Duavive

Duavive é utilizado para:

Alívio dos sintomas que ocorrem após a
menopausa

Durante a menopausa, a quantidade de estrogénio produzido pelo
corpo da mulher diminui. Isso pode causar sintomas como ardor na
face, no pescoço e no peito (“afrontamentos”). Duavive alivia estes
sintomas após a menopausa.

Este medicamento apenas lhe será prescrito caso apresente
sintomas que afetem gravemente a sua vida quotidiana e o seu médico
determine que outros tipos de THS não são adequados para si.

Contraindicação do Duavive

Não tome Duavive:

• Se tem alergia aos estrogénios conjugados, ao bazedoxifeno ou a
  qualquer outro componente deste medicamento.
• Se tem ou já teve, ou se suspeita que tem, cancro da mama.
• Se tem ou já teve, ou se suspeita que tem, um cancro dependente
  de estrogénio, como cancro da mucosa uterina (endométrio).
• Se teve recentemente uma hemorragia vaginal inexplicada.
• Se tem crescimento excessivo da mucosa do útero (hiperplasia do
  endométrio) e não está a ser tratada.
• Se tem ou já teve um coágulo sanguíneo numa veia (trombose),
  por exemplo nas pernas (trombose venosa profunda), nos pulmões
  (embolia pulmonar) ou nos olhos.
• Se tem um distúrbio da coagulação sanguínea (como deficiência
  de proteína C, proteína S ou antitrombina).
• Se tem ou teve recentemente uma doença causada por coágulos
  sanguíneos nas artérias, como ataque cardíaco, AVC ou angina.
• Se tem ou já teve uma doença do fígado em que os seus testes de
  função hepática não voltaram ao normal.
• Se está grávida ou se ainda houver possibilidade de engravidar,
  ou se está a amamentar.
• Se tem um problema raro do sangue chamado porfíria, a qual é
  transmitida na família (hereditário).

Caso não tenha a certeza acerca de algum dos pontos acima, fale
com o seu médico antes de tomar este medicamento.

Se alguma das condições acima surgir pela primeira vez
enquanto estiver a tomar este medicamento, pare de o tomar e
consulte imediatamente o seu médico.

Como usar o Duavive

O seu médico irá prescrever-lhe a dose mais baixa para tratar o
seu sintoma durante o menor período de tempo possível.

Fale com o seu médico caso considere que esta dose é demasiado
forte ou demasiado fraca.

Tome este medicamento exatamente como indicado pelo seu
médico.

Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver
dúvidas.

Deverá continuar a tomar este medicamento durante o período de
tempo indicado pelo seu médico.

Para que o medicamento faça efeito, deve ser tomado
diariamente conforme prescrito.

A dose recomendada é um comprimido uma vez por dia. Engula o
comprimido inteiro com um copo de água.

Pode tomar o comprimido a qualquer hora do dia, com ou sem
alimentos. Contudo, é aconselhável tomar o comprimido à mesma hora
todos os dias, uma vez que isso irá ajudá-la a lembrar-se de o
tomar.

Caso vá ser submetida a uma cirurgia

Caso vá ser submetida a uma cirurgia, informe o cirurgião de que
está a tomar Duavive. Pode ter de parar de tomar Duavive durante 4
a 6 semanas antes da cirurgia para reduzir o risco de um coágulo
sanguíneo (ver secção 2, Coágulos sanguíneos numa veia). Pergunte
ao seu médico quando pode voltar a tomar este medicamento.

Se tomar mais Duavive do que deveria

Contacte o seu médico ou farmacêutico. Se tomar demasiados
comprimidos, pode sentir náuseas (enjoos) ou vómitos. Pode ainda
sentir sensibilidade mamária, tonturas, dor abdominal,
sonolência/fadiga ou hemorragia vaginal por um curto período.

Caso se tenha esquecido de tomar Duavive

Se se esqueceu de tomar um comprimido, tome-o logo que se
lembrar. Contudo, se for próximo da altura de tomar o comprimido
seguinte, não tome o comprimido de que se esqueceu e tome apenas o
comprimido seguinte à hora habitual. Não tome uma dose a dobrar
para compensar um comprimido que se esqueceu de tomar.

Se parar de tomar Duavive

Se decidir parar de tomar este medicamento antes de terminar o
tratamento prescrito, deve falar primeiro com seu médico. Caso
ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com
o seu médico ou farmacêutico.

Precauções do Duavive

História médica e consultas médicas de
rotina

A utilização de Duavive acarreta riscos, que têm de ser tidos em
conta ao decidir começar ou continuar a tomá-lo.

Não há experiência de tratamento de mulheres com menopausa
prematura (devido a insuficiência ovárica ou cirurgia do ovário)
com Duavive. Antes de começar a tomar este medicamento, o seu
médico irá perguntar-lhe sobre a sua história médica e a da sua
família. O seu médico pode decidir realizar um exame físico. Este
exame pode incluir um exame da mama e/ou um exame interno, se for
necessário, ou caso tenha preocupações específicas. Informe o seu
médico caso tenha problemas de saúde ou doenças.

Assim que começar a tomar este medicamento, deve ir a consultas
periódicas com o seu médico (pelo menos uma vez por ano).

Durante estas consultas de rotina, discuta com o seu
médico os benefícios e os riscos de continuar a tomar Duavive.
Assegure-se que:

• Efetua regularmente mamografias e citologia do colo do útero,
  conforme as recomendações do seu médico.
• Examina regularmente as suas mamas verificando a existência de
  quaisquer alterações, tais como covas na pele, alterações no
  mamilo, ou quaisquer nódulos que possa ver ou sentir.

Diga ao seu médico se tem ou já teve alguma das seguintes
doenças, pois podem reaparecer ou agravar-se durante o tratamento
com Duavive.

Caso tenha tido alguma destas doenças, deve realizar
consultas de rotina mais frequentes com o seu médico:

• Fibromiomas uterinos.
• Crescimento de mucosa uterina fora do útero (endometriose) ou
  história de crescimento excessivo da mucosa uterina (hiperplasia do
  endométrio).
• Um risco acrescido de desenvolver coágulos sanguíneos.
• Um risco acrescido de ter um cancro sensível ao estrogénio
  (como ter uma mãe, irmã ou avó que já teve cancro da mama).
• Pressão arterial elevada.
• Uma doença do fígado, tal como um tumor benigno no fígado.
• Diabetes.
• Pedras na vesícula biliar.
• Enxaquecas ou cefaleias fortes.
• Uma doença rara do sistema imunitário que afeta muitos sistemas
  de órgãos (lúpus eritematoso sistémico, LES).
• Convulsões (epilepsia).
• Asma.
• Uma doença que afeta o tímpano e a audição (otosclerose).
• Um nível elevado de gordura no sangue (triglicéridos).
• Retenção de líquidos devido a problemas cardíacos ou
  renais.

Pare de tomar Duavive e consulte imediatamente o seu
médico.

Se sentir alguma das seguintes situações:

• Se desenvolver uma coloração amarela da pele e da parte branca
  dos olhos (icterícia). Estes podem ser sinais de doença do
  fígado.
• Se verificar um grande aumento da pressão arterial (os sintomas
  podem incluir dor de cabeça, cansaço, tonturas).
• Dor de cabeça do tipo enxaqueca que ocorrem pela primeira
  vez.
• Se ficar grávida.
• Se observar sinais de um coágulo do sangue, tais como inchaço
  doloroso e vermelhidão nas pernas, dor no peito repentina ou
  dificuldade em respirar. 

Duavive e cancro

O crescimento excessivo da mucosa do útero (hiperplasia
do endométrio) e cancro da mucosa do útero (cancro do
endométrio)

Este produto contém dois medicamentos, os estrogénios conjugados
e o bazedoxifeno, e é utilizado para tratar mulheres que ainda
tenham útero. Quando tomar Duavive, não tome estrogénios
adicionais, uma vez que tal poderá aumentar o risco de hiperplasia
do endométrio. Caso tenha hemorragia vaginal inesperada, deve
contactar o seu médico o mais rapidamente possível.

Cancro da mama

As evidências sugerem que a THS apenas com estrogénio pode
aumentar o risco de cancro da mama. O risco acrescido depende da
duração da THS. O risco adicional torna-se mais evidente após
alguns anos. Contudo, volta ao normal após alguns anos (no máximo 5
anos) após a interrupção do tratamento. Nas mulheres que utilizam
THS apenas com estrogénio, durante 5 anos, observou-se que o
aumento do risco de cancro da mama é pouco ou nenhum. O efeito de
Duavive no risco de desenvolver cancro da mama é desconhecido.

Examine regularmente as suas mamas.

Consulte o seu médico assim que for possível, caso
observe as seguintes alterações:

• Covas na pele.
• Alterações no mamilo.
• Nódulos que possa ver ou sentir.

Cancro do ovário

O cancro do ovário é raro – muito mais raro do que o cancro da
mama. A utilização de THS apenas com estrogénios foi associada a um
ligeiro aumento do risco de cancro do ovário. O risco de cancro do
ovário varia com a idade. Por exemplo, em mulheres com idade entre
50 e 54 anos que não tomam THS, cerca de 2 em cada 2000 mulheres
serão diagnosticadas com cancro do ovário ao longo de um período de
5 anos.

Em mulheres que tomam THS durante 5 anos, haverá cerca de 3
casos por cada 2000 utilizadoras (ou seja, cerca de 1caso
adicional). Fale com o seu médico caso tenha alguma preocupação. O
efeito de Duavive no risco de cancro do ovário é desconhecido.

Duavive e o seu coração ou circulação

Coágulos sanguíneos numa veia (trombose)

Duavive pode aumentar o risco de coágulos sanguíneos. A
monoterapia apenas com estrogénio e com bazedoxifeno aumenta o
risco de coágulos sanguíneos nas veias (também chamado trombose
venosa profunda, ou TVP), principalmente durante o primeiro ano a
tomar estes medicamentos. Os coágulos sanguíneos podem ser graves
e, se um se deslocar até aos pulmões, pode causar dor no peito,
falta de ar, colapso ou até morte.

É mais provável que tenha um coágulo sanguíneo nas veias
à medida que envelhece e se alguma das seguintes situações se
aplicar a si. Informe o seu médico se alguma das seguintes
situações se aplicar a si:

• Se não conseguir andar durante muito tempo devido a uma grande
  cirurgia, lesão ou doença prolongada (ver também secção 3, se tiver
  de ser submetida a cirurgia).
• Se tem excesso de peso grave (IMC gt;30 kg/m2 ) • se teve um
  problema de coagulação que necessita de tratamento prolongado com
  um medicamento utilizado para prevenir coágulos sanguíneos.
• Se algum dos seus familiares mais próximos já teve um coágulo
  sanguíneo na perna, pulmão ou outro órgão.
• Se tem lúpus eritematoso sistémico (LES).
• Se tem cancro.

Caso alguma destas situações se aplique a si, fale com o seu
médico para verificar se deve tomar este medicamento.

Doença cardíaca (ataque cardíaco)

Não há evidências de que a THS vá prevenir um ataque cardíaco.
Os dados de estudos controlados aleatorizados não demonstraram
risco acrescido de doença coronária arterial em mulheres
histerectomizadas sob terapêutica apenas com estrogénio.

AVC

O risco de ter um AVC é cerca de 1,5 vezes superior nas
utilizadoras de THS do que nas não utilizadoras. O número de casos
adicionais de AVC devido à utilização de THS aumenta com a idade.
Entre as mulheres na faixa dos 50 anos que não tomam THS, em média,
seria de esperar que, 8 em cada 1000 teria um AVC num período de 5
anos. Para as mulheres na faixa dos 50 anos que tomam THS, haverá
11 casos em 1000 utilizadoras, num período de 5 anos (ou seja, 3
casos adicionais). O efeito de Duavive no risco de AVC é
desconhecido.

Outros fatores que podem aumentar o risco de AVC
incluem:

• Envelhecimento.
• Pressão arterial elevada.
• Fumar.
• Excesso de álcool.
• Ritmo cardíaco irregular.

Caso tenha preocupações relativas a alguma destas situações,
fale com o seu médico para verificar se deve tomar este
medicamento.

Outras condições

Caso tenha uma das seguintes condições, o seu médico
poderá querer monitorizá-la:

• Problemas nos rins.
• Um nível elevado de gordura no sangue preexistente
  (triglicéridos).
• Problemas no fígado.
• Asma.
• Convulsões (epilepsia).
• Enxaqueca.
• Lúpus eritematoso sistémico (LES – uma doença rara do sistema
  imunitário que afeta muitos sistemas de órgãos) – retenção de
  líquidos.

A terapêutica com estrogénio não previne a perda de memória.
Existem algumas evidências de que o risco de perda de memória é
maior em mulheres que começam a fazer terapêutica com estrogénio
após os 65 anos. Peça aconselhamento ao seu médico.

Condução de veículos e utilização de
máquinas

Duavive não tem efeito conhecido na capacidade de conduzir e
utilizar máquinas. Se sentir sonolência depois de tomar este
medicamento, deve evitar conduzir veículos ou utilizar máquinas.
Têm sido notificados problemas de visão, como visão turva,
associados à componente de bazedoxifeno deste medicamento. Se isso
acontecer, deve evitar conduzir ou utilizar máquinas até que o seu
médico lhe diga que é seguro fazê-lo.

Duavive contém lactose, sacarose, polidextrose e
maltitol líquido

Este medicamento contém lactose (como mono-hidrato), sacarose,
glucose (em polidextrose e maltitol líquido) e sorbitol (em
polidextrose) (tipos de açúcares). Se o seu médico lhe tiver dito
que tem intolerância a alguns açúcares, contacte o seu médico antes
de utilizar este medicamento.

Reações Adversas do Duavive

Efeitos secundários possíveis

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos
secundários, embora estes não se manifestem em todas as
pessoas.

Pare de tomar Duavive e consulte um médico imediatamente
se tiver um dos seguintes efeitos secundários graves:

Pouco frequentes (podem afetar 1 pessoa em cada
100)

Se começar a ter dores de cabeça do tipo enxaqueca ou dores de
cabeça fortes.

Raros (podem afetar até 1 pessoa em cada
1000)

• Se tiver sinais de um coágulo sanguíneo, tais como inchaço
  doloroso e vermelhidão nas pernas, dor súbita no peito ou
  dificuldade em respirar.
• Se tiver sinais de um coágulo sanguíneo no olho (veia da
  retina), tais como perturbação visual unilateral, incluindo perda
  de visão, dor e inchaço do olho, principalmente se ocorrer
  subitamente.
• Uma reação alérgica grave – os sintomas podem incluir pieira
  súbita e dor ou aperto no peito, inchaço das pálpebras, da face,
  dos lábios, da boca, da língua ou da garganta, dificuldade em
  respirar, colapso.
• Se tiver inchaço dos olhos, do nariz, dos lábios, da boca, da
  língua ou da garganta, dificuldade em respirar, tonturas fortes ou
  desmaios, erupção cutânea (sintomas de angioedema).
• Se tiver sintomas de pancreatite, que podem incluir dor
  abdominal superior grave que se pode espalhar para as costas,
  acompanhada por inchaço abdominal, febre, náuseas e vómitos.
• Início abrupto de dor abdominal e passagem de sangue vermelho
  vivo nas fezes, com ou sem diarreia, devido ao bloqueio súbito de
  uma artéria que irriga os intestinos (colite isquémica).
• Um ataque cardíaco – os sintomas incluem, normalmente, dor,
  incluindo dor no peito que se espalha para o maxilar, o pescoço e a
  parte superior do braço. Pode sentir suores, falta de ar, fadiga,
  náuseas e desmaios, para além da dor.

Muito raros (podem afetar até 1 pessoa em cada
10000)

• Se verificar um grande aumento da pressão arterial (os sintomas
  podem incluir dores de cabeça, cansaço, tonturas).
• Eritema multiforme – os sintomas podem incluir erupção cutânea
  com manchas rosaavermelhadas nas palmas das mãos ou na planta dos
  pés, que podem formar bolhas. Pode ter úlceras na boca, nos olhos
  ou nos genitais, assim como febre.

Desconhecido (a frequência não pode ser calculada a
partir dos dados disponíveis)

Se tiver outros acontecimentos oculares (ver faíscas ou flashes
de luz, campo visual mais estreito e inchaço do olho ou
pálpebra).

Outros efeitos secundários

Muito frequentes (podem afetar mais de 1 pessoa em cada
10)

Dor abdominal (dor de estômago).

Frequentes (podem afetar até 1 pessoa em cada
10)

• Espasmos musculares (incluindo cãibras nas pernas).
• Obstipação.
• Diarreia.
• Náuseas.
• Candidíase (infeção vaginal provocada por um fungo).
• Aumento dos níveis de triglicéridos (substâncias gordas no
  sangue).

Pouco frequentes (podem afetar 1 pessoa em cada 100): • Doença
da vesícula biliar [por exemplo, pedras na vesícula biliar,
inflamação da vesícula biliar (colecistite)]

Os efeitos secundários que se seguem foram observados
com utilização isolada de estrogénios conjugados e/ou bazedoxifeno
(as substâncias ativas deste medicamento) e também podem ocorrer
com este medicamento:

Muito frequentes (podem afetar mais de 1 pessoa em cada
10)

• Afrontamentos.
• Cãibras musculares.
• Inchaço visível da face, mãos, pernas, pés ou tornozelos (edema
  periférico).

Frequentes (podem afetar até 1 pessoa em cada
10)

• Dor no peito, sensibilidade mamária, mamas inchadas.
• Corrimento mamilar.
• Dor nas articulações.
• Alopecia (perda de cabelo).
• Alterações do peso (aumento ou diminuição).
• Aumento das enzimas do fígado (identificado em testes de função
  hepática de rotina).
• Boca seca.
• Sonolência.
• Urticária.
• Eupção cutânea.
• Comichão.

Pouco frequentes (podem afetar até 1 pessoa em cada
100)

• Inflamação vaginal.
• Corrimento vaginal.
• Erosão do colo do útero detetada por exame médico.
• Coágulo sanguíneo nas veias da perna.
• Coágulo sanguíneo nos pulmões.
• Coágulo sanguíneo numa veia na parte de trás do olho (veia da
  retina), que pode causar perda de visão.
• Náuseas (enjoos).
• Dor de cabeça.
• Enxaqueca.
• Tonturas.
• Alterações do humor.
• Nervosismo.
• Depressão.
• Perda de memória (demência).
• Alterações no interesse em sexo (aumento ou diminuição da
  libido).
• Descoloração da pele da face ou de outras partes do corpo.
• Aumento do crescimento dos pelos.
• Dificuldade em utilizar lentes de contacto.

Raros (podem afetar até 1 pessoa em cada
1000)

• Dor pélvica.
• Alterações do tecido mamário.
• Vómitos.
• Irritabilidade.
• Efeito na forma como os níveis de açúcar no sangue (glicemia)
  são controlados, incluindo um aumento dos níveis de açúcar no
  sangue.
• gravamento de asma.
• Agravamento de epilepsia (convulsões).
• Crescimento de meningioma benigno, um tumor não cancerígeno das
  membranas que envolvem o cérebro ou a espinal medula.

Muito raros (podem afetar até 1 pessoa em cada
10000)

• Papos vermelhos dolorosos na pele.
• Agravamento de coreia (uma doença neurológica existente
  caracterizada por movimentos espasmódicos involuntários do
  corpo).
• Aumento de hemangiomas hepáticos, um tumor benigno (não
  cancerígeno) do fígado.
• Níveis de cálcio no sangue Baixos (hipocalcemia);
  frequentemente, não há sintomas que sugiram que o nível de cálcio
  no sangue está baixo, contudo quando a hipocalcemia é grave pode
  sentir-se cansada, com mal-estar geral, deprimida e desidratada.
  Estes sintomas podem ser acompanhados por dor nos ossos e dor
  abdominal. Podem desenvolver-se pedras nos rins, que podem
  causar dor forte na região do meio das costas (cólica renal).
• Agravamento de porfíria, uma doença do sangue rara e que é
  transmitida na família (doença hereditária).

Desconhecido (a frequência não pode ser calculada a
partir dos dados disponíveis)

• Palpitações (sentir os batimentos do seu coração).
• Acontecimentos oculares: olho seco, dor no olho, acuidade
  visual diminuída, insuficiência visual, blefarospasmo (pestanejar
  involuntário e anormal ou espasmos nas pálpebras).

Comunicação de efeitos secundários

Se tiver quaisquer efeitos secundários, incluindo efeitos
secundários não indicados neste folheto, fale com o seu médico ou
farmacêutico. Também poderá comunicar efeitos secundários
diretamente através do INFARMED, I.P.; Direção de Gestão do Risco
de Medicamentos; Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53, 1749-004
Lisboa; Tel: +351 21 798 73 73; Linha do Medicamento: 800222444
(gratuita); Fax: + 351 21 798 73 97; Sítio da internet:
” extranet.infarmed.pt/page.seram.frontoffice.seramhomepage”

Ao comunicar efeitos secundários, estará a ajudar a
fornecer mais informações sobre a segurança deste
medicamento.

População Especial do Duavive

Crianças e adolescentes

Este medicamento não deve ser utilizado em crianças e
adolescentes de idade inferior a 18 anos.

Gravidez e amamentação

Este medicamento é para ser utilizado apenas por mulheres
pós-menopáusicas.

Não tome este medicamento se estiver grávida ou se
pensar que pode estar grávida.

Não tome este medicamento se estiver a
amamentar.

Composição do Duavive

As substâncias ativas são os estrogénios conjugados e o
bazedoxifeno.

Cada comprimido contém:

0,45 mg de estrogénios conjugados e acetato de bazedoxifeno
equivalente a 20 mg de bazedoxifeno.

Os outros componentes são:

lactose mono-hidratada, sacarose, monopalmitato de sacarose,
polidextrose (E1200) e maltitol líquido (ver secção 2), celulose
monocristalina, celulose em pó, hidroxipropilcelulose,
hidroxietilcelulose, estearato de magnésio, ácido ascórbico,
hipromelose (E464), povidona (E1201), poloxamer 188, fosfato de
cálcio, dióxido de titânio (E171), macrogol 400, óxido de ferro
vermelho (E172), óxido de ferro negro (E172), álcool isopropílico e
propilenoglicol (E1520).

Interação Medicamentosa do Duavive

Outros medicamentos e Duavive

Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver
tomado recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos
obtidos sem receita médica, medicamentos à base de plantas ou
outros produtos naturais. Outros medicamentos podem influenciar os
efeitos de Duavive e Duavive pode afetar outros medicamentos.

Informe o seu médico, em particular, se estiver a
tomar:

• Um anticonvulsivante (utilizado no tratamento de epilepsia; por
  exemplo fenobarbital, fenitoína, carbamazepina).
• Um anti-infeccioso (por exemplo rifampicina, rifabutina,
  nevirapina, efavirenz, eritromicina, cetoconazol, ritonavir,
  nelfinavir, claritromicina, itraconazol).
• Produtos à base de plantas que contenham erva de S. João
  (Hypericum perforatum).

Duavive com bebidas

Não tome este medicamento com toranja ou sumo de toranja, uma
vez que tal pode aumentar a possibilidade de efeitos
secundários.

Ação da Substância Duavive

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico

Aparelho geniturinário e hormonas sexuais, estrogénio,
associações com medicamentos; código ATC: G03CC07.

Mecanismo de ação

Estrogênios Conjugados + Acetato de Bazedoxifeno (substância
ativa) alia estrogénios conjugados (EC) a um modulador seletivo dos
recetores de estrogénio (SERM), o bazedoxifeno, que se define como
um complexo de estrogénio seletivo de tecidos (TSEC). As
substâncias ativas dos EC são essencialmente os ésteres de sulfato
de estrona, os sulfatos de equilina e o 17α/β- estradiol. Estes
compensam a perda de produção de estrogénios nas mulheres em
menopausa e aliviam os sintomas da menopausa. Dado que os
estrogénios promovem o crescimento do endométrio, os estrogénios
aos quais não se oferece resistência aumentam o risco de
hiperplasia e cancro do endométrio. O facto de se adicionar
bazedoxifeno, que atua como antagonista dos recetores de estrogénio
no útero, reduz bastante o risco de hiperplasia do endométrio
induzido pelo estrogénio em mulheres não histerectomizadas.

Informações do ensaio clínico

Alívio dos sintomas da deficiência de estrogénio e
padrões hemorrágicos

O alívio dos sintomas da menopausa foi alcançado durante as
primeiras semanas do tratamento. Num estudo de 12 semanas, EC 0,45
mg/bazedoxifeno 20 mg reduziu significativamente o número e a
gravidade dos afrontamentos quando comparados com o placebo nas
semanas 4 e 12. Num estudo, foi observada amenorreia em 97% das
mulheres que receberam EC 0,45 mg/bazedoxifeno 20 mg durante os
meses 10 a 12. Foram notificadas hemorragias irregulares e/ou
spotting no grupo de tratamento com EC 0,45 mg/bazedoxifeno 20 mg
por 7% das mulheres durante os primeiros 3 meses de tratamento e
por 3% das mulheres durante os meses 10 a 12. Noutro estudo, foi
observada amenorreia em 95% das mulheres que receberam EC 0,45
mg/bazedoxifeno 20 mg durante os meses 10 a 12. Foram notificadas
hemorragias irregulares e/ou spotting no grupo com EC 0,45
mg/bazedoxifeno 20 mg por 6% das mulheres durante os primeiros 3
meses de tratamento e por 5% das mulheres durante os meses 10 a
12.

Densidade mamária

EC 0,45 mg/bazedoxifeno 20 mg demonstrou alterações na densidade
mamária avaliada por mamografia semelhantes às verificadas com o
placebo durante 1 ano de tratamento.

Efeitos na densidade mineral óssea (DMO)

Num estudo de 1 ano, EC 0,45 mg/bazedoxifeno 20 mg mostrou uma
diferença significativa em relação ao estado inicial na DMO da
coluna lombar (+1,52%) no Mês 12, em comparação com o placebo. Esta
alteração na DMO foi semelhante à ocorrida com bazedoxifeno 20 mg
isolado (+1,35%) e inferior à observada com EC 0,45
mg/medroxiprogesterona 1,5 mg (+2,58%) no mesmo estudo.

População idosa

EC/bazedoxifeno não foi estudado em mulheres com idade igual ou
superior a 75 anos. Do total de mulheres nos ensaios clínicos de
fase 3 que receberam EC/bazedoxifeno 20 mg, 2,4% (n=77) tinham ≥65
anos de idade. Não se observaram diferenças globais em termos de
segurança ou eficácia entre as mulheres com idade gt;65 anos e as
mulheres mais novas, contudo a maior sensibilidade de algumas das
mulheres mais velhas não pode ser excluída.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de
apresentação dos resultados dos estudos com Estrogênios Conjugados
+ Acetato de Bazedoxifeno (substância ativa) em todos os subgrupos
da população pediátrica nas condições “tratamento de sintomas de
deficiência de estrogénio em mulheres pós-menopáusicas”.

Propriedades farmacocinéticas

Os estudos farmacocinéticos para EC/bazedoxifeno foram
realizados em mulheres pós-menopáusicas saudáveis, que eram
naturalmente pós-menopáusicas ou que tinham sido submetidas a
ooforectomia bilateral. Após a administração de doses múltiplas de
EC 0,45 mg/bazedoxifeno 20 mg, as médias dos parâmetros
farmacocinéticos do EC e bazedoxifeno no estado estacionário
(estrona total ajustada ao estado inicial) estão resumidas
abaixo.

Médias ± DP dos parâmetros farmacocinéticos no estado
estacionário (n=24)

Absorção

Após uma dose única de EC/bazedoxifeno, o bazedoxifeno e a
estrona total ajustada ao estado inicial foram absorvidos com um
t_max de cerca de 2 horas e 8,5 horas, respetivamente.
Quando foram administradas doses únicas de EC 0,625 mg/bazedoxifeno
20 mg juntamente com uma refeição com elevado teor de lípidos, a
C_max do bazedoxifeno não foi afetada, mas a AUC aumentou
aproximadamente 25%.

Os alimentos tiveram pouco ou nenhum efeito na exposição dos EC.
EC/bazedoxifeno pode ser administrado com ou sem alimentos. Após a
administração de bazedoxifeno isolado, observou-se um aumento
linear das concentrações plasmáticas para doses únicas de 0,5 mg
até 120 mg e doses diárias múltiplas de 1 mg até 80 mg. A
biodisponibilidade absoluta do bazedoxifeno é de aproximadamente
6%.

Os EC são solúveis na água e são bem absorvidos no trato
gastrointestinal após libertação da formulação do medicamento. A
proporcionalidade da dose de estrogénio foi avaliada em dois
estudos de EC. Foram observados aumentos da AUC e da
C_max proporcionais à dose em todo o intervalo entre 0,3
mg e 0,625 mg de EC para a equilina total (conjugada e não
conjugada), estrona total ajustada ao estado inicial e estrona não
conjugada ajustada ao estado inicial.

Distribuição

A distribuição de EC e bazedoxifeno após a administração de
EC/bazedoxifeno não foi estudada. Após a administração intravenosa
de uma dose de 3 mg de bazedoxifeno isolado, o volume de
distribuição é de 14,7 ± 3,9 l/kg. O bazedoxifeno liga-se
fortemente (98%-99%) às proteínas plasmáticas in vitro,
mas não se liga à globulina de ligação à hormona sexual (SHBG). A
distribuição de estrogénios exógenos é semelhante à dos estrogénios
endógenos. Os estrogénios estão amplamente distribuídos no
organismo e encontram-se geralmente em concentrações mais elevadas
nos órgãos alvo da hormona sexual. Os estrogénios circulam no
sangue amplamente ligados à SHBG e à albumina.

Biotransformação

A disponibilidade metabólica de EC e bazedoxifeno após a
administração de EC/bazedoxifeno não foi estudada. Os estrogénios
exógenos são metabolizados da mesma forma que os estrogénios
endógenos. O estrogénio circulante existe num equilíbrio dinâmico
de interconversões metabólicas. O 17β-estradiol é convertido,
reversivelmente, em estrona, e ambos podem ser convertidos em
estriol, que é o principal metabolito urinário.

Em mulheres pós-menopáusicas, uma percentagem significativa de
estrogénio circulante existe sob a forma de conjugados de sulfato,
especialmente sulfato de estrona, que serve como um reservatório
circulante para a formação de mais estrogénio ativo. Determinou-se
a disponibilidade metabólica do bazedoxifeno em mulheres
pós-menopáusicas após administração oral de 20 mg de bazedoxifeno
marcado radioativamente.

O bazedoxifeno é extensamente metabolizado nas mulheres. A
glucuronidação é a principal via metabólica. O metabolismo mediado
pelo citocromo P450 não se evidencia ou é apenas ligeiro. O
bazedoxifeno-5- glucuronido é o principal metabolito circulante. As
concentrações plasmáticas deste glucuronido são aproximadamente 10
vezes mais elevadas do que as do bazedoxifeno inalterado.

Eliminação

Após uma dose única de EC/bazedoxifeno, a estrona total ajustada
ao estado inicial (representando os EC) tem uma semivida de
eliminação de aproximadamente 17 horas. A semivida de eliminação do
bazedoxifeno é de aproximadamente 30 horas. As concentrações no
estado estacionário são atingidas na segunda semana, tendo em conta
uma administração de uma vez por dia. Os componentes dos EC,
17β-estradiol, estrona e estriol, são excretados na urina,
juntamente com o glucuronido e os conjugados de sulfato.

A depuração do bazedoxifeno é de 0,4 ± 0,1 l/h/kg com base em
administração endovenosa. A principal via de excreção do
bazedoxifeno marcado radioativamente é através das fezes, e menos
de 1% da dose é eliminada através da urina.

Populações especiais

Idosos

A farmacocinética do EC/bazedoxifeno não foi avaliada em
mulheres com idade superior a 75 anos. A farmacocinética de uma
dose única de 20 mg de bazedoxifeno foi avaliada num estudo
efetuado em 26 mulheres pós-menopáusicas saudáveis. Em média,
comparativamente com mulheres com 51 a 64 anos de idade (n=8), as
mulheres com 65 a 74 anos de idade (n=8) mostraram um aumento de
1,5 vezes da AUC, e mulheres gt;75 anos de idade (n=8) mostraram um
aumento de 2,6 vezes da AUC. Este aumento é muito provavelmente
atribuível a alterações da função hepática relacionadas com a
idade.

Compromisso renal

A farmacocinética de EC/bazedoxifeno não foi avaliada em doentes
com compromisso renal. Estão disponíveis dados clínicos limitados
(n=5) relativos ao bazedoxifeno em mulheres com compromisso renal
moderada (clearance da creatinina lt; 50 ml/min). Nestas mulheres
foi administrada uma dose única de 20 mg de bazedoxifeno. São
eliminadas quantidades negligenciáveis (lt;1%) de bazedoxifeno na
urina. O compromisso renal demonstrou ter uma influência mínima ou
não ter influência na farmacocinética do bazedoxifeno.

Compromisso hepático

A farmacocinética de EC/bazedoxifeno não foi avaliada em
mulheres com compromisso hepático. A disponibilidade de uma dose
única de 20 mg de bazedoxifeno foi comparada em mulheres com
compromisso hepático [Classe Child-Pugh A (n=6), B (n=6) e C (n=6)]
e mulheres com função hepática normal (n=18). Em média, as mulheres
com compromisso hepático tiveram um aumento de 4,3 vezes da AUC em
comparação com os controlos. A segurança e a eficácia não foram
avaliadas adicionalmente em mulheres com insuficiência hepática. A
utilização de EC/bazedoxifeno nesta população está contraindicada
(ver secções 4.2, 4.3 e 4.4).

Índice de massa corporal (IMC)

Num estudo farmacocinético (n=24), o IMC pareceu ter pouco
impacto na exposição sistémica aos EC e ao bazedoxifeno.

Dados de segurança pré-clínica

Não foram realizados estudos sobre a carcinogenicidade, a
mutagenicidade e o compromisso da fertilidade com EC/bazedoxifeno.
Os dados seguintes baseiam-se nas conclusões de estudos realizados
com bazedoxifeno. Nos estudos de carcinogenicidade de 6 meses em
ratos transgénicos, observou-se um aumento da incidência de tumores
benignos das células da granulosa do ovário em ratinhos fêmea que
receberam 150 ou 500 mg/kg/dia. A exposição sistémica (AUC) ao
bazedoxifeno nestes grupos foi de 35 e 69 vezes superior à de
mulheres pós-menopáusicas a quem se administrou 20 mg/dia durante
14 dias. Num estudo de carcinogenicidade de 2 anos em ratos,
observou-se um aumento da incidência de tumores benignos das
células da granulosa do ovário em ratos fêmea com concentrações na
dieta de 0,03% e 0,1%. A exposição sistémica (AUC) de bazedoxifeno
nestes grupos foi de 2,6 e 6,6 vezes a observada em mulheres
pós-menopáusicas que receberam 20 mg/dia durante 14 dias.

A observação de tumores benignos das células da granulosa do
ovário em ratinhos e ratos fêmea que receberam bazedoxifeno é um
efeito de classe dos SERM, relacionado com a sua farmacologia em
roedores quando recebem tratamento durante a vida reprodutiva,
enquanto os seus ovários estão funcionais e respondem à estimulação
hormonal. O bazedoxifeno causou nefrocalcinose corticomedular e
aumentou a nefropatia progressiva crónica espontânea (NPC) em ratos
macho. Os parâmetros urinários alteraram-se patologicamente. Em
estudos de longo prazo, observaram-se tumores renais (adenomas e
carcinomas) em todas as doses testadas, muito provavelmente como
consequência desta lesão renal crónica. Uma vez que a nefropatia
progressiva crónica e a nefrocalcinose corticomedular são muito
provavelmente nefropatias específicas dos ratos, estas observações
são presumivelmente não relevantes para os seres humanos.

No estudo de carcinogenicidade de 2 anos, o bazedoxifeno
administrado oralmente na dieta dos ratos nas doses de 0%, 0,003%,
0,01%, 0,03% ou 0,1% teve como resultado rácios de exposição de
0,05 a 4 vezes nos machos e 0,26 a 6,61 vezes nas fêmeas,
respetivamente. Além disso, com base na área de superfície (mg/m2
), os rácios de dose resultaram em aproximadamente 0,6 a 22 vezes e
1,0 a 29 vezes a dose clínica de 20 mg, respetivamente, em machos e
fêmeas. Foram observados carcinomas das células renais num estudo
de eficácia óssea de 18 meses em macacas cinomolgos idosas
ooforectomizadas. Considera-se que estes tumores são carcinomas
espontâneos das células renais que se sabe ocorrerem em primatas
não humanos idosos, sendo pouco provável que sejam relevantes para
os seres humanos.

O bazedoxifeno, administrado oralmente às macacas nas doses de
0; 0,2; 0,5, 1; 5 ou 25 mg/kg/dia, resultou em rácios de exposição,
com base na área de superfície (mg/m2 ) de, aproximadamente, 0,2 a
24 vezes a dose clínica de 20 mg, respetivamente. O bazedoxifeno
não foi genotóxico ou mutagénico numa bateria de testes, incluindo
o ensaio in vitro de mutação reversa em bactérias, o teste
in vitro de mutação para diante em células de mamíferos no
locus da timidina quinase (TK+/-) em células L5178Y do linfoma do
ratinho, o teste in vitro de aberração cromossómica em
células do ovário do hamster chinês (CHO) e o teste in
vivo dos micronúcleos em ratinhos. Não foram realizados
estudos sobre a toxicidade reprodutiva e o compromisso da
fertilidade com EC/bazedoxifeno.

Os dados seguintes baseiam-se nas conclusões de estudos
realizados com bazedoxifeno. Em estudos realizados em coelhos com
bazedoxifeno, observaram-se abortos e um aumento da incidência de
anomalias do coração (defeitos do septo ventricular) e do sistema
ósseo (atrasos na ossificação, ossos deformados ou desalinhados,
principalmente da coluna e do crânio) nos fetos com doses maternas
tóxicas de 0,5 mg/kg/dia (1,5 vezes a exposição humana). Os
tratamentos de ratos com doses maternas tóxicas de
bazedoxifeno ≥ 1 mg/kg/dia (≥ 0,4 vezes a dose humana baseada
na área de superfície corporal) teve como resultado uma redução do
número de fetos vivos e/ou reduções dos pesos corporais fetais. Não
se observaram anomalias no desenvolvimento fetal. Os ratos fêmea
receberam doses diárias de 0,3 a 30 mg/kg (0,15 a 14,6 vezes a dose
humana com base na área de superfície corporal, mg/m2 [a dose de 20
mg/kg em humanos é de 12,3 mg/m 2 ]) antes e durante o acasalamento
com machos não sujeito a tratamento.

Os ciclos éstricos e a fertilidade foram afetados adversamente
em todos os grupos de fêmeas que receberam tratamento com
bazedoxifeno.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento
Duavive.

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