Oncodox

Como o Oncodox funciona?

Oncodox de rápida dissolução é um antibiótico usado como
quimioterápico (medicamento usado no tratamento de neoplasias) com
ação nas células tumorais, diminuindo sua multiplicação e
interferindo nas suas funções.

Contraindicação do Oncodox

Oncodox é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade
(alergia) à doxorrubicina, outras antraciclinas, antracenedionas
(antineoplásicos) ou a qualquer componente da fórmula.

Também é contraindicada nos seguintes casos

• Mielossupressão persistente (diminuição da função da medula
  óssea);
• Insuficiência hepática grave (prejuízo grave da função do
  fígado);
• Insuficiência cardíaca grave (incapacidade do coração de
  bombear a quantidade adequada de sangue);
• Infarto do miocárdio recente (morte das células do músculo
  cardíaco devido à diminuição da quantidade de
  sangue/oxigênio);
• Arritmias graves (alteração no ritmo dos batimentos do
  coração);
• Tratamento prévio com doses máximas cumulativas de
  antineoplásicos como doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina,
  idarrubicina e/ou outras antraciclinas ou antracenedionas.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Como usar o Oncodox

Oncodox é exclusivamente administrado por via intravenosa (pela
veia).

Oncodox não é ativo por via oral e não deve ser administrado por
via intramuscular ou intratecal (diretamente no espaço onde corre o
líquido espinhal). Oncodox deve ser dissolvido em solução de
cloreto de sódio a 0,9% ou em água para injetáveis.

Caso ocorram sinais ou sintomas de extravasamento (infusão da
substância fora do vaso sanguíneo), a injeção ou infusão deve ser
imediatamente interrompida e a pele deve ser lavada com grande
quantidade de água morna e sabão. Em caso de suspeita de
extravasamento, a aplicação intermitente de gelo no local por 15
minutos, 4 vezes ao dia pode ser útil.

Pais ou responsáveis por crianças em tratamento com Oncodox
devem evitar o contato com a urina ou outro fluido corporal,
utilizando luvas, por pelo menos 5 dias após cada tratamento.

Posologia do Oncodox

Oncodox é um medicamento de uso restrito a hospitais. O esquema
posológico e o plano de tratamento deverão ser determinados
exclusivamente pelo seu médico, de acordo com o tipo de neoplasia e
a resposta ao tratamento. As instruções para administração,
reconstituição e diluição estão disponibilizadas na parte destinada
aos Profissionais de Saúde, pois somente um médico ou um
profissional de saúde especializado poderá preparar e administrar a
medicação.

Outras informações podem ser fornecidas pelo seu médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar
o Oncodox?

Como esse é um medicamento de uso exclusivamente hospitalar, o
plano de tratamento é definido pelo médico que acompanha o caso. Se
você faltar a uma sessão programada de quimioterapia com esse
medicamento, você deve procurar o seu médico para redefinição da
programação de tratamento. O esquecimento da dose pode comprometer
a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do seu
médico.

Precauções do Oncodox

Gerais

O tratamento com Oncodox deve ser realizado somente sob
supervisão de profissionais médicos com experiência no uso de
quimioterápicos.

Antes do tratamento com Oncodox, você deve se recuperar das
toxicidades de outras terapias com citotóxicos (medicamentos
tóxicos para as células), tais como estomatite (lesões semelhantes
a aftas na boca), alterações da contagem das células sanguíneas e
infecções generalizadas.

Função Cardíaca

A cardiotoxicidade (toxicidade para o coração) é um risco do
tratamento com antraciclinas (classe de medicamentos do Oncodox)
que pode se manifestar por eventos iniciais (isto é, agudos) ou
tardios (isto é, retardados).

Eventos iniciais (agudos)

Toxicidade inicial do Oncodox no coração é um aumento na
frequência dos batimentos do coração e/ou anormalidades no exame de
eletrocardiografia para avaliar a função cardíaca. O médico que
acompanha o seu tratamento avaliará qualquer suspeita de
desenvolvimento de toxicidade tardia no coração. Portanto, informe
seu médico sobre qualquer sintoma que apresente durante o
tratamento.

Eventos tardios (retardados)

Toxicidade tardia no coração geralmente pode ocorrer dentro de 2
a 3 meses após o término do tratamento, mas a ocorrência de eventos
tardios vários meses ou anos após o término do tratamento também já
foi relatada. Pode ocorrer doença do músculo do coração
tardiamente, havendo diminuição da quantidade de sangue bombeado
para o organismo e/ou por sinais e sintomas de insuficiência
cardíaca congestiva (ICC, incapacidade do coração de bombear a
quantidade adequada de sangue), tais como falta de ar, inchaço
pulmonar, inchaço de membros inferiores, aumento do tamanho do
coração, aumento de volume do fígado, diminuição do volume de
urina, acúmulo de líquido dentro da cavidade abdominal, acúmulo de
líquido entre as membranas que envolvem os pulmões e batimentos
cardíacos muito acelerados. Efeitos subagudos como inflamação da
membrana que envolve o coração e inflamação do músculo cardíaco
também foram relatados. ICC com risco de morte é a forma mais grave
de doença do músculo do coração induzida por antraciclina (classe
de medicamentos do Oncodox). Você deve perguntar ao seu médico como
evitar esses sintomas e quais as medidas que você deve tomar no
caso deles aparecerem.

Com a finalidade de diminuir o risco de ocorrência de
insuficiência cardíaca grave, a sua função cardíaca deve ser
avaliada antes e durante o tratamento com Oncodox. Converse com seu
médico.

Fatores de risco para toxicidade cardíaca incluem doença
cardiovascular (doença do coração) ativa ou não, radioterapia
prévia ou concomitante em região mediastínica/pericárdica (região
média do tórax/em volta do coração), terapia prévia com outras
antraciclinas ou antracenedionas e uso concomitante de outros
medicamentos com capacidade de reduzir a contração cardíaca ou
medicamentos tóxicos ao coração (por ex. Herceptin). Por este
motivo, é muito importante informar ao seu médico todos os
medicamentos que utiliza ou utilizou recentemente, assim, o
monitoramento da sua função cardíaca será mais adequado.

Toxicidade Hematológica

Oncodox pode produzir mielossupressão (diminuição da função da
medula óssea) por este motivo, seu médico sempre solicitará exames
de sangue antes e durante o tratamento com Oncodox a fim de
detectar qualquer alteração de suas células sanguíneas.

Leucemia Secundária

Leucemia (tumor originário da medula óssea) secundária foi
relatada em pacientes tratados com antraciclinas, incluindo
Oncodox. A leucemia secundária é mais comum quando tais fármacos
são administrados em combinação com a radioterapia, em doses
elevadas, em combinação com outros agentes citotóxicos
(principalmente em altas doses ou associado à radioterapia) ou
quando as doses de antraciclinas são aumentadas. Essas leucemias
podem aparecer de 1 a 3 anos do final do período de tratamento.

Gastrintestinal

No início do tratamento com Oncodox, você pode apresentar
inflamação das mucosas e/ou inflamação da mucosa da boca, que, se
grave, pode progredir em poucos dias para úlceras de mucosa. Caso
você não se recupere até a terceira semana de terapia, consulte seu
médico.

Efeitos no Local de Infusão

Fechamento do vaso sanguíneo pode resultar da infusão do fármaco
num vaso de pequeno calibre ou de infusões repetidas na mesma veia.
Seguindo-se os procedimentos de administração recomendados, é
possível minimizar o risco de flebite (inflamação da veia) ou
tromboflebite (inflamação da veia com formação de coágulos) no
local de infusão.

Extravasamento

O extravasamento de Oncodox durante a administração intravenosa
pode produzir dor local, lesões teciduais graves (formação de
bolhas, celulite grave – inflamação das camadas de gordura abaixo
da pele) e necrose. Caso ocorram sinais ou sintomas de
extravasamento durante a administração intravenosa de Oncodox, a
infusão do fármaco deve ser imediatamente interrompida.

Síndrome de Lise Tumoral

Oncodox pode induzir aumento do ácido úrico no sangue
(hiperuricemia) que acontece durante a rápida destruição das
células neoplásicas induzida pelo fármaco (síndrome de lise
tumoral). Níveis séricos de ácido úrico, potássio, cálcio, fosfato
e creatinina devem ser avaliados após o tratamento inicial.
Hidratação, alcalinização urinária e profilaxia com alopurinol para
prevenir a hiperuricemia podem minimizar as complicações potenciais
da síndrome de lise tumoral.

Efeito Imunossupressor / Aumento da Susceptibilidade a
Infecções

A administração de determinadas vacinas vivas (produzidas a
partir de microorganismos vivos) ou vivasatenuadas (produzidas a
partir de compostos mortos ou inativados) em pacientes
imunocomprometidos (pacientes com sistema de defesa debilitado) por
agentes quimioterápicos incluindo Oncodox, pode resultar em
infecções sérias ou fatais. A vacinação em pacientes em uso de
Oncodox deve ser orientada pelo médico que está acompanhando o
tratamento com Oncodox. Vacinas mortas ou inativas podem ser
administradas, entretanto, a resposta a estas vacinas pode ser
diminuída.

Outros

Oncodox pode potencializar a toxicidade de outras terapias
antitumorais.

Observou-se exacerbação da cistite hemorrágica (inflamação da
bexiga urinária com sangramento) induzida pela ciclofosfamida e
aumento da hepatotoxicidade (toxicidade do fígado) da
6-mercaptopurina. Também foi relatada toxicidade do miocárdio
(músculo cardíaco), mucosas, pele e fígado, induzida pela
irradiação.

Assim como ocorre com outros agentes citotóxicos, tromboflebite
(inflamação e formação de coágulos nas veias) e fenômenos
tromboembólicos (formação de coágulos dentro de vasos sanguíneos),
incluindo embolia pulmonar (presença de um coágulo no pulmão, fatal
em alguns casos), foram coincidentemente relatados com o uso de
Oncodox.

Sua urina pode apresentar coloração avermelhada até 1-2 dias
após a administração de Oncodox.

O tratamento com Oncodox pode induzir hiperuricemia (aumento da
concentração de ácido úrico no sangue). Você deve perguntar ao seu
médico como evitar esse sintoma e o que fazer se este sintoma
aparecer.

Prejuízo na Fertilidade

Em mulheres, Oncodox pode causar infertilidade durante o período
de administração do fármaco. Oncodox pode causar amenorreia
(ausência de menstruação). A ovulação e a menstruação parecem
retornar após o término da terapia, embora possa ocorrer menopausa
prematura (cessação dos ciclos menstruais antes da idade
habitual).

Em homens, Oncodox pode causar mutações nos espermatozoides. A
oligospermia (diminuição do número de espermatozoides no sêmen) ou
azoospermia (ausência de espermatozoides vivos no sêmen) pode ser
permanente; embora haja relatos de normalização da contagem de
espermatozoides em alguns casos. Isso pode ocorrer após vários anos
do término da terapia. Homens submetidos ao tratamento com Oncodox
devem utilizar métodos contraceptivos eficazes durante o
tratamento.

Uso durante a Lactação (amamentação)

Oncodox é excretado no leite materno. Portanto, não utilize
Oncodox durante a amamentação.

Efeitos na habilidade de dirigir e operar
máquinas

O efeito de Oncodox na habilidade de dirigir e operar máquinas
não foi avaliado.

Reações Adversas do Oncodox

Reações adversas relatadas associadas à terapia com Oncodox
estão listadas abaixo por grupo sistêmico (MedDRA) e por
frequência.

As frequências são definidas como:

• Muito comuns (ocorre em 10% ou mais dos pacientes que utilizam
  este medicamento);
• Comuns (ocorre entre 1% e menos que 10% dos pacientes que
  utilizam este medicamento);
• Incomuns (ocorre entre 0,1% e menos que 1% dos pacientes que
  utilizam este medicamento);
• Raras (ocorre entre 0,01% e menos que 0,1% dos pacientes que
  utilizam este medicamento);
• Muito raras (ocorre em menos que 0.01% dos pacientes que
  utilizam este medicamento);
• Desconhecidas (não pode ser estimado a partir dos dados
  disponíveis).

Infecções e infestações

Muito comuns

Infecção (doença causada por microrganismo: bactéria, vírus ou
parasita).

Comuns

Sepse (infecção generalizada).

Neoplasmas benignos, malignos e não especificados
(incluindo cistos e pólipos)

Desconhecidas

Leucemia linfocítica aguda (tipo de leucemia), leucemia mieloide
aguda (tipo de leucemia).

Transtornos do sangue e do sistema
linfático

Muito comuns

Leucopenia (redução de leucócitos no sangue), neutropenia
(diminuição do número de neutrófilos no sangue), anemia (diminuição
dos níveis de hemoglobina no sangue), trombocitopenia (diminuição
do número de plaquetas no sangue).

Transtornos do Sistema Imunológico

Desconhecidas

Reação anafilática (tipo de reação alérgica grave).

Transtornos metabólicos e nutricionais

Muito comuns

Diminuição do apetite.

Desconhecidas

Desidratação (perda excessiva de água e sais minerais do
organismo), hiperuricemia (aumento da concentração do ácido úrico
no sangue).

Transtornos oculares

Comuns

Conjuntivite (inflamação ou infecção da membrana que cobre o
olho).

Desconhecidas

Ceratite (Inflamação da córnea), aumento da lacrimação.

Transtornos cardíacos

Comuns

Insuficiência cardíaca congestiva (incapacidade do coração de
bombear a quantidade adequada de sangue), taquicardia sinusal.

Desconhecidas

Bloqueio atrioventricular, taquiarritmias, bloqueio de ramo
(tipos de alteração no ritmo cardíaco).

Transtornos vasculares

Incomuns

Embolia (obstrução de vaso sanguíneo por coágulo).

Desconhecidas

Choque (choque hemorrágico: queda acentuada da pressão arterial
decorrente de colapso do sistema circulatório), hemorragias (perda
excessiva de sangue), tromboflebite (inflamação da veia com
formação de coágulos), flebite (inflamação, irritação da veia),
“ondas de calor”.

Transtornos gastrintestinais

Muito comuns

Inflamação da mucosa/estomatite, diarreia (aumento no número e
na quantidade de fezes eliminadas diariamente), vômito, náusea
(enjoo).

Comuns

Esofagite (inflamação do esôfago – tubo que conecta a boca com o
estômago), dor abdominal.

Desconhecidas

Hemorragia gastrintestinal (compreende boca, esôfago, estômago e
intestino delgado), gastrite erosiva (feridas no estômago), colite
(inflamação/irritação do intestino grosso), descoloração da mucosa
(hiperpigmentação [escurecimento] ou hipopigmentação [perda da
cor]).

Transtornos da pele e tecido subcutâneo

Muito comuns

Síndrome eritrodisestesia palmo-plantar (vermelhidão das mãos e
pés com alteração da sensibilidade), alopecia (queda de
cabelos).

Comuns

Urticária (alergia na pele), rash (aparecimento de
manchas vermelhas no corpo), hiperpigmentação (escurecimento) da
pele, hiperpigmentação da unha.

Desconhecidas

Reação de fotossensibilidade (lesões na pele causadas pela
exposição à luz), reativação de fenômenos epidérmicos anteriores,
prurido (coceira), transtornos da pele.

Transtornos renais e urinários

Desconhecidas

Cromatúria (coloração avermelhada da urina) por 1 a 2 dias após
a administração do fármaco.

Transtornos do sistema reprodutivo e mamas

Desconhecidas

Amenorreia (ausência de períodos menstruais), azoospermia
(ausência de espermatozoides no esperma), oligospermia (diminuição
do número de espermatozoides no ejaculado).

Transtornos gerais e condições anormais no local de
administração

Muito comuns

Pirexia (febre), astenia (fraqueza), calafrios.

Comuns

Reação no local da infusão.

Desconhecidas

Mal-estar generalizado.

Investigações

Muito comuns

Diminuição da fração de ejeção (quantidade de sangue que é
bombeado do coração para o corpo), eletrocardiograma anormal (exame
que registra o ritmo do coração), transaminases anormais (enzimas
do fígado), aumento de peso (relatado em pacientes com câncer de
mama em estado inicial recebendo terapia adjuvante contendo
doxorrubicina [ensaio NSABP B-15]).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Oncodox

Uso em Crianças

Crianças e adolescentes possuem maior risco de desenvolver
toxicidade tardia no coração após a administração de Oncodox.
Mulheres têm maior risco do que os homens. Se você estiver em um
destes grupos de risco, você deve perguntar ao seu médico como
proceder neste caso.

As crianças apresentam risco aumentado de desenvolverem
toxicidade tardia no coração. Recomenda-se acompanhamento com
avaliação periódica das funções cardíacas para monitoração dessa
possibilidade. Oncodox, como componente de regimes quimioterápicos
intensivos a pacientes pediátricos, pode contribuir com o distúrbio
de crescimento pré-puberal (estirão de crescimento
pré-adolescência). Pode também contribuir com prejuízo das gônadas
(testículos e ovários), o que é geralmente temporário.

Função Hepática

Oncodox não é indicado se você tem insuficiência hepática grave
(falha no funcionamento normal do fígado).

Uso durante a Gravidez

Caso você apresente potencial para engravidar, aconselha-se a
utilização de um método contraceptivo adequado para não engravidar
enquanto estiver sob tratamento com Oncodox. Caso o medicamento
seja utilizado durante a gravidez, ou se você engravidar enquanto
estiver utilizando este medicamento, informe imediatamente o seu
médico.

Composição do Oncodox

Oncodox 10 mg

Cada frasco-ampola contém 10 mg de cloridrato de
doxorrubicina.

Oncodox 50 mg

Cada frasco-ampola contém 50mg de cloridrato de
doxorrubicina.

Excipientes:

lactose e hidróxido de sódio.

Apresentação do Oncodox

Pó liofilizado injetável de 10 mg ou 50 mg em embalagem contendo
1 frasco-ampola.

Via intravenosa.

Uso adulto e pediátrico.

Cuidado: Agente citotóxico.

Superdosagem do Oncodox

A super dose aguda de Oncodox pode causar efeitos tóxicos
gastrintestinais principalmente mucosite (inflamação das mucosas),
mielossupressão (diminuição da função da medula óssea,
principalmente leucopenia-redução de células de defesa no sangue e
trombocitopenia- diminuição das células de coagulação do sangue:
plaquetas) e alterações cardíacas agudas.

Caso ocorra superdose do medicamento, procure auxílio médico
imediatamente.

Em caso de uso de grade quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar
de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Oncodox

Interações clinicamente significativas têm sido relatadas com
inibidores da CYP3A4, CYP2D6, e/ou P-gp (por exemplo, verapamil),
resultando em aumento da concentração e efeito clínico da
doxorrubicina. Indutores do CYP3A4 (por exemplo, fenobarbital,
fenitoína, Erva de São João) e indutores P-gp podem diminuir a
concentração de doxorrubicina.

Relatos na literatura sugerem que a adição de ciclosporina à
doxorrubicina resulta em mais profunda e prolongada toxicidade
hematológica do que a observada com doxorrubicina sozinha. Coma e
convulsões também têm sido descritas com a administração
concomitante de ciclosporina e doxorrubicina.

Oncodox pode ser associado a outros fármacos citotóxicos. Ao
utilizá-lo como parte de esquemas combinados com outros
quimioterápicos é provável que ocorra toxicidade aditiva, ou seja,
aumento da toxicidade. Isso pode acontecer principalmente em
relação à medula óssea e aos efeitos gastrintestinais.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Ação da Substância Oncodox

Resultados de eficácia

Carcinoma de mama

Taxas de resposta de 60 a 80% foram alcançadas com esquemas
quimioterápicos em combinação (por exemplo: CMFP, FAC, CAP),
enquanto o uso de agentes únicos produziu respostas de 20 a 40%. Em
mulheres com envolvimento nodal extensivo, o uso sequencial de
doxorrubicina (4 ciclos) seguido por CMF (8 ciclos) foi superior à
terapia alternada de CMF (2 ciclos) e doxorrubicina (1 ciclo), em
um total de 12 ciclos.

Adjuvância

A avaliação do tratamento em adjuvância utilizando o esquema
AVCF (doxorrubicina, vincristina, 5-fluoruracila e ciclofosfamida)
em 336 mulheres com câncer de mama em estágio II após 15 anos foi a
seguinte sobrevida livre de doença = 54% e sobrevida global = 58%.
O esquema utilizou doses de doxorrubicina (30 mg/m²),
vincristina (1 mg/m²), 5-FU (400 mg/m²) e
ciclofosfamida (300 mg/m²), com ciclos a cada 28 dias
por um total de 6 ciclos. Embora pacientes com insuficiência
cardíaca prévia tenham sido excluídas do estudo, foi observada
toxicidade cardíaca em 12 pacientes, sendo que 3 pacientes morreram
devido a essa toxicidade. Com um acompanhamento mediano de 130
meses, mais da metade das pacientes estava viva e livre da
doença.

Estudos Clínicos

A efetividade dos regimes quimioterápicos que contêm
doxorrubicina na terapia adjuvante de câncer de mama inicial foi
primeiramente estabelecida baseada em dados coletados em uma
metanálise publicada em 1998 pelo Early Breast Cancer Trialists
Collaborative Group (EBCTCG). O EBCTCG usou os dados primários
de todos os estudos relevantes, publicados ou não, para estágios
iniciais de câncer de mama e atualizações regulares destas
análises. Os endpoints primários dos estudos de
quimioterapia adjuvante foram sobrevida livre da doença (SLD)
e sobrevida global (SG).

As metanálises permitiram a comparação da associação de
ciclofosfamida, metotrexato e 5-fluoruracila (CMF) com pacientes
sem tratamento quimioterápico. (19 estudos que incluíram 7523
pacientes) e comparações dos regimes contendo doxorrubicina e CMF
como um controle ativo (6 estudos que incluíram 3510 pacientes). As
estimativas agrupadas de SLD e SG destes estudos foram usadas para
calcular o efeito da CMF em relação ao não tratamento.

O hazard ratio para SLD com CMF comparada a não
realização de quimioterapia foi de 0,76 (IC de 95%: 0,71-0,82) e a
SG foi de 0,86 (IC de 95%: 0,80-0,93). Com base em uma estimativa
conservadora do efeito de CMF (limite inferior do intervalo de
confiança de 95% bicaudal do hazard ratio) e retenção de
75% do efeito do CMF na SLD, foi determinado que os regimes
contendo doxorrubicina seriam considerados não-inferiores ao CMF se
o limite superior do intervalo de confiança de 95% bicaudal do
hazard ratio fosse menor que 1.06, isto é, não mais que 6%
inferior ao CMF. Cálculo semelhante para SG requeriria uma margem
de não inferioridade de 1.02.

Seis estudos randomizados na metanálise do EBCTCG compararam os
regimes contendo doxorrubicina com o CMF. No total, foram avaliadas
3510 mulheres com câncer de mama inicial com envolvimento dos
linfonodos axilares, aproximadamente 70% estavam no período
pré-menopausa e 30% estavam na pós-menopausa.

No momento da metanálise tinham acontecido 1745 primeiras
recorrências e 1348 mortes. Análises demonstraram que os regimes
contendo doxorrubicina são efetivos e retêm pelo menos 75% do
efeito histórico adjuvante do CMF na SLD. O hazard ratio
para a SLD (doxorrubicina: CMF) foi 0,91 (IC de
95%: 0,82-1,01) e para SG foi 0,91 (IC de 95%: 0,81-1,03).

O maior dos seis estudos da metanálise do EBCTCG era
randomizado, aberto e multicêntrico (NSABP B-15), foi conduzido em
aproximadamente 2300 mulheres (80% pré-menopausa; 20%
pós-menopausa) com câncer de mama inicial envolvendo linfonodos
axilares. Neste estudo, 6 ciclos convencionais de CMF foram
comparados com 4 ciclos de doxorrubicina e ciclofosfamida (AC) e 4
ciclos de AC seguido por 3 ciclos de CMF. Nenhuma diferença
estatística significativa foi observada em termos de SLD ou SG.

Doença metastática

A análise dos dados de 1581 pacientes com câncer de mama
metastático (CMM) tratados com esquemas quimioterápicos contendo
doxorrubicina, entre 1973 e 1982 no M.D. Anderson Cancer
Center – EUA, revelou uma taxa de resposta completa (RC) de
16,6% e uma resposta parcial (RP) de 48,5%; a sobrevida mediana
livre de progressão (SLP) e a sobrevida mediana global (SG) foram
respectivamente de 11,5 e 21,3 meses.

Os pacientes que alcançaram RC tiveram SLP e SG de 22,2 e 41,8
meses, respectivamente, enquanto que os pacientes que tiveram RP
tiveram SLP e SG de 14 e 24,6 meses, respectivamente.

Os principais esquemas utilizados
envolveram

FAC (fluoruracila, doxorrubicina e ciclofosfamida), VAC + 5-FU
(vincristina, doxorrubicina e ciclofosfamida), FAI (fluoruracila,
doxorrubicina e ifosfamida) ou a combinação desses agentes com
bacilo de Calmette-Guerin, levamisol, vitamina E ou terapia
hormonal.

Em estudos clínicos de fase I, a terapia combinada de
doxorrubicina e paclitaxel apresentou taxas de resposta de 83% em
mulheres com câncer de mama localmente avançado ou metastático, com
duração mediana de resposta de 9 meses. Esses dados foram
corroborados em um estudo fase II que avaliou essa combinação, com
taxas de resposta objetiva de 77%.

Nesse estudo foram utilizadas doses de doxorrubicina de 50
mg/m² e doses de paclitaxel de 220 mg/m², com
ciclos sendo repetidos a cada 3 semanas. Um estudo de fase III
(n=262 pacientes) dessa associação comparada ao esquema FAC
demonstrou melhor sobrevida mediana, tempo para progressão da
doença e taxa de resposta com o esquema AP.

Os dados de eficácia foram

Tempo mediano para progressão da doença

AP = 8,3 meses vs. FAC = 6,2 meses (p=0,034); sobrevida
mediana: AP = 23,3 meses vs. FAC = 18,3 meses (p=0,013);
resposta global: AP = 68% vs. FAC = 55% (p=0,032). Os
medicamentos foram administrados a cada 21 dias por 8 ciclos.

Em um estudo fase III, a associação de doxorrubicina + docetaxel
(AT) foi superior ao esquema AC (doxorrubicina + ciclofosfamida) em
termos de tempo para progressão e resposta global no tratamento de
1a linha do CMM. O esquema AT (doxo: 50 mg/m² +
docetaxel: 75 mg/m², a cada 3 semanas), comparado ao
esquema AC (doxo: 60 mg/m² + ciclo: 600
mg/m², a cada 3 semanas), apresentou tempo para
progressão do tumor (TPT) mediano de 35,9 semanas vs. 31,9
semanas (p=0,023); respostas globais de 59% vs. 47%
(p=0,009) e tempo para falha de tratamento (TFT) mediano de 25,6
semanas vs. 23,7 semanas (p=0,048). A sobrevida global não
diferiu entre os grupos de tratamento (22,5 meses com AT e 21,7
meses com AC).

Pulmão

O esquema de tratamento AVE (doxorrubicina, vincristina e
etoposídeo) foi mais efetivo que o esquema CAV (doxorrubicina,
vincristina, ciclofosfamida) no tratamento do câncer de pulmão de
pequenas células.

O esquema AVE produziu respostas globais de 76% vs. 61%
com o regime CAV e respostas completas de 51% vs. 32%,
respectivamente. A toxicidade também foi menor nos pacientes
tratados com o regime AVE.

A combinação de etoposídeo (102 mg/m²), doxorrubicina
(40 mg/m²) e vincristina (1,4 mg/m²) (com
irradiação suplementar) produziu resposta completa ou parcial em 47
de 63 pacientes (74%) com câncer de pulmão de pequenas células.

A sobrevida mediana foi de 12 meses nos pacientes com doença
limitada e de 6 meses em pacientes com doença extensiva, e a taxa
de sobrevida em 2 anos foi de 26% em pacientes com doença
limitada.

Bexiga

Terapia neoadjuvante

Em um estudo randomizado de fase III com pacientes com carcinoma
de bexiga de células transicionais, a utilização de 3 ciclos de
quimioterapia contendo metotrexato, vinblastina, doxorrubicina e
cisplatina (MVAC) antes da cistectomia produziu uma sobrevida
mediana de 74,7 meses comparado com 43,2 meses em pacientes
submetidos apenas a cistectomia (p=0,044). Em outro estudo, a
associação do esquema MVAC com cirurgia foi benéfica em pacientes
com câncer de bexiga localmente avançado.

Nesse estudo, 44 pacientes receberam quimioterapia seguida por
cistectomia radical caso o tumor respondesse à
quimioterapia foram observadas respostas completas em 34% dos
pacientes (grupo T0) e ausência de resposta foi observada em 66%
dos pacientes (grupo T+). Após 48 meses, 50% dos pacientes no grupo
T0 estavam vivos comparados com 27% no grupo T+.

Terapia adjuvante

Em um estudo clínico randomizado com 443 pacientes com carcinoma
de bexiga transicional superficial, o tratamento com ressecção
transuretral + quimioterapia adjuvante com doxorrubicina ou
etoglicida foi mais efetivo que a ressecção transuretral
isoladamente. Os pacientes receberam a doxorrubicina por instilação
intravesical (50 mg) 3 a 14 dias após a ressecção transuretral.

O tempo para recorrência foi significativamente maior no grupo
que recebeu a doxorrubicina comparado com a ressecção transuretral
isoladamente (após 3 anos: 56% sem recorrência no grupo da
doxorrubicina vs. 29% sem recorrência no grupo sem
tratamento). Não houve diferença entre os grupos com relação à
progressão para invasão muscular, aumento da categoria do tumor ou
sobrevida global.

Doença metastática

O esquema MVAC (contendo doxorrubicina) apresentou taxas de
resposta completa de 30 a 40% em pacientes com câncer de bexiga
metastático. Alguns estudos demonstram taxas de sobrevida de 14,8
meses nesse cenário de tratamento.

Tireoide

O uso de doxorrubicina + estreptozocina alternado com 5-FU +
dacarbazina produziu 15% de resposta parcial e 50% de taxa de
estabilização da doença no tratamento de tumores de tireoide
medular avançado rapidamente progressivo.

Cerca de 15% dos pacientes apresentaram resposta tumoral parcial
com duração mediana de 27 meses, enquanto 50% dos pacientes
presentaram estabilidade da doença durante uma média de 23 meses. A
mortalidade global após 25 meses de acompanhamento foi de 35%.

Carcinoma Ovariano

Um esquema de tratamento utilizando hexametilmelamina,
ciclofosfamida, cisplatina e doxorrubicina em ciclos, a cada 4
semanas (HCAP), produziu uma resposta objetiva em 53 de 55
pacientes (96%) com carcinoma epitelial de ovário avançado.

Tumores residuais limitados (diâmetro do tumor de 3 cm ou menos)
estavam presentes em 20 pacientes após a cirurgia citorredutora
inicial.

A sobrevida mediana foi de 45 meses, com 10 pacientes (18%)
permanecendo livres de recorrência com 83 e 108 meses após o início
do tratamento.

Em outro estudo clínico, o regime CAP (ciclofosfamida,
doxorrubicina, cisplatina) foi superior ao esquema CP
(ciclofosfamida e cisplatina) ou ao uso de cisplatina isolado em
termos de resposta em câncer de ovário avançado. Esse esquema
(CAP), entretanto, não se mostrou superior a esses outros esquemas
em termos de resposta patológica completa, sobrevida global ou
sobrevida livre de doença. Adicionalmente, a toxicidade
(principalmente mielossupressão) foi maior com o regime CAP.

Sarcomas Ósseos

Um estudo comparando a utilização do esquema doxorrubicina +
cisplatina com um esquema complexo com várias
drogas quimioterápicas (envolvendo vincristina, metotrexato,
ácido folínico, doxorrubicina, bleomicina, ciclofosfamida e
dactinomicina) não mostrou diferenças de sobrevida entre os
tratamentos.

A quimioterapia foi utilizada no pré e no pós-operatório, em
esquemas variados nos 2 regimes de tratamento. A sobrevida mediana
foi de 64,9% em 3 anos e de 55,2% em 5 anos em ambos os grupos;
a sobrevida livre de progressão foi de 47,0% em 3 anos e 43,7%
em 5 anos em ambos os grupos. Além disso, o perfil de toxicidade
foi similar em ambos os grupos.

Sarcoma de Partes Moles

Um estudo randomizado de fase 3 (N=326) não encontrou diferença
na eficácia, mas observou menor toxicidade com doxorrubicina
em comparação com ifosfamida em pacientes com sarcoma localmente
avançado ou metastático de tecidos moles.

Em outro estudo clínico de fase 2 (n = 105) o regime MAID
(doxorrubicina, dacarbazina, ifosfamida, mesna) apresentou resposta
global de 47% em pacientes com sarcoma avançado de partes
moles.

Linfomas de Hodgkin/ Não-Hodgkin

A adição de doxorrubicina e vinblastina ao tratamento
radioterápico aumentou a sobrevida livre de falha em pacientes com
estágio IA a IIA da Doença de Hodgkin. Em um estudo de fase 3 em
pacientes com estágio IA a IIA do linfoma de Hodgkin, a sobrevida
livre de falha e a resposta global foram significativamente
melhores com a adição de 3 ciclos de doxorrubicina e vinblastina à
radioterapia.

A estimativa de 3 anos de sobrevida livre de falha para o grupo
de quimioterapia mais radioterapia foi de 94% em comparação com 81%
para o grupo que fez apenas radioterapia (p inferior a 0,001).

No grupo de quimioterapia mais radioterapia, 80 de 147 pacientes
obtiveram uma resposta em comparação com 69 de 148 grupo que fez
apenas radioterapia (p = 0,004). A substituição de epirrubicina por
doxorrubicina no esquema MACOP-B (metotrexato, doxorrubicina,
ciclofosfamida, vincristina, prednisolona, bleomicina) resultou em
taxas de respostas e sobrevivência semelhantes em pacientes com
Linfoma não-Hodgkin de risco intermediário e de alto grau de
risco.

A resposta completa foi alcançada em 58,5% e 58,1% dos pacientes
atribuídos a doxorrubicina e epirrubicina, respectivamente. A
sobrevida média para o grupo tratado com doxorrubicina foi de 4,12
anos em comparação com 3,34 anos para o grupo tratado com
epirrubicina; a diferença não foi estatisticamente
significativa.

Neuroblastoma

Em crianças com neuroblastoma estágio III, maiores de 1 ano de
idade, foi observada melhora de sobrevida com tratamento intensivo
multimodal. Além da cirurgia e radioterapia, foi utilizada
quimioterapia com MADDOC (mecloretamina, doxorrubicina, cisplatina,
dacarbazina, vincristina e ciclofosfamida) ou cisplatina +
ciclofosfamida para indução seguida por MADDOC.

Nesses casos, foi obtida sobrevida livre de eventos em 72% dos
pacientes após um acompanhamento médio de 85 meses.

Tumor de Wilms

Em tumores com estágios II e III, o tratamento recomendado
envolve nefrectomia + quimioterapia com esquema VACA (vincristina,
dactinomicina com ou sem ciclofosfamida, com ou sem doxorrubicina),
sendo esse esquema o padrão de tratamento para esse tipo de
tumor.

LLA/LMA

Em adultos com LLA (leucemia linfoblástica aguda), a taxa de
remissão clínica melhorou de 75% (histórica) para 90% com a adição
de doxorrubicina ao esquema contendo vincristina e prednisona. Além
disso, a adição de doxorrubicina elevou a sobrevida de menos de 1
ano para uma média de 31 meses.

Em LMA (leucemia mielógena aguda), a combinação de etoposídeo,
citarabina, doxorrubicina e 6-tioguanina foi efetiva, com taxa de
remissão completa em 94% dos pacientes abaixo dos 50 anos e 75% em
pacientes acima dos 50 anos (associado à curta duração da terapia
para esse grupo de pacientes). As taxas de remissão para LMA
primário foram de 86% e para a recidiva de LMA foram de 83%.
Esse regime mostrou-se efetivo na LMA primária ou reincidente.

Em outro estudo, um esquema com 5 fármacos (doxorrubicina,
citarabina, tioguanina, prednisona e vincristina) resultou em
remissão completa em 82% dos pacientes com LMA aguda sob indução
inicial e em 67% dos pacientes submetidos à reindução.

O tempo mediano para remissão foi de 32 dias.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

O Cloridrato de Doxorrubicina (substância ativa) de rápida
dissolução é um antibiótico antiblástico, citotóxico, da classe das
antraciclinas, isolado de culturas de Streptomyces peucetius var.
caesius.

Este produto é solúvel em água para injetáveis e em solução
salina fisiológica.

Os efeitos citotóxicos da doxorrubicina sobre as células
malignas e seus efeitos tóxicos em vários órgãos parecem estar
relacionados à intercalação nas bases nucleotídicas e à atividade
da doxorrubicina de se ligar à membrana celular lipídica. A
intercalação inibe a replicação nucleotídica e a ação da DNA e
RNA-polimerases. A interação da doxorrubicina com a
topoisomerase-II para formar complexos de DNA passíveis de clivagem
parece ser um importante mecanismo da atividade citocida do
fármaco. A capacidade da doxorrubicina de se ligar à membrana
celular pode afetar uma variedade de funções celulares.

A reação de redução enzimática da doxorrubicina por uma série de
oxidases, redutases e desidrogenases dá origem a espécies altamente
reativas do radical livre hidroxila. A formação de radicais livres
implica na cardiotoxicidade da doxorrubicina, devido à redução do
Cu (II) e do Fe (III) em nível celular. As células tratadas com
doxorrubicina manifestaram alterações nas características
morfológicas associadas à apoptose ou morte celular programada. A
apoptose induzida por doxorrubicina pode ser um componente integral
do mecanismo de ação celular relacionado ao efeito terapêutico, à
toxicidade ou a ambos.

Estudos em animais mostraram atividade em um espectro de tumores
experimentais, imunossupressão, propriedades carcinogênicas em
roedores, indução de uma variedade de efeitos tóxicos; incluindo
toxicidade cardíaca progressiva e retardada, mielossupressão em
todas as espécies e atrofia para testes em ratos e cachorros.

Propriedades Farmacocinéticas

Distribuição

A meia-vida de distribuição inicial de aproximadamente 5 minutos
sugere uma rápida absorção tecidual de doxorrubicina, enquanto que
a eliminação tecidual lenta se reflete em uma meia-vida terminal de
20 a 48 horas. O estado de equilíbrio do volume de distribuição
atinge de 809 a 1214 L/m² e indica a grande recaptação
do fármaco nos tecidos. A ligação da doxorrubicina e seu principal
metabólito (doxorrubicinol) às proteínas plasmáticas é de cerca de
74 a 76% e é independente da concentração plasmática de
doxorrubicina ser até 1,1 µg/mL.

A doxorrubicina foi excretada no leite de uma paciente em
período de lactação, com o pico de concentração no leite 24 horas
após o tratamento, sendo aproximadamente 4,4 vezes maior que a
concentração plasmática correspondente. A doxorrubicina foi
detectável no leite até 72 horas após a terapia com 70
mg/m² de doxorrubicina administrada por infusão
intravenosa de 15 minutos e 100 mg/m² de cisplatina
por infusão intravenosa de 26 horas. O pico de concentração de
doxorrubicinol no leite após 24 horas do tratamento foi de 0,11
µg/mL e a AUC até 24 horas foi de 9,0 µg.h/mL, enquanto que a AUC
para doxorrubicina foi de 5,4 µg.h/mL.

A doxorrubicina não atravessa a barreira hematoencefálica.

Metabolismo

A redução enzimática da posição 7 e a clivagem do açúcar
daunosamina resulta em agliconas que são acompanhadas da formação
de radical livre; a produção local desses, pode contribuir para a
atividade cardiotóxica da doxorrubicina.

A disposição do doxorrubicinol (DOX-OL) em pacientes é limitada
pela taxa de formação. A meia-vida terminal do DOX-OL é similar a
da doxorrubicina. A exposição relativa de DOX-OL, por exemplo, a
razão entre a AUC do DOX-OL e a AUC da doxorrubicina, comparado ao
intervalo de doxorrubicina entre 0,4 e 0,6.

Excreção

O clearance plasmático está no intervalo de 324 a 809
mL/min/m² com predomínio do metabolismo e excreção
biliar.

Aproximadamente 40% da dose aparecem na bile em 5 dias, enquanto
que somente 5 a 12% do fármaco e seus metabólitos aparecem na urina
durante o mesmo período de tempo. Após 7 dias, lt; 3% da dose foi
recuperada na urina como DOX-OL.

O clearance sistêmico de doxorrubicina é
significativamente reduzido em mulheres obesas com mais de 130% do
peso corpóreo ideal. Ocorreu redução significativa no
clearance sem qualquer alteração no volume de distribuição
em pacientes obesos, quando comparado a pacientes normais com menos
de 115% do peso corpóreo ideal.

Farmacocinética em Populações Especiais

Pediátrico

Após a administração da dose de 10 a 75 mg/m² de
doxorrubicina em 60 crianças e adolescentes variando de 2 meses a
20 anos de idade, o clearance de doxorrubicina alcançou
uma média de 1443 ± 114 mL/min/m². Análises adicionais
demonstraram que o clearance em 52 crianças maiores que 2
anos de idade (1540 mL/min/m²) foi maior quando
comparado ao de adultos. Entretanto, o clearance em
crianças menores que 2 anos de idade (813 mL/min/m²) foi
menor quando comparado ao de crianças mais velhas e aproximou-se
dos valores de clearance determinados em adultos.

Geriátrico

Nenhum ajuste de dose é recomendado baseado na idade, uma vez
que a farmacocinética em indivíduos idosos (≥ 65 anos) foi
avaliada.

Sexo

Um estudo clínico publicado envolvendo 6 homens e 21 mulheres
sem terapia anterior com antraciclina, relatou um learance médio
significativamente maior no homem comparado às mulheres (1088
mL/min/m² versus 433 mL/min/m²).

Entretanto, a meia-vida terminal de doxorrubicina foi maior em
homens do que em mulheres (54 versus 35 horas).

Raça

A influência da raça na farmacocinética da doxorrubicina não foi
avaliada.

Insuficiência Hepática

O clearance de doxorrubicina e doxorrubicinol foi
reduzido em pacientes com insuficiência da função hepática.

Insuficiência Renal

A influência da função renal na farmacocinética da doxorrubicina
não foi avaliada.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Carcinogênese e Mutagênese

A doxorrubicina foi genotóxica em uma bateria de testes in
vivo e in vitro. Um aumento da incidência de tumores
mamários foi relatada em ratos, e uma tendência a atraso ou
parada de maturação folicular foi observada em cadelas.

Distúrbio da Fertilidade

A doxorrubicina foi tóxica a órgãos reprodutivos masculinos em
estudos com animais, produzindo atrofia testicular, degeneração
difusa dos túbulos seminíferos e hipospermia.

Cuidados de Armazenamento do Oncodox

Oncodox deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e
30°C). Proteger da luz e umidade.

Após a adição do diluente, o frasco-ampola deve ser agitado até
a dissolução do conteúdo. A solução reconstituída é estável por 7
dias à temperatura ambiente e 15 dias sob refrigeração (2ºC a 8ºC).
A solução deve ser protegida de exposição direta a luz solar.
Oncodox é instável em soluções com pH inferior a 3 ou superior a
7.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características Físicas

Oncodox apresenta-se sob forma de pó liofilizado, de coloração
vermelho alaranjada, para administração intravenosa após
reconstituição.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Oncodox

Registro no M.S nº: 1.2361.0033

Farmacêutica responsável:

Lenita A. Alves Gnochi
CRF-SR: 14.054

Fabricado por:

Cipla Limited
Plot nº, S-103 to S-105 amp; S-107 to S-112
Verna Indl. Estate, Verna, Salcette
Goa / Índia

Importado e Distribuído por:

Meizler UCB Biopharma S/A
Alameda Araguaia. 3833 – Tamboré
CEP: 064455-000 – Barueri – SP
CNPJ: 64.711.500/0001-14

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.

Oncodox, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.