Orkambi

Orkambi^® não deve ser utilizado em pacientes que não
apresentam duas cópias da mutação F508del no gene CFTR.

Não se sabe se Orkambi^® é seguro e eficaz em crianças
abaixo de 6 anos de idade.

Como o Orkambi funciona?

A fibrose cística é uma doença que atinge pacientes portadores
de uma mutação que afeta o gene de uma proteína chamada reguladora
da condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR), que
desempenha um papel importante na regulação do fluxo de muco nos
pulmões. As pessoas com mutações específicas no gene CFTR produzem
uma proteína CFTR anormal.

Orkambi^® contém duas substâncias ativas, lumacaftor e
ivacaftor, que atuam em conjunto para melhorar a função da proteína
CFTR anormal em pacientes que apresentam as duas cópias da mutação
F508del em seu gene CFTR. Lumacaftor aumenta a quantidade
disponível de CFTR, e ivacaftor ajuda a proteína anormal a
funcionar mais normalmente.

Ao tomar Orkambi^®, você pode notar que respira mais
facilmente, que você não adoece tão frequentemente e/ou que é mais
fácil ganhar peso.

Contraindicação do Orkambi

Não tome Orkambi^® se você for alérgico a lumacaftor,
ivacaftor ou a qualquer um dos componentes deste medicamento.

Como usar o Orkambi

Sempre utilize este medicamento exatamente como indicado pelo
seu médico. Fale com o seu médico se tiver dúvidas.

Orkambi^® deve ser tomado por via
oral.

Os comprimidos devem ser engolidos inteiros. Não mastigue,
divida ou dissolva os comprimidos.

Deve-se consumir uma refeição ou lanche contendo gorduras
imediatamente antes ou depois de tomar Orkambi^®.

É importante tomar Orkambi^® com alimentos que
contenham gorduras para obter os níveis corretos de medicamento no
seu organismo.

As refeições e lanches recomendados nas diretrizes de FC ou as
refeições recomendadas nas normas nutricionais padrão, contêm as
quantidades adequadas de gordura. Exemplos de refeições ou de
lanches que contêm gorduras são aqueles preparados com manteiga ou
óleos, ou que contêm ovos.

Exemplos de outros alimentos que contêm gorduras
são:

• Queijo, leite integral, laticínios de leite integral;
• Carnes, peixes ricos em gorduras;
• Abacate, homus, produtos à base de soja (tofu);
• Barras ou bebidas nutritivas.

Posologia do Orkambi

As recomendações posológicas de Orkambi^® são
fornecidas na Tabela 1.

Tabela 1: Recomendações posológicas para pacientes com 6
anos ou mais

Se você tiver problemas moderados ou graves com a função do seu
fígado, seu médico poderá diminuir a dose de Orkambi^®,
porque o seu fígado não eliminará Orkambi^® com a mesma
rapidez que as pessoas com uma função normal do fígado.

Problemas moderados do fígado

A dose pode ser reduzida para dois comprimidos de manhã e um
comprimido à noite.

Problemas graves do fígado

A dose pode ser reduzida para um comprimido a cada 12 horas.

Se você parar de tomar Orkambi^®

Você deve continuar tomando o medicamento de acordo com as
instruções do seu médico, mesmo que se sinta bem.

Se você tiver quaisquer dúvidas sobre o uso deste medicamento,
converse com seu médico ou farmacêutico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o
tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar
o Orkambi?

Tome a dose esquecida, com uma refeição rica em gorduras, se
tiverem decorrido menos de 6 horas desde a hora em que você
esqueceu-se de tomar a dose. Caso contrário, aguarde até à próxima
dose prevista, como você faria normalmente. Não tome uma dose
dobrada para compensar os comprimidos que se esqueceu de tomar.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Orkambi

Converse com o seu médico antes de tomar Orkambi^® se
tiver sido informado que apresenta uma doença do fígado, uma vez
que o médico poderá ajustar a dose de Orkambi^®.

Observaram-se exames de sangue anormais do fígado em algumas
pessoas em tratamento com Orkambi^®.

Converse imediatamente com o seu médico se tiver
qualquer um destes sintomas, que podem ser um sinal de problemas do
fígado:

• Dor ou desconforto na região superior direita do estômago
  (abdômen);
• Amarelamento da pele ou da parte branca dos olhos;
• Perda de apetite;
• Náuseas ou vômitos;
• Urina escura;
• Confusão.

O seu médico deverá realizar alguns exames de sangue para
verificar seu fígado antes de iniciar o tratamento e enquanto
estiver tomando Orkambi^®, especialmente durante o
primeiro ano. Foi observada uma piora da função hepática em pessoas
com doença hepática grave enquanto utilizavam Orkambi^®.
A piora da função hepática pode ser grave ou causar a morte. Fale
com o seu médico se você foi informado que tem uma doença hepática,
pois o seu médico poderá ajustar a dose de Orkambi®.

Eventos respiratórios, tais como falta de ar ou pressão no peito
foram observados em pacientes ao iniciar o tratamento com
Orkambi^®, especialmente em pacientes com função pulmonar
deficiente. Se você apresentar uma função pulmonar deficiente, o
seu médico pode monitorá-lo mais de perto quando iniciar o uso de
Orkambi^®.

Observou-se um aumento da pressão arterial em alguns pacientes
tratados com Orkambi^®. O seu médico poderá monitorar a
pressão arterial durante o tratamento com Orkambi^®.

Observou-se uma anomalia do cristalino do olho (catarata), sem
qualquer efeito na visão, em algumas crianças e adolescentes
tratados com Orkambi^® e com ivacaftor isolado (um dos
componentes de Orkambi^®).

O seu médico poderá realizar alguns exames oculares antes e
durante o tratamento com Orkambi^®.

Orkambi^® não deve ser utilizado em pacientes que não
apresentam duas cópias da mutação F508del no gene CFTR.

Orkambi^® não é recomendado em pacientes que foram
submetidos a um transplante de órgão.

Gravidez e amamentação

Se estiver grávida ou amamentando, se suspeitar estar grávida ou
planejando engravidar, consulte o seu médico antes de tomar este
medicamento. Se for possível, será melhor evitar o uso de
Orkambi^® durante a gravidez, e o seu médico ajudará a
decidir o que é melhor para você e para o seu filho.

Não se sabe se lumacaftor ou ivacaftor são detectados no leite
humano. Se planejar amamentar, consulte o seu médico antes de tomar
Orkambi^®. O seu médico decidirá se deve recomendar a
interrupção da amamentação ou a interrupção do tratamento com
Orkambi^®. O seu médico levará em consideração o
benefício da amamentação para a criança e o benefício do tratamento
para você.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar
máquinas

Os pacientes com tonturas enquanto tomam Orkambi^® não
devem conduzir ou utilizar máquinas até que os sintomas
diminuam.

Reações Adversas do Orkambi

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar reações
adversas, embora estas não se manifestem em todas as pessoas.

Reações adversas muito comuns (podem afetar mais do que
1 em cada 10 pessoas)

Falta de ar, diarreia, náusea.

Reações adversas comuns (podem afetar até 1 em cada 10
pessoas)

Respiração anormal, dor de garganta, infecção das vias
respiratórias superiores, rinite, gases, erupção cutânea, nariz com
coriza, vômitos.

Reações adversas adicionais em crianças

Reações adversas observadas em crianças são semelhantes àquelas
observadas em adultos e adolescentes. Essas reações adversas
adicionais são muito comuns e incluem: tosse com expectoração,
nariz constipado, dor de cabeça, dor no estômago e aumento de
expectoração.

Informações adicionais sobre reações
adversas

Reações adversas do fígado

Reações adversas graves de Orkambi^® incluem níveis
elevados de enzimas do fígado no sangue, lesão no fígado e piora de
doença grave do fígado pré-existente. A piora da função do fígado
pode ser fatal. Essas reações adversas são incomuns.

Converse com o seu médico imediatamente se tiver algum
dos seguintes sintomas:

Dor ou desconforto na área superior direita do estômago
(abdômen), amarelamento da pele ou parte branca de seus olhos,
perda de apetite, náusea ou vômito, confusão e urina escura.

Reações adversas respiratórias

Foram relatados eventos respiratórios em estudos clínicos, como
desconforto no peito, dispneia e respiração anormal.

Anormalidades menstruais

Anormalidades menstruais, tais como amenorreia (ausência de
menstruação), dismenorreia (dor menstrual), menorragia (sangramento
uterino excessivo durante a menstruação), menstruação
irregular, metrorragia (sangramento uterino anormal),
oligomenorreia (menstruação anormalmente infrequente) e
polimenorreia (distúrbio da menstruação) também foram relatadas em
estudos clínicos.

Pressão arterial elevada.

Um aumento da pressão arterial foi relatado em pacientes
tratados com Orkambi^®.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as
pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo
que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos
adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu
médico ou cirurgião-dentista.

Composição do Orkambi

Cada comprimido de 100/125 mg contém:

100 mg de lumacaftor e 125 mg de ivacaftor.

Excipientes:

celulose microcristalina, croscarmelose sódica, acetato e
succinato de hipromelose, estearato de magnésio, povidona,
laurilsulfato de sódio, vermelho carmina E120, azul brilhante 133
laca de alumínio, azul de indigotina 132 laca de alumínio,
macrogol, álcool polivinílico, talco, dióxido de titânio, hidróxido
de amônio, óxido de ferro preto, propilenoglicol e goma laca.

Cada comprimido de 200/125 mg contém:

200 mg de lumacaftor e 125 mg de ivacaftor.

Excipientes:

celulose microcristalina, croscarmelose sódica, acetato e
succinato de hipromelose, estearato de magnésio, povidona,
laurilsulfato de sódio, vermelho carmina E120, azul brilhante 133
laca de alumínio, azul de indigotina 132 laca de alumínio,
macrogol, álcool polivinílico, talco, dióxido de titânio, hidróxido
de amônio, óxido de ferro preto, propilenoglicol e goma laca.

Apresentação do Orkambi

Orkambi^® comprimidos revestidos de 100/125
mg

Embalagem com 4 cartuchos, totalizando 112 comprimidos.

Orkambi^® comprimidos revestidos de 200/125
mg

Embalagem com 4 cartuchos, totalizando 112 comprimidos.

Os comprimidos de lumacaftor/ivacaftor são embalados em um
blíster termoformado (policlorotrifluoroetileno [PCTFE]) com uma
cobertura de folha de alumínio na parte posterior. Há quatro
comprimidos em cada blíster. São incluídos sete blísteres em cada
cartucho semanal (28 comprimidos).

Uso oral.

Uso adulto e pediátrico acima de 6 anos.

Superdosagem do Orkambi

Consulte o médico ou farmacêutico para orientações. Se possível,
leve o medicamento e esta bula com você. Você pode apresentar
reações adversas.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Orkambi

Contraceptivos (utilizados para evitar a
gravidez)

Contraceptivos orais, injetáveis e implantáveis, assim como
adesivos contraceptivos para aplicação na pele, os quais podem
incluir etinilestradiol, noretisterona e outros progestágenos, não
devem ser considerados como método contraceptivo eficaz quando
utilizados com Orkambi^®.

Outros medicamentos e Orkambi^®

Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver tomando, tiver
tomado recentemente ou se vier a tomar quaisquer outros
medicamentos.

Informe o seu médico especialmente se utilizar qualquer
um dos seguintes medicamentos:

• Antibióticos (utilizados para o tratamento de infecções por
  bactérias), por exemplo: telitromicina, claritromicina,
  rifampicina, rifabutina, rifapentina, eritromicina;
• Anticonvulsivantes (utilizados para o tratamento de convulsões
  [crises epilépticas]), por exemplo: fenobarbital, carbamazepina,
  fenitoína;
• Benzodiazepinas (utilizadas para o tratamento da ansiedade,
  dificuldade para dormir [insônia], agitação, etc.), por exemplo:
  midazolam, triazolam;
• Medicamentos antifúngicos (utilizados para o tratamento de
  infecções por fungos), por exemplo: fluconazol, cetoconazol,
  itraconazol, posaconazol, voriconazol;
• Imunossupressores (utilizados após um transplante de órgão),
  por exemplo: ciclosporina, everolimo, sirolimo, tacrolimo;
• Produtos à base de plantas, por exemplo: Hipérico (Hypericum
  perforatum);
• Medicamentos antialérgicos (utilizados para o tratamento de
  alergias e/ou asma), por exemplo: montelucaste;
• Antidepressivos (utilizados para o tratamento da depressão),
  por exemplo: citalopram, escitalopram, sertralina;
• Anti-inflamatórios (utilizados para o tratamento da
  inflamação), por exemplo: ibuprofeno;
• Medicamentos antagonistas de H2 (utilizados para reduzir o
  ácido no estômago), por exemplo: ranitidina;
• Glicosídeos cardíacos (utilizados para o tratamento da
  insuficiência cardíaca congestiva leve a moderada e de um ritmo
  anormal do coração chamado fibrilação atrial), por exemplo:
  digoxina;
• Anticoagulantes (utilizados para evitar a formação de coágulos
  de sangue ou para evitar que estes aumentem de tamanho no sangue e
  nos vasos sanguíneos), por exemplo: varfarina;
• Corticosteroides (utilizados para tratar a inflamação), por
  exemplo: metilprednisolona, prednisona;
• Inibidores da bomba de prótons (utilizados para tratar a doença
  do refluxo gastroesofágico e úlceras), por exemplo: omeprazol,
  esomeprazol, lansoprazol.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância Orkambi

Resultados de Eficácia

Estudos em pacientes com FC que são homozigotos para a
mutação F508del no gene CFTR (Estudos VX12-809-103 e VX12-809-104)
– Estudos Pivotais em pacientes com 12 anos de idade ou
mais

A eficácia de lumacaftor/ivacaftor em pacientes com FC que são
homozigotos para a mutação F508del no gene CFTR foi avaliada em
dois estudos clínicos randomizados, duplo-cegos, controlados por
placebo em 1.108 pacientes com FC clinicamente estáveis, dos quais
737 pacientes foram randomizados e tratados com
lumacaftor/ivacaftor. Os pacientes nos dois estudos foram
randomizados em uma razão de 1:1:1 para receberem 600 mg de
lumacaftor uma vez ao dia/250 mg de ivacaftor a cada 12 horas
(q12h), 400 mg de lumacaftor q12h/250 mg de ivacaftor q12h, ou
placebo. Os pacientes administraram o medicamento em estudo com
alimentos contendo gorduras durante 24 semanas, além das terapias
prescritas para a FC (por exemplo, broncodilatadores, antibióticos
inalatórios, alfadornase e solução salina hipertônica). Os
pacientes desses estudos foram elegíveis para serem transferidos
para um estudo de extensão cego.

O Estudo VX12-809-103 avaliou 549 pacientes com FC que tinham 12
anos de idade ou mais (idade média: 25,1 anos) com um volume
expiratório forçado no primeiro segundo (VEF₁) previsto
em porcentagem (ppVEF₁) na triagem entre 40-90 (ppVEF1
médio de 60,7 no período basal [intervalo: 31,1 a 94,0]). O Estudo
VX12-809-104 avaliou 559 pacientes com 12 anos de idade ou mais
(idade média: 25,0 anos) com ppVEF1 na triagem entre 40-90
(ppVEF₁ médio de 60,5 no período basal [intervalo: 31,3
a 99,8]). Os pacientes com histórico de colonização com organismos
associados a um declínio mais rápido no estado pulmonar, tais como
Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa ou Mycobacterium
abscessus, ou que apresentaram 3 ou mais testes da função hepática
anormais na triagem (ALT, AST, fosfatase alcalina, GGT ≥3 vezes o
limite superior do normal [LSN] ou bilirrubina total ≥2 vezes o
LSN) foram excluídos.

O endpoint primário de eficácia em ambos os estudos
consistiu na alteração absoluta do ppVEF1 na Semana 24 em relação
ao valor basal, avaliada como a média dos efeitos do tratamento na
Semana 16 e na Semana 24. Outras variáveis de eficácia incluíram a
alteração relativa do ppVEF1 na Semana 24 em relação ao valor
basal, avaliada como a média dos efeitos do tratamento na Semana 16
e na Semana 24; a alteração absoluta do índice de massa corporal
(IMC) na Semana 24 em relação ao valor basal; a alteração absoluta
no Domínio Respiratório pelo Questionário de Fibrose Cística
Revisado (CFQ-R) na Semana 24 em relação ao valor basal; a
proporção de pacientes que obtiveram uma alteração relativa ≥5% do
ppVEF₁ na Semana 24 em relação ao valor basal; e o
número de exacerbações pulmonares (incluindo as que exigiram
hospitalização ou terapia antibiótica intravenosa) até a Semana
24.

Nos dois estudos, o tratamento com lumacaftor/ivacaftor resultou
em uma melhora estatisticamente significativa no ppVEF₁.
A diferença de tratamento entre 400 mg de lumacaftor/250 mg de
ivacaftor q12h e placebo para a alteração absoluta média (IC de
95%) em ppVEF1 na Semana 24 em relação ao valor basal (avaliada
como a média dos efeitos do tratamento na Semana 16 e na Semana 24)
foi de 2,6 pontos percentuais (1,2; 4,0) no Estudo VX12-809-103
(P=0,0003) e 3,0 pontos percentuais (1,6; 4,4) no Estudo
VX12-809-104 (Plt;0,0001). A melhora média no ppVEF1 foi rápida no
início (Dia 15) e sustentada ao longo do período de tratamento de
24 semanas. Observaram-se melhoras no ppVEF₁,
independentemente da idade, gravidade da doença, sexo e região
geográfica. Os estudos de Fase 3 de lumacaftor/ivacaftor incluíram
81 pacientes com ppVEF1 lt;40 no período basal (incluindo 29
pacientes que receberam 400 mg de lumacaftor/250 mg de ivacaftor
q12h). A diferença de tratamento nesse subgrupo foi comparável
àquela observada em pacientes com o ppVEF1 ≥40. Vide Tabela 1 para
um resumo de desfechos primários e secundários nos Estudos
VX12-809-103 e VX12-809-104.

Figura 1: Alteração absoluta do VEF1 previsto em
porcentagem em cada visita em relação ao valor basal no Estudo
VX12-809-103 e Estudo VX12-809-104

QM, quadrados mínimos; q12h, a cada 12 horas.

Tabela 1: Resumo dos desfechos primários e secundários
principais no Estudo VX12-809-103 e Estudo VX12-
809-104*

*Em cada estudo, foi realizado um procedimento hierárquico de
testes dentro em cada braço de tratamento ativo para os
endpoints primários e secundários vs. placebo; em cada
etapa, P≤0,0250 e todos os testes anteriores que também
satisfizessem esse nível de significância eram necessários para a
significância estatística.
^† Como avaliado conforme a média dos efeitos de
tratamento na Semana 16 e Semana 24.
^‡ Indica uma significância estatística confirmada no
procedimento hierárquico de testes.

Em ambos os estudos, uma dose de 600 mg de lumacaftor uma vez ao
dia/250 mg de ivacaftor q12h também foi estudada e resultou em uma
melhora estatisticamente significativa no ppVEF1. A diferença de
tratamento entre 600 mg de lumacaftor uma vez ao dia/250 mg de
ivacaftor q12h e placebo para a alteração absoluta média (IC de
95%) do ppVEF1 na Semana 24 em relação ao valor basal (avaliada
como a média dos efeitos do tratamento na Semana 16 e na Semana 24)
foi de 4,0 pontos percentuais (2,62; 5,44) no Estudo VX12-809-103
(Plt;0,0001) e 2,6 pontos percentuais (1,18; 4,06) no Estudo
VX12-809- 104 (P=0,0004).

Na Semana 24, a proporção de pacientes que permaneceram sem
exacerbações pulmonares foi significativamente mais elevada nos
pacientes tratados com lumacaftor/ivacaftor em comparação com o
placebo. Na análise agrupada, a razão entre taxas de exacerbações
até a Semana 24 em indivíduos tratados com lumacaftor/ivacaftor
(400 mg de lumacaftor/250 mg de ivacaftor q12h; n=369) foi de 0,61
(Plt;0,0001), representando uma redução de 39% em relação ao
placebo. A taxa de eventos por ano, anualizada para 48 semanas, foi
de 0,70 no grupo de lumacaftor/ivacaftor e de 1,14 no grupo de
placebo. O tratamento com lumacaftor/ivacaftor diminuiu
significativamente o risco de exacerbações que exigiam
hospitalização versus placebo em 61% (razão entre
taxas=0,39, Plt;0,0001; taxa de eventos por 48 semanas de 0,17 com
lumacaftor/ivacaftor e 0,45 com placebo) e reduziu as exacerbações
que exigiam tratamento com antibióticos por via intravenosa em 56%
(razão entre taxas = 0,44, Plt;0,0001; taxa de eventos por 48
semanas de 0,25 com lumacaftor/ivacaftor e 0,58 com placebo).

Estudo em pacientes com FC que são heterozigotos para a
mutação F508del no gene CFTR (Estudo VX09-809-102, Coorte
4)

O Estudo VX09-809-102 (Coorte 4) foi um estudo de Fase 2,
multicêntrico, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo em
125 pacientes com FC com 18 anos ou mais que tinham um ppVEF1 de 40
a 90, inclusive, e apresentavam a mutação F508del em um alelo mais
um segundo alelo com uma mutação prevista para resultar na falta de
produção de CFTR ou de CFTR não responsivo ao ivacaftor in
vitro.

Os pacientes receberam 400 mg de lumacaftor/250 mg de ivacaftor
q12h (n=62) ou placebo q12h (n=63), além de suas terapias
prescritas para a FC. A idade mediana dos pacientes incluídos era
de 28 anos, e o ppVEF¹ médio basal era de 61,47. Os
pacientes com histórico de colonização com organismos, tais como
Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa ou Mycobacterium
abscessos, ou que apresentaram 3 ou mais testes da função hepática
anormais (ALT, AST, fosfatase alcalina, GGT ≥3 vezes o LSN ou
bilirrubina total ≥2 vezes o LSN) foram excluídos.

O endpoint primário foi a melhora na função pulmonar,
conforme determinado pela alteração absoluta média do ppVEF1 no Dia
56 em relação ao valor basal. O tratamento com lumacaftor/ivacaftor
não resultou em melhora significativa no ppVEF1 em relação ao
placebo em pacientes com FC heterozigotos para a mutação F508del no
gene CFTR (diferença de tratamento de 0,60 [P=0,5978]). Não houve
diferenças significativas entre os pacientes tratados com
lumacaftor/ivacaftor em comparação com o placebo para os seguintes
endpoints secundários alteração relativa do ppVEF1,
IMC e peso. No entanto, houve uma alteração nominal
estatisticamente significativa na pontuação de sintoma respiratório
da FC.

Estudo VX12-809-105: Estudo de extensão de segurança e
eficácia em longo prazo

Um estudo de extensão de Fase 3, de grupos paralelos,
multicêntrico foi realizado em pacientes com FC e com 12 anos de
idade ou mais que incluiu pacientes dos Estudos VX12-809-103 e
VX12-809-104. Dos 1.108 pacientes que receberam qualquer tratamento
no Estudo VX12-809-103 ou Estudo VX12-809-104, 1.029 (93%)
receberam tratamento ativo no Estudo VX12-809-105 por até 96
semanas adicionais (ou seja, até um total de 120 semanas). A
análise de eficácia primária desse estudo de extensão incluiu dados
até a Semana 72 do Estudo VX12-809-105, com uma análise de
sensibilidade que incluiu dados até a Semana 96 do Estudo
VX12-809-105. Esse estudo de extensão foi desenhado para avaliar a
segurança e eficácia do tratamento em longo prazo de
lumacaftor/ivacaftor.

A alteração absoluta no ppVEF1 observada em pacientes tratados
com lumacaftor/ivacaftor no Estudo VX12-809-103 ou Estudo
VX12-809-104 manteve-se acima do valor basal após 96 semanas
adicionais durante o Estudo VX12-809-105. Pacientes tratados com
lumacaftor/ivacaftor durante 24 semanas no Estudo VX12-809-103 ou
Estudo VX12-809-104 continuaram apresentando melhora no IMC ao
longo do Estudo VX12-809-105. A alteração absoluta na pontuação de
domínio respiratório CFQ-R (pontos) para pacientes tratados com
lumacaftor/ivacaftor durante 24 semanas no Estudo VX12-809-103 ou
Estudo VX12-809-104 manteve-se acima do valor basal após 96 semanas
adicionais durante o Estudo VX12- 809-105. Ao longo da Semana 96 de
extensão, a taxa anualizada de exacerbação pulmonar permaneceu
baixa nos pacientes que continuaram no tratamento ativo dos Estudos
VX12-809-103 e VX12-809-104. Para os pacientes que passaram do
placebo para o tratamento ativo, a taxa foi reduzida para um nível
similar.

Os resultados do Estudo VX12-809-105 são apresentados na
Tabela 2:

* Um total de 82% (421 dos 516 pacientes elegíveis) completaram
72 semanas deste estudo; 42% completaram 96 semanas. A maioria dos
pacientes descontinuou por razões diferentes de segurança.
** Para os pacientes recrutados dos Estudos VX12-809-103 e
VX12-809-104 (grupo de placebo para lumacaftor/ivacaftor), a
exposição total foi de até 96 semanas.
^† Para os pacientes recrutados dos Estudos VX12-809-103
e VX12-809-104 (grupo de lumacaftor/ivacaftor para
lumacaftor/ivacaftor), a exposição total foi de até 120
semanas.
^‡ A taxa de evento por paciente-ano foi anualizada para
48 semanas.

Estudo VX13-809-011 (Parte B): Estudo Pivotal de
segurança e tolerabilidade em pacientes pediátricos com FC entre 6
e 11 anos homozigotos para a mutação F508del no gene
CFTR

O perfil farmacocinético, segurança e eficácia de
lumacaftor/ivacaftor em pacientes entre 6 e 11 anos com FC,
homozigotos para a mutação F508del no gene CFTR, são embasados por
evidências de estudos adequados e bem controlados de
lumacaftor/ivacaftor em pacientes com 12 anos de idade ou mais
(Estudos VX12-809-103 e VX12-809-104), com dados adicionais de um
estudo clínico de Fase 3 de 24 semanas, aberto em 58 pacientes
entre 6 e 11 anos (Estudo VX13-809-011, Parte B).

O Estudo VX13-809-011 (Parte B) avaliou indivíduos entre 6 e 11
anos na triagem, com ppVEF1 ≥ 40 e peso gt; 15 kg na triagem. Os
indivíduos apresentaram um ppVEF1 médio no valor basal de 91,4
(intervalo: 55 a 122,7) e um LCI2,5 médio no valor basal de
9,99.

Os pacientes receberam 200 mg de lumacaftor/250 mg de ivacaftor
a cada 12 horas com alimentos contendo gorduras durante 24 semanas,
além das terapias prescritas para a FC (por exemplo,
broncodilatadores, antibióticos inalatórios, alfadornase e solução
salina hipertônica). Para avaliar os efeitos na ausência do
medicamento, os pacientes tiveram uma visita de acompanhamento de
segurança após um período de washout de 2 semanas.

Os endpoints secundários avaliados foram a alteração
absoluta média de cloreto no suor no Dia 15 e na Semana 4 em
relação ao valor basal, alteração absoluta no peso, índice de massa
corporal (IMC), altura e seus escore-z, Questionário de Fibrose
Cística Revisado (CFQ-R) em 24 semanas em relação ao valor basal de
tratamento e alteração absoluta de cloreto no suor da Semana 24 à
Semana 26. O índice de depuração pulmonar (LCI2,5) foi avaliado
como um endpoint exploratório. A espirometria (ppVEF1)
foi avaliada como um endpoint de segurança planejado.
Esses resultados são apresentados na Tabela 3 abaixo.

Tabela 3: Efeito de lumacaftor/ivacaftor nos
endpoints no Estudo VX13-809-011 (Parte B)

* Avaliado como um endpoint de segurança planejado e
também como um endpoint Farmacodinâmico na Semana 24 e na
Semana 26.
^†Após um período de washout de 2 semanas.

Estudo VX14-809-109: Estudo Pivotal em pacientes de 6 a
11 anos com FC que são homozigotos para a mutação F508del no gene
CFTR

O Estudo VX14-809-109 foi um estudo clínico de Fase 3 de 24
semanas, controlado por placebo em 204 pacientes com FC de 6 a 11
anos de idade (idade média de 8,8 anos). O Estudo VX14-809-109
avaliou indivíduos com índice de depuração pulmonar (LCI2,5) ≥7,5
na visita inicial de triagem (LCI2,5 médio de 10,28 no valor basal
[intervalo: 6,55 a 16,38]) e ppVEF1 ≥70 na triagem (ppVEF1 médio de
89,8 no valor basal [intervalo: 48,6 a 119,6]). Os pacientes
receberam 200 mg de lumacaftor/250 mg de ivacaftor a cada 12 horas
(N=103) ou placebo (N=101), além de suas terapias prescritas para a
FC. Os pacientes, que apresentaram 2 ou mais testes anormais de
função hepática (ALT, AST, fosfatase alcalina, GGT ≥ 3 vezes o
LSN), ou ALT ou AST gt;5 vezes o LSN, ou bilirrubina total gt;2
vezes o LSN, foram excluídos.

O endpoint primário de eficácia foi a alteração
absoluta no LCI2,5 em relação ao valor basal até a Semana 24. Os
endpoints secundários principais incluíram a alteração
absoluta média de cloreto no suor no Dia 15 e na Semana 4 e na
Semana 24 em relação ao valor basal, alteração absoluta do IMC na
Semana 24 em relação ao valor basal, alteração absoluta no domínio
respiratório CFQ-R durante a Semana 24 em relação ao valor basal.
Esses resultados são apresentados na Tabela 4 abaixo.

Tabela 4: Resumo de endpoints primários e
secundários principais no Estudo VX14-809-109

* O estudo incluiu endpoints secundários principais e
outros endpoints secundários.

O VEF₁ previsto em porcentagem também foi avaliado
como outro endpoint secundário clinicamente significativo.
Nos pacientes no grupo de lumacaftor/ivacaftor, a diferença de
tratamento para a alteração absoluta em ppVEF1 do valor basal até a
Semana 24 foi de 2,4 (P=0,0182).

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento
Orkambi.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

 Mecanismo de ação

A proteína CFTR é um canal de cloreto presente na superfície de
células epiteliais de vários órgãos. A mutação F508del afeta a
proteína CFTR de várias maneiras, causando principalmente um
defeito no processamento e tráfego celulares, que reduz a
quantidade de CFTR na superfície celular. A pequena quantidade de
F508del-CFTR que atinge a superfície celular tem uma probabilidade
baixa de abertura do canal (defeito de gating do canal). Lumacaftor
é um corretor da CFTR que atua diretamente sobre a F508del-CFTR
para melhorar o seu processamento e tráfego celulares, aumentando,
assim, a quantidade de CFTR funcional na superfície celular.
Ivacaftor é um potencializador da CFTR que facilita o aumento do
transporte de cloreto, potencializando a probabilidade de abertura
do canal (ou gating) da proteína CFTR na superfície celular. O
efeito combinado de Lumacaftor + Ivacaftor (substância ativa)
produz um aumento da quantidade e da função de F508del-CFTR na
superfície celular, resultando no aumento do transporte de íons
cloreto.

Efeitos farmacodinâmicos

Efeitos no teor de cloreto no suor:

As alterações de cloreto no suor em resposta ao lumacaftor
isolado ou em associação com ivacaftor foram avaliadas em dois
estudos clínicos de Fase 2, em pacientes com FC com 18 anos de
idade ou mais que eram homozigotos para a mutação F508del. No
estudo clínico inicial de Fase 2, duplo-cego, controlado por
placebo, 89 pacientes receberam lumacaftor ou placebo uma vez ao
dia durante 28 dias. A diferença de tratamento entre o lumacaftor e
o placebo na alteração média de cloreto no suor do valor basal até
o Dia 28 foi estatisticamente significativa para os 2 grupos de
maior dose de lumacaftor: -6 mmol/L (IC de 95%: -12; -0,01) para
100 mg de lumacaftor uma vez ao dia e -8 mmol/L (IC de 95%: -14,
-2) para 200 mg de lumacaftor uma vez ao dia.

No segundo estudo clínico de Fase 2, duplo-cego, controlado por
placebo, 76 pacientes (homozigotos para F508del) receberam
lumacaftor isolado por 28 dias e depois por 28 dias em associação
com ivacaftor, e 27 pacientes (homozigotos ou heterozigotos para
F508del) receberam placebo. A diferença de tratamento entre
lumacaftor/ivacaftor e placebo, avaliada como a alteração média de
cloreto no suor do valor basal até o Dia 56, foi estatisticamente
significativa para os três grupos de maior dose de lumacaftor: -10
mmol/L (IC de 95%: -15, -4) para 400 mg de lumacaftor uma vez ao
dia/250 mg de ivacaftor q12h, -10 mmol/L (IC de 95%: -15, -4) para
600 mg de lumacaftor uma vez ao dia/250 mg de ivacaftor q12h e -11
mmol/L (IC de 95%: -18, -4) para 400 mg de lumacaftor q12h/250 mg
de ivacaftor q12h.

As alterações de cloreto no suor em resposta ao
lumacaftor/ivacaftor também foram avaliadas em um estudo clínico de
Fase 3, de 24 semanas, aberto (Estudo VX13-809-011, Parte B) em 58
pacientes com FC de 6 a 11 anos (homozigotos para F508del) que
receberam 200 mg de lumacaftor/250 mg de ivacaftor q12h por 24
semanas. O tratamento com lumacaftor/ivacaftor demonstrou uma
redução de cloreto no suor a partir do Dia 15, que foi sustentada
ao longo da Semana 24. A alteração absoluta da média dos QM
intragrupo em relação ao valor basal de cloreto no suor foi de
-20,4 mmol/L (IC de 95%: -23,9, -16,9; Plt;0,0001) no Dia 15 e
-24,8 mmol/L (IC de 95%: -29,1; -20,5; Plt;0,0001) na Semana 24.
Além disso, o cloreto no suor também foi avaliado após um período
de washout de 2 semanas para avaliar a resposta na ausência do
medicamento. A alteração absoluta da média dos QM intragrupo de
cloreto no suor da Semana 24 à Semana 26 após o período de washout
de 2 semanas foi de 21,3 mmol/L (IC de 95%: 18,6; 24,0;
Plt;0,0001). Essa alteração representa um retorno ao valor basal
após o washout do tratamento.

Foram avaliadas as alterações de cloreto no suor em resposta ao
lumacaftor/ivacaftor como parte de um estudo clínico de Fase 3, de
24 semanas, controlado por placebo (Estudo VX14-809-109) em 204
pacientes (103 receberam 200 mg de lumacaftor/250 mg de ivacaftor a
cada 12 horas e 101 receberam placebo) com FC de 6 a 11 anos de
idade que eram homozigotos para a mutação F508del no gene CFTR. O
tratamento com lumacaftor/ivacaftor demonstrou uma diminuição
estatisticamente significativa de cloreto no suor em comparação com
o placebo, que foi sustentada ao longo de 24 semanas de tratamento.
A diferença de tratamento (média de QM) de cloreto no suor para a
alteração absoluta média no Dia 15 e na Semana 4, em comparação com
o placebo, foi de -20,8 mmol/L (IC de 95%: -23,4; -18,2;
Plt;0,0001). A diferença de tratamento (média de QM) de cloreto no
suor para a alteração absoluta na Semana 24 foi de -24,9 mmol/L
(Plt;0,0001), em comparação com o placebo.

Efeitos cardiovasculares:

Diminuição da frequência cardíaca

Durante os estudos de Fase 3, controlados por placebo, de 24
semanas, foi observada uma diminuição máxima de 6 batimentos por
minuto (bpm) na frequência cardíaca média desde o período basal no
Dia 1 e no Dia 15. Após a Semana 4, a alteração média da frequência
cardíaca variou de 1 a 2 bpm abaixo dos valores basais entre os
pacientes tratados com lumacaftor/ivacaftor. A porcentagem de
pacientes com valores da frequência cardíaca lt;50 bpm em
tratamento foi de 11% para os pacientes que receberam
lumacaftor/ivacaftor em comparação com 4,9% para os pacientes que
receberam placebo.

Efeito no intervalo QT

O efeito de doses múltiplas de 600 mg de lumacaftor uma vez ao
dia/250 mg de ivacaftor q12h e 1000 mg de lumacaftor uma vez ao
dia/450 mg de ivacaftor q12h no intervalo QTc foi avaliado em um
estudo do intervalo QT, randomizado, controlado por medicamento
ativo (400 mg de moxifloxacino) e por placebo, paralelo em 168
indivíduos saudáveis. Não foram observadas alterações
significativas do intervalo QTc nos grupos de doses de 600 mg de
lumacaftor uma vez ao dia/250 mg de ivacaftor q12h ou 1000 mg de
lumacaftor uma vez ao dia/450 mg de ivacaftor q12h.

Propriedades farmacocinéticas

A exposição (AUC) de lumacaftor é aproximadamente 2 vezes mais
elevada em voluntários adultos saudáveis quando comparada com a
exposição em pacientes com FC. A exposição ao ivacaftor é
semelhante entre voluntários adultos saudáveis e pacientes com FC.
Após a administração duas vezes ao dia, as concentrações
plasmáticas no estado de equilíbrio de Lumacaftor + Ivacaftor
(substância ativa) em indivíduos saudáveis foram geralmente
atingidas após cerca de 7 dias de tratamento, com uma razão de
acúmulo de aproximadamente 1,9 para o lumacaftor.

A exposição no estado de equilíbrio de ivacaftor é mais baixa do
que a exposição do Dia 1 devido ao efeito de indução de CYP3A do
lumacaftor. Após a administração oral de 400 mg de lumacaftor/250
mg de ivacaftor q12h em um estado alimentado, as médias no estado
de equilíbrio (DP) da AUC0-12h e da C_máx foram de 198
(64,8) μg·h/mL e 25,0 (7,96) μg/mL, respectivamente para o
lumacaftor e de 3,66 (2,25) μg·h/mL e 0,602 (0,304) μg/mL,
respectivamente para o ivacaftor. Após a administração oral de 150
mg de ivacaftor isolado q12h em um estado alimentado, as médias no
estado de equilíbrio (DP) da AUC0-12h e da C_máx foram de
9,08 (3,20) μg·h/mL e de 1,12 (0,319) μg/mL, respectivamente.

Absorção

Após doses orais múltiplas de lumacaftor, a exposição de
lumacaftor aumentou, em geral, de forma proporcional à dose em um
intervalo de 50 mg à 1000 mg a cada 24 horas. A exposição de
lumacaftor aumentou aproximadamente duas vezes quando administrado
com alimentos contendo gorduras em relação às condições de jejum. O
t_máx mediano (intervalo) de lumacaftor é de
aproximadamente 4,0 horas (2,0; 9,0) no estado alimentado.

Após a administração de doses orais múltiplas de ivacaftor em
associação com lumacaftor, a exposição ao ivacaftor geralmente
aumentou com doses de 150 mg a cada 12 horas a 250 mg a cada 12
horas. A exposição ao ivacaftor, quando administrado em associação
com lumacaftor, aumentou aproximadamente três vezes quando
administrado com alimentos contendo gorduras. Portanto,
lumacaftor/ivacaftor deve ser administrado com alimentos
contendo gorduras. O t_máx mediano (intervalo) de
ivacaftor é de aproximadamente 4,0 horas (2,0; 6,0) no estado
alimentado.

Distribuição

A ligação de lumacaftor às proteínas plasmáticas é de
aproximadamente 99%, principalmente à albumina. Após a
administração oral de 400 mg a cada 12 horas a pacientes com FC no
estado alimentado, os volumes de distribuição aparentes típicos nos
compartimentos central e periférico (coeficiente de variação como
uma porcentagem [CV]) foram estimados em 23,5 L (48,7%) e 33,3 L
(30,5%), respectivamente. A ligação de ivacaftor às proteínas
plasmáticas é de aproximadamente 99%, principalmente à alfa-1-
glicoproteína ácida e à albumina. Após a administração oral de 250
mg de ivacaftor a cada 12 horas em associação com lumacaftor, os
volumes de distribuição aparentes típicos nos compartimentos
central e periférico (CV) foram estimados em 95,0 L (53,9%) e 201 L
(26,6%), respectivamente.

Metabolismo

Lumacaftor não é extensamente metabolizado em seres humanos,
sendo a maior parte excretada na forma inalterada nas fezes. Dados
in vitro e in vivo indicam que o lumacaftor é
metabolizado principalmente por oxidação e glucorinidação.

Ivacaftor é metabolizado extensamente em humanos. Dados in
vitro e in vivo indicam que o ivacaftor é
metabolizado principalmente por CYP3A. M1 e M6 são os dois
metabólitos principais do ivacaftor em humanos. M1 tem
aproximadamente um sexto da potência do ivacaftor e é considerado
farmacologicamente ativo. M6 tem menos de um quinquagésimo da
potência do ivacaftor e não é considerado farmacologicamente
ativo.

Excreção

Após a administração oral de lumacaftor, a maior parte do
lumacaftor (51%) é excretada na forma inalterada nas fezes.
Verificou-se que a excreção urinária de lumacaftor na forma
inalterada é insignificante. A meia-vida terminal aparente é de
aproximadamente 26 horas. A depuração aparente típica, CL/F (CV),
de lumacaftor foi estimada em 2,38 L/h (29,4%) nos pacientes com
FC.

Após a administração oral de ivacaftor isolado, a maior parte do
ivacaftor (87,8%) é eliminada nas fezes após conversão metabólica.
Verificou-se que a excreção urinária de ivacaftor na forma do
fármaco inalterado é insignificante. Em indivíduos saudáveis, a
meia-vida do ivacaftor, quando administrado com o lumacaftor, é de
aproximadamente 9 horas. A CL/F (CV) típica de ivacaftor, quando
administrado em associação com lumacaftor, foi estimada em 25,1 L/h
(40,5%) nos pacientes com FC.

Insuficiência hepática

Após doses múltiplas de lumacaftor/ivacaftor durante 10 dias,
indivíduos com insuficiência moderada da função hepática (Classe B
de Child-Pugh, pontuação de 7 a 9) tiveram exposições mais elevadas
(AUC0- 12h de aproximadamente 50% e C_máx de
aproximadamente 30%) em comparação com indivíduos saudáveis com
dados demográficos correspondentes. Portanto, a dose de
lumacaftor/ivacaftor deve ser reduzida para dois comprimidos de
manhã e um comprimido à noite para pacientes com insuficiência
hepática moderada (Classe B de Child-Pugh). O impacto da
insuficiência hepática leve (Classe A de Child-Pugh, pontuação de 5
a 6) na farmacocinética de lumacaftor administrado em associação
com ivacaftor não foi estudado, mas espera-se que o aumento da
exposição seja inferior a 50%. Portanto, não são necessários
ajustes da dose em pacientes com insuficiência hepática leve.

Não foram realizados estudos em pacientes com insuficiência
hepática grave (Classe C de Child-Pugh, pontuação de 10 a 15), mas
espera-se que a exposição seja mais elevada do que em pacientes com
insuficiência hepática moderada. Portanto, lumacaftor/ivacaftor
deve ser utilizado com precaução em uma dose máxima de um
comprimido de manhã e um comprimido à noite, ou menos, em pacientes
com insuficiência hepática grave após a avaliação dos riscos e
benefícios do tratamento.

Insuficiência renal

Não foram realizados estudos farmacocinéticos com
lumacaftor/ivacaftor em pacientes com insuficiência renal. Em um
estudo farmacocinético em seres humanos com lumacaftor isolado,
observou-se uma eliminação mínima de lumacaftor e seus metabólitos
na urina (apenas 8,6% da radioatividade total foram recuperados na
urina, com 0,18% na forma inalterada do composto de origem). Em um
estudo farmacocinético em seres humanos com ivacaftor isolado,
observou-se uma eliminação mínima de ivacaftor e seus metabólitos
na urina (apenas 6,6% da radioatividade total foram recuperados na
urina). Portanto, não se recomendam ajustes posológicos para o
lumacaftor/ivacaftor em pacientes com insuficiência renal leve e
moderada. Contudo, recomenda-se precaução quando se administra
lumacaftor/ivacaftor a pacientes com insuficiência renal grave
(depuração da creatinina inferior ou igual a 30 mL/min) ou com
doença renal em fase terminal.

Gênero

O efeito do gênero foi avaliado utilizando-se uma análise
farmacocinética populacional dos dados obtidos nos estudos clínicos
de lumacaftor administrado em associação com ivacaftor. Os
resultados não indicam diferença clinicamente relevante nos
parâmetros farmacocinéticos para o lumacaftor e o ivacaftor entre
homens e mulheres. Não são necessários ajustes da dose de
lumacaftor/ivacaftor com base no gênero.

População pediátrica (Estudo VX13-809-011 em pacientes
com 6 a 11 anos de idade; Estudos VX12-809-103 e VX12-809-104 em
pacientes com 12 a lt;18 anos de idade)

As exposições são semelhantes entre as populações adulta
e pediátrica com base nas análises de farmacocinética (PK)
populacional, conforme apresentado na Tabela 5 abaixo:

Toxicologia Não-clínica (Carcinogenicidade,
Mutagenicidade, Toxicidade Reprodutiva)

Lumacaftor

Com exceção da mortalidade que ocorre em doses que excedem a
dose máxima tolerada (DMT) em camundongos e cães, os efeitos em
estudos não clínicos foram considerados não adversos e foram
observados em exposições consideradas suficientemente superiores à
exposição máxima humana de lumacaftor com a terapia de
lumacaftor/ivacaftor, indicando pouca relevância para o uso
clínico.

Gravidez e fertilidade

O lumacaftor não causou toxicidade no sistema reprodutor em
ratos machos e fêmeas a 1000 mg/kg/dia, a maior dose avaliada.

O lumacaftor não foi teratogênico quando administrado por via
oral a ratas e coelhas prenhes durante o estágio de organogênese do
desenvolvimento fetal em doses aproximadamente 8 e 5 vezes a
exposição lumacaftor em humanos na dose terapêutica para
lumacaftor/ivacaftor, respectivamente.

Carcinogenicidade

Um estudo de dois anos em ratos Sprague-Dawley e um estudo de 26
semanas em camundongos transgênicos Tg.rasH2 foram conduzidos para
avaliar o potencial carcinogênico de lumacaftor. Não foi observada
evidência de tumorigenicidade em ratos em doses orais de até 1000
mg/kg/dia de lumacaftor (aproximadamente 5 e 13 vezes a dose máxima
recomendada em humanos [DMRH], com base na AUC de lumacaftor em
machos e fêmeas, respectivamente). Não foram observadas evidências
de tumorigenicidade em camundongos Tg.rasH2 em doses orais de até
1500 e 2000 mg/kg/dia de lumacaftor em camundongos fêmeas e machos,
respectivamente. As exposições plasmáticas ao lumacaftor em
camundongos na dose não carcinogênica (1500 e 2000 mg/kg/dia, a
dose mais elevada testada em fêmeas e machos, respectivamente)
foram aproximadamente 5 a 4 vezes maiores, respectivamente, do que
os níveis plasmáticos de lumacaftor mensurados em humanos após a
terapia com lumacaftor/ivacaftor.

Genotoxicidade

Lumacaftor foi negativo para genotoxicidade em uma bateria
padrão de testes in vitro e in vivo.

Ivacaftor

Foram observados efeitos em estudos não clínicos apenas em
níveis de exposição considerados suficientemente excessivos (gt;25,
gt;45 e gt;35 vezes para camundongos, ratos e cães,
respectivamente) em relação ao nível máximo de exposição humana,
indicando pouca relevância para o uso clínico.

Segurança farmacológica

O ivacaftor produziu um efeito inibidor dependente da
concentração sobre as correntes de cauda do hERG (gene relacionado
com o ether-à-go-go humano), com um IC15 de 5,5 μM em comparação
com a C_máx (1,5 μM) para o ivacaftor na dose terapêutica
de lumacaftor/ivacaftor. Contudo, não se observou qualquer
prolongamento do intervalo QT induzido pelo ivacaftor em um estudo
por telemetria em cães em doses únicas de até 60 mg/kg ou em
medições do ECG de estudos de dose repetida com uma duração até 1
ano no nível de dose de 60 mg/kg/dia em cães (C_máx após
365 dias = 36,2 a 47,6 μM). Ivacaftor produziu um aumento
relacionado à dose, mas transitório, dos parâmetros da pressão
arterial em cães em doses orais únicas de até 60 mg/kg. Esses
achados não parecem se traduzir em um efeito clínico em pacientes
que recebem ivacaftor isolado.

Gravidez e fertilidade

Ivacaftor não causou toxicidade no sistema reprodutor em ratos a
100 mg/kg/dia. Nas fêmeas, doses acima desta foram associadas à
redução no índice geral de fertilidade, número de gestações, número
de corpos lúteos e locais de implantação, bem como alterações no
ciclo estral. Nos machos, foram observadas pequenas diminuições dos
pesos das vesículas seminais.

Ivacaftor não foi teratogênico quando administrado por via oral
a ratas e coelhas prenhes durante o estágio de organogênese do
desenvolvimento fetal em doses de aproximadamente 7 vezes
(exposição ao ivacaftor e metabólitos) e 46 vezes a exposição ao
ivacaftor em seres humanos na dose terapêutica de
lumacaftor/ivacaftor, respectivamente. Em doses maternas tóxicas em
ratos, ivacaftor produziu reduções no peso corporal fetal, um
aumento da incidência de variações nas costelas cervicais, costelas
hipoplásicas e costelas onduladas, além de irregularidades
esternais, incluindo fusões. A significância desses achados para
humanos é desconhecida.

Desenvolvimento peri e pós-natal

Ivacaftor não causou defeitos no desenvolvimento em descendentes
de ratas prenhes, às quais se administrou doses de 100 mg/kg/dia
por via oral, desde a gestação até ao parto e desmame. Doses
superiores a esta resultaram em índices de sobrevivência e lactação
que foram 92% e 98% dos valores de controle, respectivamente, assim
como diminuições dos pesos corporais das crias. Foi observada a
transferência placentária de ivacaftor em ratas e coelhas
prenhes.

Animais juvenis

Foram observados achados de catarata em ratos juvenis dosados a
partir do Dia 7 pós-natal ao Dia 35 com níveis de dose de ivacaftor
de 10 mg/kg/dia ou mais (0,32 vez a dose humana máxima recomendada
com base na exposição sistêmica de ivacaftor e seus metabólitos
quando coadministrado com lumacaftor como lumacaftor/ivacaftor).
Esse achado não foi observado em fetos derivados de ratas mães
tratadas com ivacaftor nos Dias 7 a 17 de gestação, em filhotes de
ratos expostos ao ivacaftor até determinada extensão, através da
ingestão de leite até o Dia 20 pós-natal, em ratos de 7 semanas de
vida ou em cães de 3,5 a 5 meses tratados com ivacaftor. A
relevância potencial desses achados em seres humanos é
desconhecida.

Carcinogenicidade

Estudos de dois anos em camundongos e ratos para avaliar o
potencial carcinogênico de ivacaftor demonstraram que o ivacaftor
não era carcinogênico em nenhuma das espécies. As exposições
somadas ao ivacaftor e metabólitos em camundongos na dose não
carcinogênica (200 mg/kg/dia, a maior dose testada) foram
aproximadamente 1,7 a 3,4 vezes maiores do que os níveis somados
para o ivacaftor e metabólitos mensurados em seres humanos após o
tratamento com lumacaftor/ivacaftor. As exposições somadas ao
ivacaftor e seus metabólitos em ratos na dose não carcinogênica (50
mg/kg/dia, a maior dose testada) foram aproximadamente 8,9 a 13
vezes maiores do que os níveis somados para o ivacaftor e seus
metabólitos quando mensurados em humanos após a terapia com
lumacaftor/ivacaftor.

Genotoxicidade

Ivacaftor foi negativo para genotoxicidade em uma bateria padrão
de testes in vitro e in vivo.

Lumacaftor + Ivacaftor (substância ativa)

Estudos de toxicidade de dose repetida em combinação em ratos e
cachorros envolvendo a coadministração de lumacaftor e de ivacaftor
para avaliar o potencial para toxicidade aditiva e/ou sinérgica não
produziram nenhuma toxicidade ou interações inesperadas.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento
Orkambi.

Cuidados de Armazenamento do Orkambi

Orkambi^® deve ser conservado em temperatura ambiente
(entre 15°C e 30°C), protegido da luz e umidade.

O prazo de validade do comprimido de Orkambi^® é de 24
meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Comprimidos de Orkambi^® 100/125
mg

São comprimidos cor de rosa, de formato oval (dimensões 14 × 7,6
× 4,9 mm) com a impressão “1V125” em tinta preta em um lado e lisos
no outro lado.

Comprimidos de Orkambi^® 200/125
mg

São comprimidos cor de rosa, de formato oval (dimensões 14 × 8,4
× 6,8 mm) com a impressão “2V125” em tinta preta em um lado e lisos
no outro lado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Orkambi

MS 1.3823.0001

Farm. Resp.:

Paula Pierrot Cavallieri
CRF-SP 61464

Registrado e importado por:

Vertex Farmacêutica do Brasil Ltda.
Rua Trindade nº 125, Bloco 2 – Jardim Margarida
CEP 06730-000
Vargem Grande Paulista – SP
CNPJ 21.798.065/0001-02 

SAC:

0800 047 4048

Fabricado por:

Aesica Queenborough Ltd.
Queenborough, Reino Unido 

Ou

Vertex Pharmaceuticals Inc.

Boston, EUA

Embalado por:

Almac Pharma Services Ltd.
Craigavon, Reino Unido

Ou

AndersonBrecon Inc.

Rockford, EUA

Venda sob prescrição médica.

Orkambi, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.