Herceptin Bula

Herceptin

Herceptin é indicado para o tratamento de pacientes com
câncer de mama metastático que apresentam tumores
HER2-positivo:

  • Em monoterapia (sem outros agentes antitumorais) para o
    tratamento de pacientes que já tenham recebido um ou mais
    tratamentos quimioterápicos para suas doenças metastáticas;
  • Em combinação com paclitaxel ou docetaxel para o tratamento de
    pacientes que ainda não tenham recebido quimioterapia para suas
    doenças metastáticas.

Herceptin é indicado para o tratamento de pacientes
com câncer de mama inicial HER2-positivo:

  • Após cirurgia, quimioterapia (neoadjuvante ou adjuvante) e
    radioterapia (quando aplicável);
  • Após quimioterapia adjuvante com doxorrubicina e
    ciclofosfamida, em combinação com paclitaxel ou docetaxel;
  • Em combinação com quimioterapia adjuvante de docetaxel e
    carboplatina;
  • Em combinação com quimioterapia neoadjuvante seguida por
    terapia adjuvante com Herceptin SC para câncer de mama localmente
    avançado (inclusive inflamatório) ou tumores gt; 2 cm de diâm

Câncer gástrico avançado

Herceptin em associação com capecitabina ou 5-fluorouracil
(5-FU) intravenoso e um agente de platina é indicado para o
tratamento de pacientes com adenocarcinoma inoperável, localmente
avançado, recorrente ou metastático do estômago ou da junção
gastroesofágica, HER2-positivo, que não receberam tratamento prévio
contra o câncer para sua doença metastática.

Como o Herceptin funciona?


Herceptin é um anticorpo desenvolvido por engenharia genética,
com mecanismo de ação complexo, dirigido seletivamente contra uma
proteína que está presente em pessoas com determinados tumores de
mama e gástrico. O seu médico saberá identificar apropriadamente se
você é ou não candidato ao tratamento com Herceptin e fornecerá as
explicações de que você necessitar sobre a atividade deste
medicamento.

O tempo médio para verificar se a ação de Herceptin está sendo
eficaz depende do tratamento que foi prescrito pelo seu médico, das
características do seu organismo e da doença.

Contraindicação do Herceptin

Herceptin é contraindicado a pacientes com alergia
conhecida ao trastuzumabe ou a qualquer outro excipiente da
fórmula.

Como usar o Herceptin

O profissional de saúde saberá como preparar o medicamento.

Este medicamento é de uso hospitalar e, depois de preparado,
deve ser diluído em soro fisiológico para infusão via intravenosa
antes de ser administrado.

Este medicamento só poderá ser aplicado por profissionais
treinados e habilitados. Seu médico conhece os detalhes da
administração e poderá fornecer todas as informações
necessárias.

Posologia do Herceptin


Câncer de mama

Uso semanal:

As seguintes doses, inicial (de ataque) e de manutenção, são
recomendadas em monoterapia ou em combinação com paclitaxel ou
docetaxel.

A dose inicial recomendada de Herceptinâ é de 4 mg/kg de peso
corpóreo; para as doses seguintes, recomenda-se 2 mg/kg de peso
corpóreo, uma vez por semana, em infusão intravenosa.

Uso a cada três semanas:

A dose inicial de ataque é de 8 mg/kg de peso corpóreo, seguida
por 6 mg/kg de peso corpóreo 3 semanas depois e, então, 6 mg/kg,
repetida a intervalos de 3 semanas, em infusões com duração de,
aproximadamente, 90 minutos. Se a dose anterior foi bem tolerada, o
tempo de infusão poderá ser reduzido para 30 minutos.

Câncer gástrico

Uso a cada três semanas:

A dose inicial de ataque é de 8 mg/kg de peso corpóreo, seguida
por 6 mg/kg de peso corpóreo 3 semanas depois e, então, 6 mg/kg,
repetida a intervalos de 3 semanas, em infusões com duração de,
aproximadamente, 90 minutos. Se a dose anterior foi bem tolerada, o
tempo de infusão poderá ser reduzido para 30 minutos.

Durante a infusão de Herceptinâ, haverá necessidade de
observação contínua para verificar o aparecimento de febre e
calafrios ou outros sintomas associados à infusão. A interrupção da
infusão pode ajudar a controlar tais sintomas. A infusão pode ser
retomada quando os sintomas diminuírem.

Duração do tratamento:

  • Pacientes com câncer de mama metastático devem ser tratados com
    Herceptinâ até progressão da doença;
  • Pacientes com câncer de mama inicial devem ser tratados por um
    ano ou até a recaída da doença, o que ocorrer primeiro. Estender o
    tratamento além de um ano para pacientes com câncer de mama inicial
    não é recomendado;
  • Pacientes com câncer gástrico avançado devem ser tratados com
    Herceptinâ até progressão da doença.

Via de administração

Infusão via intravenosa. Não deve ser administrado como injeção
intravenosa rápida ou em bolus.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico

.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Herceptin?


Seu médico saberá quando deverá ser aplicada a próxima dose de
Herceptin.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Herceptin

A terapia com Herceptin deve ser iniciada somente sob a
supervisão de um médico experiente no tratamento de pacientes com
câncer.

Existem várias condições que exigem cuidados especiais na
administração deste medicamento, embora não sejam contraindicações
absolutas. Entre elas, as mais comuns são insuficiência cardíaca,
angina do peito, pressão alta não controlada e dispneia (falta de
ar) em repouso. Seu médico saberá identificar essas situações e
adotar as medidas adequadas.

Pacientes com insuficiência renal (distúrbios nos
rins)

Em uma análise de farmacocinética populacional, foi demonstrada
que a insuficiência renal não afeta a biodisponibilidade de
trastuzumabe.

Pacientes com insuficiência hepática (distúrbios no
fígado)

Não foram realizados estudos específicos em populações de
pacientes com insuficiência hepática.

Até o momento não há informações de que Herceptin
(trastuzumabe) possa causar doping. Em caso de dúvida,
consulte o seu médico.

Interações medicamentosas

Não foram observadas interações clinicamente significativas
entre Herceptin e a medicação utilizada concomitantemente nos
estudos clínicos. Não foi realizado nenhum estudo formal de
interação de Herceptin com outros agentes antitumorais. Se ocorrer
alguma reação inesperada, o seu médico saberá como lidar com esses
problemas.

A substituição de Herceptin por qualquer outro medicamento
biológico exige o consentimento do médico prescritor.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Herceptin

Assim como os medicamentos antitumorais de modo geral,
Herceptinâ pode causar reações indesejáveis.

A Tabela 1 a seguir resume as reações adversas que foram
relatadas em associação com o uso de Herceptin isolado ou em
combinação com quimioterapia em estudos clínicos. Todos os termos
incluídos são baseados na maior porcentagem observada nos estudos
clínicos.

Tendo em vista que Herceptin é comumente utilizado com outros
agentes quimioterápicos e radioterapia, geralmente é difícil de
confirmar a relação causal dos eventos adversos para um
fármaco/radioterapia em particular.

A categoria de frequência correspondente para cada
reação adversa ao medicamento é baseada na seguinte
convenção

  • Muito comum (gt; 1/10);
  • Comum (gt; 1/100 a lt; 1/10);
  • Incomum (≥ 1/1.000 a lt; 1/100);
  • Rara (≥ 1/10.000 a lt; 1/1.000);
  • Muito rara (lt; 1/10.000);
  • Não conhecida (não pode ser estimada com base nos dados
    disponíveis).

Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são
apresentadas em ordem decrescente de gravidade.

Tabela 1 – Resumo das reações adversas ao medicamento
que ocorreram em pacientes tratados com Herceptin em estudos
clínicos.

Classe do sistema orgânico

Reação adversa*

Frequência

Infecções e infestações

Nasofaringite

Muito comum

Infecção

Muito comum

Influenza
(gripe)

Comum

Faringite

Comum

Sinusite

Comum

Rinite

Comum

Infecção do trato
respiratório superior

Comum

Infecção do trato
urinário

Comum

Distúrbios dos sistemas sanguíneo e
linfático

Anemia

Muito comum

Trombocitopenia (redução
das plaquetas, que auxiliam na coagulação do sangue)

Muito comum

Neutropenia febril

Muito comum

Redução da contagem de
células brancas sanguíneas / leucopenia

Muito comum

Neutropenia (redução de
um dos tipos de glóbulos brancos, responsável pela defesa de
infecções)

Comum

Distúrbios do sistema imune

Hipersensibilidade
(reações alérgicas)

Comum

Distúrbios metabólicos e nutricionais

Redução de peso

Muito comum

Aumento de peso

Muito comum

Redução do apetite

Muito comum

Distúrbios psiquiátricos

Insônia

Muito comum

Depressão

Comum

Ansiedade

Comum

Distúrbios do sistema nervoso

Tontura

Muito comum

Dor de cabeça

Muito comum

Parestesia
(sensibilidade alterada de uma região do corpo, geralmente com
formigamento ou dormência)

Muito comum

Hipoestesia (perda ou
diminuição de sensibilidade em determinada região do corpo)

Muito comum

Disgeusia (alteração do
paladar)

Muito comum

Hipertonia (aumento da
rigidez muscular)

Comum

Neuropatia periférica
(lesão nervosa periférica)

Comum

Sonolência

Comum

Distúrbios oculares

Lacrimejamento
(aumento)

Muito comum

Conjuntivite

Muito comum

Distúrbios do ouvido e do labirinto

Surdez

Incomum

Distúrbios cardíacos

Diminuição da fração de
ejeção (quantidade de sangue que o coração consegue enviar para a
circulação)

Muito comum

Insuficiência cardíaca (congestiva)
(insuficiência do coração com acúmulo de líquido)

Comum

+1
Taquiarritmia supraventricular (arritmia do coração com batimentos
muito rápidos)

Comum

Palpitação

Comum

Distúrbios vasculares

Linfedema (inchaço
provocado pelo acúmulo de um líquido denominado linfa)

Muito comum

Fogachos

Muito comum

+1 Pressão
baixa

Comum

Pressão alta

Comum

Vasodilatação

Comum

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino

Falta
de ar

Muito comum 

Epistaxe (sangramento
nasal)

Muito comum

Dor orofaríngea (dor na
garganta)

Muito comum

Tosse

Muito comum

Rinorreia (coriza)

Muito comum

Asma

Comum

Distúrbio pulmonar

Comum

+ Efusão
pleural (acúmulo de líquido entre as duas camadas da pleura,
popularmente chamado de “água no pulmão”)

Comum

Pneumonia

Comum

Pneumonite (inflamação
pulmonar)

Incomum

Chiado

Incomum

Distúrbios gastrintestinais

Diarreia

Muito comum

Vômito

Muito comum

Náusea

Muito comum

Dor abdominal

Muito comum

Dificuldade de digestão

Muito comum

Constipação

Muito comum

Estomatite (inflamação da cavidade bucal)

Muito comum

Distúrbios hepatobiliares

Dano hepatocelular
(células do fígado)

Comum

     
Icterícia (aumento de bilirrubinas que provoca coloração amarelada
de pele e mucosas)
Rara

Distúrbios de pele e de tecido subcutâneo

Eritema (coloração
avermelhada da pele)

Muito comum

Erupção cutânea

Muito comum

Alopecia (redução
parcial ou total de pelos ou cabelos em uma determinada área de
pele)

Muito comum

Síndrome da eritrodisestesia palmo-plantar

Muito comum

Alterações nas unhas

Muito comum

Acne

Comum

Dermatite

Comum

Pele seca

Comum

Sudorese

Comum

Rash
maculopapular (manchas vermelhas na pele em grande parte do
corpo)

Comum

Coceira

Comum

Onicólise (descolamento das unhas)

Comum

Urticária

Incomum

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

Dor nas
articulações

Muito comum

Dor muscular

Muito comum

Artrite (inflamação nas articulações)

Comum

Dor nas costas

Comum

Dor óssea

Comum

Contrações musculares
involuntárias

Comum

Dor no pescoço

Comum

Dor nas
extremidades

Comum

Distúrbios gerais e condições no local de administração

Astenia (desânimo)

Muito comum

Dor torácica

Muito comum

Calafrios

Muito comum

Fadiga

Muito comum

Mal-estar semelhante à
gripe

Muito comum

Reação relacionada à
infusão

Muito comum

Dor

Muito comum

Febre

Muito comum

Inchaço de mãos e
pés

Muito comum

Inflamação da
mucosa

Muito comum

Inchaço

Comum

Indisposição

Comum

Danos, intoxicação e complicações de procedimentos

Toxicidade nas
unhas

Muito comum

* As reações adversas ao medicamento são identificadas como
eventos que ocorreram com, pelo menos, 2% de diferença, quando
comparado ao braço controle em, pelo menos, um dos maiores estudos
clínicos randomizados. As reações adversas ao medicamento foram
adicionadas à categoria apropriada da classe do sistema orgânico e
apresentadas em uma única tabela de acordo com a maior incidência
observada em qualquer um dos maiores estudos clínicos.
+ Denota as reações adversas que foram relatadas em
associação com resultado fatal.
1 Denota as reações adversas que são relatadas
amplamente em associação com reações relacionadas com a infusão.
Porcentagens específicas para esses eventos não estão
disponíveis.

Imunogenicidade

No estudo clínico de câncer de mama inicial na
neoadjuvância-adjuvância, com mediana de acompanhamento excedendo
70 meses, 10,1% (30/296) dos pacientes do braço tratado com
Herceptinâ IV desenvolveram anticorpos contra trastuzumabe. Os
anticorpos anti-trastuzumabe neutralizantes foram detectados em
amostras pós nível basal em 2 de 30 pacientes do braço tratado com
Herceptinâ IV.

A relevância clínica desses anticorpos é desconhecida. A
presença de anticorpos anti-trastuzumabe não teve impacto na
farmacocinética, eficácia [determinada pela resposta patológica
completa (RpC) e sobrevida livre de doença (SLD)] e segurança
(determinada pela ocorrência de reações relacionadas à infusão,
RRAs) de Herceptinâ IV.

Informações adicionais sobre reações adversas
selecionadas

Reações relacionadas à infusão e
hipersensibilidade:

As reações relacionadas à infusão, tais como calafrios e/ou
febre, dispneia, hipotensão, sibilância, broncoespasmo,
taquicardia, redução na saturação de oxigênio e insuficiência
respiratória foram observadas em todos os estudos clínicos com
trastuzumabe.

Pode ser difícil diferenciar, clinicamente, as reações
relacionadas à infusão de reações de hipersensibilidade.

O índice de todas as reações relacionadas à infusão de todos os
graus variou entre os estudos dependendo da indicação, se
trastuzumabe foi administrado em combinação com quimioterapia ou
como monoterapia e a metodologia de coleta de dados.

No câncer de mama metastático, o índice das reações relacionadas
à infusão variou de 49% a 54% no braço com trastuzumabe, em
comparação com 36% a 58% no braço comparador (o qual deve incluir
outra quimioterapia). Reações graves (grau 3 ou maior) variaram de
5% a 7% no braço com trastuzumabe, em comparação com 5% a 6% no
braço comparador.

No câncer de mama inicial, o índice das reações relacionadas à
infusão variou de 18% a 54% no braço com trastuzumabe, em
comparação com 6% a 50% no braço comparador (o qual deve incluir
uma outra quimioterapia). Reações graves (grau 3 ou maior) variou
de 0,5% a 6% no braço com trastuzumabe, em comparação com 0,3% a 5%
no braço comparador.

No tratamento do câncer de mama inicial na
neoadjuvância-adjuvância (BO22227), os índices de reações
relacionadas à infusão estiveram de acordo com o descrito acima e
foi de 37,2% no braço tratado com Herceptinâ IV. Reações graves de
grau 3 relacionadas à infusão foi de 2,0% no mesmo braço durante o
período de tratamento. Não houve reações relacionadas à infusão de
graus 4 ou 5.

Reações anafilactoides foram observadas em casos isolados.

Disfunção cardíaca

Insuficiência cardíaca congestiva (NYHA Classe II-IV) é uma
reação adversa comum a Herceptinâ e associada com resultados
fatais. Sinais e sintomas de disfunção cardíaca, tais como falta de
ar, ortopneia (dificuldade respiratória quando está na posição
deitada), exacerbação da tosse, edema pulmonar, galope S3 (quando o
médico na ausculta percebe três batimentos cardíacos em vez de
dois, como seria o normal) ou redução na fração de ejeção
ventricular (quantidade de sangue que o coração consegue enviar
para a circulação), foram observados em pacientes tratados com
Herceptinâ.

Câncer de mama metastático

Dependendo dos critérios utilizados para definir a insuficiência
cardíaca, a incidência de sintomas nos estudos clínicos principais,
realizados em pacientes com doença metastática, variou entre 9% e
12% no grupo de pacientes tratados com Herceptinâ + paclitaxel,
comparado com 1% – 4% no grupo de pacientes tratados com paclitaxel
isolado. Para a monoterapia com Herceptinâ o índice foi de 6% – 9%.
O índice mais elevado de disfunção cardíaca foi observado em
pacientes tratados concomitantemente com Herceptinâ +
antraciclina/ciclofosfamida (27%) e foi significativamente mais
elevado que o do grupo tratado somente com
antraciclina/ciclofosfamida (7% – 10%). Em outro estudo com
monitoramento prospectivo da função cardíaca, a incidência de
insuficiência cardíaca sintomática foi de 2,2% em pacientes
recebendo Herceptin e docetaxel, comparado com 0% nos
pacientes recebendo docetaxel isoladamente. A maioria dos pacientes
(79%) que desenvolveram disfunção cardíaca nesses estudos
apresentou melhora após receber o tratamento padrão para
insuficiência cardíaca.

Câncer de mama inicial (adjuvância)

Nos três estudos clínicos principais na adjuvância com a
administração de trastuzumabe em combinação com quimioterapia, a
incidência de disfunção cardíaca de grau 3/4 (insuficiência
cardíaca congestiva sintomática) foi similar em pacientes que
estavam recebendo somente quimioterapia e em pacientes que estavam
recebendo Herceptin sequencialmente após um taxano (0,3 a 0,4%). O
índice foi maior em pacientes que estavam recebendo Herceptin
concomitantemente a um taxano (2,0%). Em 3 anos, o índice de
eventos cardíacos em pacientes recebendo AC à P (doxorrubicina mais
ciclofosfamida seguidos por paclitaxel) + H (trastuzumabe) foi
estimado em 3,2%, comparado com 0,8% em pacientes tratados com AC
àP. Nenhum aumento na incidência cumulativa de eventos cardíacos
foi observado em 5 anos de acompanhamento adicionais.

Em 5,5 anos, os índices de eventos cardíacos sintomáticos ou
FEVE foram 1,0%, 2,3% e 1,1%, respectivamente, nos braços de
tratamento com AC à D (doxorrubicina mais ciclofosfamida seguidos
por docetaxel), AC à DH (doxorrubicina mais ciclofosfamida seguidos
por docetaxel mais trastuzumabe), e DCarbH (docetaxel, carboplatina
e trastuzumabe). Para insuficiência cardíaca congestiva sintomática
(NCI-CTC Grau 3-4), os índices de 5 anos foram 0,6%, 1,9% e 0,4%,
respectivamente, nos braços de tratamento AC à D, AC à DH e DCarbH.
O risco global de desenvolvimento de eventos cardíacos sintomáticos
foi baixo e similar para pacientes nos braços de tratamento com AC
àD e DCarbH. Com relação aos braços de tratamento AC à D e DCarbH,
houve aumento do risco de desenvolvimento de eventos cardíacos
sintomáticos para pacientes do braço de tratamento AC à DH, sendo
discernível por aumento contínuo no índice cumulativo de eventos
cardíacos sintomáticos ou FEVE de até 2,3% em comparação com
aproximadamente 1% nos dois braços comparadores (AC à D e
DCarbH).

Quando Herceptin foi administrado após a conclusão da
quimioterapia adjuvante, insuficiência cardíaca NYHA Classe III-IV
foi observada em 0,6% dos pacientes no braço que receberam
Herceptin por um ano após mediana de acompanhamento de 12 meses.
Após a mediana de 3,6 anos de acompanhamento, a incidência de
insuficiência cardíaca congestiva grave e disfunção ventricular
esquerda após a terapia com Herceptin permaneceu abaixo de 0,8% e
9,8%, respectivamente.

No estudo BO16348, após uma mediana de acompanhamento de 8 anos,
a incidência de insuficiência cardíaca congestiva grave (NYHA
Classe III-IV) no braço tratado com Herceptin por um ano, foi de
0,8%, e o índice de disfunção ventricular esquerda assintomática e
sintomática leve foi de 4,6%.

A reversibilidade da insuficiência cardíaca congestiva grave
(definida como uma sequência de pelo menos dois valores
consecutivos de FEVE ≥ 50% após o evento) foi evidente em 71,4% dos
pacientes tratados com Herceptin. A reversibilidade da disfunção
ventricular esquerda assintomática e sintomática leve foi
demonstrada em 79,5% dos pacientes. Aproximadamente 17% dos eventos
relacionados à disfunção cardíaca ocorreram após a conclusão do
tratamento com Herceptin.

Na análise conjunta dos estudos NSAPB-B31 e NCCTG N9831, com uma
mediana de acompanhamento de 8,1 anos para o grupo AC→PH
(doxorrubicina mais ciclofosfamida, seguido de paclitaxel mais
trastuzumabe), a incidência por paciente de um novo início de
disfunção cardíaca, determinada pela FEVE, permaneceu inalterada em
comparação com a análise feita no grupo AC→PH sob mediana de
acompanhamento de 2,0 anos: 18,5% dos pacientes no grupo AC→PH com
uma redução de FEVE de ≥ 10% a até menos que 50%. A reversibilidade
da disfunção ventricular esquerda foi reportada em 64,5% dos
pacientes que apresentaram ICC sintomática no grupo AC→PH, sendo
assintomática no último acompanhamento, e 90,3% tento uma
recuperação completa ou parcial da FEVE.

Câncer de mama inicial
(neoadjuvância-adjuvância)

No estudo clínico pivotal MO16432, Herceptin foi administrado
concomitantemente com quimioterapia neoadjuvante incluindo três
ciclos de doxorrubicina (dose cumulativa de 180 mg/m2). A
incidência de disfunção cardíaca sintomática foi de até 1,7% no
braço com Herceptin.

No estudo clínico pivotal BO22227, Herceptin foi administrado
concomitantemente com quimioterapia neoadjuvante incluindo quatro
ciclos de epirrubicina (dose cumulativa de 300 mg/m2); na mediana
de acompanhamento excedendo 70 meses, a incidência de insuficiência
cardíaca / insuficiência cardíaca congestiva foi de 0,3% no braço
tratado com Herceptin IV.

Câncer gástrico avançado

A maioria das reduções na fração de ejeção do ventrículo
esquerdo – quantidade de sangue que sai do ventrículo esquerdo
(FEVE) observadas no estudo BO18255 foi assintomática, com exceção
de um paciente no braço contendo Herceptin, cuja queda da FEVE
coincidiu com insuficiência cardíaca.

Toxicidade hematológica (relacionada ao
sangue)

Câncer de mama:

A toxicidade hematológica é infrequente após a administração de
Herceptinâ IV como monoterapia nos pacientes em tratamento da
doença metastática.
Houve aumento na toxicidade hematológica em pacientes tratados com
a combinação de Herceptinâ com paclitaxel, comparados com pacientes
que receberam paclitaxel isoladamente.
A toxicidade hematológica foi também aumentada em pacientes que
receberam Herceptin e docetaxel, em comparação com docetaxel
isolado. A incidência de neutropenia febril/septicemia neutropênica
(diminuição de glóbulos brancos com febre/infecção generalizada com
diminuição de glóbulos brancos) também foi aumentada em pacientes
tratados com Herceptin mais docetaxel.

Câncer gástrico avançado:

Os eventos adversos de grau ≥ 3 mais frequentemente relatados
que ocorreram com taxa de incidência de, pelo menos, 1% por
tratamento clínico, os quais foram classificados sob a classe do
sistema orgânico relacionada aos distúrbios do sistema linfático e
sangue, são mostrados abaixo:

Tabela 2 – Eventos adversos de grau ≥ 3 frequentemente
reportados nos distúrbios do sangue e do sistema
linfático:

Indicação

Fluoropirimidina / cisplatina (N = 290) (% de pacientes
em cada braço de tratamento)

Trastuzumabe / fluoropirimidina / cisplatina (N = 294)
(% de pacientes em cada braço de tratamento)

Neutropenia (redução de um tipo de glóbulo branco do sangue)

30%

27%

Anemia

10%

12%

Neutropenia febril (febre na vigência de redução de um tipo de
glóbulo branco)

3%

5%

Trombocitopenia

3%

5%

A porcentagem total de pacientes que tiveram uma reação adversa
(de grau ³ 3 NCI-CTCAE versão 3.0) que tenha sido classificada sob
essa classe do sistema orgânico foi de 38% no braço FP e 40% no
braço FP+H.

Em geral, não houve diferenças significativas na
hematotoxicidade entre o braço de tratamento e o braço
comparador.

Toxicidade hepática (relacionado ao fígado) e
renal

Câncer de mama:

Toxicidade hepática grau 3 ou 4, segundo os critérios da OMS,
foi observada em 12% dos pacientes após a administração de
Herceptin IV como agente único, em pacientes que receberam
tratamento para a doença metastática. Essa toxicidade foi associada
com a progressão da doença no fígado em 60% dos pacientes.

Toxicidade hepática grau 3 ou 4, segundo os critérios da OMS,
foi menos frequentemente observada entre pacientes que receberam
Herceptinâ IV e paclitaxel que entre os pacientes que receberam
paclitaxel isoladamente (7% comparado com 15%).

Nenhuma toxicidade renal grau 3 ou 4, segundo os critérios da
OMS, foi observada.

Câncer gástrico avançado:

No estudo BO18255, não houve diferenças significativas na
toxicidade hepática e renal observados entre dois braços de
tratamento.

Diarreia

Câncer de mama:

Dos pacientes tratados com Herceptinâ como monoterapia para
tratamento da doença metastática 27% apresentaram diarreia. Aumento
na incidência de diarreia, principalmente de gravidade leve a
moderada, tem sido também observado nos pacientes que receberam
Herceptinâ em combinação com paclitaxel, em comparação com
pacientes que receberam paclitaxel isoladamente.

No estudo BO16348, 8% dos pacientes tratados com Herceptin
apresentaram diarreia durante o primeiro ano de tratamento.

Câncer gástrico avançado:

No estudo BO18255, 109 pacientes (37%) que participam do braço
de tratamento contendo Herceptin versus 80 pacientes (28%) no braço
comparador tiveram algum grau de diarreia. O critério de gravidade
usando NCI-CTCAE v3.0, a porcentagem de pacientes que tiveram
diarreia grau ³ 3 foi de 4% no braço FP versus 9% no braço
FP+H.

Infecção

Aumento na incidência de infecções, principalmente infecções
leves do trato respiratório superior de pouca importância clínica,
ou infecção de cateter, foi observado em pacientes tratados com
Herceptinâ.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas na experiência
pós-comercialização com Herceptinâ.

Tabela 3 – Reações adversas relatadas durante a
pós-comercialização:

Classe do sistema orgânico

Reação adversa

Distúrbios dos sistemas sanguíneo e linfático

Redução da protrombina (substância que auxilia a coagulação
sanguínea)

Trombocitopenia imune

Distúrbios do sistema imune

Reações anafilactoides (reações que lembram anafilaxia, porém
com mecanismo diferente, que podem cursar com inchaços, reações
cutâneas, coceira, dificuldade para respirar, dores abdominais e
choque)

Distúrbios oculares

Madarose (perda ou queda dos cílios)

Distúrbios cardíacos

Choque cardiogênico (pressão muito baixa, porque o coração não
consegue manter a circulação)

Taquicardia (aumento da frequência cardíaca)

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino

Broncoespasmo (diminuição do calibre dos brônquios)

Redução na saturação de oxigênio

Insuficiência respiratória

Doença pulmonar intersticial

Infiltração pulmonar

Síndrome do desconforto respiratório agudo

Desconforto respiratório

Fibrose pulmonar (substituição do tecido pulmonar normal por
cicatriz)

Hipóxia (concentração reduzida de oxigênio nos tecidos)

Inchaço na garganta

Distúrbios renais e urinários

Glomerulonefropatia (doença dos glomérulos, unidade funcional
dos rins)

Insuficiência renal (problema nos rins)

Hipoplasia pulmonar (pulmão pouco desenvolvido)

Condições de gravidez, puerpério e perinatal

Hipoplasia renal (rim pouco desenvolvido)

Oligoâmnio (baixa produção de líquido amniótico)

Eventos adversos

A Tabela 4 indica os eventos adversos que historicamente foram
relatados em pacientes que receberam Herceptin. Tendo em vista que
não há evidência de relação causal entre Herceptin e esses
eventos, eles são considerados como não esperados para o propósito
de relatórios de segurança de Farmacovigilância.

Tabela 4 – Eventos adversos:

Classe do sistema orgânico

Evento adverso

Infecções e infestações

Celulite (inflamação das células do tecido subcutâneo)

Erisipela (um tipo de celulite)

Sepse (infecção geral do organismo)

Meningite

Bronquite

Herpes-zóster

Cistite (inflamação da bexiga)

Distúrbios dos sistemas sanguíneo e linfático

Leucemia (câncer no sangue)

Distúrbios do sistema nervoso

Falta de coordenação motora

Paresia (disfunção ou interrupção dos movimentos de um ou mais
membros)

Distúrbio cerebrovascular (alteração do cérebro por distúrbios
vasculares)

Edema cerebral

Letargia

Coma

Distúrbios do sistema imune

Anafilaxia

Choque anafilático (reações alérgicas graves, com dificuldade
respiratória e queda brusca da pressão arterial)

Distúrbios psiquiátricos

Pensamento anormal

Distúrbios da orelha e labirinto

Vertigem

Distúrbios cardíacos

Efusão pericárdica (aumento excessivo da quantidade de líquido
entre as duas camadas da membrana que reveste o coração, “água” no
coração)

Bradicardia (diminuição da frequência cardíaca)

Pericardite (inflamação do pericárdio, membrana que reveste o
coração)

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino

Soluço

Falta de ar ao realizar esforços

Distúrbios gastrintestinais

Gastrite

Pancreatite (inflamação do pâncreas)

Distúrbios hepatobiliares

Insuficiência hepática (problema no fígado)

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

Dor muscular e nos ossos

Distúrbios renais e urinários

Disúria (dor ao urinar)

Distúrbios do sistema reprodutivo e da mama

Dor nas mamas

Distúrbios gerais e condições no local de administração

Desconforto torácico

Atenção: este produto é um medicamento que possui uma
nova indicação terapêutica no país e ampliação de uso, embora as
pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo
que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos
adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu
médico.

População Especial do Herceptin

Pacientes idosos

Não foram realizados estudos específicos em pessoas com idade
acima de 65 anos. Nos estudos clínicos, pacientes idosos receberam
as mesmas doses de Herceptin indicadas para adultos jovens.

Crianças

A segurança e a eficácia de Herceptin em pacientes menores de 18
anos não foram estabelecidas.

Gravidez e amamentação

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Herceptin deve ser evitado durante a gravidez, a menos que os
potenciais benefícios para a mãe superem os riscos potenciais para
o feto. No período de pós-comercialização, foram relatados casos de
problemas de crescimento e/ou insuficiência renal em fetos
associados ao oligoâmnio (baixa produção de líquido amniótico) em
mulheres grávidas que receberam Herceptin, alguns associados à
hipoplasia pulmonar (pulmão pouco desenvolvido) fatal ao feto.As
mulheres em idade fértil devem ser instruídas a usar métodos
contraceptivos efetivos durante o tratamento com Herceptin e por 7
meses após o término do tratamento. As mulheres que engravidarem
devem ser informadas sobre a possibilidade de dano ao feto. Se uma
mulher grávida for tratada com Herceptin, ou se a paciente
engravidar enquanto estiver sendo tratada com Herceptin ou dentro
do período de 7 meses após a última dose de Herceptin, é
aconselhável monitoramento cuidadoso por uma equipe
multidisciplinar. Não se sabe se Herceptin pode afetar a capacidade
de reprodução.

Não se sabe se o trastuzumabe é excretado no leite humano.
Informe ao médico se estiver amamentando. Você não deve amamentar
enquanto estiver em tratamento com Herceptin.

Capacidade de dirigir veículos ou operar
máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de
dirigir veículos ou operar máquinas.

Pacientes que apresentam sintomas relacionados à infusão devem
ser orientados a não dirigir veículos ou operar máquinas até que os
sintomas sejam resolvidos por completo.

Composição do Herceptin

Apresentações

Pó liofilizado para solução injetável.

Herceptin 150 mg:

Cada embalagem contém um frasco-ampola de dose única com 150 mg
de pó liofilizado de trastuzumabe para solução injetável para
infusão via intravenosa.

Herceptin 440 mg:

Cada embalagem contém um frasco-ampola multidose com 440 mg de
pó liofilizado de trastuzumabe para solução injetável para infusão
via intravenosa, acompanhado de um frasco com 20 mL de solução para
reconstituição (água bacteriostática para injeção).

Infusão via intravenosa.

Uso adulto.

Composição

Herceptin 150 mg:

Cada frasco-ampola de dose única contém 150 mg de pó liofilizado
de trastuzumabe para solução injetável para infusão via
intravenosa. O concentrado de Herceptinâ 150 mg reconstituído
contém 21 mg/mL de trastuzumabe.

Herceptin 440 mg:

Cada frasco-ampola multidose contém 440 mg de pó liofilizado de
trastuzumabe para solução injetável para infusão via intravenosa. O
concentrado de Herceptinâ 440 mg reconstituído contém 21 mg/mL de
trastuzumabe.

Excipientes:

Frasco-ampola de Herceptinâ 150 mg e 440
mg:

Cloridrato de histidina, histidina, trealose di-hidratada e
polissorbato 20.

Frasco de solução para reconstituição de Herceptin 440
mg:

Água bacteriostática para injeção (solução estéril aquosa com
1,1% de álcool benzílico).

Superdosagem do Herceptin

É muito pouco provável que você receba dose excessiva de
Herceptinâ. Se isso acontecer, os principais sintomas correspondem
às reações indesejáveis descritas para o medicamento, que serão
reconhecidos por seu médico, que saberá como tratá-los.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Herceptin

Não foram realizados estudos formais sobre interações
medicamentosas com Trastuzumabe (substância ativa) em humanos.

Não foram observadas interações clinicamente significativas
entre Trastuzumabe (substância ativa) e a medicação utilizada
concomitantemente nos estudos clínicos.

Em estudos os quais Trastuzumabe (substância ativa) foi
administrado em combinação com docetaxel, carboplatina ou
anastrozol, a farmacocinética desses medicamentos não foi alterada,
como também a farmacocinética de Trastuzumabe (substância ativa)
não foi alterada.

As concentrações de paclitaxel e doxorrubicina (e os seus
principais metabólitos 6-α hidroxipaclitaxel, POH, e
doxorrubicinol, DOL) não foram alteradas na presença de
Trastuzumabe (substância ativa).

No entanto, o Trastuzumabe (substância ativa) pode aumentar a
exposição global de um metabólito da doxorrubicina (7-desoxi-13
di-hidro-doxorrubicinona, D7D). A bioatividade do D7D e o impacto
clínico do aumento desse metabólito não são claros. Não foram
observadas alterações nas concentrações de Trastuzumabe (substância
ativa) na presença de paclitaxel e doxorrubicina.

Os resultados de um sub-estudo de interação medicamentosa que
avaliou a farmacocinética da capecitabina e da cisplatina quando
utilizadas com ou sem Trastuzumabe (substância ativa), sugerem que
a exposição aos metabólitos bioativos da capecitabina (por exemplo,
5-FU) não foi afetada pela utilização concomitante da cisplatina ou
pela utilização concomitante da cisplatina mais Trastuzumabe
(substância ativa). No entanto, a capecitabina por si mesma
demonstrou concentrações mais elevadas e uma meia-vida maior quando
associada ao Trastuzumabe (substância ativa).

Os dados também sugerem que a farmacocinética da cisplatina não
foi afetada pela utilização concomitante da capecitabina ou pela
utilização concomitante da capecitabina mais Trastuzumabe
(substância ativa).

Ação da Substância Herceptin

Resultados de eficácia

Câncer de mama metastático

Trastuzumabe (substância ativa) como monoterapia foi utilizado
em estudos clínicos para pacientes com câncer de mama metastático
que apresentavam tumores com superexpressão do HER2 tratados sem
sucesso com um ou mais esquemas quimioterápicos prévios para essas
doenças metastáticas.

Trastuzumabe (substância ativa) também foi utilizado em estudos
clínicos, em combinação com paclitaxel ou com uma antraciclina
(doxorrubicina ou epirrubicina) mais ciclofosfamida (AC), como
terapia de primeira linha para pacientes com câncer de mama
metastático que apresentavam tumores com superexpressão HER2.

Pacientes que tinham recebido previamente quimioterapia
adjuvante à base de antraciclina foram tratados com paclitaxel (175
mg/m2, com infusão durante três horas) com ou sem
Trastuzumabe (substância ativa). Os pacientes poderiam ser tratados
com Trastuzumabe (substância ativa) até a progressão da doença.

A monoterapia com Trastuzumabe (substância ativa), utilizada no
tratamento de segunda ou terceira linha de mulheres com câncer de
mama metastático com superexpressão do HER2, resultou em taxa de
resposta tumoral global de 15% e sobrevida mediana de 13 meses.

A utilização de Trastuzumabe (substância ativa) em combinação
com paclitaxel, como tratamento de primeira linha de mulheres com
câncer de mama metastático com superexpressão do HER2, prolonga
significativamente o tempo mediano até a progressão da doença, em
comparação com paclitaxel em monoterapia. O aumento no tempo
mediano até a progressão da doença para os pacientes tratados com
Trastuzumabe (substância ativa) e paclitaxel é de 3,9 meses (6,9
meses versus 3,0 meses). A resposta tumoral e a taxa de
sobrevida em um ano também aumentaram com Trastuzumabe (substância
ativa) em combinação com paclitaxel versus paclitaxel
isolado.

Trastuzumabe (substância ativa) também foi avaliado em estudo
randomizado, controlado, em combinação com docetaxel, como
tratamento de primeira linha de mulheres com câncer de mama
metastático. A combinação de Trastuzumabe (substância ativa) com
docetaxel aumentou significativamente o índice de resposta (61%
versus 34%) e prolongou a mediana de tempo até a
progressão da doença (em 5,6 meses), em comparação com pacientes
tratados apenas com docetaxel. A sobrevida mediana também aumentou
de forma significativa em pacientes tratados com a combinação, em
comparação com aqueles que receberam docetaxel isoladamente (31,2
meses versus 22,7 meses).

Câncer de mama inicial

No tratamento adjuvante, Trastuzumabe (substância ativa)
foi investigado em quatro grandes estudos de Fase III,
multicêntricos e randomizados

  • O estudo BO16348 foi desenhado para comparar um ano de
    tratamento com Trastuzumabe (substância ativa) a cada três semanas
    versus observação em pacientes com câncer de mama inicial
    HER2-positivo após cirurgia, quimioterapia e radioterapia (se
    aplicável). Pacientes designados para Trastuzumabe (substância
    ativa) receberam uma dose de ataque inicial de 8 mg/kg, seguida por
    6 mg/kg, a cada três semanas, durante um ou dois anos;
  • Os estudos NCCTG N9831 e NSAPB-B31, que incluem a análise
    conjunta, foram desenhados para investigar o uso clínico do
    tratamento combinado de Trastuzumabe (substância ativa) IV com
    paclitaxel após quimioterapia AC (adriamicina e ciclofosfamida).
    Adicionalmente o estudo NCCTG N9831 investigou a adição de
    Trastuzumabe (substância ativa) após a quimioterapia de
    AC-paclitaxel em pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo
    após cirurgia;
  • O estudo BCIRG 006 foi desenhado para investigar o tratamento
    combinado de Trastuzumabe (substância ativa) IV com docetaxel após
    a quimioterapia AC ou em combinação com docetaxel e carboplatina em
    pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo após
    cirurgia.

No estudo BO16348, o câncer de mama inicial foi limitado a
operável, primário, adenocarcinoma invasivo da mama, com tumores de
nódulos axilares positivos ou negativos de, pelo menos, 1 cm de
diâmetro.

Os resultados de eficácia do estudo BO16348 estão resumidos na
tabela a seguir:

Tabela 1: Resultados de eficácia (estudo BO16348):
Resultados no mês 12*4 e mediana de acompanhamento de 8
anos**:

*O endpoint co-primário de sobrevida livre de doença de
1 ano versus observação atingiu o limite estatístico
prédefinido.
**Análise final (incluindo o crossover de 52% dos
pacientes do braço de observação para o braço com Trastuzumabe
(substância ativa)).
***Há uma discrepância no tamanho da amostra global devido a um
número pequeno de pacientes que foram randomizados após a data de
corte para a análise mediana de acompanhamento de 12 meses.

Os resultados de eficácia da análise interina cruzaram o limite
estatístico pré-determinado no protocolo para a comparação
estatística de um ano de Trastuzumabe (substância ativa)
versus observação. Após a mediana de acompanhamento de 12
meses, a razão de risco (HR) para a sobrevida livre de doença (SLD)
foi de 0,54 (IC 95% 0,44, 0,67), que se traduz em um benefício
absoluto, em termos de taxa de sobrevida livre de doença durante
dois anos, de 7,6 pontos percentuais (85,8% versus 78,2%)
favoráveis ao braço com Trastuzumabe (substância ativa).

A análise final foi realizada após a mediana de acompanhamento
de 8 anos, que demonstrou que o tratamento com Trastuzumabe
(substância ativa) por um ano está associado a uma redução do risco
de 24% em relação à observação somente (HR = 0,76, IC 95%
0,67, 0,86). Isso se traduz em um benefício absoluto em termos de
taxa de sobrevida livre de doença durante 8 anos, de 6,4
pontos percentuais a favor de um ano de tratamento com Trastuzumabe
(substância ativa).

Nessa análise final, a extensão do tratamento com Trastuzumabe
(substância ativa) por um período de dois anos não mostrou
benefício adicional sobre o tratamento por um ano [SLD HR na
população com intenção de tratamento (ITT) de dois anos
versus um ano = 0,99 (IC 95% 0,87, 1,13), valor de p =
0,90 e SG HR = 0,98 (0,83, 1,15), valor de p = 0,78]. A taxa
de disfunção cardíaca assintomática foi maior no grupo de
tratamento de dois anos (8,1% versus 4,6% no grupo de
tratamento de um ano).

Mais pacientes tiveram pelo menos um evento adverso de grau 3 ou
4 no grupo de tratamento de dois anos (20,4%) em comparação com o
grupo de tratamento de 1 ano (16,3%).

Na análise conjunta dos estudos NCCTG N9831 e NSAPB-B31, o
câncer de mama inicial foi limitado a mulheres com câncer de mama
operável de alto risco, definido como HER2-positivo e linfonodo
axilar positivo ou HER2-positivo e linfonodo negativo com
características de alto risco (tamanho do tumor gt; 1 cm e receptor
hormonal negativo ou tamanho do tumor gt; 2 cm, independentemente
do status hormonal). Trastuzumabe (substância ativa) foi
administrado em combinação com paclitaxel após quimioterapia
AC.

O paclitaxel foi administrado conforme
segue

Paclitaxel intravenoso

80 mg/m2, na forma de infusão intravenosa contínua,
administrada toda semana, por um período de 12 semanas, ou.

Paclitaxel intravenoso

175 mg/m2, na forma de infusão intravenosa contínua,
administrada a cada três semanas, por um período de quatro ciclos
(dia 1 de cada ciclo).

Tabela 2: Resultados de eficácia (análise conjunta dos
estudos NSABPB-31 e NCCTG) no momento da análise definitiva da
sobrevida livre de doença*:

A: Doxorrubicina.
C: Ciclofosfamida.
P: Paclitaxel.
H:

 

Trastuzumabe (substância ativa).
*Na duração mediana de acompanhamento de 1,8 anos para pacientes no
braço com AC→P e 2,0 anos para pacientes no braço AC→PH.
**O valor de p para SG não cruzou o limite estatístico
pré-determinado para comparação de AC→PH versus AC→P.

Para o endpoint primário, sobrevida livre de doença, a
adição de Trastuzumabe (substância ativa) à quimioterapia com
paclitaxel resultou em redução de 52% no risco de recidiva da
doença. O hazard ratio transforma-se em um benefício
absoluto, em termos de taxa de sobrevida livre de doença durante
três anos, de 11,8 pontos percentuais (87,2% versus 75,4%)
favoráveis ao braço de AC→PH Trastuzumabe (substância ativa)).

Para o endpoint secundário, sobrevida global, houve
melhora estatisticamente significativa na duração da sobrevida
global para pacientes tratados com Trastuzumabe (substância ativa),
na análise conjunta de eficácia dos estudos NSABPB-31 e NCCTG
N9831. A adição de Trastuzumabe (substância ativa) a AC→P reduziu o
risco de morte em 33%. Para a população da análise conjunta, 154
pacientes randomizados foram a óbito; 92 pacientes (5,5%) no braço
AC→P em comparação com 62 pacientes (3,7%) no braço AC→PH. No
momento da análise interina, a duração mediana do acompanhamento
foi 1,8 ano para o braço AC→P e 2,0 anos para o braço AC→PH.

A análise final pré-planejada da SG a partir da análise conjunta
dos estudos NSABPB-31 e NCCTG N9831 foi realizada quando 707
mortes ocorreram (acompanhamento mediano de 8,3 anos no grupo
AC→PH). O tratamento com AC→PH resultou em uma melhora
significativa da SG comparada com AC→P (estratificado HR=0,64%;
IC95% [0,55, 0,74]; valor de p log-rank
lt;,0001).

Em 8 anos, a taxa de sobrevivência foi estimada em 86,9% para o
braço AC→PH e 79,4% para o braço AC→P, um benefício absoluto de
7,4% (IC95% 4,9, 10,0%).

A análise final de SG a partir da análise conjunta dos estudos
NSABPB-31 e NCCTG N9831 foi resumida na tabela a seguir:

Tabela 3: Análise final da sobrevida global a partir da
análise conjunta dos estudos NSABPB-31 e NCCTG
N9831:

A: Doxorrubicina.
C: Ciclofosfamida.
P: Paclitaxel.
H: Trastuzumabe (substância ativa).

No estudo BCIRG 006, o câncer de mama inicial HER2-positivo foi
limitado a pacientes com linfonodo positivo ou com nódulo
negativo de alto risco, definido como envolvimento de linfonodo
negativo (pN0) e com, pelo menos, um dos seguintes fatores: tamanho
do tumor maior que 2 cm, receptor de estrógeno e progestágeno
negativo, grau histológico e/ou nuclear 2-3 ou idade lt; 35
anos. Trastuzumabe (substância ativa) foi administrado em
combinação com docetaxel, após quimioterapia AC (AC-DH) ou em
combinação com docetaxel e carboplatina (DCarbH).

O docetaxel foi administrado conforme segue

Docetaxel intravenoso

100 mg/m2, na forma de infusão intravenosa, durante
uma hora, administrada a cada três semanas, por um período de
quatro ciclos (dia 2 do primeiro ciclo de docetaxel e dia 1 de cada
ciclo subsequente), ou.

Docetaxel intravenoso

75 mg/m2, na forma de infusão intravenosa, durante
uma hora, administrada a cada três semanas, por um período de
seis ciclos (dia 2 do ciclo 1 e dia 1 de cada ciclo
subsequente).

Que foi seguido por

Carboplatina

Objetivo de AUC = 6 mg/mL/min administrada por infusão
intravenosa durante 30-60 minutos, repetida a cada três
semanas para um total de seis ciclos.

Os resultados de eficácia do estudo BCIRG 006 estão resumidos
nas tabelas a seguir:

Tabela 4: Resumo da análise de eficácia AC→D
versus AC→DH (estudo BCIRG 006):

AC→D = Doxorrubicina + ciclofosfamida, seguido por
docetaxel.
AC→DH = Doxorrubicina + ciclofosfamida, seguido por
docetaxel + Trastuzumabe (substância ativa).
IC = Intervalo de confiança.

Tabela 5: Resumo da análise de eficácia AC→D
versus DCarbH (estudo BCIRG 006):

AC→D = doxorrubicina + ciclofosfamida, seguido por
docetaxel.
DCarbH = docetaxel, carboplatina e Trastuzumabe (substância
ativa).
IC = intervalo de confiança.

No estudo BCIRG 006, para o endpoint primário,
sobrevida livre de doença, o hazard ratio transforma-se em
um benefício absoluto, em termos de taxa de sobrevida livre de
doença durante três anos, de 5,8 pontos percentuais (86,7%
versus 80,9%) favoráveis ao braço de AC→DH (Trastuzumabe
(substância ativa)) e 4,6 pontos percentuais (85,5% versus
80,9%) favoráveis ao braço de DCarbH (Trastuzumabe (substância
ativa)) comparados a AC→D.

Para o endpoint secundário, sobrevida global, o
tratamento com AC→DH reduziu o risco de óbito em 42% quando
comparado a AC→D [hazard ratio 0,58 (IC 95%: 0,40; 0,83);
p = 0,0024; teste log-rank], e o risco de óbito
foi reduzido em 34% em pacientes tratados com DCarbH quando
comparado aos pacientes tratados com AC→D
[hazard ratio 0,66 (IC 95%: 0,47; 0,93); p = 0,0182].
Na segunda análise interina do estudo BCIRG 006, 185 pacientes
randomizados foram a óbito: 80 pacientes (7,5%) no braço AC→D, 49
(4,6%) no braço AC→DH e 56 pacientes 5,2%) no braço DCarbH. A
duração mediana do acompanhamento foi 2,9 anos para o braço AC→D e
3,0 anos para os braços AC→DH e DCarbH.

No tratamento neoadjuvante-adjuvante, Trastuzumabe
(substância ativa) foi avaliado em um estudo Fase III

O estudo MO16432 investigou um total de 10 ciclos de
quimioterapia neoadjuvante [uma antraciclina e um taxano
(AP+H) seguido por P+H, seguido por CMF+H] concomitantemente com
terapia neoadjuvanteadjuvante com Trastuzumabe (substância
ativa), ou quimioterapia neoadjuvante isolada seguida por
tratamento adjuvante com Trastuzumabe (substância ativa), até
a duração total de um ano de tratamento em pacientes com
diagnóstico recente de câncer de mama HER2-positivo localmente
avançado (estágio III) ou inflamatório.

O MO16432 é um estudo de Fase III, aberto e randomizado, de
comparação de um ano de tratamento neoadjuvante e adjuvante de
Trastuzumabe (substância ativa) com observação em 231 pacientes com
câncer de mama HER2-positivo localmente avançado ou inflamatório,
tratados com um regime de quimioterapia
neoadjuvante sequencial que incluiu doxorrubicina, paclitaxel,
ciclofosfamida, metotrexato e 5-fluorouracil.

A população alvo para o estudo MO16432 consistia em
mulheres ≥ 18 anos que foram recentemente diagnosticadas
com câncer de mama localmente avançado e que não haviam
recebido qualquer tratamento anterior para uma doença
invasiva. O tumor primário deveria ser T3N1 ou T4 (invasão do
mamilo ou da pele, peau d’orange, extensão para a parede
torácica ou carcinoma inflamatório); qualquer T mais N2 ou N3; ou
qualquer T mais envolvimento dos nódulos supraclaviculares
ipsilaterais.

As pacientes precisavam ter doença HER2-positivo, definida como
doença com superexpressão de HER2 por imunohistoquímica IHC 3+ e/ou
amplificação de HER2 de acordo com a hibridização fluorescente
in situ (FISH), com base na confirmação do laboratório central
(entretanto, permitiu-se que as pacientes entrassem no estudo com
base em um resultado IHC 3+/FISH central negativo).

Os resultados de eficácia do estudo MO16432 estão resumidos na
tabela a seguir. A mediana de duração do acompanhamento no
braço de Trastuzumabe (substância ativa) foi 3,8 anos.

Tabela 6: Resumo da análise de eficácia (estudo
MO16432):

*Definido como ausência de qualquer câncer invasivo em ambos os
linfonodos da mama e da axila.

Para o endpoint primário, sobrevida livre de evento, a
adição de Trastuzumabe (substância ativa) à quimioterapia
neoadjuvante, seguida pelo tratamento adjuvante com Trastuzumabe
(substância ativa) para uma duração total de 52 semanas, resultou
em redução de 35% no risco de recidiva/progressão da doença. O
hazard ratio traduz-se em um benefício absoluto, em termos
de taxa de sobrevida livre de evento de três anos, estimada em
13 pontos percentuais (65% versus 52%) favoráveis ao braço
com Trastuzumabe (substância ativa).

Câncer gástrico avançado

Os resultados de eficácia do estudo BO18255 estão resumidos na
tabela 6. Os pacientes com adenocarcinoma localmente avançado
inoperável ou metastático e/ou recorrente do estômago ou da junção
gastroesofágica, HER2- positivo, sem possibilidade de terapia
curativa e não tratados previamente, foram recrutados para o
estudo. O endpoint primário foi a sobrevida global, a qual
foi definida como o tempo a partir da data de randomização até o
dia do óbito por qualquer causa. No momento da análise, um total de
349 pacientes randomizados foi a óbito: 182 pacientes (62,8%) no
braço controle e 167 pacientes (56,8%) no braço tratamento. A
maioria dos óbitos foi devida a eventos relacionados com o câncer
subjacente.

A sobrevida global foi significativamente maior no braço
Trastuzumabe (substância ativa) + capecitabina/5-FU e cisplatina
comparada ao braço capecitabina/5-FU e cisplatina (p = 0,0046,
teste log-rank). O tempo mediano da sobrevida foi de 11,1
meses com capecitabina/5-FU e cisplatina e 13,8 meses com
Trastuzumabe (substância ativa) + capecitabina/5-FU e cisplatina. O
risco de óbito diminuiu em 26% [hazard ratio 0,74 IC 95%
(0,60-0,91)] para pacientes no braço com Trastuzumabe (substância
ativa), comparado ao braço com capecitabina/5-FU.

Análises de subgrupo post-hoc indicam que ter como alvo tumores
com níveis mais elevados da proteína HER2 (IHQ 2+/FISH+ e IHQ
3+/independentemente do status FISH) resulta em melhor efeito
terapêutico. A mediana de sobrevida global para o grupo com alta
expressão de HER2 foi de 11,8 meses versus 16 meses, HR
0,65 (IC 95% 0,51-0,83), e a mediana de sobrevida livre de
progressão foi de 5,5 meses versus 7,6 meses, HR 0,64 (IC
95% 0,51-0,79) para capecitabina/5-FU e cisplatina e Trastuzumabe
(substância ativa) + capecitabina/5-FU e cisplatina,
respectivamente.

Em estudo de comparação de método, um alto grau de concordância
(gt; 95%) foi observado para as técnicas SISH e FISH para a
detecção da amplificação do gene HER2 em pacientes com câncer
gástrico.

Tabela 7: Resumo de eficácia (estudo
BO18255):

FP: Fluoropirimidina/cisplatina.
FP+H: Fluoropirimidina/cisplatina + Trastuzumabe (substância
ativa).
a Risco relativo.

Características farmacológicas

Farmacodinâmica

Mecanismo de ação

O Trastuzumabe (substância ativa) é um anticorpo monoclonal
humanizado recombinante que atinge seletivamente o domínio
extracelular da proteína do receptor-2 do fator de crescimento
epidérmico humano (HER2).

O anticorpo é um isótopo da IgG1 que contém regiões
de estrutura humana e regiões que determinam a complementaridade,
provenientes de um anticorpo murino anti-p185 HER2 que se liga ao
HER2 humano.

O proto-oncogene HER2 ou c-erbB2 codifica uma proteína
transmembrana de 185 kDa, semelhante ao receptor, que está
estruturalmente relacionada ao receptor do fator de crescimento
epidérmico. A superexpressão do HER2 é observada em 25% a 30% dos
cânceres de mama primários e 6,8% a 42,6% dos cânceres gástricos
avançados. Uma consequência da amplificação do gene HER2 é o
aumento da expressão da proteína HER2 na superfície dessas células
tumorais, resultando em uma proteína HER2 constitutivamente
ativada.

Os estudos indicam que pacientes com câncer de mama com
amplificação ou superexpressão do HER2 apresentam menor sobrevida
livre de doença, comparados a pacientes que não apresentam
amplificação ou superexpressão do HER2.

Foi demonstrado, tanto nos estudos in vitro quanto em
animais, que o Trastuzumabe (substância ativa) inibe a proliferação
das células tumorais humanas com superexpressão HER2. In
vitro
, demonstrou-se que a citotoxicidade mediada pela célula
anticorpo dependente (ADCC), provocada pelo Trastuzumabe
(substância ativa), é exercida preferencialmente nas células
cancerígenas com superexpressão do HER2 em relação às células
cancerígenas sem superexpressão do HER2.

Farmacocinética

A farmacocinética de Trastuzumabe (substância ativa) foi
avaliada em uma análise de modelo de farmacocinética populacional
que utilizou um pool de dados de 1582 pessoas de 18 estudos
clínicos de fase I, II e III que estavam recebendo Trastuzumabe
(substância ativa) IV. Um modelo de dois compartimentos com
eliminação paralela linear e não paralela a partir do compartimento
central descreveu o perfil da concentração de Trastuzumabe
(substância ativa) ao longo do tempo.

Por causa da eliminação não linear, a depuração total
aumentou a medida que a concentração diminuiu. A depuração linear
foi 0,127 L/dia para o câncer de mama (metastático/inicial) e 0,176
L/dia para câncer gástrico avançado. Os valores do parâmetro de
eliminação não linear foram 8,81 mg/dia para a máxima taxa de
eliminação (Vmáx) e 8,92 mg/L para a constante de
Michaelis-Menten (Km).

O volume do compartimento central foi 2,62 L para pacientes com
câncer de mama e 3,63 L para pacientes com câncer gástrico
avançado.

Os valores das exposições de farmacocinética populacional
previstos (com percentis 5º – 95º) e do parâmetro farmacocinético
em concentrações clinicamente relevantes (Cmáx e
Cmín) para câncer de mama e câncer
gástrico avançado tratados com os regimes semanal ou a cada
três semanas estão descritos nas tabelas a seguir.

Tabela 8: Valores de exposição farmacocinética
populacional prevista no Ciclo 1 (com percentis 5º – 95º) para
regimes IV em câncer de mama e câncer gástrico
avançado:

Tabela 9: Valores de exposição farmacocinética
populacional prevista no estado de equilíbrio (com percentis
5º – 95º) para regimes de dosagem com Trastuzumabe (substância
ativa) IV em câncer de mama e câncer gástrico
avançado:

Washout de Trastuzumabe (substância
ativa)

O tempo de washout de Trastuzumabe (substância ativa)
foi avaliado após a administração de Trastuzumabe (substância
ativa) usando modelos farmacocinéticos populacionais. Os resultados
dessas simulações indicam que pelo menos 95% dos pacientes
alcançarão concentrações séricas de Trastuzumabe (substância ativa)
lt; 1 μg/mL (aproximadamente 3% de Cmin,ss da
população prevista ou em torno de 97% de washout) por
7 meses após a última dose.

Segurança pré-clínica

Diminuição da fertilidade

Os estudos de reprodução foram realizados em macacas
Cynomolgus com doses de até 25 vezes a dose semanal humana
de manutenção de 2 mg/kg de Trastuzumabe (substância ativa) IV, e
não revelaram evidência de diminuição da fertilidade.

Teratogenicidade

Os estudos de reprodução foram realizados em macacas
Cynomolgus com doses de até 25 vezes a dose semanal humana
de manutenção de 2 mg/kg de Trastuzumabe (substância ativa) IV, e
não revelaram evidência de danos ao feto. No entanto, em relação à
avaliação do risco de toxicidade reprodutiva em humanos, é
importante considerar o significado do receptor HER2
dos roedores no desenvolvimento embrionário e na morte de
embriões de ratos mutantes que não têm esse receptor.

Foi observada transferência placentária de Trastuzumabe
(substância ativa) durante o período de desenvolvimento fetal
precoce (dias 20-50 de gestação) e tardio (dias 120-150 de
gestação).

Lactação

Um estudo realizado em macacas Cynomolgus lactantes,
com doses 25 vezes a dose semanal humana de manutenção de
Trastuzumabe (substância ativa) IV, de 2 mg/kg, demonstrou que
Trastuzumabe (substância ativa) é secretado no leite.

A presença de Trastuzumabe (substância ativa) no soro de macacos
recém-nascidos não foi associada com qualquer efeito adverso no seu
crescimento ou desenvolvimento desde seu nascimento até 1 mês de
idade.

Farmacocinética em populações especiais

Não foram realizados estudos farmacocinéticos detalhados em
idosos ou em populações de pacientes com insuficiência renal ou
hepática.

Idosos

Foi demonstrado que a idade não tem efeito sobre a
disponibilidade do Trastuzumabe (substância ativa).

Crianças

A segurança e a eficácia de Trastuzumabe (substância ativa) em
pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Cuidados de Armazenamento do Herceptin

Antes de aberto, Herceptin deve ser mantido sob refrigeração
(entre 2 e 8ºC). O profissional de saúde saberá como armazenar o
medicamento depois de aberto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Aspectos físicos

Herceptin em seu frasco-ampola original é um pó liofilizado que
apresenta coloração branca a amarela pálida. A solução de
reconstituição é incolor a amarelo pálido. A solução final é
límpida a levemente  transparente.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Herceptin

MS – 1.0100.0552.

Farm. Resp.:

Tatiana Tsiomis Díaz
CRF-RJ nº 6942.

Herceptin 440 mg

Fabricado para:

F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basileia, Suíça,
Por Genentech Inc., South San Francisco, EUA
ou por Genentech Inc., Hillsboro, EUA.

Embalado por:

F. Hoffmann-La Roche Ltd, Kaiseraugst, Suíça.

Herceptin 150 mg

Fabricado para

F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basileia, Suíça,
por Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemanha

Embalado por

F. Hoffmann-La Roche Ltd, Kaiseraugst, Suíça
ou por Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemanha

Registrado, importado e distribuído no Brasil
por:

Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.
Est. dos Bandeirantes, 2020 CEP 22775-109 – Rio de Janeiro –
RJ.
CNPJ 33.009.945/0023-39.

SAC – 0800 7720 289.

Uso restrito a hospitais.

Venda sob prescrição médica.

Herceptin, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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