Evorubicin Bula

Evorubicin

  • Carcinoma da mama, pulmão, bexiga, tireoide e ovário;
  • Sarcomas ósseos e de tecidos moles;
  • Linfomas de Hodgkin e não-Hodgkin;
  • Neuroblastoma;
  • Tumor de Wilms;
  • Leucemia linfoblástica aguda e leucemia mieloblástica
    aguda.

Evorubicin também tem sido utilizado no tratamento dos tumores
superficiais da bexiga por administração intravesical (aplicação
dentro da bexiga) após a ressecção do tumor através da uretra.

Como o Evorubicin funciona?


Evorubicin é um antibiótico usado como quimioterápico
(medicamento usado no tratamento de neoplasias) com ação nas
células tumorais, diminuindo sua multiplicação e interferindo nas
suas funções.

Contraindicação do Evorubicin

Evorubicin é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade
(alergia) à doxorrubicina, outras antraciclinas, antracenedionas
(antineoplásicos) ou a qualquer componente da fórmula.

Também é contraindicada nos seguintes
casos:

Uso Intravenoso (dentro de uma veia)

  • Mielossupressão persistente (diminuição da função da medula
    óssea);
  • Insuficiência hepática grave (prejuízo grave da função do
    fígado);
  • Insuficiência cardíaca grave (incapacidade do coração de
    bombear a quantidade adequada de sangue);
  • Infarto do miocárdio recente (morte das células do músculo
    cardíaco devido à diminuição da quantidade de
    sangue/oxigênio);
  • Arritmias graves (alteração no ritmo dos batimentos do
    coração);
  • Tratamento prévio com doses máximas cumulativas de
    antineoplásicos como doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina,
    idarrubicina e/ou outras antraciclinas ou antracenedionas.

Uso Intravesical (diretamente dentro da
bexiga)

  • Infecção do trato urinário (infecção de urina);
  • Inflamação da bexiga;
  • Hematúria (sangue na urina).

Como usar o Evorubicin

Evorubicin é normalmente administrado por via intravenosa (pela
veia). A via intravesical (aplicação diretamente dentro da bexiga)
pode ser utilizada conforme indicado. A administrae deintravesical
mostrou-se benéfica no tratamento de câncer superficial de bexiga,
bem como na profilaxia (prevenção) de recidiva de tumor após
ressecção (retirado do tumor) transuretral (por via uretral).

Evorubicin não é ativo por via oral e não deve ser administrada
por via intramuscular ou intratecal (diretamente no
espaamenteiretamente por via intramuscular). Evorubicin deve ser
dissolvido em solução de cloreto de sódio a 0,9% ou em água para
injetáveis.

Caso ocorram sinais ou sintomas de extravasamento (aplicação do
medicamento fora do vaso sanguíneo), a injeção ou infusão deve ser
imediatamente interrompida e a pele deve ser lavada com grande
quantidade de água morna e sabão. Em caso de suspeita de
extravasamento, a aplicação intermitente de gelo no local por 15
minutos, 4 vezes ao dia pode ser útil.

Pais ou responsáveis por crianspode ser o local por Evorubicin
devem evitar o contato com a urina ou outro fluido corporal da
criança, utilizando luvas, por pelo menos 5 dias após cada
tratamento.

Posologia do Evorubicin


Evorubicin é um medicamento de uso restrito a hospitais. O
esquema posológico e o plano de tratamento deverão ser determinados
exclusivamente pelo seu médico, de acordo com o tipo de neoplasia e
a resposta ao tratamento. As instruções para administração,
reconstituição e diluição estão disponibilizadas na parte destinada
aos Profissionais de Saúde, pois somente um médico ou um
profissional de saúde especializado poderá preparar e administrar a
medicação.

Outras informações podem ser fornecidas pelo seu médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Evorubicin?


Como esse é um medicamento de uso exclusivamente hospitalar, o
plano de tratamento é definido pelo médico que acompanha o caso. Se
você faltar a uma sessão programada de quimioterapia com esse
medicamento, você deve procurar o seu médico para redefinição da
programação de tratamento. O esquecimento da dose pode comprometer
a eficácia do tratamento.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Evorubicin

Gerais

O tratamento com Evorubicin deve ser realizado somente sob
supervisão de profissionais médicos com experiência no uso de
quimioterápicos.

Antes do tratamento com Evorubicin, você deve se recuperar das
toxicidades de outras terapias com citotóxicos (medicamentos
tóxicos para as células), tais como estomatite (lesões semelhantes
a aftas na boca), alterações da contagem das células sanguíneas e
infecções generalizadas.

Função Cardíaca

A cardiotoxicidade (toxicidade para o coração) é um risco do
tratamento com antraciclinas (classe de medicamentos do Evorubicin)
que pode se manifestar por eventos iniciais (isto é, agudos) ou
tardios (isto é, retardados).

Eventos iniciais (agudos)

Toxicidade inicial da doxorrubicina no coração acontece como um
aumento na frequência dos batimentos do coração e/ou anormalidades
no exame de eletrocardiografia para avaliar a função cardíaca. O
médico que acompanha o seu tratamento avaliará qualquer suspeita de
desenvolvimento de toxicidade tardia no coração. Portanto, informe
seu médico sobre qualquer sintoma que apresente durante o
tratamento.

Eventos tardios (retardados)

Toxicidade tardia no coração geralmente pode ocorrer dentro de 2
a 3 meses após o término do tratamento, mas a ocorrência de eventos
tardios vários meses ou anos após o término do tratamento também já
foi relatada. Pode ocorrer doença do músculo do coração
tardiamente, havendo diminuição da quantidade de sangue bombeado
para o organismo e/ou por sinais e sintomas de insuficiência
cardíaca congestiva (ICC, incapacidade do coração de bombear a
quantidade adequada de sangue), tais como falta de ar, inchaço
pulmonar, edema periférico (inchaço de membros inferiores), aumento
do tamanho do coração, aumento de volume do fígado, diminuição do
volume de urina, acúmulo de líquido dentro da cavidade abdominal,
acúmulo de líquido entre as membranas que envolvem os pulmões e
batimentos cardíacos muito acelerados.

Efeitos subagudos como inflamação da membrana que envolve o
coração e inflamação do músculo cardíaco também foram relatados.
ICC com risco de morte é a forma mais grave de doença do músculo do
coração induzida por antraciclina (classe de medicamentos do
Evorubicin). Você deve perguntar ao seu médico como evitar esses
sintomas e quais as medidas que você deve tomar no caso deles
aparecerem.

Com a finalidade de diminuir o risco de ocorrência de
insuficiência cardíaca grave, a sua função cardíaca deve ser
avaliada antes e durante o tratamento com Evorubicin. Converse com
seu médico.

Fatores de risco para toxicidade cardíaca incluem doença
cardiovascular (doença do coração) ativa ou não, radioterapia prr
(doentoxicidade cardento com Evorubicinrubicinde
ar,omamediastrapia/pericárdica (região média do tórax/em volta do
coração), terapia prévia com outras antraciclinas ou
antracenedionas e uso concomitante de outros medicamentos com
capacidade de reduzir a contração cardíaca ou medicamentos tóxicos
ao coração. Por este motivo, é muito importante informar ao seu
médico todos os medicamentos que utiliza ou utilizou recentemente,
assim, o monitoramento da sua função cardíaca será mais
adequado.

Crianças e adolescentes possuem maior risco de desenvolver
toxicidade tardia no coração após a administração de Evorubicin.
Mulheres têm maior risco do que os homens. Se você estiver em um
destes grupos de risco, você deve perguntar ao seu médico como
proceder neste caso.

Toxicidade Hematológica

Evorubicin pode produzir mielossupressr (diminuição da função da
medula óssea) por este motivo, seu médico sempre solicitará exames
de sangue antes e durante o tratamento com Evorubicin a fim de
detectar qualquer alteração de suas células sanguíneas.

Leucemia Secundária

Leucemia (câncer originário da medula óssea) secundária foi
relatada em pacientes tratados com antraciclinas, incluindo
Evorubicin. A leucemia secundária é mais comum quando tais fármacos
são administrados em combinação com a radioterapia (tratamento com
radiação), em doses elevadas, em combinação com outros agentes
citotóxicos (principalmente em altas doses ou associado a
radioterapia) ou quando as doses de antraciclinas são aumentadas.
Essas leucemias podem aparecer de 1 a 3 anos do final do período de
tratamento.

Gastrintestinal

No inintestinalto.leucemias Evorubicin, você pode apresentar
inflamação das mucosas e/ou inflamação da mucosa da boca, que, se
grave, pode progredir em poucos dias para úlceras de mucosa
(feridas mais profundas). Caso você não se recupere até a terceira
semana de terapia, consulte seu médico.

Efeitos no Local de Infusão

Fechamento do vaso sanguíneo pode resultar da infusão do fármaco
num vaso de pequeno calibre ou de infusões repetidas na mesma veia.
Seguindo-se os procedimentos de administração recomendados, é
possível minimizar o risco de flebite (inflamação da veia) ou
tromboflebite (inflamação da veia com formação de coágulos) no
local de infusão.

Extravasamento

O extravasamento procedimentos de administrao pdoxorrubicina
durante a administração intravenosa pode produzir dor local, lesões
teciduais graves (formação de bolhas, celulite grave – inflamação
das camadas de gordura abaixo da pele) e necrose (morte do tecido).
Caso ocorram sinais ou sintomas de extravasamento durante a
administrae necrose (morte doEvorubicin, a infusão do fármaco deve
ser imediatamente interrompida.

Síndrome de Lise Tumoral

Evorubicin pode induzir aumento do ácido úrico no sangue
(hiperuricemia) que acontece durante a rápida destruição das
células neoplásicas induzida pelo fármaco (síndrome de lise
tumoral). Níveis séricos de ácido úrico, potássio, fosfato de
cálcio e creatinina devem ser avaliados após o tratamento inicial.
Hidratação, alcalinizaento inicial. Hidrataliados apalopurinol para
previnir a hiperuricemia podem minimizar as complicações potenciais
da síndrome de lise tumoral.

Efeito Imunossupressor / Aumento da Susceptibilidade a
Infecções

A administração de determinadas vacinas vivas (produzidas a
partir de microrganismos vivos) ou vivas atenuadas (produzidas a
partir de compostos mortos ou inativados) em pacientes
imunocomprometidos (pacientes com sistema de defesa debilitado) por
agentes quimioterápicos incluindo Evorubicin pode resultar em
infecultarm sistema de defesa debilitado) por agentes
quimioterEvorubicin deve ser orientada pelo médico que esta
acompanhando o tratamento com Evorubicin. Vacinas mortas ou
inativas podem ser administradas, entretanto, a resposta a estas
vacinas pode ser diminuída.

Outros

A Evorubicin pode potencializar a toxicidade de outras terapias
antitumorais. Observou-se exacerbação da cistite hemorrágica
(inflamação da bexiga urinária com sangramento) induzida pela
ciclofosfamida e aumento da hepatotoxicidade (toxicidade do fígado)
da 6-mercaptopurina. Também foi relatada toxicidade do miocárdio
(músculo cardíaco), mucosas, pele e fígado, induzida pela
irradiação.

Assim como ocorre com outros agentes citotóxicos, tromboflebite
(inflamação e formação de coágulos nas veias) e fenômenos
tromboembólicos (formação de coágulos dentro de vasos sanguíneos),
incluindo embolia pulmonar (presença de um coágulo no pulmão, fatal
em alguns casos), foram coincidentemente relatados com o uso de
Evorubicin.
Sua urina pode apresentar colora coincidentemente relatados com o
uso deu-se exacerbaEvorubicin.

Advertências e Precauções Adicionais para Outras Vias de
Administração

Via Intravesical (diretamente dentro da
bexiga)

A administração de Evorubicin por via intravesical pode produzir
sintomas de constrição da bexiga (contração da bexiga) e cistite
química (inflamação da bexiga), que é a irritação da parede da
bexiga pelo medicamento. Esta pode se manifestar por diversos
sintomas urinários, como dor para urinar, sangramento na urina, dor
na bexiga, entre outros.

Prejuízo na Fertilidade

Em mulheres, a Evorubicin pode causar infertilidade durante o
período de administração do fármaco. A Evorubicin pode causar
amenorreia (ausência de menstruação). A ovulação e a menstruação
parecem retornar após o término da terapia, embora possa ocorrer
menopausa prematura (cessação dos ciclos menstruais antes da idade
habitual). Em homens, a Evorubicin pode causar mutações nos
espermatozoides. A oligospermia (diminuição do número de
espermatozoides no sêmen) ou azoospermia (ausência de
espermatozoides vivos no sêmen) pode ser permanente; embora haja
relatos de normalização da contagem de espermatozoides em alguns
casos. Isso pode ocorrer após vários anos do término da terapia.
Homens submetidos ao tratamento com Evorubicin devem utilizar
métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento.

Uso durante a Lactação (amamentação)

A Evorubicin é excretada no leite materno. Portanto, não utilize
Evorubicin durante a amamentação

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar
Máquinas

O efeito de Evorubicin na habilidade de dirigir e operar
máquinas não foi avaliado.

Reações Adversas do Evorubicin

Reações adversas relatadas associadas à terapia com
Evorubicin estão listadas abaixo por frequência. As frequências são
definidas como:

Reações Muito Comuns (ocorre em mais de 10% dos
pacientes que utilizam este medicamento)

Infecção (doença causada por microrganismo: bactéria, vírus ou
parasita), leucopenia (redução de leucócitos no sangue),
neutropenia (diminuição do número de neutrófilos no sangue), anemia
(diminuição dos níveis de hemoglobina no sangue), trombocitopenia
(diminuição do número de plaquetas no sangue), diminuição do
apetite, inflamação da mucosa/estomatite (inflamação da boca),
diarreia (aumento no número e na quantidade de fezes eliminadas
diariamente), vômito, náusea (enjoo), síndrome eritrodisestesia
palmo-plantar (vermelhidão das mãos e pés com alteração da
sensibilidade), alopecia (queda de cabelos), pirexia (febre),
astenia (fraqueza), calafrios, diminuição da fração de ejeção
(quantidade de sangue que é bombeado do coração para o corpo),
eletrocardiograma anormal (exame que registra o ritmo do coração),
transaminases anormais (enzimas do fígado) e aumento de peso
(relatado em pacientes com câncer de mama em estado inicial
recebendo terapia adjuvante contendo Evorubicin (ensaio NSABP
B-15)).

Reações Comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Sepse (infecção generalizada), conjuntivite (inflamação ou
infecção da membrana que cobre o olho), insuficiência cardíaca
congestiva (incapacidade do coração de bombear a quantidade
adequada de sangue), taquicardia sinusal, esofagite (inflamação do
esôfago – tubo que conecta a boca com o estômago), dor abdominal,
urticária (alergia na pele), rash cutâneo (aparecimento de
manchas vermelhas no corpo), hiperpigmentação (escurecimento) da
pele, hiperpigmentação da unha e reação no local da infusão.

Reações Incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes
que utilizam este medicamento)

Embolia (obstrução de vaso sanguíneo por coágulo).

Reações não conhecidas (não pode ser estimado a partir
dos dados disponíveis)

Leucemia linfocítica aguda (tipo de leucemia), leucemia mieloide
aguda (tipo de leucemia), reação anafilática (tipo de reação
alérgica grave), desidratação (perda excessiva de água e sais
minerais do organismo), hiperuricemia (aumento da concentração do
ácido úrico no sangue), ceratite (inflamação da córnea), aumento da
lacrimação, bloqueio atrioventricular, taquiarritmias, bloqueio de
ramo (tipos de alteração no ritmo cardíaco), choque (choque
hemorrágico: queda acentuada da pressão arterial decorrente de
colapso do sistema circulatório), hemorragias (perda excessiva de
sangue), tromboflebite (inflamação da veia com formação de
coágulos), flebite (inflamação, irritação da veia), “ondas de
calor”, hemorragia gastrintestinal (compreende boca, esôfago,
estômago e intestino delgado), gastrite erosiva (feridas no
estômago), colite (inflamação/irritação do intestino grosso),
descoloração da mucosa (hiperpigmentação (escurecimento) ou
hipopigmentação (perda da cor)), reação de fotossensibilidade
(lesões na pele causadas pela exposição à luz), reativação de
fenômenos epidérmicos anteriores, prurido (coceira), transtornos da
pele, cromatúria (coloração avermelhada da urina) por 1 a 2 dias
após a administração do fármaco, amenorreia (ausência de períodos
menstruais), azoospermia (ausência de espermatozoides no esperma),
oligospermia (diminuição do número de espermatozoides no esperma) e
mal-estar generalizado.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Evorubicin

Função Hepática

Evorubicin não é indicado se você tem insuficiência hepática
grave (falha no funcionamento normal do fígado).

Uso em Crianças

As crianças apresentam risco aumentado de desenvolverem
toxicidade tardia no coração. Recomenda-se acompanhamento com
avaliação periódica das funções cardíacas para monitoração dessa
possibilidade. A Evorubicin, como componente de regimes
quimioterápicos intensivos a pacientes pediátricos, pode contribuir
com o distde contribuirentes peprm o distd (estirão de crescimento
pré-adolescência). Pode também contribuir com prejuízo das gônadas
(testículos e ovários), o que é geralmente temporário.

Uso durante a Gravidez

Caso você apresente potencial para engravidar, aconselha-se a
utilização de um método contraceptivo adequado para não engravidar
enquanto estiver sob tratamento com Evorubicin. Caso o medicamento
seja utilizado durante a gravidez, ou se você engravidar enquanto
estiver utilizando este medicamento, informe imediatamente o seu
médico.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Composição do Evorubicin

Cada frasco-ampola de Evorubicin contém:

10 mg ou 50 mg de cloridrato de doxorrubicina.

Excipiente:

lactose monoidratada.

Apresentação do Evorubicin


Evoposdo 10 mg ou 50 mg de pó liofilizado em embalagem contendo
1 frasco-ampola.

Via de administração: intravenosa ou
intavesical.

Uso adulto e pediátrico.

Cuidado: agente citotóxico.

Medicamento similar equivalente ao medicamento de
referência.

Superdosagem do Evorubicin

A superdose aguda de Evorubicin pode causar efeitos tóxicos
gastrintestinais principalmente mucosite (inflamastrintestinais
primielossupresste (diminuição da função da medula óssea,
principalmente leucopenia – redução de células de defesa no sangue
e trombocitopenia – diminuição das células de coagulação do sangue:
plaquetas) e alterações cardíacas agudas (alterações no
coração).

Caso ocorra superdose do medicamento, procure auxílio médico
imediatamente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Evorubicin

Interações clinicamente significativas têm sido relatadas com
inibidores da CYP3A4, CYP2D6 e/ou P-gp (por exemplo, verapamil),
resultando em aumento da concentração e efeito clínico de
Evorubicin.

Indutores do CYP3A4 (por exemplo, fenobarbital, fenitoína, Erva
de São João)e indutores P-gp podem diminuir a concentração de
Evorubicin. Relatos na literatura sugerem que a adição de
ciclosporina a Evorubicin resulta em mais profunda e prolongada
toxicidade hematológica do que a observada com Evorubicin
sozinho.

Coma e convulsões também têm sido descritas com a administração
concomitante de ciclosporina e Evorubicin. A Evorubicin pode ser
associada a outros fármacos citotóxicos. Ao utilizá-la como parte
de esquemas combinada com outros quimioterápicos é provável que
ocorra toxicidade aditiva, ou seja, aumento da toxicidade. Isso
pode acontecer principalmente em relação à medula óssea e aos
efeitos gastrintestinais.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o
conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua
saúde.

Ação da Substância Evorubicin

Resultados de eficácia

Carcinoma de mama

Taxas de resposta de 60 a 80% foram alcançadas com esquemas
quimioterápicos em combinação (por exemplo: CMFP, FAC, CAP),
enquanto o uso de agentes únicos produziu respostas de 20 a 40%. Em
mulheres com envolvimento nodal extensivo, o uso sequencial de
doxorrubicina (4 ciclos) seguido por CMF (8 ciclos) foi superior à
terapia alternada de CMF (2 ciclos) e doxorrubicina (1 ciclo), em
um total de 12 ciclos.

Adjuvância

A avaliação do tratamento em adjuvância utilizando o esquema
AVCF (doxorrubicina, vincristina, 5-fluoruracila e ciclofosfamida)
em 336 mulheres com câncer de mama em estágio II após 15 anos foi a
seguinte sobrevida livre de doença = 54% e sobrevida global = 58%.
O esquema utilizou doses de doxorrubicina (30 mg/m2),
vincristina (1 mg/m2), 5-FU (400 mg/m2) e
ciclofosfamida (300 mg/m2), com ciclos a cada 28 dias
por um total de 6 ciclos. Embora pacientes com insuficiência
cardíaca prévia tenham sido excluídas do estudo, foi observada
toxicidade cardíaca em 12 pacientes, sendo que 3 pacientes morreram
devido a essa toxicidade. Com um acompanhamento mediano de 130
meses, mais da metade das pacientes estava viva e livre da
doença.

Estudos Clínicos

A efetividade dos regimes quimioterápicos que contêm
doxorrubicina na terapia adjuvante de câncer de mama inicial foi
primeiramente estabelecida baseada em dados coletados em uma
metanálise publicada em 1998 pelo Early Breast Cancer Trialists
Collaborative Group
(EBCTCG). O EBCTCG usou os dados primários
de todos os estudos relevantes, publicados ou não, para estágios
iniciais de câncer de mama e atualizações regulares destas
análises. Os endpoints primários dos estudos de
quimioterapia adjuvante foram sobrevida livre da doença (SLD)
e sobrevida global (SG).

As metanálises permitiram a comparação da associação de
ciclofosfamida, metotrexato e 5-fluoruracila (CMF) com pacientes
sem tratamento quimioterápico. (19 estudos que incluíram 7523
pacientes) e comparações dos regimes contendo doxorrubicina e CMF
como um controle ativo (6 estudos que incluíram 3510 pacientes). As
estimativas agrupadas de SLD e SG destes estudos foram usadas para
calcular o efeito da CMF em relação ao não tratamento.

O hazard ratio para SLD com CMF comparada a não
realização de quimioterapia foi de 0,76 (IC de 95%: 0,71-0,82) e a
SG foi de 0,86 (IC de 95%: 0,80-0,93). Com base em uma estimativa
conservadora do efeito de CMF (limite inferior do intervalo de
confiança de 95% bicaudal do hazard ratio) e retenção de
75% do efeito do CMF na SLD, foi determinado que os regimes
contendo doxorrubicina seriam considerados não-inferiores ao CMF se
o limite superior do intervalo de confiança de 95% bicaudal do
hazard ratio fosse menor que 1.06, isto é, não mais que 6%
inferior ao CMF. Cálculo semelhante para SG requeriria uma margem
de não inferioridade de 1.02.

Seis estudos randomizados na metanálise do EBCTCG compararam os
regimes contendo doxorrubicina com o CMF. No total, foram avaliadas
3510 mulheres com câncer de mama inicial com envolvimento dos
linfonodos axilares, aproximadamente 70% estavam no período
pré-menopausa e 30% estavam na pós-menopausa.

No momento da metanálise tinham acontecido 1745 primeiras
recorrências e 1348 mortes. Análises demonstraram que os regimes
contendo doxorrubicina são efetivos e retêm pelo menos 75% do
efeito histórico adjuvante do CMF na SLD. O hazard ratio
para a SLD (doxorrubicina: CMF) foi 0,91 (IC de
95%: 0,82-1,01) e para SG foi 0,91 (IC de 95%: 0,81-1,03).

O maior dos seis estudos da metanálise do EBCTCG era
randomizado, aberto e multicêntrico (NSABP B-15), foi conduzido em
aproximadamente 2300 mulheres (80% pré-menopausa; 20%
pós-menopausa) com câncer de mama inicial envolvendo linfonodos
axilares. Neste estudo, 6 ciclos convencionais de CMF foram
comparados com 4 ciclos de doxorrubicina e ciclofosfamida (AC) e 4
ciclos de AC seguido por 3 ciclos de CMF. Nenhuma diferença
estatística significativa foi observada em termos de SLD ou SG.

Doença metastática

A análise dos dados de 1581 pacientes com câncer de mama
metastático (CMM) tratados com esquemas quimioterápicos contendo
doxorrubicina, entre 1973 e 1982 no M.D. Anderson Cancer
Center
– EUA, revelou uma taxa de resposta completa (RC) de
16,6% e uma resposta parcial (RP) de 48,5%; a sobrevida mediana
livre de progressão (SLP) e a sobrevida mediana global (SG) foram
respectivamente de 11,5 e 21,3 meses.

Os pacientes que alcançaram RC tiveram SLP e SG de 22,2 e 41,8
meses, respectivamente, enquanto que os pacientes que tiveram RP
tiveram SLP e SG de 14 e 24,6 meses, respectivamente.

Os principais esquemas utilizados
envolveram

FAC (fluoruracila, doxorrubicina e ciclofosfamida), VAC + 5-FU
(vincristina, doxorrubicina e ciclofosfamida), FAI (fluoruracila,
doxorrubicina e ifosfamida) ou a combinação desses agentes com
bacilo de Calmette-Guerin, levamisol, vitamina E ou terapia
hormonal.

Em estudos clínicos de fase I, a terapia combinada de
doxorrubicina e paclitaxel apresentou taxas de resposta de 83% em
mulheres com câncer de mama localmente avançado ou metastático, com
duração mediana de resposta de 9 meses. Esses dados foram
corroborados em um estudo fase II que avaliou essa combinação, com
taxas de resposta objetiva de 77%.

Nesse estudo foram utilizadas doses de doxorrubicina de 50
mg/m2 e doses de paclitaxel de 220 mg/m2, com
ciclos sendo repetidos a cada 3 semanas. Um estudo de fase III
(n=262 pacientes) dessa associação comparada ao esquema FAC
demonstrou melhor sobrevida mediana, tempo para progressão da
doença e taxa de resposta com o esquema AP.

Os dados de eficácia foram

Tempo mediano para progressão da doença

AP = 8,3 meses vs. FAC = 6,2 meses (p=0,034); sobrevida
mediana: AP = 23,3 meses vs. FAC = 18,3 meses (p=0,013);
resposta global: AP = 68% vs. FAC = 55% (p=0,032). Os
medicamentos foram administrados a cada 21 dias por 8 ciclos.

Em um estudo fase III, a associação de doxorrubicina + docetaxel
(AT) foi superior ao esquema AC (doxorrubicina + ciclofosfamida) em
termos de tempo para progressão e resposta global no tratamento de
1a linha do CMM. O esquema AT (doxo: 50 mg/m2 +
docetaxel: 75 mg/m2, a cada 3 semanas), comparado ao
esquema AC (doxo: 60 mg/m2 + ciclo: 600
mg/m2, a cada 3 semanas), apresentou tempo para
progressão do tumor (TPT) mediano de 35,9 semanas vs. 31,9
semanas (p=0,023); respostas globais de 59% vs. 47%
(p=0,009) e tempo para falha de tratamento (TFT) mediano de 25,6
semanas vs. 23,7 semanas (p=0,048). A sobrevida global não
diferiu entre os grupos de tratamento (22,5 meses com AT e 21,7
meses com AC).

Pulmão

O esquema de tratamento AVE (doxorrubicina, vincristina e
etoposídeo) foi mais efetivo que o esquema CAV (doxorrubicina,
vincristina, ciclofosfamida) no tratamento do câncer de pulmão de
pequenas células.

O esquema AVE produziu respostas globais de 76% vs. 61%
com o regime CAV e respostas completas de 51% vs. 32%,
respectivamente. A toxicidade também foi menor nos pacientes
tratados com o regime AVE.

A combinação de etoposídeo (102 mg/m2), doxorrubicina
(40 mg/m2) e vincristina (1,4 mg/m2) (com
irradiação suplementar) produziu resposta completa ou parcial em 47
de 63 pacientes (74%) com câncer de pulmão de pequenas células.

A sobrevida mediana foi de 12 meses nos pacientes com doença
limitada e de 6 meses em pacientes com doença extensiva, e a taxa
de sobrevida em 2 anos foi de 26% em pacientes com doença
limitada.

Bexiga

Terapia neoadjuvante

Em um estudo randomizado de fase III com pacientes com carcinoma
de bexiga de células transicionais, a utilização de 3 ciclos de
quimioterapia contendo metotrexato, vinblastina, doxorrubicina e
cisplatina (MVAC) antes da cistectomia produziu uma sobrevida
mediana de 74,7 meses comparado com 43,2 meses em pacientes
submetidos apenas a cistectomia (p=0,044). Em outro estudo, a
associação do esquema MVAC com cirurgia foi benéfica em pacientes
com câncer de bexiga localmente avançado.

Nesse estudo, 44 pacientes receberam quimioterapia seguida por
cistectomia radical caso o tumor respondesse à
quimioterapia foram observadas respostas completas em 34% dos
pacientes (grupo T0) e ausência de resposta foi observada em 66%
dos pacientes (grupo T+). Após 48 meses, 50% dos pacientes no grupo
T0 estavam vivos comparados com 27% no grupo T+.

Terapia adjuvante

Em um estudo clínico randomizado com 443 pacientes com carcinoma
de bexiga transicional superficial, o tratamento com ressecção
transuretral + quimioterapia adjuvante com doxorrubicina ou
etoglicida foi mais efetivo que a ressecção transuretral
isoladamente. Os pacientes receberam a doxorrubicina por instilação
intravesical (50 mg) 3 a 14 dias após a ressecção transuretral.

O tempo para recorrência foi significativamente maior no grupo
que recebeu a doxorrubicina comparado com a ressecção transuretral
isoladamente (após 3 anos: 56% sem recorrência no grupo da
doxorrubicina vs. 29% sem recorrência no grupo sem
tratamento). Não houve diferença entre os grupos com relação à
progressão para invasão muscular, aumento da categoria do tumor ou
sobrevida global.

Doença metastática

O esquema MVAC (contendo doxorrubicina) apresentou taxas de
resposta completa de 30 a 40% em pacientes com câncer de bexiga
metastático. Alguns estudos demonstram taxas de sobrevida de 14,8
meses nesse cenário de tratamento.

Tireoide

O uso de doxorrubicina + estreptozocina alternado com 5-FU +
dacarbazina produziu 15% de resposta parcial e 50% de taxa de
estabilização da doença no tratamento de tumores de tireoide
medular avançado rapidamente progressivo.

Cerca de 15% dos pacientes apresentaram resposta tumoral parcial
com duração mediana de 27 meses, enquanto 50% dos pacientes
presentaram estabilidade da doença durante uma média de 23 meses. A
mortalidade global após 25 meses de acompanhamento foi de 35%.

Carcinoma Ovariano

Um esquema de tratamento utilizando hexametilmelamina,
ciclofosfamida, cisplatina e doxorrubicina em ciclos, a cada 4
semanas (HCAP), produziu uma resposta objetiva em 53 de 55
pacientes (96%) com carcinoma epitelial de ovário avançado.

Tumores residuais limitados (diâmetro do tumor de 3 cm ou menos)
estavam presentes em 20 pacientes após a cirurgia citorredutora
inicial.

A sobrevida mediana foi de 45 meses, com 10 pacientes (18%)
permanecendo livres de recorrência com 83 e 108 meses após o início
do tratamento.

Em outro estudo clínico, o regime CAP (ciclofosfamida,
doxorrubicina, cisplatina) foi superior ao esquema CP
(ciclofosfamida e cisplatina) ou ao uso de cisplatina isolado em
termos de resposta em câncer de ovário avançado. Esse esquema
(CAP), entretanto, não se mostrou superior a esses outros esquemas
em termos de resposta patológica completa, sobrevida global ou
sobrevida livre de doença. Adicionalmente, a toxicidade
(principalmente mielossupressão) foi maior com o regime CAP.

Sarcomas Ósseos

Um estudo comparando a utilização do esquema doxorrubicina +
cisplatina com um esquema complexo com várias
drogas quimioterápicas (envolvendo vincristina, metotrexato,
ácido folínico, doxorrubicina, bleomicina, ciclofosfamida e
dactinomicina) não mostrou diferenças de sobrevida entre os
tratamentos.

A quimioterapia foi utilizada no pré e no pós-operatório, em
esquemas variados nos 2 regimes de tratamento. A sobrevida mediana
foi de 64,9% em 3 anos e de 55,2% em 5 anos em ambos os grupos;
a sobrevida livre de progressão foi de 47,0% em 3 anos e 43,7%
em 5 anos em ambos os grupos. Além disso, o perfil de toxicidade
foi similar em ambos os grupos.

Sarcoma de Partes Moles

Um estudo randomizado de fase 3 (N=326) não encontrou diferença
na eficácia, mas observou menor toxicidade com doxorrubicina
em comparação com ifosfamida em pacientes com sarcoma localmente
avançado ou metastático de tecidos moles.

Em outro estudo clínico de fase 2 (n = 105) o regime MAID
(doxorrubicina, dacarbazina, ifosfamida, mesna) apresentou resposta
global de 47% em pacientes com sarcoma avançado de partes
moles.

Linfomas de Hodgkin/ Não-Hodgkin

A adição de doxorrubicina e vinblastina ao tratamento
radioterápico aumentou a sobrevida livre de falha em pacientes com
estágio IA a IIA da Doença de Hodgkin. Em um estudo de fase 3 em
pacientes com estágio IA a IIA do linfoma de Hodgkin, a sobrevida
livre de falha e a resposta global foram significativamente
melhores com a adição de 3 ciclos de doxorrubicina e vinblastina à
radioterapia.

A estimativa de 3 anos de sobrevida livre de falha para o grupo
de quimioterapia mais radioterapia foi de 94% em comparação com 81%
para o grupo que fez apenas radioterapia (p inferior a 0,001).

No grupo de quimioterapia mais radioterapia, 80 de 147 pacientes
obtiveram uma resposta em comparação com 69 de 148 grupo que fez
apenas radioterapia (p = 0,004). A substituição de epirrubicina por
doxorrubicina no esquema MACOP-B (metotrexato, doxorrubicina,
ciclofosfamida, vincristina, prednisolona, bleomicina) resultou em
taxas de respostas e sobrevivência semelhantes em pacientes com
Linfoma não-Hodgkin de risco intermediário e de alto grau de
risco.

A resposta completa foi alcançada em 58,5% e 58,1% dos pacientes
atribuídos a doxorrubicina e epirrubicina, respectivamente. A
sobrevida média para o grupo tratado com doxorrubicina foi de 4,12
anos em comparação com 3,34 anos para o grupo tratado com
epirrubicina; a diferença não foi estatisticamente
significativa.

Neuroblastoma

Em crianças com neuroblastoma estágio III, maiores de 1 ano de
idade, foi observada melhora de sobrevida com tratamento intensivo
multimodal. Além da cirurgia e radioterapia, foi utilizada
quimioterapia com MADDOC (mecloretamina, doxorrubicina, cisplatina,
dacarbazina, vincristina e ciclofosfamida) ou cisplatina +
ciclofosfamida para indução seguida por MADDOC.

Nesses casos, foi obtida sobrevida livre de eventos em 72% dos
pacientes após um acompanhamento médio de 85 meses.

Tumor de Wilms

Em tumores com estágios II e III, o tratamento recomendado
envolve nefrectomia + quimioterapia com esquema VACA (vincristina,
dactinomicina com ou sem ciclofosfamida, com ou sem doxorrubicina),
sendo esse esquema o padrão de tratamento para esse tipo de
tumor.

LLA/LMA

Em adultos com LLA (leucemia linfoblástica aguda), a taxa de
remissão clínica melhorou de 75% (histórica) para 90% com a adição
de doxorrubicina ao esquema contendo vincristina e prednisona. Além
disso, a adição de doxorrubicina elevou a sobrevida de menos de 1
ano para uma média de 31 meses.

Em LMA (leucemia mielógena aguda), a combinação de etoposídeo,
citarabina, doxorrubicina e 6-tioguanina foi efetiva, com taxa de
remissão completa em 94% dos pacientes abaixo dos 50 anos e 75% em
pacientes acima dos 50 anos (associado à curta duração da terapia
para esse grupo de pacientes). As taxas de remissão para LMA
primário foram de 86% e para a recidiva de LMA foram de 83%.
Esse regime mostrou-se efetivo na LMA primária ou reincidente.

Em outro estudo, um esquema com 5 fármacos (doxorrubicina,
citarabina, tioguanina, prednisona e vincristina) resultou em
remissão completa em 82% dos pacientes com LMA aguda sob indução
inicial e em 67% dos pacientes submetidos à reindução.

O tempo mediano para remissão foi de 32 dias.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

O Cloridrato de Doxorrubicina (substância ativa) de rápida
dissolução é um antibiótico antiblástico, citotóxico, da classe das
antraciclinas, isolado de culturas de Streptomyces peucetius var.
caesius.

Este produto é solúvel em água para injetáveis e em solução
salina fisiológica.

Os efeitos citotóxicos da doxorrubicina sobre as células
malignas e seus efeitos tóxicos em vários órgãos parecem estar
relacionados à intercalação nas bases nucleotídicas e à atividade
da doxorrubicina de se ligar à membrana celular lipídica. A
intercalação inibe a replicação nucleotídica e a ação da DNA e
RNA-polimerases. A interação da doxorrubicina com a
topoisomerase-II para formar complexos de DNA passíveis de clivagem
parece ser um importante mecanismo da atividade citocida do
fármaco. A capacidade da doxorrubicina de se ligar à membrana
celular pode afetar uma variedade de funções celulares.

A reação de redução enzimática da doxorrubicina por uma série de
oxidases, redutases e desidrogenases dá origem a espécies altamente
reativas do radical livre hidroxila. A formação de radicais livres
implica na cardiotoxicidade da doxorrubicina, devido à redução do
Cu (II) e do Fe (III) em nível celular. As células tratadas com
doxorrubicina manifestaram alterações nas características
morfológicas associadas à apoptose ou morte celular programada. A
apoptose induzida por doxorrubicina pode ser um componente integral
do mecanismo de ação celular relacionado ao efeito terapêutico, à
toxicidade ou a ambos.

Estudos em animais mostraram atividade em um espectro de tumores
experimentais, imunossupressão, propriedades carcinogênicas em
roedores, indução de uma variedade de efeitos tóxicos; incluindo
toxicidade cardíaca progressiva e retardada, mielossupressão em
todas as espécies e atrofia para testes em ratos e cachorros.

Propriedades Farmacocinéticas

Distribuição

A meia-vida de distribuição inicial de aproximadamente 5 minutos
sugere uma rápida absorção tecidual de doxorrubicina, enquanto que
a eliminação tecidual lenta se reflete em uma meia-vida terminal de
20 a 48 horas. O estado de equilíbrio do volume de distribuição
atinge de 809 a 1214 L/m2 e indica a grande recaptação
do fármaco nos tecidos. A ligação da doxorrubicina e seu principal
metabólito (doxorrubicinol) às proteínas plasmáticas é de cerca de
74 a 76% e é independente da concentração plasmática de
doxorrubicina ser até 1,1 µg/mL.

A doxorrubicina foi excretada no leite de uma paciente em
período de lactação, com o pico de concentração no leite 24 horas
após o tratamento, sendo aproximadamente 4,4 vezes maior que a
concentração plasmática correspondente. A doxorrubicina foi
detectável no leite até 72 horas após a terapia com 70
mg/m2 de doxorrubicina administrada por infusão
intravenosa de 15 minutos e 100 mg/m2 de cisplatina
por infusão intravenosa de 26 horas. O pico de concentração de
doxorrubicinol no leite após 24 horas do tratamento foi de 0,11
µg/mL e a AUC até 24 horas foi de 9,0 µg.h/mL, enquanto que a AUC
para doxorrubicina foi de 5,4 µg.h/mL.

A doxorrubicina não atravessa a barreira hematoencefálica.

Metabolismo

A redução enzimática da posição 7 e a clivagem do açúcar
daunosamina resulta em agliconas que são acompanhadas da formação
de radical livre; a produção local desses, pode contribuir para a
atividade cardiotóxica da doxorrubicina.

A disposição do doxorrubicinol (DOX-OL) em pacientes é limitada
pela taxa de formação. A meia-vida terminal do DOX-OL é similar a
da doxorrubicina. A exposição relativa de DOX-OL, por exemplo, a
razão entre a AUC do DOX-OL e a AUC da doxorrubicina, comparado ao
intervalo de doxorrubicina entre 0,4 e 0,6.

Excreção

O clearance plasmático está no intervalo de 324 a 809
mL/min/m2 com predomínio do metabolismo e excreção
biliar.

Aproximadamente 40% da dose aparecem na bile em 5 dias, enquanto
que somente 5 a 12% do fármaco e seus metabólitos aparecem na urina
durante o mesmo período de tempo. Após 7 dias, lt; 3% da dose foi
recuperada na urina como DOX-OL.

O clearance sistêmico de doxorrubicina é
significativamente reduzido em mulheres obesas com mais de 130% do
peso corpóreo ideal. Ocorreu redução significativa no
clearance sem qualquer alteração no volume de distribuição
em pacientes obesos, quando comparado a pacientes normais com menos
de 115% do peso corpóreo ideal.

Farmacocinética em Populações Especiais

Pediátrico

Após a administração da dose de 10 a 75 mg/m2 de
doxorrubicina em 60 crianças e adolescentes variando de 2 meses a
20 anos de idade, o clearance de doxorrubicina alcançou
uma média de 1443 ± 114 mL/min/m2. Análises adicionais
demonstraram que o clearance em 52 crianças maiores que 2
anos de idade (1540 mL/min/m2) foi maior quando
comparado ao de adultos. Entretanto, o clearance em
crianças menores que 2 anos de idade (813 mL/min/m2) foi
menor quando comparado ao de crianças mais velhas e aproximou-se
dos valores de clearance determinados em adultos.

Geriátrico

Nenhum ajuste de dose é recomendado baseado na idade, uma vez
que a farmacocinética em indivíduos idosos (≥ 65 anos) foi
avaliada.

Sexo

Um estudo clínico publicado envolvendo 6 homens e 21 mulheres
sem terapia anterior com antraciclina, relatou um learance médio
significativamente maior no homem comparado às mulheres (1088
mL/min/m2 versus 433 mL/min/m2).

Entretanto, a meia-vida terminal de doxorrubicina foi maior em
homens do que em mulheres (54 versus 35 horas).

Raça

A influência da raça na farmacocinética da doxorrubicina não foi
avaliada.

Insuficiência Hepática

O clearance de doxorrubicina e doxorrubicinol foi
reduzido em pacientes com insuficiência da função hepática.

Insuficiência Renal

A influência da função renal na farmacocinética da doxorrubicina
não foi avaliada.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Carcinogênese e Mutagênese

A doxorrubicina foi genotóxica em uma bateria de testes in
vivo
e in vitro. Um aumento da incidência de tumores
mamários foi relatada em ratos, e uma tendência a atraso ou
parada de maturação folicular foi observada em cadelas.

Distúrbio da Fertilidade

A doxorrubicina foi tóxica a órgãos reprodutivos masculinos em
estudos com animais, produzindo atrofia testicular, degeneração
difusa dos túbulos seminíferos e hipospermia.

Cuidados de Armazenamento do Evorubicin

Evorubicin deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15
e 30°C) e protegido da luz.

A solução reconstituída pode ser armazenada por até 24 horas se
mantida sob refrigeração (2-8°C) e protegida da luz. A solução
reconstituída diluída em soro fisiológico ou em soro glicosado 5% é
estável físico-quimicamente por 24 horas mantidas a temperatura
ambiente e protegida da luz, mas se recomenda administrar
imediatamente após sua diluição.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características do produto

Massa liofilizada porosa de cor vermelha alaranjada. Solução
reconstituída de cloridrato de doxorrubicina em água e em solução
de 0,9% de cloreto de sódio: Solução límpida e de cor vermelha
alaranjada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Evorubicin

MS – 1.1688.0016

Farmacêutico Responsável:

Victor Luiz Kari Quental
CRF-SP n° 26.638

Registrado e Importado por:

Farmarin Indústria e Comércio Ltda.
Rua Pedro de Toledo, 600
Guarulhos -SP
CNPJ: 58.635.830/0001-75

Fabricado por:

Fármaco Uruguayo S.A.
Avenida Dámaso Antonio Larrañaga, 4479
Montevidéu, Uruguai

SAC:

0800 101 106

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.

Cuidado: Agente citotoxico.

Evorubicin, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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