Daxas Bula

Daxas

Como Daxas funciona?

Daxas é um medicamento anti-inflamatório tomado por via oral
para tratar a doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). A
DPOC é uma doença crônica dos pulmões que resulta em um afinamento
(obstrução) das vias respiratórias com aumento das secreções
pulmonares (escarro) e inflamação destas vias respiratórias,
levando a sintomas como tosse, chiado, aperto no peito ou
dificuldade para respirar. 

Daxas contém a substância ativa roflumilaste, que pertence
a um grupo de medicamentos anti-inflamatórios conhecidos como
inibidores da fosfodiesterase 4. Roflumilaste reduz a atividade da
fosfodiesterase 4, uma proteína presente naturalmente nas células
corporais. Quando a atividade desta proteína é reduzida, ocorre
menos inflamação nos pulmões. Isto ajuda a parar o estreitamento
das vias respiratórias que acontece na DPOC. Daxas alivia os
problemas respiratórios. 

Você vai precisar tomar Daxas por algumas semanas até
conseguir este benefício.

Contraindicação do Daxas

Este medicamento não deve ser usado por pacientes com alergia ao
roflumilaste ou a qualquer dos componentes da formulação. 

Este medicamento é contraindicado para pacientes com
insuficiência hepática moderada ou grave (Child Pugh ‘B’
ou ‘C’), pois não existem estudos sobre o uso de roflumilaste
nestes pacientes.

Como usar o Daxas

A dose recomendada de Daxas é de um comprimido uma vez ao
dia. 

Os comprimidos de Daxas devem ser tomados com água
suficiente para facilitar a deglutição. Podem ser
tomados antes, durante ou após as refeições. 

Procure tomar o medicamento no mesmo horário do dia, durante
todo o tratamento. 

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o
tratamento sem o conhecimento do seu médico. 

Este medicamento não deve ser partido ou
mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar
Daxas?

Caso você tenha esquecido de tomar uma dose, tome o medicamento
assim que possível. Se estiver muito perto do horário da próxima
dose, aguarde e tome somente uma única dose. Não tome duas doses ao
mesmo tempo ou uma dose extra para compensar a dose
perdida. 

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico ou cirurgião-dentista.

Precauções do Daxas

É importante utilizar este medicamento pelo tempo prescrito pelo
seu médico, mesmo que você não tenha sintomas, de forma a manter o
controle de sua doença. 

Daxas não é indicado para melhorar crises de bronquite
aguda. 

Você deve monitorar seu peso corporal regularmente. Informe ao
seu médico se observar uma diminuição sem explicação e importante
do peso corporal durante o uso da medicação (não relacionada a
dieta ou exercícios físicos). 

Apesar de reações adversas como diarreia, náusea, dor abdominal
e dor de cabeça ocorrerem principalmente nas primeiras semanas do
tratamento e a maior parte se resolver com a continuação do
tratamento, informe ao médico se elas forem persistentes. 

Daxas não é recomendado para pacientes com doenças imunológicas
graves, para pacientes com doenças infecciosas graves, para
pacientes com câncer (exceto carcinoma basocelular) e para
pacientes com insuficiência cardíaca grave. Converse com seu médico
caso seja portador de alguma dessas doenças.

Daxas não é recomendado para pacientes com histórico de
depressão associada com ideação ou comportamento
suicida. 

Informe seu médico caso tenha algum tipo de pensamento suicida,
pois em estudos clínicos houve raros casos de pensamento e
comportamento suicida. 

Fumantes

Não é necessário ajustar a dose para pacientes
fumantes. 

Idosos

Não é necessário ajustar a dose para pacientes idosos. 

Este medicamento contém lactose. Avise o seu médico se você
tiver intolerância a esse componente da formulação, deficiência de
uma enzima denominada Lapp lactase ou má-absorção de
glicose-galactose.

Pacientes pediátricos

Este medicamento não deve ser utilizado em crianças e
adolescentes abaixo de 18 anos de idade. 

Efeitos sobre a habilidade de dirigir e operar
máquinas

Este medicamento não tem qualquer efeito na capacidade de
dirigir veículos ou de usar máquinas.

Gravidez e amamentação

Você não deve tomar Daxas se estiver grávida ou planejando
engravidar, suspeitar que pode estar grávida e durante a
amamentação. As mulheres em idade fértil devem usar um método
contraceptivo durante o tratamento com Daxas.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas ou que estejam amamentando sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

 

Interações medicamentosas

Não se esperam interações medicamentosas clinicamente
relevantes. No entanto, a rifampicina, o fenobarbital, a
carbamazepina e a fenitoína podem reduzir o efeito terapêutico do
medicamento. Informe o seu médico caso esteja utilizando outros
medicamentos, especialmente formulações contendo xantinas
(aminofilina, teofilina ou bamifilina), medicamentos utilizados
para tratar doenças imunológicas (metotrexato, azatioprina,
infiximabe, etanercepte ou corticoides orais de uso prolongado ou
contínuo) e medicamentos contendo fluvoxamina, enoxacina e
cimetidina. 

Informe seu médico ou cirurgião dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento. 

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Daxas

Como todo medicamento, Daxas pode causar efeitos
indesejáveis.

A maioria das reações é de intensidade leve a moderada e ocorre
durante as primeiras semanas de tratamento, resolvendo-se em sua
maioria com o tempo de uso. Caso persistam após as primeiras
semanas, informe seu médico.

Reação comum (ocorre em 1% a 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

Perda de peso, redução do apetite, dificuldade para dormir, dor
de cabeça, diarreia, náuseas e dor abdominal. 

Reação incomum (ocorre em 0,1% a 1% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

Reações alérgicas, ansiedade, tremores, vertigem, tontura,
palpitações, gastrite, vômitos, refluxo e queimação no estômago,
indigestão, irritações na pele, dores musculares ou câimbras,
sensação de fraqueza, mal-estar, cansaço, dores nas costas.

Reação rara (ocorre em 0,01% a 0,1% dos pacientes que
utilizam este medicamento):

Angioedema* (inchaço às vezes importante do tecido da pele),
ideação e comportamento suicida*, aumento de mamas nos homens,
infecções respiratórias (com exceção de pneumonia), depressão,
nervosismo, alterações do paladar, fezes com sangue, intestino
preso, aumento das enzimas hepáticas, reações alérgicas na pele,
aumento da enzima CPK (*Relatos recebidos após o início da
comercialização). 

Em estudos clínicos e na experiência pós-comercialização, raras
ocorrências de pensamento e comportamento suicida (incluindo
suicídio completo) foram relatadas. Informe seu médico em caso de
qualquer ideação suicida.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também a empresa através do seu serviço de
atendimento. 

Atenção: Este produto é um medicamento novo e, embora as
pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo
quando indicado e utilizado corretamente podem ocorrer reações
adversas imprevisíveis ou desconhecidas. Nesse caso, informe seu
médico ou cirurgião-dentista.

Composição do Daxas

Cada comprimido revestido contém:

500 mcg de roflumilaste. 

Excipientes:

Lactose monoidratada, amido, povidona e estearato de magnésio. O
revestimento contém hipromelose, macrogol, dióxido de titânio,
óxido de ferro amarelo.

Superdosagem do Daxas

A administração de Daxas em quantidades muito elevadas pode
causar os seguintes sintomas: dor de cabeça, distúrbios
gastrintestinais, tontura, palpitação, sensação de desmaio, suor
mais grosso e hipotensão arterial. 

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001 se você precisar
de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Daxas

Uma etapa principal no metabolismo do Roflumilaste (substância
ativa) é a N-oxidação para Roflumilaste (substância ativa) N-óxido
pela CYP3A4 e CYP1A2, e tanto o Roflumilaste (substância ativa)
como o N-óxido de Roflumilaste (substância ativa) têm atividade
inibitória intrínseca sobre a fosfodiesterase 4 (PDE4). Portanto,
após a administração do Roflumilaste (substância ativa), a inibição
total da PDE4 é considerada como resultado do efeito combinado dos
dois compostos.

Estudos clínicos de interações medicamentosas com o inibidor do
CYP1A2/3A4 enoxacina e os inibidores de CYP1A2/2C19/3A4 cimetidina
e fluvoxamina resultaram em aumentos na atividade inibitória total
de PDE4 de 25%, 47% e 59%, respectivamente. A dose de fluvoxamina
testada foi de 50 mg. Uma combinação de Roflumilaste (substância
ativa) com estes inibidores de CYP1A2/2C19/3A4 poderia levar ao
aumento da exposição e intolerância permanente. Neste caso, o
tratamento com Roflumilaste (substância ativa) deve ser
reavaliado.

A administração de rifampicina (um indutor enzimático de CYP450)
resultou em redução da atividade inibitória total de PDE4 de cerca
de 60%, e o uso de indutores potentes do citocromo P450 (como
fenobarbital, carbamazepina, fenitoína) pode reduzir a eficácia
terapêutica de Roflumilaste (substância ativa). Portanto, o
tratamento com Roflumilaste (substância ativa) não é recomendado em
pacientes que estão recebendo indutores potentes de enzimas do
citocromo P450.

Não se observaram interações clinicamente relevantes com os
seguintes fármacos salbutamol inalado, formoterol, budesonida,
e montelucaste oral, digoxina, varfarina, sildenafila,
midazolam.

A coadministração com antiácido não altera a absorção ou a
farmacocinética do Roflumilaste (substância ativa) ou as
características farmacológicas do produto.

Estudos clínicos de interação com os inibidores deCYP3A
eritromicina e cetoconazol mostraram aumentos de 9% na atividade
inibitória total da PDE4. A coadministração com teofilina aumentou
em 8% a atividade inibitória sobre a fosfodiesterase-4.

Em um estudo de interação com um contraceptivo oral contendo
gestodeno e etinilestradiol, a atividade inibitória total sobre a
fosfodiesterase-4 aumentou em 17%. Não é necessário ajustar a dose
em pacientes que estejam recebendo estas substâncias ativas.

Não existem estudos clínicos que avaliassem o tratamento
concomitante com xantinas, portanto não se recomenda seu uso em
associação com estas.

Ação da Substância Daxas

Resultados de eficácia

Roflumilaste (substância ativa) é um medicamento com um novo
mecanismo de ação para a terapêutica da doença pulmonar obstrutiva
crônica (DPOC) que, diferentemente dos broncodilatadores, atua nas
condições básicas da doença em vez de nos sintomas primários. Os
estudos clínicos demonstram que Roflumilaste (substância ativa)
proporciona uma redução significativa e clinicamente relevante das
exacerbações moderadas ou graves da DPOC (entre 15% a 37% em
comparação com placebo) e produz melhora clínica importante e
estatisticamente significativa na função pulmonar. 

A eficácia terapêutica de Roflumilaste (substância ativa) foi
avaliada em estudos clínicos randomizados, multicêntricos,
duplo-cegos, de grupos paralelos, comparativos com placebo, em
população adulta com história de 12 meses de doença pulmonar
obstrutiva crônica (DPOC) associada com bronquite crônica, com
sintomas basais determinados por escores de tosse e de escarro,
obstrução não-reversível das vias aéreas, volume expiratório
forçado no primeiro segundo (VEF1≤) 50% do previsto e pelo menos
uma exacerbação documentada no último ano.

Os resultados desses estudos indicam que o Roflumilaste
(substância ativa) exerce efeitos anti-inflamatórios de amplo
espectro na DPOC, melhorando de forma relevante o VEF1 e reduzindo
as exacerbações, com boa tolerabilidade e baixa taxa de eventos
adversos gastrintestinais, que decai com a continuidade do
tratamento.

Em dois estudos de um ano (M2-124 e M2-125) e em dois estudos de
seis meses (M2-127 e M2-128) duplo-cegos, de grupos paralelos,
controlados com placebo, foram randomizados 4.768 pacientes, dos
quais 2.374 foram tratados com Roflumilaste (substância ativa) –
Roflumilaste (substância ativa). Nos estudos de um ano – M2-124 e
M2-125 – permitiram-se beta-agonistas, usados por cerca de 50% dos
pacientes, mas requereu-se a suspensão de corticosteroides
inalatórios apor ocasião da randomização.

Segundo a análise conjunta destes dois estudos de um ano, 1.537
pacientes receberam Roflumilaste (substância ativa) 500 mcg uma vez
ao dia e 1.554 receberam placebo. Roflumilaste (substância ativa)
melhorou de forma significativa a função pulmonar, tendo o VEF1
pré-broncodilatador aumentado em 48 mL (plt;0,0001) e o VEF1
pós-broncodilatador em 55 mL (plt;0,0001) em comparação com
placebo.

A taxa de exacerbações moderadas (que necessitavam de
intervenção com glicocorticóides) ou graves (resultando em
hospitalização e/ou levando a óbito) foi reduzida em média em 17%
(IC 95%, 8-25; plt;0,0003). Os números de pacientes com necessidade
de tratamento (NNT) para evitar uma exacerbação moderada ou grave
por paciente por ano foram 5,3 (M2-124) e 3,6 (M2-125). Os efeitos
foram semelhantes independentemente de tratamentos prévios com
corticosteroides inalatórios.

Os estudos de seis meses M2-127 e M2-128 incluíram pacientes com
obstrução não-reversível das vias respiratórias e um VEF1 de 40% a
70% do previsto. O estudo M2-128 req uereu em complemento a
comprovação de bronquite crônica e de uso de altas doses de
medicação para melhora. Roflumilaste (substância ativa) ou placebo
foram acrescentados ao tratamento contínuo com um broncodilatador
de ação prolongada, em particular salmeterol no estudo M2-127 (466
pacientes com Roflumilaste (substância ativa) e 467 com placebo) ou
tiotrópio no estudo M2-128 (371 com Roflumilaste (substância ativa)
e 372 com placebo).

Em comparação com placebo, Roflumilaste (substância ativa)
aumentou o VEF1 médio pré-broncodilatador em 49 mL (plt;0,0001) em
pacientes tratados com salmeterol e em 80 mL (plt;0,0001) em
pacientes tratados com tiotrópio.

Os valores pós-broncodilatador correspondentes foram 60 mL
(plt;0,0001) e 81 mL (plt;0,0001) nos estudos M2-127 e M2-128,
respectivamente. Embora estes estudos não tenham sido desenhados
nem tivessem potencial para revelar diferenças estatísticas
significativas com relação às exacerbações, a análise dos dados
indicou redução na taxa de exacerbações moderadas ou graves com
Roflumilaste (substância ativa) em nível de significância
estatística no estudo M2-127 (redução de 37%; p=0,0315, análise
post-hoc).

Nos quatro estudos, a melhora da função pulmonar se manteve
durante o período de tratamento e foi independente do tratamento
prévio com corticosteróide inalatório.

A melhora da função pulmonar e a redução das taxas de
exacerbação foram independentes do tratamento de base com
broncodilatadores de ação prolongada.

Outro estudo com 581 pacientes com DPOC tratados com
Roflumilaste (substância ativa) (500 mcg) ou placebo por 24 semanas
ou Roflumilaste (substância ativa) por 12 semanas seguidas de
placebo pelas outras 12 semanas (p=0,0003) resultou em melhoras
significativas do VEF1 pós-broncodilatador por todo o período do
estudo (24 semanas). Nos pacientes em que o Roflumilaste
(substância ativa) foi descontinuado após 12 semanas houve um lento
declínio no VEF1, que, porém, permaneceu acima dos níveis
observados com placebo ao final do estudo.

A eficácia e a segurança de duas dosagens de Roflumilaste
(substância ativa) – 250 mcg ou 500 mcg uma vez ao dia – foram
avaliadas em um amplo estudo de 24 semanas, em comparação com
placebo em 1.141 pacientes (idade≥40 anos) com DPOC por 12 ou mais
meses (VEF1/CVF até um máximo de 70% pós-broncodilatador e VEF1
30-80% do previsto), sem alterações de terapia nas últimas 4
semanas.4 Observou-se aumento significativo do VEF1
pós-broncodilatador em relação à avaliação basal em todas as
visitas nas primeiras 4 semanas com ambas as dosagens de
Roflumilaste (substância ativa) (plt;0,05), significativamente
diferente do observado com placebo (plt;0,03), que apresentou
deterioração dentro das 8 semanas.

Ao final das 24 semanas, as melhoras no VEF1 com
Roflumilaste (substância ativa) 250 mcg e 500 mcg foram
respectivamente de 74 mL e 97 mL. Não houve diferenças nos
resultados de Roflumilaste (substância ativa) entre fumantes e
ex-fumantes. A qualidade de vida avaliada pelo questionário SGRQ
(St George’s Respiratory Questionaire) revelou melhoras
tanto com Roflumilaste (substância ativa) como com placebo, mas a
variação dos escores SGRQ em relação à avaliação basal dos
pacientes foi de -3,4 unidades com Roflumilaste (substância ativa)
250 mcg (plt;0,0001) e de -3,5 unidades com Roflumilaste
(substância ativa) 500 mcg (plt;0,0001), enquanto com placebo foi
de -1,8 unidades (p=0,0271).

Não houve diferenças significativas entre as administrações de
Roflumilaste (substância ativa) e placebo. A taxa de exacerbações
agudas de DPOC reduziu-se de forma significativa com Roflumilaste
(substância ativa), sendo 34% mais baixa com Roflumilaste
(substância ativa) (500 mcg) do que com placebo; os índices médios
de exacerbação foram respectivamente de 1,13, 1,03 e 0,75 nos
pacientes tratados com placebo e Roflumilaste (substância ativa)
250 mcg e 500 mcg (p=0,0029).

Os efeitos anti-inflamatórios de Roflumilaste (substância ativa)
(500 mcg por 4 semanas) foram avaliados em 38 pacientes com DPOC
(média de VEF1 pós- broncodilatador: 61% do previsto) dos quais
foram coletadas amostras de escarro antes do tratamento e também
duas e quatro semanas após para análise dos níveis de leucócitos,
IL-8 e elastase de neutrófilos.

Roflumilaste (substância ativa) reduziu de forma significativa o
número de neutrófilos (38%) e de eosinófilos (50%) presentes no
escarro, além de reduzir concomitantemente os níveis de elastase de
neutrófilos (30,6%) e de IL-8. Estes dados confirmam que
Roflumilaste (substância ativa) exerce um efeito anti-inflamatório
importante, que contribui para a sua eficácia em pacientes com
DPOC.

O esquema posológico de uma administração diária favoreceu uma
excelente taxa de adesão ao tratamento nos estudos clínicos,
superior a 93% tanto com Roflumilaste (substância ativa) como com
placebo.

Características farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico:

inibidor da fosfodiesterase-4 (PDE4).

Código ATC:

R03DX07

Propriedades farmacodinâmicas

Roflumilaste (substância ativa) é um anti-inflamatório
nãoesteroide, inibidor altamente seletivo da fosfodiesterase-4
(PDE4), que atua na inflamação pulmonar e sistêmica ocorrente nos
pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), melhorando
a função pulmonar e reduzindo as exacerbações da DPOC.

O mecanismo de ação é a inibição da PDE4, uma enzima primordial
metabolizadora de AMPc (monofosfato de adenosina cíclico)
encontrada em células estruturais e inflamatórias importantes para
a patogênese da DPOC. O Roflumilaste (substância ativa) tem como
alvo as variantes PDE4A, 4B e 4D, com potência similar em ordem
nanomolar. A afinidade para a variante PDE4C é 5 a 10 vezes mais
baixa. Apresenta, ainda, preferência pela PDE4L e mínima atividade
inibitória da PDE4H, o que se traduz em minimizar os efeitos
adversos gastrintestinais.

Este mecanismo de ação e a seletividade também se aplicam ao
N-óxido de Roflumilaste (substância ativa), que é o principal
metabólito ativo do Roflumilaste (substância ativa).

Efeitos farmacodinâmicos

A inibição da PDE4 conduz a elevados níveis intracelulares de
AMPc e melhora as disfunções dos leucócitos, das células musculares
lisas vasculares das vias aéreas e pulmonares, das células
epiteliais endoteliais e das vias respiratórias, bem como dos
fibroblastos relacionadas à DPOC. Após a estimulação in
vitro
de neutrófilos, monócitos, macrófagos ou linfócitos
humanos, o Roflumilaste (substância ativa) e o N-óxido de
Roflumilaste (substância ativa) suprimem a liberação de mediadores
inflamatórios (por exemplo, leucotrieno B4, espécies reativas ao
oxigênio, fator de necrose tumoral alfa, gamainterferona e granzima
B). Com base neste mecanismo, Roflumilaste (substância ativa)
suprimiu em estudos com animais a liberação de mediadores
inflamatórios (citocinas e espécies reativas de oxigênio) das
células e tecidos pulmonares in vitro e in
vivo.

Em complemento, Roflumilaste (substância ativa) inibiu a
infiltração de leucócitos (particularmente de neutrófilos) nos
pulmões dos animais do estudo. Roflumilaste (substância ativa)
também reduziu a destruição do parênquima pulmonar induzida pelo
fumo e preveniu o remodelamento fibrótico e vascular do pulmão em
modelos animais in vivo. Estimulou a atividade ciliar
brônquica in vitro e inibiu a formação de MUC5AC, uma
mucina formadora de gel derivada das células caliciformes, em
células epiteliais das vias respiratórias em humanos e em
experimentos animais. Estes efeitos se aplicam, ainda, ao N-óxido
de Roflumilaste (substância ativa).

Os respectivos dados in vitro e in vivo dão
suporte à sua potência inibitória de PDE4. Em pacientes com DPOC,
Roflumilaste (substância ativa) reduziu os neutrófilos do escarro e
atenuou o influxo de neutrófilos e eosinófilos nas vias aéreas de
voluntários sadios com provocação por endotoxinas. Em resumo,
Roflumilaste (substância ativa) apresenta propriedades
anti-inflamatórias, imunomodulatórias e broncodilatadoras.

Propriedades farmacocinéticas

Roflumilaste (substância ativa) é extensamente metabolizado em
humanos, com formação de um metabólito principal
farmacodinamicamente ativo, o N-óxido de Roflumilaste (substância
ativa). Considerando-se que tanto o Roflumilaste (substância ativa)
como o N-óxido de Roflumilaste (substância ativa) contribuem para a
atividade inibitória do PDE4 (anti-inflamatória) in vivo,
as considerações farmacocinéticas são baseadas na atividade
inibitória total da PDE4 (o total de exposição a ambas as
substâncias). Os parâmetros farmacocinéticos de Roflumilaste
(substância ativa) e do seu metabólito N-óxido na faixa de 250 mcg
a 1000 mcg são proporcionais às doses.

Absorção

A biodisponibilidade absoluta de Roflumilaste (substância ativa)
após administração oral de uma dose de 500 mcg é de aproximadamente
80%. As concentrações plasmáticas máximas de Roflumilaste
(substância ativa) ocorrem tipicamente em cerca de uma hora após a
administração (variando de 0,5 a 2 horas) em jejum, enquanto as
concentrações máximas do metabólito N-óxido de Roflumilaste
(substância ativa) são alcançadas após cerca de oito horas
(variando de 4 a 13 horas).

A ingestão de alimentos não afeta a atividade inibitória total
do PDE4, mas retarda em uma hora o tempo até a concentração máxima
(tmax) de Roflumilaste (substância ativa) e reduz a
Cmax em cerca de 40%. Entretanto, a Cmax e a
tmax do N-óxido de Roflumilaste (substância ativa) não são
afetadas.

Distribuição

A ligação às proteínas plasmáticas de Roflumilaste (substância
ativa) e de seu metabólito N-óxido é de aproximadamente 99% e 97%,
respectivamente. O volume de distribuição para uma dose única de
500 mcg de Roflumilaste (substância ativa) é de cerca de 2,9 L/kg.
Devido a suas propriedades físico-químicas, o Roflumilaste
(substância ativa) é prontamente distribuído para órgãos e tecidos,
incluindo o tecido gorduroso de camundongo, hamster e rato.

Uma fase inicial de distribuição com penetração acentuada nos
tecidos é seguida por uma fase de eliminação acentuada para fora do
tecido gorduroso devido, provavelmente, da quebra pronunciada do
composto precursor para N-óxido de Roflumilaste (substância ativa).
Estes estudos em ratos com Roflumilaste (substância ativa)
radiomarcado indicaram, também, baixa penetração através da
barreira hematoencefálica. Não há evidência de acúmulo específico
ou retenção do Roflumilaste (substância ativa) ou de seus
metabólitos em órgãos e tecido gorduroso.

Metabolismo

O Roflumilaste (substância ativa) é extensamente metabolizado
por meio de reações de fase I (citocromo P450) e de fase II
(conjugação). O metabólito N-óxido é o principal metabólito
observado no plasma de humanos. A área sob a curva (AUC) plasmática
do N-óxido de Roflumilaste (substância ativa) é, em média, cerca de
10 vezes maior do que a AUC plasmática do Roflumilaste (substância
ativa). Assim, o N-óxido de Roflumilaste (substância ativa) é
considerado o principal contribuinte para o total da atividade
inibitória de PDE4 in vivo.

Estudos in vitro e estudos clínicos de interação
medicamentosa sugerem que a metabolização de Roflumilaste
(substância ativa) em N-óxido Roflumilaste (substância ativa) é
mediada por CYP1A2 e CYP3A4. Com base em outros resultados in
vitro
em microssomos hepáticos humanos, as concentrações
plasmáticas terapêuticas de Roflumilaste (substância ativa) e de
N-óxido de Roflumilaste (substância ativa) não inibem os CYP1A2,
2A6, 2B6, 2C8, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 ou 4A9/11. Desta forma, existe
uma baixa probabilidade de interações relevantes com substâncias
metabolizadas por essas enzimas P450.

Em complemento, estudos in vitro não demonstraram
indução do CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19 ou 3A4/5 e somente uma fraca
indução do CYP2B6 pelo Roflumilaste (substância ativa).

Excreção e eliminação

O clearance plasmático após infusão intravenosa de
Roflumilaste (substância ativa) em curto prazo é de cerca de 9,6
L/h. Depois de uma dose oral, as medianas das meias-vidas
plasmáticas efetivas de Roflumilaste (substância ativa) e do
metabólito N-óxido são de aproximadamente 17 e 30 horas,
respectivamente.

 As concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio
(steady state) após administração oral diária são
alcançadas aproximadamente após quatro dias para o Roflumilaste
(substância ativa) e seis dias para o N-óxido de Roflumilaste
(substância ativa). Cerca de 70% da radioatividade foi recuperada
na urina e 20% da radioatividade foi recuperada nas fezes na forma
de metabólitos inativos após administração intravenosa ou oral de
Roflumilaste (substância ativa) radiomarcado.

Em populações especiais

Constatou-se atividade inibitória total de PDE4 aumentada em
idosos, mulheres e não-caucasianos e discretamente reduzida em
fumantes. Nenhuma dessas alterações foi considerada clinicamente
relevante. Não se recomenda nenhum ajuste posológico para estes
pacientes.

Insuficiência renal

A atividade inibitória total de PDE4 estava reduzida em 9% em
pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina
10-30 mL/min). Não há necessidade de nenhum ajuste posológico para
estes pacientes.

Pacientes com insuficiência hepática

A farmacocinética de 250 mcg de Roflumilaste (substância ativa)
uma vez ao dia foi testada em 16 pacientes com insuficiência
hepática leve a moderada (classe A e B de Child-Pugh). Nestes
pacientes, a atividade inibitória total de PDE4 aumento cerca de
20% em pacientes com Child-Pugh ‘A’ e cerca de 90% em pacientes com
Child-Pugh ‘B’. As simulações sugerem proporcionalidade à dose
entre Roflumilaste (substância ativa) 250 mcg e 500 mcg em
pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. Pacientes com
insuficiência hepática moderada ou grave, classificadas como
Child-Pugh B ou C não devem tomar Roflumilaste (substância
ativa).

Dados de segurança pré-clínica

Roflumilaste (substância ativa) é um inibidor altamente seletivo
da PDE4. Em concentrações até dez mil vezes superiores às
que são capazes de inibir o PDE4, ele não afetou outras
isoenzimas PDE, incluindo PDE1, PDE2, PDE3 e PDE5. Resultados de
estudos bioquímicos demonstraram que Roflumilaste (substância
ativa) é um bloqueador substancialmente mais potente de PDE4 do que
outros agentes de sua classe.

Os dados não-clínicos não indicaram nenhum risco particular para
humanos considerando-se os estudos convencionais de segurança
farmacológica, de toxicidade repetida, de genotoxicidade e de
potencial carcinogênico. O tratamento com Roflumilaste (substância
ativa) não induziu efeitos teratogênicos em ratos e coelhos. Não há
nenhuma evidência de potencial imunotóxico, de sensibilização
cutânea ou de fototoxicidade.

Em um de dois estudos de desenvolvimento embriofetal em ratos
observou-se maior incidência de ossificação incompleta dos ossos do
crânio com doses que produziram toxicidade materna. Em um de três
estudos de fertilidade e de desenvolvimento embriofetal em ratos
observaram-se perdas pós-implante, as quais não foram verificadas
em coelhos. Observou-se prolongamento da gestação em
camundongos.

Não se conhece a relevância desses achados para humanos.

Em ratos verificou-se discreta redução na fertilidade de machos,
associada com toxicidade epididimal. Nenhuma toxicidade epididimal
ou alterações nos parâmetros do sêmen estavam presentes em qualquer
outra espécie de roedor ou de não-roedor, incluindo macacos, apesar
da elevada exposição ao fármaco.

Os achados mais relevantes em estudos de farmacologia de
segurança e toxicologia, ocorreram em doses e exposição maiores que
a pretendida para uso clínico. Estes achados consistiram
principalmente de achados gastrointestinais (isto é, vômito,
secreção gástrica aumentada, erosões gástricas, inflamação do
intestino) e achados cardíacos (isto é, hemorragias focais,
depósitos de hemossiderina e infiltração de células
linfo-histiocíticas no átrio direito em cães, e redução da pressão
arterial e aumento da frequência cardíaca em ratos, cobaias e
cães).

Toxicidade na mucosa nasal específica de roedores foi observada
em estudos de dose repetida e de carcinogenicidade. Este efeito
parece ser devido a um metabólito reativo ADCP
(4-amino-3,5-dicloropiridina) N-óxido formado especificamente na
mucosa olfativa de roedores.

Cuidados de Armazenamento do Daxas

O produto deve ser conservado à temperatura ambiente (15°C a
30°C). 

Número de lote e datas de fabricação e validade: Vide
embalagem. 

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original. 

Característica física

Os comprimidos revestidos de Daxas apresentam formato da
letra “D”, são amarelos e têm a letra “D” gravada em um dos
lados. 

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo. 

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Daxas

MS – 1.0639.0257 

Farm. Resp.:

Rafael de Santis  – CRF-SP nº 55.728 

Fabricado por: 

Takeda GmbH 
Oranienburg – Alemanha 

Importado por: 

Takeda Pharma Ltda. 
Rodovia SP 340 S/N km 133,5 –
Jaguariúna – SP CNPJ 60.397.775/0008-40 
Indústria Brasileira

Sac: 0800-7710345

Venda sob prescrição médica.

Daxas, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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