Dilena Bula

Dilena

Na deficiência estrogênica.
Tratamento dos sintomas do climatério, amenorréia, oligomenorréia e
terapia de reposição hormonal (por exemplo, após ooforectomia).

Contraindicação do Dilena

Contra-indicado a pacientes grávidas ou com suspeita de
gravidez.
Pacientes com hipersensibilidade conhecida ao acetato de
medroxiprogesterona ou a qualquer componente da fórmula.
Pacientes com sangramento vaginal de causa não-diagnosticada.
Pacientes com suspeita de neoplasia mamária ou neoplasia mamária
comprovada.
Pacientes com disfunção hepática grave.
Pacientes com tromboflebite ativa ou história atual ou pregressa de
distúrbios tromboembólicos ou cerebrovasculares.
Aborto retido.
Gravidez diagnosticada ou suspeita;
Lactação;
Disfunção ou doença hepática, desde que os resultados dos testes da
função hepática não tenham retornado ao normal;
Tromboembolismo venoso confirmado;
Doença tromboembólica aguda ou diagnosticada recentemente;
Neoplasia estrógeno-dependente diagnosticada ou suspeita;
Antecedente pessoal, diagnóstico ou suspeita de câncer de mama;
Aangramento genital anormal de causa indeterminada;
Porfiria;
Hipersensibilidade a qualquer dos componentes.

Como usar o Dilena

Deve-se utilizar a menor dose eficaz tanto para o início quanto
para a continuação do tratamento dos sintomas da menopausa.

Os comprimidos devem ser tomados de acordo com a seqüência
indicada no blíster, em ciclos de 21 dias seguidos por uma pausa de
sete dias.

Precauções do Dilena

A terapia hormonal (TH) só deve ser usada para o tratamento dos
sintomas da pós-menopausa que impactem na qualidade de vida da
mulher. Em todos os casos uma cuidadosa avaliação dos riscos e
benefícios deve ser realizada pelo menos anualmente, e a TH deve
ser continuada enquanto os benefícios superarem os riscos.

Avaliação clínica / acompanhamento

Antes de iniciar ou reiniciar a TH deve-se avaliar
cuidadosamente os antecedentes pessoal e familiar, além de realizar
exames ginecológico e geral completos, considerando-se as
contraindicações e advertências de uso do produto.

Durante o tratamento devem ser realizados check-ups periódicos
cuja freqüência e natureza devem ser adaptadas às necessidades
clínicas de cada paciente.

As mulheres devem ser orientadas sobre as alterações mamárias
que devem ser relatadas ao seu médico. Exames, incluindo
mamografia, devem ser realizados de acordo com as práticas de
investigação atualmente aceitas ou adaptadas de acordo com as
necessidades clínicas individuais.

Condições que necessitam monitoramento

Caso qualquer das seguintes condições tenha ocorrido
anteriormente, esteja presente e/ou tenha sido agravada durante a
gravidez ou tratamento prévio com hormônios, a paciente deve ser
cuidadosamente monitorada.

Deve-se levar em consideração que estas condições podem
ocorrer ou ser agravadas durante o tratamento com Valerato de
Estradiol + Acetato de Medroxiprogesterona (substância
ativa):

  • Leiomioma (fibroma uterino) ou endometriose;
  • História de, ou presença de fatores de risco para distúrbios
    tromboembólicos;
  • Fatores de risco para tumores estrógeno-dependentes, ex. câncer
    de mama em um parente próximo (1º grau);
  • Hipertensão;
  • Alterações hepáticas (ex. adenoma hepático).
  • Diabetes mellitus com ou sem envolvimento
    vascular;
  • Colelitíase;
  • Enxaqueca ou cefaléia (grave);
  • Lúpus eritematoso sistêmico;
  • História de hiperplasia endometrial;
  • Epilepsia;
  • Asma;
  • Otosclerose.

Razões para interrupção imediata do
tratamento

O tratamento deve ser descontinuado caso a paciente
desenvolva qualquer contra-indicação ao tratamento ou nas seguintes
condições:

  • Icterícia ou deterioração da função hepática;
  • Aumento significativo da pressão arterial;
  • Aparecimento de cefaléia semelhante à enxaqueca;
  • Gravidez.

Hiperplasia endometrial

O risco de carcinoma e hiperplasia endometrial é aumentado
quando são administrados estrogênios isolados por longos períodos.
A adição de um progestagênio por pelo menos 12 dias por ciclo em
mulheres não histerectomizadas reduz consideravelmente este
risco.

Durante os primeiros meses de tratamento pode ocorrer
sangramento de privação e/ou spotting. Caso ocorram após
certo período de tratamento, ou permaneçam após a descontinuação do
mesmo, a razão deve ser investigada, o que pode incluir biópsia do
endométrio para excluir malignidade endometrial.

Câncer de mama

De acordo com as evidências de um grande número de estudos
epidemiológicos e de um estudo randomisado controlado com placebo,
o Women’s Health Initiative (WHI), o risco global de
câncer de mama aumenta com o aumento da duração do uso da TH em
usuárias atuais ou recentes.

Para toda TH, um aumento no risco torna-se aparente dentro de
poucos anos de uso e aumenta com a duração da administração, mas
retorna à linha de base dentro de poucos anos (no máximo cinco)
após a interrupção do tratamento.

No estudo epidemiológico Million Women Study (MWS), o
risco relativo de câncer de mama com estrogênios conjugados eqüinos
(ECE) ou estradiol (E2) foi maior quando um progestagênio foi
adicionado, tanto seqüencialmente quanto continuamente, sem
considerar o tipo de progestagênio. Não houve evidências de
diferença no risco entre as diferentes vias de administração.

No estudo WHI, o uso contínuo do produto contendo estrogênios
conjugados eqüinos associados ao acetato de medroxiprogesterona foi
relacionado com casos de câncer de mama invasivo maiores e
diagnosticados em um estado mais avançado do que no grupo
placebo.

A TH, especialmente a combinação de estrogênio e progestagênio,
aumenta a densidade mamária, o que pode dificultar o diagnóstico
radiológico do câncer de mama.

Tromboembolismo venoso

A TH com estrogênio isolado ou com a associação
estrogênio/progestagênio está relacionada com um aumento no risco
relativo para o desenvolvimento de tromboembolismo venoso (TEV),
ex. trombose venosa profunda ou embolismo pulmonar. Em um estudo
randomisado e em estudos epidemiológicos observou-se um risco 2 – 3
vezes maior em usuárias se comparadas com as não usuárias.
Estima-se que em mulheres não usuárias de TH com idade entre 50 –
59 anos, 3 em cada 1000 e em mulheres com idade entre 60 – 69 anos,
8 em cada 1000 terão diagnóstico de TEV durante um período de
acompanhamento de 5 anos. Em usuárias de TH com idade entre 50 – 59
anos, o risco de TEV aumenta de 2 a 6 vezes (melhor estimativa 4) e
em mulheres com idade entre 60 – 69 anos aumenta de 5 a 15 vezes
(melhor estimativa 9) para cada 1000 mulheres. A probabilidade de
TEV é maior durante o primeiro ano de uso da TH.

Os principais fatores de risco para TEV incluem história pessoal
ou familiar, obesidade (índice de massa corpórea gt; 30 kg/m2) e
lúpus eritematoso sistêmico (LES). Não existe consenso sobre o
papel das veias varicosas no TEV.

Pacientes com história de TEV ou estados trombofílicos
apresentam risco aumentado para TEV. A TH pode aumentar este risco.
História pessoal ou familiar de tromboembolismo ou aborto
espontâneo recorrente deve ser investigado a fim de excluir uma
predisposição trombofílica.

Até que uma avaliação minuciosa dos fatores trombofílicos seja
realizada ou que o tratamento com anticoagulante seja iniciado, o
uso da TH nestas pacientes deve ser visto como contra-indicado.
Mulheres que já estão em tratamento com anticoagulante requerem
consideração cuidadosa do risco-benefício do uso da TH.

O risco de TEV pode estar temporariamente aumentado no caso de
imobilização prolongada, trauma ou cirurgia de grande porte. Como
em todos os pacientes em fase pós-operatória, deve ser dada atenção
às medidas profiláticas para prevenir o TEV pós-cirúrgico. Se
possível, a TH deve ser descontinuada, no mínimo, quatro a seis
semanas antes de cirurgia associada com um aumento do risco de TEV
ou durante períodos de imobilização. O tratamento não deve ser
reiniciado enquanto a paciente não estiver completamente
recuperada.

Caso ocorra TEV após o início da terapia, Valerato de Estradiol
+ Acetato de Medroxiprogesterona (substância ativa) deve ser
descontinuado. As pacientes devem ser aconselhadas a contatar o seu
médico imediatamente caso percebam potenciais sintomas
tromboembólicos (ex. edema doloroso da perna, dor repentina no
peito, dispnéia).

Doença cardiovascular

Não existem evidências de estudos de que a terapia combinada
contínua com estrogênios conjugados e MPA reduzam a incidência de
doenças cardiovasculares. Dois grandes estudos clínicos (WHI e
HERS, isto é, Heart and Estrogen/progestin Replacement
Study
) demonstraram um possível aumento no risco de doença
cardiovascular no primeiro ano de uso e nenhum benefício global.
Para os demais produtos de TH existem apenas dados limitados de
estudos controlados randomisados que determinam a morbidade e
mortalidade cardiovascular. Portanto, é incerto se estes achados
também se estendem aos demais produtos de TH.

Acidente vascular cerebral (AVC)

Um grande estudo clínico randomisado (estudo WHI) mostrou, como
resultado secundário, um risco aumentado de AVC isquêmico em
mulheres saudáveis durante o tratamento contínuo com estrogênios
conjugados associados ao MPA. Para mulheres que não estão usando
TH, estimase que o número de casos de AVC que ocorrerão num período
de 5 anos é de aproximadamente 3 em cada 1000 mulheres com idade
entre 50-59 anos e 11 em cada 1000 mulheres com idade entre 60-69
anos. Estima-se que para mulheres que usam estrogênios conjugados e
MPA durante 5 anos, o número de casos adicionais será entre 0 e 3
(melhor estimativa = 1) em cada 1000 mulheres com idade entre 50-59
anos e entre 1 e 9 (melhor estimativa = 4) em cada 1000 mulheres
com idade entre 60-69 anos. Não se sabe se o aumento de risco
estende-se aos demais produtos para TH.

Câncer de ovário

O uso prolongado (no mínimo 5-10 anos) de medicamentos para TH
contendo apenas estrogênio em mulheres histerectomizadas foi
associado com um risco aumentado de câncer de ovário em alguns
estudos epidemiológicos. É incerto se o uso prolongado de TH
combinada confere um risco diferente dos medicamentos contendo
apenas estrogênio.

Outras condições

Os estrogênios podem causar retenção hídrica, portanto,
pacientes com disfunção cardíaca ou renal devem ser cuidadosamente
observadas. Em casos graves (último grau) de insuficiência renal os
níveis circulantes dos princípios ativos de Valerato de Estradiol +
Acetato de Medroxiprogesterona (substância ativa) podem estar
aumentados. Portanto, tais pacientes também devem ser
cuidadosamente monitoradas.

Mulheres com hipertrigliceridemia pré-existente devem ser
acompanhadas de perto durante a TH, uma vez que raros casos de
grande aumento dos triglicérides plasmáticos, levando à
pancreatite, foram relatados durante a terapia com estrogênios
nestas condições.

Os estrogênios aumentam a concentração sanguínea da globulina
que se liga à tiroxina (TBG), levando ao aumento das concentrações
de T3, T4 e do hormônio tireoideano total circulante.

As concentrações de T3 e T4 livres permanecem inalteradas. As
concentrações de outras proteínas ligantes podem estar elevadas no
soro, por ex., globulina que se liga a corticóide (CBG), globulina
que se liga a hormônios sexuais (SHBG), levando ao aumento dos
corticosteróides circulantes e esteróides sexuais, respectivamente.
As concentrações de hormônios livres ou biologicamente ativos
permanecem inalteradas.

Outras proteínas plasmáticas podem se elevar (substrato
angiotensinogênio/renina, alfa-I-antitripsina, ceruloplasmina).

Não existe evidência conclusiva sobre a melhora da função
cognitiva. Existem algumas evidências do estudo WHI de risco
aumentado de provável demência em mulheres que iniciaram o uso
contínuo de estrogênios conjugados associados ao MPA após os 65
anos de idade. Não é sabido se estes achados se aplicam a mulheres
menopausadas mais jovens ou a outros produtos de TH.

A preparação de Valerato de Estradiol + Acetato de
Medroxiprogesterona (substância ativa) contém lactose (86,6 mg nos
comprimidos brancos e 72,0 mg nos azuis). Valerato de Estradiol +
Acetato de Medroxiprogesterona (substância ativa) não é indicado
para pacientes com uma rara intolerância hereditária à galactose,
deficiência de Lapp-lactase ou má absorção de
glicose/galactose.

Gravidez e lactação

Valerato de Estradiol + Acetato de Medroxiprogesterona
(substância ativa) é contra-indicado durante a gravidez. Caso
ocorra gravidez durante o uso de Valerato de Estradiol + Acetato de
Medroxiprogesterona (substância ativa) o tratamento deve ser
interrompido imediatamente. Resultados de um número limitado de
exposição ao MPA durante a gravidez não indicam quaisquer efeitos
adversos ao feto.

Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva. Não
estão disponíveis informações sobre o risco potencial em
humanos.

Os resultados da maioria dos estudos epidemiológicos não indicam
que a ingestão acidental de estrogênio e progestagênio teriam
quaisquer efeitos teratogênicos ou fetotóxicos.

Valerato de Estradiol + Acetato de Medroxiprogesterona
(substância ativa) não deve ser utilizado durante a
lactação.

Reações Adversas do Dilena

Reações adversas potenciais ocorrem mais comumente durante os
primeiros meses de tratamento. São geralmente leves e normalmente
desaparecem com a continuação do tratamento. Em média, ocorrem
reações adversas em 15 – 20% das pacientes durante a TH.

Com base em estudos clínicos, as reações adversas mais comuns
durante o tratamento com Valerato de Estradiol + Acetato de
Medroxiprogesterona (substância ativa) são mastalgia e cefaléia,
que ocorrem em cerca de 10% das pacientes.

A tabela a seguir apresenta as reações adversas
observadas durante tratamento com Valerato de Estradiol + Acetato
de Medroxiprogesterona (substância ativa)

Câncer de mama

De acordo com as evidências de um grande número de estudos
epidemiológicos e do estudo WHI, o risco global de câncer de mama
aumenta com o aumento da duração do uso da TH em usuárias atuais ou
recentes.

Baseado em vários estudos epidemiológicos, o risco para câncer
de mama é maior com a associação estrogênio/progestagênio do que
com o uso de estrogênio isolado.

No estudo MWS o risco de câncer de mama associado com diferentes
combinações estroprogestativas foi maior (RR = 2,00; 95% LC: 1,88 –
2,12) do que com o uso de estrogênio isolado (RR = 1,30; 95% LC:
1,21 – 1,40) ou tibolona (RR = 1,45; 95%LC: 1,25 – 1,68) comparado
com mulheres que nunca haviam usado TH.

De acordo com o estudo WHI, em todas as mulheres que utilizaram
a associação estrogênio/progestagênio (ECE + MPA) o risco de câncer
de mama estimado é de 1,24 (95% LC: 1,01 – 1,54) comparado ao
placebo após 5,6 anos de uso.

Os riscos absolutos calculados a partir dos estudos MWS e WHI
estão apresentados a seguir.

O estudo MWS estimou, a partir da incidência média conhecida de
casos de câncer de mama em países desenvolvidos que para mulheres
que não estão utilizando TH, em aproximadamente 32 de cada 1000
mulheres é esperado o diagnóstico de câncer de mama entre 50 e 64
anos de idade;

Dentre as usuárias usuais ou recentes de TH, o número de
casos adicionais de câncer de mama em cada 1000 mulheres
será:

Para usuárias de terapia de reposição com estrogênio
isolado

Entre 0 e 3 (melhor estimativa = 1,5) para 5 anos de uso e entre
3 e 7 (melhor estimativa = 5) para 10 anos de uso;

Para usuárias de TH combinada
estrogênio-progestagênio

Entre 5 e 7 (melhor estimativa = 6) para 5 anos de uso e entre
18 e 20 (melhor estimativa = 19) para Baseado no estudo WHI, dentre
mulheres com idade entre 50 e 79 anos usuárias da associação
estrogênio/progestagênio (ECE + MPA), oito casos adicionais de
câncer de mama invasivo por 1000 mulheres/ano serão diagnosticados
durante 5,6 anos.

Com base nesse estudo pode-se estimar que durante 5 anos, para
cada 1000 mulheres do grupo do placebo, aproximadamente 16 casos de
câncer de mama invasivo seriam diagnosticados.

Com base nesse estudo pode-se estimar que durante 5 anos, para
cada 1000 mulheres que utilizaram a associação
estrogênio/progestagênio (ECE + MPA), o número de casos adicionais
seria entre 0 e 9 (melhor estimativa = 4).

O número de casos adicionais de câncer de mama em mulheres que
utilizam TH é similar para todas as mulheres que iniciaram a TH,
independente da idade de início do uso (entre 45-65 anos de
idade).

Câncer endometrial

O risco de hiperplasia e câncer endometrial aumenta com o
aumento da duração do uso de estrogênios isolados em mulheres com
útero intacto. De acordo com dados de estudos epidemiológicos, a
melhor estimativa do risco é que para mulheres que não utilizam TH,
espera-se que cerca de 5 em cada 1000 tenham diagnóstico de câncer
endometrial entre as idades de 50 e 65.

Dependendo da duração do tratamento e da dose de estrogênio, o
aumento relatado no risco de câncer endometrial dentre usuárias de
estrogênios isolados é de 2 a 12 vezes maior quando comparado a não
usuárias. A adição de um progestagênio à terapia de estrogênio
isolado reduz significativamente este risco aumentado.

Outras reações adversas foram relatadas com o uso da
terapia estrogênio / progestagênio

  • Neoplasias estrógeno-dependente, benignas e malignas (ex.
    câncer endometrial);
  • Tromboembolismo venoso, como trombose venosa profunda pélvica
    ou de membros inferiores e embolismo pulmonar, foram mais
    freqüentes entre as usuárias de TH do que entre as não
    usuárias;
  • Infarto do miocárdio e AVC;
  • Colelitíase;
  • Distúrbios de pele e tecido subcutâneo: cloasma, eritema
    multiforme, eritema nodoso, púrpura vascular;
  • Provável demência.

Interação Medicamentosa do Dilena

O metabolismo dos estrogênios e progestagênios pode ser
aumentado pelo uso concomitante de substâncias que induzam as
enzimas que metabolizam fármacos, especificamente enzimas do
citocromo P450, como anticonvulsivantes (ex. fenobarbital,
fenitoína, carbamazepina) e antiinfecciosos (ex. rifampicina,
rifabutina, nevirapina, efavirenz).

Ritonavir e nelfinavir, embora conhecidos como fortes
inibidores, ao contrário, apresentam propriedades indutoras quando
utilizados concomitantemente com hormônios esteróides.

Produtos fitoterápicos contendo Hypericum perforatum
(erva de São João ou St John’s wort) podem induzir o metabolismo
dos estrogênios e progestagênios.

Clinicamente, o metabolismo aumentado dos estrogênios e
progestagênios pode levar à diminuição do efeito e a alterações no
perfil de sangramento uterino.

Ação da Substância Dilena

Características Farmacológicas


Valerato de Estradiol + Acetato de Medroxiprogesterona
(substância ativa) é uma preparação seqüencial bifásica combinada
de estrogênio-progestagênio. Seu princípio ativo, 17β-estradiol
sintético, é química e biologicamente idêntico ao estrogênio
natural. Ele repõe a diminuição da produção endógena de estrogênio
em mulheres pósmenopausadas e alivia os sintomas da pós-menopausa.
Os estrogênios previnem a perda óssea que se segue à menopausa e à
ooforectomia.

Uma vez que o estrogênio promove o crescimento do endométrio,
seu uso isolado, sem progesterona, aumenta o risco de hiperplasia
do endométrio e câncer. A adição de um progestagênio reduz
significantemente o risco, induzido pelo estrogênio, de hiperplasia
do endométrio em mulheres com útero.

O acetato de medroxiprogesterona (MPA) é um derivado da
progesterona natural, 17-α-hidroxi-6-metilprogesterona, com menos
efeitos androgênicos que os derivados 19-norprogesterona, como o
acetato de noretisterona. O MPA liga-se a receptores específicos de
progesterona e age sobre o endométrio convertendo-o de
proliferativo para secretório.

Resultados de estudos clínicos mostraram que os sintomas da
pós-menopausa diminuem durante as primeiras semanas de tratamento.
Em 86% das mulheres ocorreu sangramento de privação regular, com
duração média de 5 dias. Os sangramentos de privação geralmente
tiveram início 2 – 3 dias após o último comprimido de valerato de
estradiol + MPA.

Em 24% das mulheres ocorreu sangramento de privação e/ou
spotting durante os 3 primeiros meses de tratamento e em
34% das mulheres durante 10 – 12 meses de tratamento. Dez por cento
das mulheres apresentaram amenorréia durante o primeiro ano de
tratamento.

Propriedades farmacocinéticas

Após administração oral, o valerato de estradiol é prontamente
absorvido pelo trato gastrintestinal e metabolizado em estradiol
livre. Em um estudo farmacocinético com Valerato de Estradiol +
Acetato de Medroxiprogesterona (substância ativa), o pico da
concentração plasmática de estradiol (tmax) foi atingido
em 6,7 ± 2,9 horas.

Em um estudo de doses múltiplas o pico da concentração
plasmática (Cmáx) após uma dose de 2 mg foi de,
aproximadamente, 234 ± 99 pmol/L, a concentração média
(Cmédia) foi de 180 ± 81 pmol/L e a concentração mínima
(Cmín) foi de 135 ± 75 pmol/L. Os resultados são
apresentados como médias ± desvio padrão.

No organismo o estradiol liga-se à globulina de transporte de
hormônios sexuais e à albumina.

O estradiol livre é metabolizado no fígado a estrogênios menos
ativos, como por ex. estrona.

Concentrações plasmáticas de pico da estrona podem ser
detectadas 5,9 ± 1,9 horas após a administração. A Cmáx
da estrona foi de, aproximadamente, 1660 ± 871 pmol/L,
Cmín de 819 ± 519 pmol/L e Cmédia de 1120±
674 pmol/L. Os resultados são apresentados como médias ± desvio
padrão. A maior parte dos estrogênios é excretada na forma de
conjugados (sulfatos e glicuronídeos) por via renal.

O MPA é prontamente absorvido do trato gastrintestinal e
rapidamente distribuído no espaço extravascular. O pico da
concentração plasmática de MPA (tmax) foi atingido em
2,9 ± 1,8 horas após a administração de um comprimido combinado de
Valerato de Estradiol + Acetato de Medroxiprogesterona (substância
ativa). Após uma dose de 10 mg de MPA, a Cmáx foi de,
aproximadamente, 720 ± 285 pg/mL, a Cmédia foi de 311 ±
117 pg/mL e a Cmín foi de 212 ± 82 pg/mL. Os resultados
são apresentados como médias ± desvio padrão.

A vida média terminal de eliminação é de 50 – 60 horas. O
metabolismo não foi muito documentado. O MPA é metabolizado no
fígado e excretado como glicuronídeos principalmente nas fezes e
parcialmente também na urina e bile. Não há informações sobre a
atividade farmacológica dos metabólitos.

Dados de segurança pré-clínicos

Estudos em animais confirmaram os efeitos esperados estrogênico
e progestagênico do estradiol e do acetato de
medroxiprogesterona.

Dilena, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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