fibrose pulmonar, embolia pulmonar.

Muito raro:

Tosse.

Desordens gastrointestinais:

Muito comum:

Náusea, vômito, diarreia, inflamação mucosal (mucosite).

Raro:

Obstrução intestinal, perfuração intestinal, colite isquêmica,
pancreatite.

Muito raro:

Trombose mesentérica, colite pseudomembranosa, esofagite,
constipação, ascite (barriga d’água).

Desordens hepato-biliares:

Muito raro:

Necrose hepática (seguida de morte), encefalopatia hepática
(seguida de morte).

Desordens do tecido subcutâneo e da pele:

Muito comum:

Alopecia.

Comum:

Alterações transientes e leves na pele e unhas.

Raro:

Prurido, erupção cutânea, eritema, flebite, celulite, esfoliação
da pele, necrose e fibrose, radiation recall.

Muito raro:

Síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica, eritema
multiforme, dermatite esfoliativa, urticária, onicólise (pacientes
em tratamento devem usar protetor solar nas mãos e nos pés).

Não conhecido:

Esclerodermia, lupus eritematoso cutâneo.

Desordens musculo-esqueléticas, nos ossos e tecidos de
conexão:

Muito comum:

Artralgia, mialgia.

Não conhecido:

Lupus eritematoso sistêmico.

Desordens gerais e condições do local da
administração:

Comum:

Reações no local da injeção (incluindo edema, dor, eritema,
endurecimento localizados, o extravasamento pode resultar em
celulite).

Raro:

Astenia, mal estar, pirexia, desidratação, edema.

Investigações:

Comum:

Elevação grave no AST (SGOT), elevação grave na fosfatase
alcalina.

Incomum:

Elevação grave na bilirrubina.

Raro:

Aumento da creatinina no sangue.

Informe ao seu médico ou farmacêutico o aparecimento de
reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à
empresa através do seu serviço de atendimento.

População Especial do Paclitaxel – Glenmark

Uso em crianças

A segurança e a eficácia de paclitaxel em pacientes pediátricos
não foram estabelecidas. Em um estudo clínico conduzido com
crianças, ocorreram casos de toxicidade do sistema nervoso central
(SNC).

Uso em idosos

Pacientes idosos podem apresentar com maior frequência eventos
cardíacos, neuropatia e diminuição da função da medula óssea.

Gravidez

Paclitaxel poderá causar danos ao feto quando administrado
durante a gestação.

Mulheres em idade reprodutiva devem evitar a gravidez durante a
terapia com o paclitaxel.

Se paclitaxel for utilizado durante a gestação ou se a paciente
ficar grávida enquanto em tratamento com a droga, a paciente deverá
ser informada sobre os perigos potenciais.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas
sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de
suspeita de gravidez.

Lactação – mulheres que estejam amamentando

Recomenda-se a interrupção da amamentação enquanto durar a
terapia com paclitaxel.

Composição do Paclitaxel – Glenmark

Apresentações

Paclitaxel é apresentado na forma farmacêutica de solução
injetável. Cada frasco-ampola de 25 mL ou 50 mL contém 150 mg ou
300 mg de paclitaxel, respectivamente. Cada mL da solução, estéril
e não-pirogênica, contém 6 mg de paclitaxel.

É apresentado em embalagem contendo 1 frasco-ampola.

Uso intravenoso.

Uso adulto.

Composição

Cada frasco-ampola de paclitaxel de 25 mL
contém:

*Álcool etílico e óleo de rícino polioxietilado.

Cada frasco-ampola de paclitaxel de 50 mL
contém:

*Álcool etílico e óleo de rícino polioxietilado.

Superdosagem do Paclitaxel – Glenmark

Não existe antídoto conhecido que possa ser utilizado em caso de
superdose. As complicações principais de uma superdose consistem em
depressão da medula óssea, toxicidade neurológica e inflamação da
mucosa. A superdosagem em pacientes pediátricos pode estar
associada com a toxicidade aguda ao etanol.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Paclitaxel –
Glenmark

Cisplatina

Em estudos clínicos combinados, a mielossupressão foi mais
acentuada e o clearance do paclitaxel (substância ativa) foi
reduzido em cerca de 20% quando se administrou paclitaxel
(substância ativa) após a cisplatina, comparativamente a paclitaxel
(substância ativa) administrado antes da cisplatina.

Substratos, Indutores, Inibidores do Citocromo P450 2C8
e 3A4

O metabolismo de paclitaxel (substância ativa) é catalisado pelo
citocromo P450, isoenzimas CYP2C8 e CYP3A4. Deve-se ter cuidado
quando da administração de paclitaxel (substância ativa)
concomitantemente com conhecidos substratos, indutores
(ex. rifampicina, carbamazepina, fenitoína, enfavirenz,
nevirapina) ou inibidores (ex. eritromicina, fluxetina,
genfibrozil) do citocromo P450, isoenzimas CYP2C8 e CYP3A4.

Doxorrubicina

Efeitos relacionados a administração sequencial, caracterizados
por episódios mais acentuados de neutropenia e estomatite foram
observados com o uso combinado de paclitaxel (substância ativa) e
doxorrubicina quando se administrou paclitaxel (substância ativa)
antes da doxorrubicina e por períodos de infusão mais longos do que
os recomendados. Os níveis plasmáticos de doxorrubicina (e de seu
metabólito ativo doxorrubicinol) podem aumentar quando paclitaxel
(substância ativa) e doxorrubicina são utilizados em combinação.
Entretanto, dados de um estudo utilizando doxorrubicina in bolus e
infusão de paclitaxel (substância ativa) por 3 horas não mostraram
efeitos sequenciais nos padrões de toxicidade.

Outras interações

Há um risco aumentado de doença sistêmica fatal por vacina com o
uso concomitante com vacinas vivas. Vacinas vivas não são
recomendadas em pacientes imunodeprimidos.

Ação da Substância Paclitaxel – Glenmark

Resultados da eficácia

Carcinoma de ovário

Terapia de primeira linha:

A segurança e eficácia do paclitaxel acompanhado por cisplatina
em pacientes com carcinoma de ovário avançado e sem quimioterapia
prévia foram avaliadas em 2 estudos FASE III multicêntricos,
randomizados e controlados.

Em um estudo do intergrupo conduzido pela Organização Europeia
de Pesquisa e Tratamento de Câncer que envolvem o Grupo Escandinavo
Nocova, o Instituto Nacional de Câncer do Canadá e o Grupo Escocês,
680 pacientes com estágio da doença II_B–C, III, ou IV
(ressecção ampla ótima ou não ótima) receberam infusão de
paclitaxel 175 mg/m em um período de 3 horas seguida por cisplatina
75 mg/m (Tc) ou ciclofosfamida 750 mg/ m seguidos por cisplatina 75
mg/m (Cc) por uma mediana de seis ciclos.

Embora o protocolo permitisse uma terapia adicional, somente 15%
dos pacientes receberam ambas as drogas por nove ou mais ciclos. Em
um estudo conduzido pelo Grupo de Oncologia Ginecológica (GOG), 410
pacientes com Estágio III ou IV da doença (gt; 1 cm de doença
residual após laparotomia para estadiamento ou metástase à
distância) receberam infusão de paclitaxel 135 mg/m num período de
24 horas seguido por cisplatina 75 mg/m ou, senão ciclofosfamida
750 mg/m seguido por cisplatina 75 mg/m por 6 ciclos.

Em ambos os estudos, pacientes tratados com paclitaxel em
combinação com cisplatina tiveram um taxa de resposta
significativamente maior, um tempo maior para progressão e um tempo
de sobrevida maior, comparado com a terapia padrão. Estas
diferenças também foram significativas para o subgrupo de pacientes
no estudo do Intergrupo com doença não otimamente ressecada, embora
o estudo não tenha sido totalmente capacitado para análise de
subgrupo (Tabelas 1 e 2).

O perfil de eventos adversos para os pacientes que receberam
paclitaxel, em combinação com cisplatina nestes estudos, foi
qualitativamente consistente com o que foi observado na análise dos
dados dos 812 pacientes tratados unicamente com paclitaxel em 10
estudos clínicos.

Terapia de segunda linha:

Dados de cinco estudos clínicos fase I e II (189 pacientes), um
estudo de FASE III multicêntrico, randomizado (407 pacientes),
assim como a análise dos dados de mais de 300 pacientes envolvidos
em um programa de tratamento de um centro de referência foram
usados para sustentar o uso de paclitaxel nos pacientes que tiveram
falha inicial ou subsequente da quimioterapia para carcinoma de
ovário metastático.

Dois dos estudos FASE II (92 pacientes) utilizaram uma dose
inicial de 135 a 170 mg/ m na maioria dos pacientes (gt; 90%), que
receberam infusão contínua num período de 24 horas. As taxas de
resposta destes dois estudos foram 22% (lC de 95%: 11 a 37%) e 30%
(lC de 95%: 18 a 46%) com um total de 6 respostas completas e 18
parciais em 92 pacientes. A duração mediana da resposta global
nestes dois estudos medidos no primeiro dia do tratamento foi de
7,2 meses (faixa: 3,5-15,8 meses) e 7,5 meses (faixa: 5,3-17,4
meses), respectivamente.

A sobrevida mediana foi de 8,1 meses (faixa: 0,2-36,7 meses) e
15,9 meses (faixa: 1,8-34,5+ meses).

O estudo de FASE III teve um desenho bi-fatorial e comparou a
eficácia e segurança do paclitaxel, administrado em 2 diferentes
doses (135 ou 175 mg/m2) e programações (3 ou 24 horas de
infusão).

A taxa de resposta global para 407 pacientes foi 16,2% (95% lC:
12,8 a 20,2%), com 6 respostas completas e 60 respostas parciais. A
duração da resposta medida no primeiro dia de tratamento foi de 8,3
meses (faixa: 3,2-21,6 meses).

O tempo mediano da progressão foi de 3,7 meses (faixa: 0,1+-
25,1+ meses). A sobrevida mediana foi de 11,5 meses (faixa:
0,2-26,3+ meses). As taxas de resposta, a sobrevida mediana e o
tempo mediano de progressão para os 4 braços estão na tabela a
seguir.

Análises foram realizadas conforme planejado no desenho do
estudo bi-fatorial descrito no protocolo, comparando as duas doses
(135 ou 175 mg/m ), independentemente do esquema (3 ou 24 horas) e
os dois esquemas indepentemente da dose.

Os pacientes que receberam a dose de 175 mg/ m tiveram uma taxa
de resposta similar aos que receberam a dose de 135 mg/m 18% vs.
14% (p=0,28). Não foi detectada nenhuma diferença na taxa de
resposta quando comparado o período de infusão de 3 horas com o
período de 24 horas: 15% vs.17% (p=0,50).

Pacientes que receberam a dose de 175 mg/m de paclitaxel tiveram
um maior tempo de progressão do que aqueles que receberam a dose de
135 mg/ m de paclitaxel: mediana de 4,2 contra 3,1 meses (p= 0,03).
O tempo mediano de progressão para os pacientes que receberam
infusão de 3 horas contra 24 horas foi de 4,0 meses contra 3,7
meses, respectivamente.

A sobrevida mediana foi de 11,6 meses em pacientes que receberam
dose de 175 mg/m de paclitaxel e 11,0 meses em pacientes que
receberam a dose de 135 mg/m (p=0,92). A sobrevida mediana foi de
11,7 meses em pacientes que receberam infusão de paclitaxel em um
período de 3 horas de infusão e 11,2 meses em pacientes que
receberam infusão em um período de 24 horas (p=0,91).

Estas análises estatísticas devem ser vistas com cautela devido
às múltiplas comparações realizadas. Paclitaxel permaneceu eficaz
em pacientes que desenvolveram resistência à terapia com platina
(definido como tumor progressivo ou reincidência do tumor dentro de
6 meses após conclusão de terapia com platina), com taxas de
respostas de 14% na FASE III e 31% nas Fases I e II dos estudos
clínicos.

O perfil dos eventos adversos neste estudo FASE III foi
consistente com aquele observado na análise de dados dos 812
pacientes tratados em 10 estudos clínicos. Os resultados deste
estudo randomizado suportam o uso de paclitaxel nas doses de 135 a
175 mg/m , administrados por infusão intravenosa num período de 3
horas. Estas doses administradas por infusão num período de 24
horas demonstraram maior toxicidade. Entretanto, o estudo não tinha
poder suficiente para avaliar se uma determinada dose e esquema
produziram eficácia superior. 

Câncer de mama

Terapia Adjuvante

Um estudo Intergrupo de FASE III (Cancer and Leukemia Group B
[CALGB], Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG], North
Central Cancer Treatment Group [NCCTG] e o Southwest Oncology Group
[SWOG]) randomizou 3170 pacientes com carcinoma de mama linfonodo
positivo para terapia adjuvante com paclitaxel ou sem quimioterapia
adicional após quatro ciclos de doxorrubicina e ciclofosfamida
(AC).

Esteestudo multicêntrico foi conduzido em mulheres com
linfonodos histologicamente positivos após mastectomia ou
mastectomia segmentada e dissecação linfonodal O estudo fatorial 3
x 2 foi projetado para avaliar a eficácia e segurança de três
níveis diferentes de doses de doxorrubicina (A) e para avaliar o
efeito da adição de paclitaxel administrado após o término da
terapia (AC).

Após estratificação do número de linfonodos positivos (1-3, 4-9,
ou 10+), os pacientes foram randomizados para receber 600
mg/m² de ciclofosfamida e doxorrubicina na dose de 60
mg/m (no dia 1), 75 mg m² (em duas doses divididas nos
dias 1 e 2) ou 90 mg/ m² (em duas doses divididas nos
dias 1 e 2 com suporte profilático de G-CSF e ciprofloxacina) a
cada 3 semanas por quatro ciclos e paclitaxel 175 mg m2 com infusão
de 3 horas a cada 3 semanas por quatro ciclos adicionais ou sem
quimioterapia adicional. Os pacientes com tumores positivos para
receptores hormonais receberam tratamento subsequente com
tamoxifeno (20 mg por dia por 5 anos); pacientes que passaram por
mastectomia segmentada antes do início do estudo, receberam
tratamento radioterápico na mama após a recuperação das toxicidades
relacionadas ao tratamento.

Por ocasião desta análise, o acompanhamento mediano foi de 30,1
meses. Dos 2066 pacientes com receptor hormonal positivo, 93%
receberam tamoxifeno. As análises primárias de sobrevida livre de
doença e sobrevida global empregaram modelos Cox multivariados, nos
quais incluíram os seguintes fatores: administração de paclitaxel,
dose de doxorrubicina, número de linfonodos positivos, tamanho do
tumor, menopausa e presença de receptores de estrogênio.

Baseado no modelo de sobrevida livre de doença, os pacientes que
receberam tratamento AC seguido por paclitaxel e tiveram uma
redução de 22% no risco de recorrência da doença comparado aos
pacientes randomizados com apenas o tratamento AC (Razão de risco
[HR] = 0,78, 95% IC 0,67-0,91, p=0,0022). Os pacientes também
tiveram uma redução de 26% no risco de morte (HR = 0,74, 95% IC
0,60- 0,92, p=0,0065).

Para sobrevida livre de doença e sobrevida global, os valores de
p não foram ajustados para análises intermediárias. O aumento da
dose de doxorrubicina acima de 60 mg/ m² não alterou o
efeito na sobrevida livre de doença ou na sobrevida global.

Análise dos subgrupos

Os subgrupos foram definidos através de variáveis de importância
prognóstica conhecida no carcinoma de mama, incluindo número de
linfonodos positivos, tamanho do tumor, status dos receptores
hormonais e status da menopausa.

Estas análises devem ser interpretadas com cuidado, uma vez que
o achado mais seguro é o resultado do estudo global.

Em geral, uma redução do risco similar à redução global foi
observada com paclitaxel, tanto para a sobrevida livre de doença
quanto para a sobrevida global em todos os maiores subgrupos com
apenas uma exceção, pacientes com tumores com receptores hormonais
positivos apresentaram uma menor redução no risco (HR =0,92) para
sobrevida livre de doença com paclitaxel do que outros grupos.

Os resultados de análises do subgrupo estão demonstrados
na tabela a seguir

As análises retrospectivas dos subgrupos sugerem que o efeito
benéfico do paclitaxel foi claramente estabelecido em subgrupos
receptores-negativos, mas o beneficio em pacientes
receptores-positivos ainda não está claro. Em relação à menopausa,
o benefício do paclitaxel é consistente (vide Tabela 4).

O perfil dos eventos adversos para pacientes que receberam
paclitaxel após terapia AC foi consistente com o observado na
análise dos dados dos 812 pacientes tratados apenas com paclitaxel
em 10 estudos clínicos.

Após falha da quimioterapia inicial

Dados de 83 pacientes avaliados em 3 estudos abertos FASE II e
de 471 pacientes incluídos em um estudo randomizado FASE III foram
utilizadas para sustentar o uso de paclitaxel em pacientes com
carcinoma de mama metastático.

Estudos FASE II abertos:

Dois estudos foram conduzidos com 53 pacientes previamente
tratados com no máximo um regime quimioterápico anterior. O
paclitaxel foi administrado nestes dois estudos com infusão de
24 horas com doses iniciais de 250 mg m2 (com suporte G-CSF)
ou 200 mg/ m².

As taxas de respostas foram 57% (95% IC: 37 a 75%) e 52% (95%
IC: 32 a 72%), respectivamente. O terceiro estudo FASE II foi
conduzido em pacientes pré-tratados extensivamente que apresentaram
falha na terapia com medicamentos da classe das antraciclinas que
tinham recebido um mínimo de dois regimes de quimioterapia para o
tratamento de doença metastática. A dose de paclitaxel foi de 200
mg/m2 com infusão de 24 horas de suporte G-CSF. Nove dos 30
pacientes apresentaram uma resposta parcial, para uma taxa de
resposta de 30 % (95% IC: 15 a 50%).

Estudo FASE III randomizado:

Este estudo multicêntrico foi conduzido em pacientes previamente
tratados com um ou dois regimes quimioterápicos. Os pacientes foram
randomizados para receber paclitaxel na dose de 175
mg/m² ou 135 mg/m² administrados num
período de infusão de 3 horas. Em 471 pacientes envolvidos na
pesquisa, 60% apresentaram doenças sintomáticas com estado de
desempenho insuficiente por ocasião do início do estudo
(performance status) e 73% pacientes apresentavam metástase
visceral.

Estes pacientes apresentavam falha na quimioterapia anterior
tanto no tratamento adjuvante (30%), como para a doença metastática
(39%) ou a ambos (31%). Sessenta e seis por cento dos pacientes
apresentavam exposição prévia a medicamentos da classe das
antraciclinas e 23% deles apresentavam resistência considerável da
doença à esta classe de agentes.

A taxa de resposta global para os 454 pacientes avaliáveis foi
de 26% (95% IC: 22 a 30%), com 17 respostas completas e 99
respostas parciais. A duração mediana da resposta avaliada desde o
primeiro dia de tratamento foi de 8,1 meses (faixa: 3,4–18,1meses).
No total de 471 pacientes, o tempo mediano de progressão foi de 3,5
meses (faixa: 0,03–17,1 meses). A sobrevida mediana foi de 11,7
meses (faixa: 0-18,9 meses).

As taxas de resposta, sobrevida mediana e tempo mediano de
progressão para os 2 braços do estudo estão demonstrados na tabela
a seguir

O perfil dos eventos adversos dos pacientes que receberam apenas
paclitaxel no estudo FASE III foi consistente com o perfil
observado na análise de dados dos 812 pacientes tratados em 10
estudos clínicos.

Terapia de primeira linha em câncer avançado ou
metastático de mama, em combinação com trastuzumabe, em pacientes
com super expressão do HER-2 em níveis de 2+ e 3+ como determinado
por imuno-histoquímica

Há evidências suficientes de que a eficácia observada com a
combinação de trastuzumabe e paclitaxel na terapia de primeira
linha da doença metastática resulta de uma contribuição
significativa tanto do trastuzumabe quanto do paclitaxel.

Os benefícios superam os riscos desta terapia em pacientes com
câncer de mama metastático com super expressão de HER2. Isso é
demonstrado através de uma melhora significativa na eficácia em
comparação ao paclitaxel isolado e aos dados históricos sobre o
agente isolado trastuzumabe.

Todos os subgrupos clinicamente estudados pareceram se
beneficiar do tratamento com a associação do trastuzumabe em termos
de taxa de resposta tumoral e tempo para a progressão da doença.
Entretanto, os pacientes que têm um escore de 3+ de super expressão
de HER-2 apresentaram maior benefício que aqueles que têm um escore
de 2+.

Câncer de Não-pequenas Células do Pulmão
(CNPCP)

Em estudo Fase III, aberto, randomizado e conduzido pelo ECOG,
599 pacientes foram randomizados com paclitaxel (T) na dosagem de
135 mg/m² com infusão de 24 horas em combinação com
cisplatina (c) 75 mg/m2, com paclitaxel (T) na dosagem de 250
mg/m² com infusão de 24 horas em combinação com
cisplatina (c) 75 mg/m² com suporte G-CSF, ou
cisplatina (c) 75 mg/m² no dia 1, seguido por etoposídeo
(VP) 100 mg/m² nos dias 1, 2, e 3 (controle).

As taxas de resposta, o tempo mediano para progressão, a
sobrevida mediana e as taxas de 1 ano de sobrevida estão descritos
na tabela a seguir. Os valores de p fornecidos não foram ajustados
para múltiplas comparações. Houve diferenças estatisticamente
significativas a favor de cada um dos braços de paclitaxel +
cisplatina, para a taxa de resposta e tempo de progressão da
doença.

Não houve diferenças estatisticamente significativas na
sobrevida entre o braço paclitaxel + cisplatina e o braço
cisplatina + etoposídeo.

No estudo ECOG, o questionário da Avaliação Funcional da Terapia
de Câncer do Pulmão (FACT-L) teve sete sub- escalas que mediram a
avaliação subjetiva do tratamento. Das sete, a sub-escala dos
sintomas específicos do câncer de pulmão favoreceu o braço
paclitaxel 135 mg/m² (24 horas) + cisplatina, comparado
ao braço cisplatina + etoposídeo. Para todos os outros fatores, não
houve diferença entre os grupos de tratamento.

O perfil dos eventos adversos dos pacientes que receberam
paclitaxel em combinação com cisplatina no estudo em geral foi
consistente com o perfil observado na análise de dados dos 812
pacientes tratados apenas com paclitaxel, em 10 estudos clínicos
realizados.

Sarcoma de Kaposi Relacionado à AIDS

Dados de dois estudos abertos FASE II suportam o uso de
paclitaxel como segunda linha de tratamento em pacientes com
sarcoma de Kaposi Relacionado à AIDS. Cinquenta e nove dos 85
pacientes envolvidos nestes estudos receberam previamente terapia
sistêmica, incluindo Interferon Alfa (32%), DaunoXome (31%),
DOXIL(2%) e quimioterapia com doxorrubicina ( 42%), sendo que 64 %
haviam recebido medicamentos da classe das antraciclinas. Oitenta e
cinco por cento dos pacientes pré-tratados progrediram ou não
toleraram a terapia sistêmica prévia.

No estudo CA 139-174, os pacientes receberam paclitaxel 135
mg/m² com infusão de 3 horas a cada 3 semanas
(intensidade da dose pretendida 45 mg/m /semana). Os pacientes
receberam 155 mg/m² e 175 mg/m² em ciclos
subsequentes, caso nenhuma toxicidade dose limitante fosse
observada.

Fatores de crescimento hematopoiético não foram utilizados
inicialmente. No estudo CA 139-281 os pacientes receberam
paclitaxel 100 mg/m² com infusão de 3 horas a cada 2
semanas (intensidade da dose pretendida 50 mg/m /semana). Neste
estudo os pacientes poderiam receber suporte hematopoiético antes
de iniciar a terapia com paclitaxel, ou este suporte poderia ser
iniciado como indicado; a dose de paclitaxel não foi aumentada. A
intensidade da dose de paclitaxel utilizado nesta população foi
menor do que a intensidade da dose recomendada para outros tumores
sólidos.

Todos os pacientes apresentavam doenças disseminadas e de baixo
risco. Aplicando os critérios da escala (ACTG) para os pacientes
submetidos à terapia sistêmica prévia, 93 % eram de baixo risco em
relação à extensão da doença (T1), 88 % com a contagem de CD4
lt;200 células/mm3 (I1) e considerando respectivas doenças
sistêmicas 97 % apresentavam baixo risco (S1).

Todos os pacientes no estudo CA 139-174 apresentavam um status
do desempenho Karnofsky de 80 ou 90 no valor basal; no estudo CA
139-281, havia 26 (46%) pacientes com um status do desempenho
Karnofsky de 70 ou pior no valor basal.

Embora a intensidade da dose planejada em dois estudos tenha
sido ligeiramente diferente (45 mg/m²/semana no estudo
CA 139-174 e 50 mg/m²/semana no estudo CA 139-281), a
intensidade da dose administrada foi de 38-39 mg/m²/
semana em ambos estudos, com uma variação similar (20-24 a
51-61).

Eficácia

A eficácia do paclitaxel foi avaliada através da resposta
tumoral cutânea, de acordo com os critérios da Emenda da ACTG e
também através da busca de evidências de benefícios clínicos aos
pacientes em 6 domínios de sintomas e/ou condições que estivessem
comumente relacionadas ao sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS.

Resposta tumoral cutânea

O objetivo da taxa de resposta era de 59% (95% IC: 46% a 72%)
(35 de 59 pacientes) em pacientes com terapia sistêmica prévia. As
respostas cutâneas foram primariamente definidas como rebaixamento
de mais de 50% das lesões previamente levantadas.

O tempo mediano de resposta foi de 8,1 semanas e a duração
mediana da resposta medida no primeiro dia de tratamento foi de
10,4 meses (95% IC: 7,0 a 11,0 meses) para os pacientes que
previamente receberam terapia sistêmica. O tempo mediano de
progressão foi de 6,2 meses (95% lC: 4,6 a 8,7 meses).

Benefícios Clínicos Adicionais

A maioria dos dados dos pacientes beneficiados foi avaliada
retrospectivamente (planos para esta análise não foram incluídos
nos protocolos dos estudos). No entanto, as descrições clínicas e
fotográficas indicaram benefícios claros em alguns pacientes,
incluindo melhora da função pulmonar em pacientes com
comprometimento pulmonar, melhora na deambulação, resolução de
úlceras e diminuição de necessidade de analgésicos em pacientes com
Sarcoma de Kaposi nos pés e melhora de lesões faciais e edema em
pacientes com SK na face, extremidades e genitália.

Segurança

O perfil dos eventos adversos apresentados pelos pacientes com
AIDS avançada ou de baixo risco de Sarcoma de Kaposi relacionado à
AIDS que receberam paclitaxel foi, em geral, semelhante ao
observado na análise de dados dos 812 pacientes com tumores
sólidos.

Nos pacientes imunossuprimidos, entretanto, é recomendada uma
menor intensidade de dose de paclitaxel e terapia de apoio,
incluindo fatores de crescimento hematopoiético em pacientes com
neutropenia grave. Pacientes com Sarcoma de Kaposi relacionado à
AIDS podem apresentar toxicidade hematológica mais severa do que em
pacientes com tumores sólidos.

Características Farmacológicas

O paclitaxel possui atividade antitumoral.

Mecanismo de ação

O paclitaxel é um novo agente antimicrotúbulo que promove a
agregação dos microtúbulos a partir dos dímeros de tubulina. Ele
estabiliza os microtúbulos prevenindo a despolimerização,
resultando na inibição da dinâmica normal de reorganização da rede
de microtúbulos essencial para as funções celulares. O paclitaxel
também induz a formação anormal ou feixe de microtúbulos
durante o ciclo celular e múltiplos ásteres de microtúbulos durante
a mitose.

Farmacocinética

A farmacocinética do paclitaxel foi avaliada em uma série de
doses, até 300 mg/m², e esquemas de infusão, variando de
3 a 24 horas e demonstrou ser não-linear e saturável com um aumento
desproporcionalmente grande dos valores de concentração máxima
(C_máx) e área sob a curva (AUC) com o aumento da dose,
acompanhado por uma diminuição aparente, relacionada à dose, do
clearance corpóreo total.

Após a administração intravenosa, o paclitaxel mostra um
declínio bifásico das concentrações plasmáticas. O declínio rápido
inicial representa a distribuição para os compartimentos
periféricos e a eliminação da droga. A última fase deve-se, em
parte, a um efluxo relativamente lento do paclitaxel do
compartimento periférico. Em pacientes tratados com doses de 135 e
175 mg/m² administrados por infusões de 3 e 24 horas, a
meia-vida final média variou de 13,1 a 52,7 horas e o clearance
corpóreo total variou de 12,2 a 23,8 L/h/m . O volume médio de
distribuição no estado de equilíbrio variou de 198 a 688 L/m ,
indicando uma distribuição extravascular extensa e/ou ligação do
paclitaxel aos tecidos.

A variabilidade na exposição sistêmica do paclitaxel, avaliada
pela AUC_(o-oo) para ciclos de tratamento sucessivos é
mínima; não há evidências de acúmulo do paclitaxel quando
administrado em múltiplos ciclos de tratamento.

Distribuição

Em média, 89% da droga encontra-se ligada às proteínas séricas;
a presença de cimetidina, ranitidina, dexametasona ou difenidramina
não altera a taxa de ligação protéica do paclitaxel.

Metabolismo

Estudos in vitro com microssomos hepáticos humanos e
pedaços de tecidos demonstraram que o paclitaxel é metabolizado
fundamentalmente ao 6α-hidroxipaclitaxel pelo citocromo P450
isoenzima CYP2C8; e a dois metabólitos menores, o
3-p-hidroxipaclitaxel e o 6α,3′-p-diidroxipaclitaxel pelo
CYP3A4. In vitro, o metabolismo do paclitaxel a
6α-hidroxipaclitaxel foi inibido por vários agentes. O efeito da
disfunção renal sobre a disposição do paclitaxel não foi
estudado.

Excreção

Após administração intravenosa de doses de 15 a 275
mg/m² de paclitaxel por 1, 6 ou 24 horas de infusão, os
valores médios de recuperação urinária cumulativa da droga
inalterada variaram de 1,3% a 12,6% da dose. Isto indica um
clearance não-renal extenso de paclitaxel. Em 5 pacientes
que receberam doses radio marcadas de 225 ou 250 mg/m²
de paclitaxel por infusão de 3 horas, 14% da radioatividade foi
recuperada na urina e 71% foi excretada nas fezes em 120 horas. A
recuperação total da radioatividade variou de 56% a 101% da dose. O
paclitaxel representou uma média de 5% da radioatividade recuperada
nas fezes, enquanto que os metabólitos, principalmente o
6α-hidroxipaclitaxel, responderam pelo restante.

Insuficiência Hepática

A disposição e toxicidade da infusão de 3 horas de paclitaxel
foi avaliada em 35 pacientes com variados graus de função hepática.
Em comparação com os pacientes com bilirrubina normal, a exposição
plasmática ao paclitaxel em pacientes com nível de bilirrubina
sérica anormal menor ou igual a 2 vezes o limite superior da
normalidade (LSN), que receberam 175 mg/m², foi
aumentada, mas não com aumento aparente na frequência ou severidade
da toxicidade.

Em cinco pacientes com nível de bilirrubina sérica total maior
que 2 vezes LSN, houve uma incidência maior estatisticamente não
significativa de mielossupressão grave, mesmo com dose reduzida
(110 mg/m2), mas não foi observado aumento na exposição
plasmática.

Cuidados de Armazenamento do Paclitaxel –
Glenmark

Mantenha o produto em sua embalagem original, sob temperatura
entre 2°C e 8°C, protegido da luz. Conservado nessas condições pode
haver precipitação de cristais do produto. Esta condição é
reversível mediante uma leve agitação e permitindo que o produto
alcance a temperatura ambiente. Se a turbidez não desaparecer com a
temperatura ambiente, descartar o frasco.

Uma vez abertos, os frascos-ampola de paclitaxel se mantém
estáveis por 30 dias, se mantidos sob temperaturas de 2°C a 30°C e
em seus cartuchos originais para proteger da luz.

As soluções diluídas em cloreto de sódio a 0,9% são física e
quimicamente estáveis por até 48 horas em temperatura ambiente
(entre 15°C e 30°C), devendo as infusões serem concluídas neste
período de tempo. O paclitaxel diluído nas demais soluções é
estável por até 24 horas em temperatura ambiente (abaixo de 25°C),
protegida da luz.

Paclitaxel concentrado para injeção possui prazo de validade de
24 meses a partir da data de fabricação.

As soluções diluídas não devem ser refrigeradas.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

Paclitaxel concentrado para injeção é uma solução incolor a
levemente amarelada, límpida e livre de partículas estranhas em
suspensão.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Paclitaxel – Glenmark

MS 1.1013.0234

Farmacêutica Responsável:

Valéria Medeiros Miqueloti
CRF/SP nº 51.263

Fabricado por:

Laboratórios IMA S.A.I.C.
Ciudad Buenos Aires
Argentina

Embalado por:

Glenmark Generics S.A.
Buenos Aires – Argentina

Registrado por:

Glenmark Farmacêutica Ltda.
São Paulo, Brasil.
CNPJ 44.363.661/0001-57

Importado e distribuído por:

Glenmark Farmacêutica Ltda.
Rua Edgar Marchiori, 255
Vinhedo, SP
CNPJ nº 44.363.661/0005-80

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.

Paclitaxel-Glenmark, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.