Emend Bula

Emend

Como o Emend funciona?

Emend pertence a uma classe de medicamentos denominados
antagonistas dos receptores da neurocinina 1 (NK1) e
deve ser utilizado junto com outros medicamentos para prevenir e
controlar as náuseas (sensação desagradável na parte detrás da
garganta e no estômago) e os vômitos causados pelo seu tratamento
quimioterápico.

O que mais posso fazer para ajudar a controlar as
náuseas e os vômitos?

Embora seja importante para qualquer pessoa, uma boa alimentação
é particularmente importante para pessoas submetidas a tratamento
quimioterápico. Refeições pequenas e frequentes ou tomar um lanche
antes de receber o tratamento quimioterápico também podem ajudar a
tolerar melhor o tratamento. Converse com seu médico para mais
informações.

Contraindicação do Emend

Você não deve tomar Emend se for alérgico a qualquer um de seus
componentes.

Como usar o Emend

Você deve tomar Emend exatamente conforme indicado por seu
médico. A dose recomendada de Emend é de uma cápsula de 125 mg por
via oral 1 hora antes de iniciar o tratamento quimioterápico no 1º
dia e uma cápsula de 80 mg por via oral pela manhã por 2 dias após
o tratamento quimioterápico.

Emend pode ser ingerido com ou sem alimentos.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o
tratamento sem o conhecimento do seu médico. 

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
emend?

Você deve tomar Emend conforme a receita médica. No entanto, se
você esquecer de tomar uma dose, entre em contato com seu médico
para instruções adicionais.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Emend

Informe ao seu médico sobre:

  • Qualquer problema médico atual ou passado;
  • Qualquer tipo de alergia;
  • Todos os medicamentos que você está tomando ou pretende tomar,
    mesmo os fitoterápicos e aqueles que podem ser comprados sem
    receita médica.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Emend

Qualquer medicamento pode apresentar efeitos inesperados ou
indesejáveis, denominados efeitos adversos.

Assim como todos os medicamentos de prescrição médica, Emend
pode causar efeitos adversos. Nos estudos, os efeitos adversos em
geral foram leves ou moderados e não causaram abandono do
tratamento pelos pacientes.

Os efeitos adversos mais comuns em pacientes com câncer que
tomaram o regime de 125 mg/80 mg de Emend incluíram soluços,
fadiga, constipação, dor de cabeça, indigestão, aumento de enzimas
hepáticas e perda de apetite.

Os seguintes efeitos adversos foram relatados no uso geral de
Emend: reações alérgicas, as quais podem ser sérias, e podem
incluir urticária, erupção cutânea e coceira e causar dificuldade
para respirar ou engolir. Em caso de uma reação alérgica, pare de
tomar Emend e entre em contato com seu médico imediatamente.
Reações cutâneas graves podem ocorrer raramente.

Outros efeitos adversos também podem ocorrer raramente e, assim
como todos os medicamentos de prescrição médica, alguns efeitos
adversos podem ser sérios. Pergunte a seu médico para obter mais
informações. Ele possui uma lista mais completa dos efeitos
adversos. Informe ao seu médico imediatamente se apresentar estes
ou quaisquer outros sintomas incomuns.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

População Especial do Emend

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Uso na Gravidez e Amamentação:

Informe o médico se estiver grávida ou planejar engravidar e se
estiver amamentando ou planejar amamentar.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Uso Pediátrico:

Emend não foi adequadamente estudado em crianças, portanto
não deve ser administrado a pacientes pediátricos.

Uso em Idosos:

Emend age igualmente bem e é igualmente bem tolerado por
pacientes adultos idosos e mais jovens. Não é necessário ajuste de
dose para pacientes idosos.

Dirigir ou Operar Máquinas:

Têm sido reportados eventos adversos com Emend que podem afetar
sua capacidade de dirigir ou operar máquinas. Respostas individuais
ao uso de Emend podem variar.

Composição do Emend

Cada cápsula contém:

Aprepitanto: 80 mg ou 125 mg.

Excipientes:

sacarose, celulose microcristalina, hiprolose e laurilsulfato de
sódio. Os excipientes da cápsula são gelatina e dióxido de titânio
e a cápsula de 125 mg também contém óxido de ferro vermelho e óxido
de ferro amarelo.

Superdosagem do Emend

Se você tomar mais do que a dose prescrita, entre em contato
imediatamente com seu médico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Emend

O aprepitanto é um substrato, um inibidor fraco a moderado
(dose-dependente) e um indutor da CYP3A4, além de ser também
indutor da CYP2C9.

Efeito do Aprepitanto sobre a Farmacocinética de Outros
Medicamentos

Por ser um inibidor moderado (125 mg/80 mg) da CYP3A4, o
Aprepitanto pode aumentar as concentrações plasmáticas de
medicamentos administrados por via oral que são metabolizados por
essa isoenzima caso eles sejam administrados concomitantemente. Em
menor extensão, o aprepitanto pode aumentar as concentrações
plasmáticas de medicamentos coadministrados por via intravenosa que
são metabolizados através da CYP3A4.

Aprepitanto não deve ser administrado concomitantemente com
pimozida, terfenadina, astemizol ou cisaprida. A inibição
dose-dependente da CYP3A4 pelo aprepitanto pode resultar em aumento
das concentrações plasmáticas desses medicamentos, o que pode
causar reações graves ou potencialmente fatais.

Demonstrou-se que o aprepitanto induz o metabolismo da S(-)
varfarina e da tolbutamida, as quais são metabolizadas pela
CYP2C9. A administração concomitante de Aprepitanto com esses
fármacos ou outros que são sabidamente metabolizados pela CYP2C9,
como a fenitoína, pode resultar em diminuição das concentrações
plasmáticas desses fármacos.

É improvável que ocorra interação de Aprepitanto com fármacos
que são substratos para o transportador da glicoproteína P,
conforme demonstrado pela ausência de interação de Aprepitanto com
a digoxina em um estudo clínico de interações
medicamentosas.

Antagonistas da 5-HT3

Em estudos clínicos de interações medicamentosas, o aprepitanto
não apresentou efeitos clinicamente importantes sobre a
farmacocinética da ondansetrona, da granisetrona ou da
hidrodolasetrona (o metabólito ativo da dolasetrona).

Corticosteroides

Dexametasona

Os esquemas de 125 mg de Aprepitanto concomitantemente com 20 mg
VO de dexametasona no 1º dia e 80 mg/dia de Aprepitanto
concomitantemente com 8 mg VO de dexametasona do 2º ao 5º dia
aumentaram 2,2 vezes a AUC da dexametasona, um substrato da CYP3A4,
no 1º e no 5º dia. As doses orais usuais de dexametasona devem
ser reduzidas cerca de 50% quando administradas concomitantemente
com Aprepitanto (regime de 125 mg/80 mg), para que possa haver
exposição de dexametasona semelhante à obtida na administração sem
Aprepitanto. A dose diária de dexametasona usada em estudos
clínicos de náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia
com Aprepitanto reflete uma redução aproximada de 50% de seu
valor.

Metilprednisolona

A administração de 125 mg de Aprepitanto no 1º dia e 80 mg/dia
no 2º e no 3º dia aumentou a AUC da metilprednisolona, um substrato
da CYP3A4, 1,3 e 2,5 vezes no 1º e no 3º dia, respectivamente,
quando a metilprednisolona foi administrada concomitantemente por
via IV na dose de 125 mg no 1º dia e por via oral na dose de
40 mg no 2º e no 3º dia. A dose usual de metilprednisolona IV
e VO deve ser reduzida cerca de 25% e 50%, respectivamente,
quando administrada concomitantemente com Aprepitanto (regime
de 125 mg/80 mg), para que possa haver exposição de
metilprednisolona semelhante à obtida na administração sem
Aprepitanto.

Quimioterápicos

Em estudos clínicos, Aprepitanto (regime de 125 mg/80 mg) foi
administrado com os seguintes agentes quimioterápicos
metabolizados principal ou parcialmente pela CYP3A4:

Etoposídeo, vinorelbina, docetaxel ifosfamida,
ciclofosfamida, irinotecano e paclitaxel.

As doses desses agentes não foram ajustadas para compensar
as possíveis interações medicamentosas. É
aconselhada precaução e monitoramento de pacientes recebendo
estes agentes ou outros agentes quimioterápicos metabolizados
primariamente pela CYP3A4. Foram reportados eventos
pós-comercialização de neurotoxicidade, um evento adverso
potencial da ifosfamida, após coadministração de aprepitanto
e ifosfamida.

Docetaxel

Em um estudo farmacocinético separado, Aprepitanto (regime de
125 mg/80 mg) não influenciou a farmacocinética do
docetaxel.

Vinorelbina

Em um estudo farmacocinético separado, Aprepitanto (regime de
125 mg/80 mg) não influenciou a farmacocinética da
vinorelbina.

Varfarina

Administrou-se uma dose única de 125 mg de Aprepitanto no 1º dia
e 80 mg/dia no 2º e no 3º dia a indivíduos saudáveis estabilizados
em tratamento crônico com varfarina. Embora não tivesse sido
observado efeito de Aprepitanto sobre a AUC plasmática de R(+) ou
S(-) varfarina no 3º dia, ocorreu diminuição de 34% da
concentração mínima de S(-) varfarina (um substrato da
CYP2C9), acompanhada de diminuição de 14% do tempo de
protrombina (expresso como INR), 5 dias após o término da
administração de Aprepitanto.

Em pacientes sob tratamento crônico com varfarina, o
tempo de protrombina (INR) deve ser atentamente monitorado por
2 semanas, particularmente no período de 7 a 10 dias após o
início do esquema de 3 dias com Aprepitanto em cada ciclo de
quimioterapia.

Tolbutamida

A administração de 125 mg de Aprepitanto no 1º dia e 80 mg/dia
no 2º e no 3º dia diminuiu a AUC de tolbutamida (um substrato
da CYP2C9) em 23% no 4º dia, 28% no 8º dia e 15% no 15º
dia, quando uma dose única de 500 mg de tolbutamida foi
administrada oralmente antes da administração de um esquema de
três dias de Aprepitanto e no 4º, 8º e 15º dia.

Contraceptivos orais

A administração de cápsulas de 100 mg de aprepitanto uma vez ao
dia por 14 dias com um contraceptivo oral contendo 35 mcg de
etinilestradiol e 1 mg de noretindrona diminuiu a AUC de
etinilestradiol em 43% e de noretindrona em 8%.

Em outro estudo, foi administrada uma dose única de um
contraceptivo oral contendo etinilestradiol e noretindrona do
1o ao 21o dia junto com Aprepitanto
administrado na dose de 125 mg no 8o dia e de
80 mg/dia no 9o e no 10o dia com ondansetrona 32 mg
IV no 8o dia e dexametasona oral administrada
na dose de 12 mg no 8o dia e 8 mg/dia no
9o, 10o, e 11o dia. No estudo, a
AUC de etinilestradiol diminuiu em 19% no 10o dia e
houve redução da ordem de 64% nas concentrações de vale de
etinilestradiol durante o 9o ao 21o
dia.

Embora não haja efeitos do Aprepitanto sobre a AUC de
noretindrona no 10o dia, houve uma redução da ordem de
60% nas concentrações de vale de noretindrona entre o 9o
e o 21dias.

A eficácia dos contraceptivos hormonais durante e por 28 dias
após a administração de Aprepitanto pode ser reduzida. Durante o
tratamento e por 1 mês após a última dose de Aprepitanto, devem ser
utilizados métodos contraceptivos alternativos ou adicionais
(back-up).

Midazolam

Aprepitanto aumentou a AUC de midazolam, um substrato sensível
da CYP3A4, 2,3 e 3,3 vezes no 1º e no 5º dia, respectivamente,
quando se administrou concomitantemente uma dose única oral de 2 mg
de midazolam no 1º e no 5º dia com o esquema de 125 mg de
Aprepitanto no 1º dia e 80 mg/dia do 2º ao 5º dia. Os possíveis
efeitos do aumento da concentração plasmática de midazolam ou de
outros benzodiazepínicos metabolizados pela CYP3A4 (alprazolam,
triazolam) devem ser considerados quando esses agentes forem
administrados concomitantemente com Aprepitanto (regime de 125
mg/80 mg).

Em outro estudo com administração intravenosa de midazolam, foi
administrado 125 mg de Aprepitanto no 1º dia e 80 mg/dia no 2º e no
3º dia em combinação com 2 mg de midazolam IV antes da
administração do esquema de três dias de Aprepitanto e no 4º, 8º e
15º dia. Aprepitanto aumentou a AUC de midazolam em 25% no 4º dia e
diminuiu a AUC de midazolam em 19% no 8º dia referente à dose de
Aprepitanto do 1º ao 3º dia. Esses efeitos não são considerados
clinicamente importantes. A AUC de midazolam no 15º dia foi
semelhante à observada no período basal.

Um estudo adicional foi completado com a administração
intravenosa de midazolam e Aprepitanto.

Midazolam 2 mg IV foi administrado 1 hora após a administração
oral de uma dose única de Aprepitanto 125 mg. A AUC plasmática de
midazolam aumentou em 1,5 vezes. Este efeito não foi considerado
clinicamente importante.

Efeito de outros agentes sobre a farmacocinética do
aprepitanto 

O aprepitanto é um substrato da CYP3A4, portanto a administração
concomitante de Aprepitanto com fármacos que inibem a atividade
dessa enzima pode resultar em aumento das concentrações plasmáticas
do aprepitanto.

Consequentemente, deve-se ter cuidado ao administrar Aprepitanto
concomitantemente com inibidores potentes da CYP3A4 (por exemplo,
cetoconazol). A administração concomitante de Aprepitanto com
inibidores moderados da CYP3A4 (por exemplo, diltiazem), no
entanto, não resulta em alterações clinicamente significativas nas
concentrações plasmáticas do aprepitanto.

O aprepitanto é um substrato da CYP3A4; portanto, a
administração concomitante de Aprepitanto com fármacos que são
indutores potentes da atividade dessa enzima (p. ex., rifampicina)
pode resultar na diminuição das concentrações plasmáticas do
aprepitanto, o que pode causar redução da eficácia de
Aprepitanto.

Cetoconazol

Após a administração de dose única de 125 mg de Aprepitanto no
5º dia de um esquema de 10 dias de 400 mg/dia de cetoconazol, um
potente inibidor da CYP3A4, a AUC do aprepitanto aumentou cerca de
5 vezes e sua meia-vida terminal média aumentou aproximadamente 3
vezes. Deve-se ter cuidado ao administrar concomitantemente
Aprepitanto com inibidores potentes da CYP3A4.

Rifampicina

Após a administração de uma dose única de 375 mg de Aprepitanto
no 9º dia de um esquema de 14 dias de 600 mg/dia de rifampicina, um
potente indutor da CYP3A4, a AUC do aprepitanto diminuiu cerca de
11 vezes e sua meia-vida terminal média diminuiu aproximadamente 3
vezes. A administração concomitante de Aprepitanto com fármacos que
induzem a atividade da CYP3A4 pode resultar na redução da
concentração plasmática e da eficácia de Aprepitanto.

Outras interações

Diltiazem

Em pacientes com hipertensão leve a moderada, a administração de
dose única diária de aprepitanto na forma farmacêutica comprimido,
comparável a 230 mg da apresentação cápsula, com 120 mg de
diltiazem 3 vezes ao dia durante 5 dias resultou em aumento de 2
vezes da AUC do aprepitanto e aumento simultâneo de 1,7 vez da AUC
do diltiazem.

Esses efeitos farmacocinéticos não resultaram em alterações
clinicamente significativas de ECG, frequência cardíaca ou pressão
arterial, além das alterações induzidas apenas pelo diltiazem.

Paroxetina

A administração concomitante de dose única diária de comprimidos
de aprepitanto na apresentação comprimido, comparável a 85 mg ou
170 mg da apresentação cápsula, com 20 mg de paroxetina 1x/dia
resultou em cerca de 25% e 20% de diminuição da AUC e da
Cmáx, respectivamente, tanto do aprepitanto como da
paroxetina.

Interação Alimentícia do Emend

Não há relatos até o momento. 

Ação da Substância Emend

Resultados de eficácia

A administração oral de Aprepitanto em combinação com
ondansetrona e dexametasona mostrou prevenir náuseas e vômitos
agudos e tardios associados a quimioterapia altamente e
moderadamente emetogênica em estudos clínicos bem controlados.

Esquema de 3 dias

Quimioterapia Altamente Emetogênica

Em 2 estudos multicêntricos, randômicos, de grupos paralelos,
duplo-cegos e controlados, o esquema com aprepitanto foi comparado
com a terapia-padrão em 1.094 pacientes tratados com um esquema
quimioterápico que incluía cisplatina gt;70 mg/m2.
Alguns pacientes também receberam outros quimioterápicos, como
gencitabina, etoposídeo, fluorouracila, tartarato de vironelbina,
doxorrubicina, ciclofosfamida, paclitaxel ou docetaxel.

O esquema com aprepitanto consistiu de 125 mg de Aprepitanto no
1o dia e 80 mg/dia no 2o e no 3o
dia em associação com 32 mg IV de ondansetrona e 12 mg de
dexametasona por via oral (VO) no 1o dia e 8 mg VO de
dexametasona 1x/dia do 2o ao 4o dia. A
terapia-padrão foi composta de placebo em associação com 32 mg IV
de ondansetrona e 20 mg VO de dexametasona no 1o dia e 8
mg VO de dexametasona 2x/dia do 2o ao 4o
dia.

Embora tenha sido administrado 32 mg IV de ondansetrona nos
estudos clínicos, esta não é mais a dose atualmente recomendada.
Consulte a bula de ondansetrona para informações sobre a posologia
recomendada.

A atividade antiemética de Aprepitanto foi avaliada no
1o ciclo durante a fase aguda (0 a 24 horas após o
tratamento com cisplatina), a fase tardia (25 a 120 horas após o
tratamento com cisplatina) e pelo período total (0 a 120 horas após
o tratamento com cisplatina).

A eficácia baseou-se na avaliação das seguintes medidas
compostas:

  • Resposta completa (definida como ausência de episódios de
    vômitos e ausência de uso de terapia de resgate);
  • Proteção completa (definida como ausência de episódios de
    vômitos, ausência de terapia de resgate e pontuação máxima de
    náusea lt;25 mm na escala analógica visual [EAV]);
  • Impacto das náuseas e vômitos na vida cotidiana (pontuação
    total gt;108 no IVFE [Índice de Vida Funcional-Êmese]).

A eficácia também baseou-se nas seguintes medidas
individuais de eficácia:

  • Ausência de vômitos (definida como ausência de episódios de
    vômitos, independentemente do uso de terapia de resgate);
  • Ausência de náusea significativa (EAV máxima lt;25 mm).

Os resultados foram avaliados separadamente para cada estudo e
para os 2 estudos combinados. A tabela 1 mostra um resumo dos
principais resultados dos estudos da análise combinada.

Na análise combinada, uma proporção significativamente maior do
ponto de vista estatístico dos pacientes tratados com o esquema com
aprepitanto no 1o ciclo apresentaram resposta completa e
proteção completa em comparação com os que receberam a
terapia-padrão. Observou-se diferença estatisticamente
significativa na resposta completa e na proteção completa em
pacientes tratados com o esquema com aprepitanto durante as fases
aguda e tardia do 1o ciclo em comparação com os que
receberam a terapia-padrão. Esses achados também foram observados
em cada um dos 2 estudos quando analisados individualmente.

Na análise combinada, uma parcela significativamente maior do
ponto de vista estatístico dos pacientes tratados com o esquema com
aprepitanto no 1o ciclo não apresentou vômitos em
comparação com os que receberam a terapia-padrão.

Observou-se diferença estatisticamente significativa na ausência
de vômitos em pacientes tratados com o esquema com aprepitanto
durante as fases aguda e tardia do 1o ciclo em
comparação com os pacientes tratados com a terapia-padrão. Esses
achados também foram observados em cada um dos 2 estudos
individualmente.

Além disso, na análise combinada, independentemente do uso da
terapia de resgate, uma parcela significativamente maior do ponto
de vista estatístico de pacientes tratados com o esquema com
aprepitanto no 1o ciclo não apresentou náusea
significativa no período total nem na fase tardia em comparação com
os pacientes que receberam a terapia-padrão.

O impacto de náuseas e vômitos na vida cotidiana dos pacientes
foi avaliado por meio do IVFE, uma medida de resultado relatada por
paciente já validada. Na análise combinada, uma proporção
significativamente maior do ponto de vista estatístico de pacientes
tratados com o esquema com aprepitanto no 1o ciclo não
relatou nenhum impacto das náuseas e vômitos na vida cotidiana,
conforme medido pela pontuação total do IVFE gt;108, em comparação
com os pacientes que receberam a terapia-padrão. Esses achados
também foram observados em cada um dos 2 estudos
individualmente.

Na análise combinada, a estimativa do tempo para a primeira
êmese após o início do tratamento com cisplatina foi
significativamente (plt; 0,001) mais alta com o esquema com
aprepitanto e a incidência da primeira êmese foi menor no grupo
tratado com o esquema com aprepitanto do que no grupo que recebeu
terapia-padrão, como mostra a figura 1.

Esquema com aprepitanto: Aprepitanto 125 mg VO no 1o
dia e 80 mg VO 1x/dia no 2o e no 3o dia + ondansetrona 32 mg IV e
dexametasona 12 mg VO no 1o dia e dexametasona 8 mg VO
1x/dia do 2o ao 4o dia.
Terapia-padrão: placebo + ondansetrona 32 mg IV e dexametasona 20
mg VO no 1o dia e dexametasona 8 mg VO 2x/dia do
2o ao 4o dia.

Extensão com Ciclos Múltiplos

Nos mesmos 2 estudos clínicos, 851 pacientes continuaram a
participar durante a extensão com ciclos múltiplos por até 6 ciclos
de quimioterapia; a eficácia do esquema com aprepitanto foi mantida
durante todos os ciclos.

A figura 2 mostra as taxas de resposta obtidas na análise
combinada para a avaliação final de ausência de vômitos e ausência
de náusea significativa durante os 6 ciclos de quimioterapia após o
início da terapia com cisplatina. Do 2o ao 6o
ciclo, a avaliação final de ausência de náusea significativa foi
determinada pela resposta a um questionamento direto e não pelo uso
da EAV empregada no 1o ciclo.

Esquema com aprepitanto: Aprepitanto 125 mg VO no 1o
dia e 80 mg VO 1x/dia no 2o e no 3o dia +
ondansetrona 32 mg IV e dexametasona 12 mg VO no 1o dia
e dexametasona 8 mg VO 1x/dia do 2o ao 4o
dia.
Terapia-padrão: placebo + ondansetrona 32 mg IV e dexametasona 20
mg VO no 1o dia e dexametasona 8 mg VO 2x/dia do
2o ao 4o dia.

Quimioterapia Moderadamente Emetogênica

Em um estudo clínico multicêntrico, randômico, de grupos
paralelos e duplo-cego, o esquema com aprepitanto foi comparado com
a terapia-padrão em 866 pacientes com câncer de mama tratadas com
um esquema quimioterápico que incluía ciclofosfamida 750-1.500
mg/m2 ou ciclofosfamida 500-1.500 mg/m2 e
doxorrubicina (≤60 mg/m2) ou epirrubicina (≤100
mg/m2). Alguns pacientes também receberam outros
quimioterápicos, como fluorouracila, metotrexato, docetaxel ou
paclitaxel.

O esquema com aprepitanto consistiu de 125 mg de Aprepitanto no
1o dia e 80 mg/dia no 2o e no 3o
dia em associação com 8 mg de ondansetrona por via oral (VO) duas
vezes no 1o dia e 12 mg de dexametasona por via oral no
1o dia. A terapia-padrão foi composta de placebo em
associação com 8 mg VO de ondansetrona (duas vezes no 1o
dia e a cada 12 horas no 2o e 3o dia) e 20 mg
VO de dexametasona no 1o dia.

A atividade antiemética de Aprepitanto foi avaliada no
1o ciclo durante a fase aguda (0 a 24 horas após a
quimioterapia) e a fase tardia (25 a 120 horas após a
quimioterapia).

A eficácia baseou-se na avaliação das seguintes medidas
compostas:

  • Resposta completa (definida como ausência de episódios de
    vômitos e ausência de uso de terapia de resgate);
  • Impacto das náuseas e vômitos na vida cotidiana (pontuação
    total gt;108 no IVFE [Índice de Vida Funcional-Êmese]).

A eficácia também baseou-se nas seguintes medidas
individuais de eficácia:

  • Ausência de vômitos (definida como ausência de episódios de
    vômitos, independentemente do uso de terapia de resgate);
  • Ausência de terapia de resgate.

A tabela 2 mostra um resumo dos principais resultados do
estudo.

Nesse estudo, uma proporção significativamente maior (p= 0,015)
do ponto de vista estatístico de pacientes tratados com o esquema
com aprepitanto (51%) no ciclo 1 apresentou uma resposta completa
(endpoint primário) durante a fase global em comparação com os
pacientes tratados com a terapia-padrão (42%).

A diferença absoluta não ajustada na resposta completa (8,3%)
representa uma melhora relativa de 20% (razão de risco relativo=
1,2; esquema com aprepitanto em relação à terapia-padrão).

Uma proporção maior de pacientes tratados com o esquema com
aprepitanto no ciclo 1 apresentou resposta completa durante as
fases aguda e tardia em comparação com os pacientes tratados com a
terapia-padrão.

Nesse estudo, o tempo estimado para o primeiro vômito após o
início da quimioterapia foi significativamente (Plt; 0,001) mais
longo com o esquema com aprepitanto e a incidência do primeiro
vômito foi reduzida no grupo de esquema com aprepitanto em
comparação com o grupo de terapia-padrão, conforme apresentado na
figura 3.

Neste estudo, uma proporção significativamente maior do ponto de
vista estatístico de pacientes tratados com o esquema com
aprepitanto no 1o Ciclo não relatou nenhum impacto das
náuseas e vômitos na vida cotidiana, conforme medido pela pontuação
total do IVFE gt;108, em comparação com os pacientes que receberam
a terapia-padrão.

Extensão com Ciclos Múltiplos

Um total de 744 pacientes tratados com quimioterapia
moderadamente emetogênica continuaram a participar durante a
extensão com Ciclos Múltiplos por até 4 ciclos de quimioterapia. A
eficácia do esquema com aprepitanto foi mantida durante todos os
ciclos. As taxas de resposta estão demonstradas na Figura 4.

Em um segundo estudo clínico multicêntrico, randomizado,
duplo-cego, de grupos paralelos, o esquema de aprepitanto foi
comparado com a terapia padrão em 848 pacientes recebendo
esquema quimioterápico que incluía qualquer dose intravenosa
de oxaliplatina, carboplatina, epirrubicina, idarrubicina,
ifosfamida, irinotecano, daunorrubicina, doxorrubicina;
ciclofosfamida IV (lt;1500 mg/m2); ou citarabina IV
(gt;1 g/m2).

Os pacientes que foram randomizados para receber o esquema
de aprepitanto consistiam em 76% de mulheres e 24% de homens. Os
pacientes que receberam o esquema de aprepitanto estavam
recebendo quimioterapia para diversos tipos de
tumores incluindo câncer de mama (52%), cânceres
gastrintestinais incluindo câncer coloretal (21%), câncer
de pulmão (13%) e cânceres ginecológicos (6%).

O esquema de aprepitanto era composto de Aprepitanto 125 mg
no 1º dia e 80 mg/dia no 2º e no 3º dia em combinação com
ondansetrona 8 mg VO 2x/dia no 1º dia e dexametasona 12 mg VO no 1º
dia. A terapia-padrão consistiu em placebo combinado
com ondansetrona 8 mg VO (2x/dia no 1º dia e a cada 12 horas
no 2º e no 3º dia) e dexametasona 20 mg, VO no 1º dia.

A atividade antiemética de Aprepitanto foi avaliada durante o
período total (0 a 120 horas após a quimioterapia) no Ciclo 1.

A eficácia foi baseada na avaliação dos seguintes
desfechos:

Desfecho Primário

  • Ausência de vômito durante o período total (0 a 120 horas após
    a quimioterapia)

Outros desfechos pré-especificados

  • Resposta completa (definida como ausência de vômito e ausência
    de uso de terapia de resgate) durante o período total (0 a 120
    horas após a quimioterapia);
  • Tempo total até o primeiro episódio de vômito (0 a 120 horas
    após a quimioterapia);
  • Ausência de vômito – Agudo (0 a 24 horas após o início da
    infusão quimioterápica) e Tardio (25 a 120 horas após o início
    da infusão de quimioterápica);
  • Resposta completa – Agudo e Tardio, conforme definido
    acima;
  • Ausência de uso de terapia de resgate – Total, Agudo e Tardio,
    conforme definido acima;
  • Ausência de Impacto na Vida Cotidiana (Pontuação Total do
    Índice de Vida Funcional-Êmese (IVFE) gt;108) – Total,
    conforme definido acima;
  • Ausência de vômito e náusea significativos (EAVlt;25 mm) –
    Total, conforme definido acima.

Um resumo dos principais resultados do estudo é mostrado na
Tabela 3.

 

Neste estudo, uma proporção maior estatisticamente significativa
(plt; 0,0001) dos pacientes que receberam o esquema de
aprepitanto (76%) no Ciclo 1 não apresentou vômitos (desfecho
primário) durante o período total em comparação com os pacientes
recebendo a terapia-padrão (62%). Além disso, uma proporção
maior de pacientes que receberam o esquema de aprepitanto no Ciclo
1 apresentou resposta completa no período total (0-120 horas)
em comparação com os pacientes que receberam
terapia-padrão.

O aprepitanto foi numericamente superior versus a terapia-padrão
independentemente da idade, sexo ou tipo de tumor (mama,
gastrinstestinal, pulmão ou outros), conforme avaliado pelos
desfechos Ausência de Vômitos e Resposta Completa.

Neste estudo, o tempo estimado até o primeiro vômito após o
início da quimioterapia foi mais longo com o esquema de aprepitanto
e a incidência foi reduzida neste grupo quando comparada ao grupo
que recebeu a terapia-padrão conforme mostram as curvas de
Kaplan-Meier (Figura 5).

Neste estudo, uma proporção maior estatisticamente significativa
dos pacientes que receberam o esquema de aprepitanto no Ciclo
1 reportaram ausência de impacto de náusea e vômitos na
vida cotidiana, conforme medido pela pontuação total [IVFE}
gt;108, em comparação aos pacientes recebendo a terapia-padrão.

Características farmacológicas

Mecanismo de Ação

O aprepitanto possui um mecanismo de ação exclusivo: trata-se de
um antagonista seletivo com alta afinidade pelos receptores da
substância P neurocinina 1 (NK1). Ensaios de contra-seleção
mostraram que o aprepitanto foi, no mínimo, 3.000 vezes mais
seletivo pelo receptor da NK1 do que por outros transportadores,
enzimas, canais de íon e receptores, incluindo os receptores de
dopamina e serotonina que são alvo das terapias para náuseas e
vômitos induzidos por quimioterapia (NVIQ) existentes.

Demonstrou-se em estudos pré-clínicos que os antagonistas do
receptor da NK1 inibem os vômitos induzidos por agentes
quimioterápicos citotóxicos, como cisplatina, por ação central. Os
exames PET (sigla em inglês para tomografia por emissão de
pósitron) realizados nos estudos pré-clínicos e clínicos com o
aprepitanto demonstraram que esse fármaco penetra o cérebro e ocupa
os receptores de NK1 cerebrais.

Os estudos pré-clínicos demonstram que o aprepitanto apresenta
atividade central de longa duração, inibe as fases aguda e tardia
dos vômitos induzidos por cisplatina e aumenta a atividade
antiemética do ondansetrona (um antagonista do receptor 5-HT3) e da
dexametasona (um corticosteroide) contra vômitos induzidos pela
cisplatina.

Absorção

A biodisponibilidade oral absoluta média do aprepitanto é de
aproximadamente 60% a 65% e a concentração plasmática máxima
(Cmáx) média do aprepitanto foi alcançada
aproximadamente 4 horas (Tmáx) após a administração. A
administração oral da cápsula de aprepitanto com um café da manhã
padrão não exerceu efeito clinicamente significativo sobre a
biodisponibilidade do medicamento.

A farmacocinética do aprepitanto não é linear no intervalo de
dose clínica. Em adultos jovens saudáveis, o aumento da AUC0-∞ foi
26% maior do que o proporcional à dose entre as doses únicas de 80
mg e 125 mg administradas após a alimentação.

Após a administração oral de uma dose única de 125 mg de
Aprepitanto no 1o dia e 80 mg 1x/dia no 2o e
no 3o dia, a AUC0-24h foi de cerca de 19,5
mcg•h/mL e 20,1 mcg•h/mL no 1o e no 3o dia,
respectivamente. Os valores de Cmáx de 1,5 mcg/mL e 1,4
mcg/mL foram atingidos aproximadamente 4 horas (Tmáx)
após a administração no 1o e no 3o dia,
respectivamente.

Distribuição

A taxa de ligação a proteínas plasmáticas do aprepitanto é maior
que 95%. A média geométrica do volume de distribuição aparente no
estado de equilíbrio (VdSS) é de aproximadamente 66 litros em
humanos.

O aprepitanto atravessa a placenta em ratos e a barreira
hematoencefálica em ratos e furões. As PETs em humanos indicam que
o aprepitanto atravessa a barreira hematoencefálica.

Metabolismo

O aprepitanto é amplamente metabolizado. Em adultos jovens
saudáveis, o aprepitanto é responsável por aproximadamente 24% da
radioatividade no plasma 72 horas após a administração oral de uma
dose única de 300 mg de [14C]-aprepitanto, o que indica
a presença considerável de metabólitos no plasma.

Foram identificados no plasma humano 7 metabólitos do
aprepitanto, os quais apresentam atividade apenas fraca. O
metabolismo do aprepitanto ocorre em grande parte por meio da
oxidação do anel morfolina e suas cadeias laterais. Os estudos
in vitro com microssomos hepáticos humanos indicam que o
aprepitanto é metabolizado primariamente pela CYP3A4 e
secundariamente pelas isoenzimas CYP1A2 e CYP2C19. O aprepitanto
não é metabolizado pelas isoenzimas CYP2D6, CYP2C9 ou CYP2E1.

Eliminação

O aprepitanto é eliminado principalmente pelo metabolismo e não
é excretado por via renal. Após a administração oral de uma dose
única de 300 mg de [14C]-aprepitanto a indivíduos
saudáveis, 5% da radioatividade foi recuperada na urina e 86% nas
fezes.

A depuração plasmática aparente do aprepitanto variou de cerca
de 60 a 84 mL/min, enquanto a meia-vida terminal aparente variou de
aproximadamente 9 a 13 horas.

Cuidados de Armazenamento do Emend

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Aparência:

80 mg:

Cápsula de gelatina dura, opaca, branca e com as inscrições
‘461’ e ’80 mg’ impressas com tinta preta.

125 mg:

Cápsula de gelatina dura, opaca, com corpo branco e tampa rosa e
as inscrições ‘462’ e ‘125 mg’ impressas com tinta preta.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Emend

Venda sob prescrição médica.

MS 1.0029.0113

Farm. Resp.:

Fernando C. Lemos – CRF-SP nº 16.243

Registrado e importado por:

Merck Sharp amp; Dohme Farmacêutica Ltda.
Rua 13 de Maio, 815 – Sousas, Campinas/SP
CNPJ: 45.987.013/0001-34 – Indústria Brasileira

MSD On Line 0800-0122232
E-mail: online@merck.com

Emend, Bula extraída manualmente da Anvisa.

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