Natifa

Natifa® é particularmente indicado para mulheres
histerectomizadas, que não necessitam de terapia combinada com
progestagênio. Para mulheres com útero intacto, deve ser
considerada terapia combinada com progestagênio durante pelo menos
dez a doze dias em cada ciclo. A experiência de tratamento em
mulheres com mais de 65 anos de idade é limitada.

Contraindicação do Natifa

Câncer de mama (antecedente pessoal, diagnóstico ou suspeita).
Neoplasia estrógeno-dependente diagnosticada ou suspeita (câncer do
endométrio). Sangramento genital anormal de causa indeterminada,
hiperplasia endometrial não tratada. História atual ou antecedente
de distúrbio tromboembólico venoso (TVP, EP) ou arterial (acidente
vascular cerebral – AVC, infarto do miocárdio – IM). Gravidez
confirmada ou suspeita. Disfunção ou doença hepática, desde que os
resultados dos testes da função hepática não tenham retornado ao
normal.

Hipersensibilidade ao estradiol ou a qualquer componente da
fórmula. Porfiria.

– Durante a gravidez.
– Alterações graves da função hepática.
– Prurido gestacional grave.
– Tumores hepáticos atuais
– Processos tromboembólicos arteriais ou venosos.
– Anemia falciforme, carcinoma de mama ou de endométrio, ou
antecedentes dos mesmos.
– Diabetes mellitus grave com alterações vasculares, transtornos do
metabolismo lipídico, antecedentes de herpes gravídico.
– É contra-indicado para pacientes com neoplasia
estrogênio-dependente, tromboflebite e sangramento vaginal
anormal.
– Durante a amamentação.

Como usar o Natifa

Deve-se utilizar a menor dose efetiva para controle dos
sintomas, podendo ser aumentada, a critério médico, se após três
meses de tratamento o controle dos sintomas ou a tolerabilidade ao
tratamento apresentarem-se insatisfatórios.

Recomenda-se a dose inicial de Natifa® de 1 mg a 2 mg diários,
por via oral, sem interrupção, para redução dos sintomas de
deficiência estrogênica.

Obtém-se inibição suficiente da perda do conteúdo mineral ósseo
com administração diária de 1 mg a 2 mg de Natifa®. Nas pacientes
histerectomizadas e nas pós-menopáusicas, o tratamento pode ser
iniciado a qualquer dia. Quando a paciente menstrua, deve ser
iniciado no quinto dia após o início do sangramento. Deve-se
considerar a combinação com progestagênio em pacientes não
histerectomizadas, ou seja, naquelas com útero intacto.

No caso de esquecimento de uma dose para pacientes não
histerectomizadas, a probabilidade de sangramento de privação e de
escape é aumentada.

Esquecimento de dose (dose omitida): no caso de esquecimento de
uma dose, orientar a paciente a tomar assim que possível. Se
estiver próxima ao horário da dose seguinte, a dose esquecida deve
ser desprezada e deve-se voltar ao esquema normal. Não devem ser
tomadas duas doses ao mesmo tempo.

Precauções do Natifa

A TH tem sido associada ao risco aumentado de alguns tipos de
câncer e de doenças cardiovasculares. Os estrogênios com ou sem
progestagênio devem ser prescritos conforme objetivos do tratamento
e os riscos para cada paciente nas doses eficazes mais baixas e
duração mais curta. Na ausência de dados equivalentes, os riscos da
TH devem ser assumidos como semelhantes para todos os estrogênios
ou associações de estrogênio com progestagênio. A TH não deve ser
iniciada nem mantida para prevenção de doença cardiovascular ou
demência. Os riscos e os benefícios da TH devem sempre ser muito
bem avaliados, principalmente quanto ao aparecimento de riscos com
a continuidade do tratamento.
Este medicamento não é um anticoncepcional. Mulheres em idade
fértil que não pretendam engravidar devem usar métodos
contraceptivos não hormonais durante o tratamento com este
medicamento.
Condições que necessitam de supervisão
Na ocorrência prévia ou presença de qualquer uma das seguintes
condições ou agravamento durante gravidez ou tratamento hormonal
anterior, a paciente deve ser estritamente supervisionada. Deve ser
considerado que essas condições podem ter recorrência ou
agravamento durante a terapia com Natifa®: leiomioma (miomas
uterinos) ou endometriose; história ou fatores de risco para
desordens tromboembólicas; fatores de risco para tumor
estrógeno-dependente; hipertensão; distúrbios hepáticos; diabetes
mellitus com ou sem envolvimento vascular; colelitíase; enxaqueca
ou cefaleia severa; lúpus eritematoso sistêmico; história de
hiperplasia endometrial; epilepsia; asma; otosclerose.

Neoplasias malignas
Câncer endometrial: o uso de estrogênios isolados sem oposição
(progestagênio) em mulheres com útero intacto vem sendo associado a
aumento do risco de câncer endometrial. O risco de câncer
endometrial reportado entre as usuárias de estrogênios é cerca de
duas a doze vezes maiores em relação às não usuárias e parece estar
correlacionado à duração do tratamento e à dose de estrogênio. A
maioria dos estudos não mostra risco aumentado significante
associado ao uso de estrogênios em menos de um ano.
O maior risco parece estar associado ao uso prolongado, com riscos
aumentados de 15-24 vezes em período de cinco a dez anos ou mais,
persistindo no mínimo 8-15 anos após a interrupção da terapia com
estrogênio. Não há evidências de que o uso de estrogênios
sintéticos resulte em perfil de risco endometrial diferente do
observado com estrogênios naturais em doses equivalentes de
estrogênio. Em mulheres com útero intacto, demonstrou-se que o
acréscimo de um progestagênio à terapia estrogênica reduz o risco
de hiperplasia endometrial, que pode ser um precursor do câncer
endometrial.

Câncer de mama: em alguns estudos, o uso de estrogênios e
progestagênios em mulheres pós-menopausadas foi associado a risco
aumentado de câncer de mama. O estudo clínico randomizado mais
importante que fornece informação a respeito desse assunto é o
Women’s Health Initiative (WHI). Os resultados de estudos
observacionais são geralmente consistentes com o estudo clínico
WHI. Os estudos observacionais também reportaram risco aumentado de
câncer de mama durante a terapêutica hormonal estroprogestativa
(THEP) e risco aumentado menor para a terapêutica hormonal
estrogênica (THE) após muitos anos de uso. Para ambos os achados, o
risco aumenta com a duração de uso e parece retornar ao valor basal
em cerca de cinco anos após a interrupção do tratamento (apenas os
estudos observacionais possuem dados substanciais sobre o risco
após a interrupção). Esses estudos também sugerem que o risco de
câncer de mama é maior e torna-se evidente mais cedo com a THEP do
que com o uso isolado de estrogênio. No entanto, esses estudos não
demonstraram variação significante no risco de câncer de mama entre
os diferentes estrogênios ou entre as formulações das diferentes
terapias combinadas com estrogênio + progestagênio, entre as doses
ou entre as vias de administração. No subestudo com estrogênio
isolado do WHI, após seguimento médio de 7,1 anos, não foi
associado o uso de estrogênios conjugados (0,625 mg/d) ao aumento
do risco de câncer de mama invasivo (RR = 0,80; IC de 95%
0,62-1,04). O subestudo do WHI com estrogênio + progestagênio, após
seguimento médio de 5,6 anos, reportou risco aumentado de câncer de
mama. O risco relativo de câncer de mama invasivo foi 1,24 (IC de
95%; 0,1-1,54); e o risco absoluto foi 41 versus 33 casos por
10.000 mulheres/ano para estrogênio + progestagênio comparado com
placebo, respectivamente. No estudo WHI, os casos de câncer de mama
invasivo foram maiores e diagnosticados em um estádio mais avançado
no grupo de tratamento estrogênio + progestagênio comparado com o
grupo placebo. A doença metastática foi rara, sem diferença
aparente entre os grupos. Outros fatores prognósticos como subtipo
histológico, grau e status de receptor hormonal não foram
diferentes entre os grupos.
Foi relatado que o uso de estrogênio associado ao progestagênio
aumenta o número de mamografias anormais que requerem avaliações
posteriores. Todas as mulheres devem realizar anualmente exames de
mamas com um profissional de saúde e, mensalmente, o autoexame das
mamas. Em complementação, as mamografias devem ser programadas com
base na idade da paciente, nos fatores de risco e nos resultados
das mamografias anteriores.

Câncer de ovário: o estudo WHI reportou risco relativo para
câncer de ovário de 1,58 (IC 95%; 0,77-3,24) após seguimento médio
de 5,6 anos com THEP, mas não foi estatisticamente significativo.
Em alguns estudos epidemiológicos, o uso de estrogênios isolados,
em particular por 10 anos ou mais, foi associado a risco aumentado
de câncer ovariano. Outros estudos epidemiológicos não verificaram
essas associações.
Risco cardiovascular: a THE ou THEP está sendo associada ao aumento
do risco de eventos cardiovasculares, como IM e AVC bem como
tromboembolismo venoso-TEV (TVP e EP). As pacientes com fatores de
risco para distúrbios tromboembólicos devem ser observadas com
muita atenção. Doença cardíaca coronariana (DCC): no subestudo com
estrogênios isolados do WHI, não foi relatado efeito sobre DCC
(definida como IM não fatal, IM silencioso ou óbito por DCC) em
mulheres tratadas com THE em comparação ao grupo placebo. No
subestudo com estrogênio-progestagênio do WHI, não foi relatado
aumento de efeito, estatisticamente significativo, sobre DCC em
mulheres que receberam THEP em comparação ao grupo placebo (39
versus 33 por 10.000 mulheres/ano). Foram demonstrados aumento no
risco relativo durante o primeiro ano de uso e tendência em
diminuir o risco relativo entre os anos 2 e 5. Em mulheres na
pós-menopausa com doença cardíaca estabelecida (n = 2.763, idade
média de 66,7 anos) de um estudo clínico controlado de prevenção
secundária de doença cardiovascular (Estudo HERS; Heart and
Estrogen/Progestin Replacement Study) tratadas com THEP
(estrogênios conjugados 0,625 mg/acetato de medroxiprogesterona 2,5
mg por dia), não foi demonstrado benefício cardiovascular. Durante
um seguimento médio de 4,1 anos, o tratamento com THEP não diminuiu
a taxa global de eventos de DCC em mulheres na pós-menopausa com
doença coronariana estabelecida. Houve mais eventos de DCC no grupo
tratado com THEP do que no grupo placebo no primeiro ano, mas não
nos anos subsequentes. Depois do estudo HERS original, 2.321
mulheres concordaram em participar de uma extensão desse estudo de
forma aberta, denominada HERS II. O seguimento médio no HERS II foi
de 2,7 anos, de um total de 6,8 anos de acompanhamento. As taxas de
eventos de DCC foram equivalentes nas mulheres do grupo tratado com
hormônios e nas do grupo placebo nos estudos HERS e HERS II, e no
geral.

AVC: no subestudo do WHI realizado com estrogênios isolados, foi
reportado aumento do risco de AVC, estatisticamente significativo,
nas mulheres que receberam 0,625 mg/d de estrogênios conjugados em
comparação ao grupo placebo (44 versus 32 por 10.000 mulheres/ano).
O aumento de risco foi observado no primeiro ano e se manteve. Em
subestudo do estudo WHI, foi relatado aumento do risco de AVC,
estatisticamente significativo, nas mulheres que receberam THEP
(estrogênios conjugados 0,625 mg/acetato de medroxiprogesterona 2,5
mg por dia) em comparação ao grupo placebo (31 versus 24 por 10.000
mulheres/ano). O aumento de risco foi observado no primeiro ano e
se manteve.

TEV: no subestudo do WHI realizado com estrogênios conjugados,
foi reportado aumento do risco de TEV (TVP e EP) nas mulheres que
utilizaram THE (30 versus 22 por 10.000 mulheres/ano), embora
apenas o aumento do risco de TVP tenha sido estatisticamente
significativo (23 versus 15 por 10.000 mulheres/ano). O aumento no
risco de TEV foi demonstrado no primeiro ano e se manteve. Em
subestudo do WHI, foi observada uma taxa duas vezes maior de TEV
nas mulheres tratadas com THEP em comparação ao grupo placebo (35
versus 17 por 10.000 mulheres/ano). Também foram observados
aumentos estatisticamente significativos de risco tanto para TVP
(26 versus 13 por 10.000 mulheres/ano) como para EP (18 versus 8
por 10.000 mulheres/ano). O aumento no risco para TEV foi
demonstrado durante o primeiro ano e se manteve. Se possível, a
terapêutica estrogênica deve ser interrompida no mínimo 4-6 semanas
antes de cirurgias associadas a aumento de risco de tromboembolismo
ou durante períodos de imobilização prolongada.
Demência: no Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS),
subestudo do WHI, uma população de 2.947 mulheres histerectomizadas
entre 65-79 anos de idade foi randomizada para receber 0,625 mg de
estrogênios conjugados ou placebo. Na segunda população do WHIMS,
uma população de 4.532 mulheres pós-menopausadas entre 65-79 anos
de idade foi randomizada para receber THEP (estrogênios conjugados
0,625 mg/acetato de medroxiprogesterona 2,5 mg por dia) ou placebo.
No subestudo com THE, após seguimento médio de 5,2 anos, 28
mulheres do grupo com estrogênio isolado e 19 mulheres do grupo
placebo foram diagnosticadas com provável demência. O risco
relativo de provável demência para o grupo THE versus placebo foi
1,49 (IC de 95%; 0,83-2,66); e o risco absoluto foi de 37 versus 25
casos por 10.000 mulheres/ano. No subestudo de THEP, após
seguimento médio de quatro anos, 40 mulheres do grupo THEP e 21
mulheres do grupo placebo foram diagnosticadas com provável
demência. O risco relativo de provável demência para o grupo THEP
versus placebo foi 2,05 (IC de 95%; 1,21-3,48); e o risco absoluto
foi de 45 versus 22 casos por 10.000 mulheres/ano. Quando os dados
das duas populações foram agrupados conforme previsto no protocolo
WHIMS, o risco relativo global relatado de demência provável foi
1,76 (IC de 95%; 1,19-2,60). Como esses subestudos foram conduzidos
em mulheres de 65 a 79 anos de idade, não se sabe se essas
observações se aplicam às mulheres menopausadas mais jovens.

Doença da vesícula biliar: foi relatado aumento de duas a quatro
vezes do risco de doença da vesícula biliar com necessidade de
cirurgia em usuárias de terapia hormonal.
Anormalidades visuais: pacientes recebendo estrogênio relataram
trombose vascular retiniana. Se houver perda repentina da visão,
parcial ou total, ou início repentino de proptose, diplopia ou
enxaqueca, a terapia deverá ser descontinuada até que seja
realizada avaliação apropriada. Na confirmação de papiledema ou
lesões vasculares retinianas, o tratamento deve ser
descontinuado.

Precauções
Exames físicos: antes do início ou da continuidade da TH, devem-se
avaliar cuidadosamente os antecedentes pessoal e familiar, além da
realização de exames ginecológico e geral completos,
considerando-se as contraindicações e advertências de uso.
Antes do início do tratamento, deve ser excluída a possibilidade de
gravidez. Se ocorrer gravidez, o tratamento com Natifa® deverá ser
interrompido.
Retenção de líquido: os estrogênios causam retenção hídrica e as
portadoras de afecções que possam ser prejudicadas por esse efeito,
como disfunções cardíacas ou renais, devem ser cuidadosamente
observadas.
Hipertrigliceridemia: pacientes com hipertrigliceridemia
pré-existente devem ser cuidadosamente observadas por causa de
aumentos excessivos de triglicérides plasmáticos (casos raros)
evoluindo para pancreatite e outras complicações.

Insuficiência hepática: pode haver redução do metabolismo de
estrogênios/progestagênios em pacientes com alteração da função
hepática.

Antecedentes de icterícia colestática: pacientes com
antecedentes de icterícia colestática associada ao uso anterior de
estrogênios ou à gravidez devem ser cuidadosamente observadas e, no
caso de recorrência, o medicamento deve ser descontinuado.

Associação de um progestagênio em mulheres não
histerectomizadas: estudos com a adição de um progestagênio por dez
ou mais dias em um ciclo de administração de estrogênio ou
diariamente com estrogênio em regime contínuo relataram uma
incidência reduzida de hiperplasia endometrial em relação ao que
seria induzida pelo tratamento com estrogênio isolado. A
hiperplasia endometrial pode ser um precursor do câncer
endometrial. Embora estudos não tenham demonstrado risco de câncer
endometrial após tratamento com a associação estrogênio +
progestagênio em comparação ao placebo, existem riscos que podem
estar associados ao uso de progestagênios nos esquemas combinados
de reposição estrogênica em comparação aos estrogênios
isoladamente. Entre esses riscos estão: aumento do risco de câncer
de mama; efeitos adversos sobre o metabolismo das lipoproteínas
(por exemplo, redução da HDL e aumento da LDL) e intolerância à
glicose. A escolha de progestagênio, sua dose e regime pode ser
importante para minimizar esses efeitos adversos.

Elevação da pressão arterial: poucos casos de relato de aumentos
consideráveis da pressão arterial durante a terapia estrogênica
foram atribuídos às reações idiossincráticas aos estrogênios. Um
efeito generalizado da terapia de estrogênio na pressão sanguínea
não foi encontrado em estudo randomizado, placebo-controlado. A
pressão arterial deve ser monitorizada em intervalos regulares nas
pacientes em uso de estrogênios.
Hipocalcemia: os estrogênios devem ser utilizados com cuidado em
pacientes com hipocalcemia grave.
Hipotireoidismo: pacientes em terapia de reposição de hormônio
tireoideano podem necessitar de doses maiores para manutenção dos
níveis hormonais tireoideanos (livres) aceitáveis.
Sangramento uterino: algumas pacientes podem desenvolver
sangramento uterino anormal.
Testes laboratoriais: a administração de estrogênio deve ser
conduzida, geralmente, pela resposta clínica na menor dose,
preferivelmente à monitorização laboratorial, para alívio dos
sintomas das indicações em que são observáveis.

Carcinogênese, mutagênese e comprometimento da fertilidade: a
administração contínua e prolongada de estrogênios sintéticos e
naturais em algumas espécies de animais aumentou a incidência de
carcinomas de mama, útero, colo, vagina, testículo e fígado.

Mulheres em tratamento anti-hipertensivo ou pacientes com
epilepsia, enxaqueca, diabetes, asma ou insuficiência cardíaca
devem ser monitorizadas regularmente.

Os sintomas de endometriose podem ser exacerbados. Miomas
uterinos pré-existentes podem aumentar de tamanho sob a ação dos
estrogênios.
Caso ocorra sangramento irregular após o início da terapia, deve-se
fazer diagnóstico por meio de exames complementares para excluir a
possibilidade de malignidade.

Pacientes em tratamento prolongado devem ser monitorizadas
regularmente.

Caso ocorra icterícia, cefaleia intensa (do tipo enxaqueca),
distúrbios visuais, distúrbios circulatórios venosos ou
hipertensão, deve-se suspender imediatamente o tratamento e
informar ao médico.

Natifa® não tem efeito contraceptivo.

Reações Adversas do Natifa

No início do tratamento, podem ocorrer reações como edema,
náusea e sensibilidade das mamas. Esses efeitos, normalmente,
tendem a desaparecer com a continuidade do tratamento. Também foram
relatadas mais raramente outras reações adversas, como asma,
colelitíase, enxaqueca, alopecia e trombose venosa.

As seguintes reações adversas foram observadas durante a
THE:
Sistema urogenital: Reações comuns: sensibilidade, aumento ou dor
nas mamas. Reação incomum: candidíase vaginal. Reações muito raras:
hiperplasia endometrial ou aumento no tamanho de fibroma uterino em
mulheres não histerectomizadas; risco de desenvolvimento de câncer
endometrial; sangramento vaginal irregular.
Sistema musculoesquelético: Reações comuns: câimbras nas
pernas.
Pele e anexos: Reações incomuns: urticária, cloasma, prurido, rash
cutâneo. Muito raras: alopecia, eritema multiforme, eritema
nodoso.
Sistema metabólico: Reação comum: edema.
Sistema gastrintestinal: Reações comuns: náuseas, dor abdominal.
Reações incomuns: dispepsia, vômitos, flatulência. Reação muito
rara: diarreia.
Sistema nervoso central: Reações comuns: cefaleia, depressão.
Reação incomum: provável demência. Reação rara: epilepsia. Reações
muito raras: tontura, derrame cerebral, piora do quadro de
enxaqueca.
Sistema cardiovascular: Reação incomum: embolismo venoso. Reação
rara: IM. Reação muito rara: aumento da pressão sanguínea.
Sistema hepatobiliar: Reação incomum: colelitíase.
Visuais: Reação incomum: visão anormal.
Sistema respiratório: Reação rara: piora no quadro de asma.

Outras reações adversas foram relatadas em associação com outros
tratamentos com estrogênio: deficiência cardíaca congestiva;
irritação na bexiga; púrpura vascular; insônia.

Outras reações reportadas com a TH: alterações de libido;
aumento de peso; exacerbação de diabetes mellitus; hipercalcemia
severa em pacientes com câncer de mama e metástase óssea;
intolerância ao carboidrato; maior efeito sobre a coagulação
sanguínea; exacerbação de lúpus eritematoso sistêmico;
osteoartrite; cognição debilitada; exacerbação de endometriose
pré-existente; leucorreia; leiomiomatose pulmonar.

População Especial do Natifa

Gravidez e lactação:

Categoria de risco na gravidez: X.. Não é indicado o uso de
Natifa® durante a gravidez. Na ocorrência de gravidez, o tratamento
deve ser imediatamente interrompido. A paciente não deve amamentar
durante o tratamento com Natifa®.
Este medicamento causa malformação do bebê durante a gravidez.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou
que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Uso em idosos, crianças e em outros grupos de risco
É limitada a experiência de tratamento com Natifa® em mulheres com
mais de 65 anos.

Riscos do Natifa

Se você tem hipersensibilidade a qualquer um dos componentes da
fórmula, não tome este medicamento.

Composição do Natifa

A substância ativa de Natifa® é o 17-betaestradiol, denominado
quimicamente como 17-betaestra-1, 3, 5 (10)-trieno-3, 17-diol ou
3,17-epidiidroxiestratrieno, peso molecular de 272,37 e fórmula
empírica C18H24O2. O 17-betaestradiol é praticamente insolúvel em
água, sendo solúvel em álcool, acetona, dioxana, clorofórmio e em
soluções de hidróxidos álcalis fixos. É pouco solúvel em
vegetais.

Superdosagem do Natifa

Os sinais de superdosagem são náuseas e vômitos. O tratamento
deverá ser sintomático, pois não existe antídoto específico.

Interação Medicamentosa do Natifa

Nota: As informações de medicamentos usados
concomitantemente devem ser consultadas para que sejam
identificadas potenciais interações.

Efeitos de outros medicamentos sobre
Estradiol

Podem ocorrer interações com medicamentos que induzem as enzimas
microssomais as quais podem resultar em aumento da depuração de
hormônios sexuais e que podem levar a alterações no perfil do
sangramento uterino e/ou redução do efeito terapêutico.

Substâncias que aumentam a depuração dos hormônios
sexuais (eficácia diminuída por indução enzimática), por
exemplo: 

Fenitoína, barbitúricos, primidona, carbamazepina, rifampicina e
possivelmente também oxcarbazepina, topiramato, felbamato,
griseofulvina e produtos contendo erva de São João.

A indução enzimática já pode ser observada após alguns dias de
tratamento e atinge graus máximos geralmente em poucas semanas. A
indução enzimática pode ser mantida por cerca de 4 semanas após a
descontinuação da medicação.

Substâncias com efeitos variáveis na depuração de
hormônios sexuais: 

Quando coadministrados com hormônios sexuais, muitos inibidores
de protease e inibidores não-nucleosídios da transcriptase reversa
do HIV / HCV podem aumentar ou diminuir as concentrações
plasmáticas do estrogênio. Em alguns casos estas alterações podem
ser clinicamente relevantes.

Substâncias que diminuem a depuração de hormônios
sexuais (inibidores enzimáticos):

Inibidores potentes e moderados do CYP3A4, tais como
antifúngicos azólicos (por exemplo, fluconazol, itraconazol,
cetoconazol, voriconazol), macrolídeos (por exemplo,
claritromicina, eritromicina), verapamil, diltiazem e suco de
toranja (grapefruit) podem aumentar as concentrações plasmáticas do
estrogênio.

Substâncias que sofrem conjugação substancial, como por exemplo,
o paracetamol, podem aumentar a biodisponibilidade do estradiol
pela inibição competitiva do sistema de conjugação durante a
absorção.

Outras formas de interação

Exames laboratoriais: 

O uso de esteroides sexuais pode influenciar os resultados de
certos exames laboratoriais, incluindo parâmetros bioquímicos das
funções hepática, tiroidiana, adrenal e renal, níveis plasmáticos
de proteínas (transportadoras), por exemplo, globulina de ligação a
corticosteroides e frações lipídicas/lipoproteicas, parâmetros do
metabolismo de carboidratos, da coagulação e fibrinólise. As
alterações geralmente permanecem dentro do intervalo laboratorial
normal.

Interação Alimentícia do Natifa

Interações com bebidas alcoólicas

A ingestão aguda de bebidas alcoólicas durante a TRH pode
ocasionar elevação nos níveis circulantes de estradiol.

Ação da Substância Natifa

Resultados de eficácia

O uso de medicamentos contendo valerato de estradiol para a
melhora dos sintomas da menopausa é reconhecido
cientificamente.

Na maioria das mulheres de 1 a 2 mg de valerato de estradiol ou
estradiol são suficientes para obter efeito terapêutico. Estradiol
1 mg contém 1 mg de valerato de estradiol, que corresponde a 0,764
mg de estradiol. Estradiol 2 mg contém 2 mg de valerato de
estradiol, que corresponde a 1,528 mg de estradiol.

Características farmacológicas

Farmacodinâmica

Estradiol contém o estrogênio valerato de estradiol, um
pró-fármaco do 17β-estradiol natural humano.

A ovulação não é inibida durante o uso de Estradiol e a produção
endógena de hormônios dificilmente é afetada.

Durante o climatério, a redução e posterior perda da secreção do
estradiol ovariano pode resultar em uma instabilidade na
termorregulação, causando fogachos associados com distúrbios do
sono, sudorese excessiva, atrofia urogenital com sintomas de secura
vaginal, dispareunia e incontinência urinária. Menos
específicos, mas frequentemente mencionados como parte da síndrome
do climatério, são os sintomas como queixas anginosas, palpitações,
irritabilidade, nervosismo, falta de energia e de capacidade de
concentração, esquecimento, perda da libido, dores musculares e nas
articulações. A terapia de reposição hormonal (TRH) alivia muitos
desses sintomas provocados pela deficiência de estradiol em
mulheres na menopausa.

A TRH com dosagem adequada de estrogênio, como em Estradiol,
reduz a reabsorção óssea e retarda ou cessa a perda de massa óssea
na pós-menopausa. Quando o tratamento é interrompido, a massa óssea
reduz-se a uma razão comparável àquela encontrada no período da
pós-menopausa imediata. Não há evidência de que a TRH restaure a
massa óssea aos níveis da pré-menopausa. A reposição hormonal
também tem um efeito positivo sobre o conteúdo do colágeno e a
espessura da pele e consegue retardar o processo de formação de
rugas da pele.

A TRH altera o perfil lipídico: diminui o colesterol total e o
LDL-colesterol e pode aumentar o HDL-colesterol e os níveis de
triglicérides. Os efeitos metabólicos podem ser anulados em parte
pela adição de um progestógeno.

É recomendada a adição de um progestógeno a um regime de
reposição estrogênica, como com Estradiol, por no mínimo 10 dias
por ciclo, para mulheres com o útero intacto. Desta forma, reduz-se
o risco de hiperplasia endometrial e o risco contínuo de
adenocarcinoma nessas mulheres. A adição de um progestógeno ao
regime de reposição estrogênica não mostrou interferência na
eficácia do estrogênio para o uso indicado.

Estudos observacionais e o estudo “Women’s Health Iniciative
(WHI)” com estrogênios equinos conjugados (EEC) e acetato de
medroxiprogesterona (MPA) sugerem uma redução na morbidade do
câncer de colo na pós-menopausa em mulheres que usam TRH. No estudo
da WHI com monoterapia de EEC não foi observada redução no risco.
Não se sabe se estes dados também se estendem para outros
medicamentos e esquemas terapêuticos para TRH.

Farmacocinética

Absorção

O valerato de estradiol é rápida e completamente absorvido. O
éster esteroidal divide-se em estradiol e ácido valérico durante a
absorção e o metabolismo de primeira passagem no fígado. Ao mesmo
tempo, o estradiol passa por um metabolismo intenso até
transformar-se, em estrona, estriol e sulfato de estrona. Somente
cerca de 3% do estradiol torna-se biodisponível após a
administração oral do valerato de estradiol. Os alimentos não
afetam a biodisponibilidade do estradiol.

Distribuição

Concentrações séricas máximas de estradiol, de aproximadamente
15 pg/ml (ou 30 pg/ml), são geralmente esperadas entre 4 a 9 horas
após a ingestão da drágea. Dentro de 24 horas após a ingestão da
drágea, espera-se que os níveis séricos do estradiol diminuam até
concentrações de cerca de 8 pg/ml (ou 15 pg/ml). O estradiol
liga-se à albumina e às proteínas transportadoras de hormônios
sexuais (SHBG). A fração do estradiol não-ligado no soro é de cerca
de 1 a 1,5% e a fração ligada às proteínas transportadoras de
hormônio sexuais é de aproximadamente 30 – 40%.
O volume aparente de distribuição do estradiol após uma única
administração intravenosa é de cerca de 1 l/kg.

Metabolismo

Após a clivagem do éster exógeno administrado, valerato de
estradiol, o metabolismo do fármaco segue os caminhos de
biotransformação do estradiol endógeno: é metabolizado
principalmente pelo fígado e também por vias extra-hepáticas como,
por exemplo, no intestino, rins, músculos esqueléticos e
órgãos-alvo. Estes processos envolvem a formação da estrona,
estriol, catecolestrogênios e sulfatos e glicuronídeos conjugados
destes compostos, os quais são todos claramente menos estrogênicos
ou mesmo não-estrogênicos em relação ao estradiol.

Eliminação

A eliminação sérica total do estradiol, após dose única
administrada via intravenosa, mostra grande variabilidade em um
intervalo de 10 a 30 ml/min/kg. Uma certa proporção de metabólitos
do estradiol é excretada na bile e passa pela circulação
êntero-hepática. Enfim, os metabólitos do estradiol são
principalmente excretados por via renal como sulfatos e
glicuronídeos na urina.

Condições de equilíbrio

São esperados, aproximadamente, níveis séricos do estradiol duas
vezes maiores após múltiplas administrações em relação a uma dose
única. Na média, a concentração do estradiol varia entre 15 (ou 30
pg/ml) (nível mínimo) e 30 (ou 60 pg/ml) (nível máximo). A estrona,
como um metabólito menos estrogênico, alcança concentrações séricas
8 vezes maiores, aproximadamente. O sulfato de estrona alcança,
aproximadamente, concentrações 150 vezes mais altas. Após a
interrupção do tratamento, os níveis de pré-tratamento de estradiol
e estrona são atingidos dentro de 2 a 3 dias.

Dados de segurança pré-clínico

O perfil toxicológico do estradiol é bem conhecido. Não existem
dados pré-clínicos relevantes adicionais àqueles descritos nos
demais itens.

Cuidados de Armazenamento do Natifa

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO
Conservar o medicamento em sua embalagem original em temperatura
ambiente (entre 15°C e 30°C), protegido da luz e umidade.
PRAZO DE VALIDADE
Desde que respeitados os cuidados de armazenamento, o medicamento
apresenta uma validade de 24 meses a contar da data de sua
fabricação. Não devem ser utilizados medicamentos fora do prazo de
validade, pois podem trazer prejuízos à saúde.

Dizeres Legais do Natifa

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.
MS n° 1.0033.0103
Farmacêutica responsável: Cintia Delphino de Andrade – CRF-SP nº
25.125
Registrado por: Libbs Farmacêutica Ltda. Rua Josef Kryss, 250 – São
Paulo – SP
CNPJ 61.230.314/0001-75
Fabricado por: Libbs Farmacêutica Ltda. Rua Alberto Correia
Francfort, 88 Embu – SP Indústria brasileira

Natifa, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.