Dacogen Bula

Dacogen

  • Síndrome Mielodisplásica (SMD), um grupo de doenças onde a
    medula óssea produz células do sangue mal formadas e não produz
    quantidade suficiente de células do sangue normais, tratada ou não
    tratada anteriormente.
  • Leucemia Mieloide Aguda (LMA), um tipo de câncer que afeta as
    células do sangue. Você irá utilizar Dacogen quando for
    recém-diagnosticado com Leucemia Mieloide Aguda. Dacogen é usado
    apenas em pacientes adultos.

Como Dacogen funciona?

Dacogen atua interrompendo o crescimento e causando a morte das
células do câncer.

A decitabina é um medicamento antineoplásico que inibe enzimas
do DNA levando à supressão do tumor.

Em SMD, o tempo mediano para início de uma reposta clínica
(melhora no número de células sanguíneas) observado durante estudos
clínicos foi cerca de 1,2 a 1,7 meses. Conforme observado durante
estudos clínicos, o tempo mediano para atingir a melhor resposta
foi mais longo, de 3,1 a 5,3 meses.

Em LMA, o tempo mediano para início da resposta clínica (melhora
no número de células sanguíneas) observado durante o estudo clínico
Fase 3 foi de 3,7 meses. O tempo mediano para alcançar a melhor
resposta foi de 4,3 meses, conforme observado no mesmo estudo
clínico.

Converse com seu médico se você tiver dúvidas a respeito do
funcionamento de Dacogen ou sobre por que este medicamento foi
prescrito para você.

Contraindicação do Dacogen

Este medicamento é contraindicado se você apresentar
hipersensibilidade (alergia) conhecida à decitabina ou a qualquer
um dos componentes da fórmula.

Este medicamento é contraindicado durante a amamentação.

Não use Dacogen se qualquer um dos casos anteriores se
aplicarem a você. Se você não tiver certeza, converse com seu
médico antes de usar Dacogen.

Como usar o Dacogen

Dacogen deve ser administrado sob a supervisão de médicos
com experiência no uso de agentes quimioterápicos.

Dacogen não é um medicamento vesicante ou irritante. Se ocorrer
extravasamento de Dacogen, os protocolos da Instituição para o
manejo de drogas de administração intravenosa devem ser
seguidos.

Dacogen é administrado diluído em soro por injeção na veia
(infusão intravenosa).

Dacogen deve ser reconstituído assepticamente com 10 mL de água
estéril para injetáveis. Após a reconstituição, cada mL contém
aproximadamente 5,0 mg de decitabina.

Imediatamente após a reconstituição, a solução deve ser diluída
com solução de cloreto de sódio a 0,9% injetável ou solução de
glicose a 5% injetável até uma concentração final do fármaco de 0,1
a 1,0 mg/mL.

Posologia

O médico irá definir a dose de Dacogen que você irá receber com
base na sua altura e peso (área da superfície do corpo) e o
tratamento será administrado durante 5 dias ou 3 dias por
ciclo.

Em geral, você receberá pelo menos 4 ciclos de tratamento. O
médico poderá modificar ou atrasar a dose e alterar o número total
de ciclos dependendo da maneira como você responde ao
tratamento.

Esquema de Tratamento da Leucemia Mieloide
Aguda

Em um ciclo de tratamento, Dacogen é administrado na dose de 20
mg/m2 de superfície corporal, por infusão intravenosa
durante uma hora, repetida diariamente durante 5 dias consecutivos
(isto é, um total de 5 doses por ciclo de tratamento).

A dose total diária não deve exceder 20 mg/m2 e a
dose total por ciclo de tratamento não deve exceder 100
mg/m2.

O ciclo deve ser repetido a cada 4 semanas, dependendo da
resposta clínica do paciente e da toxicidade observada. Se uma dose
for omitida, o tratamento deve ser retomado o mais
rapidamente possível. Este esquema posológico pode ser administrado
em ambiente ambulatorial.

Esquema de Tratamento das Síndromes
Mielodisplásicas

Esquema posológico de 3 dias

Em um único ciclo de tratamento, Dacogen deve ser administrado
numa dose fixa de 15 mg/m2 de superfície corporal por
infusão intravenosa, durante um período de 3 horas, a cada 8 horas,
durante 3 dias consecutivos (ou seja, um total de 9 doses por ciclo
de tratamento). Este ciclo é repetido aproximadamente a cada 6
semanas, dependendo da resposta clínica do paciente e da toxicidade
observada.

A dose total diária não deve ultrapassar 45 mg/m2 e a
dose total por ciclo de tratamento não pode ultrapassar 135
mg/m2. Se uma dose for omitida, o tratamento deve ser
retomado o mais rapidamente possível.

Esquema de Dose Modificada de 5 dias para paciente
ambulatorial

A decitabina pode ser administrada em uma posologia de 20
mg/m2 com infusão IV de 1 hora, diariamente por 5 dias
consecutivos (ou seja, um total de 5 doses por ciclo).

A quantidade total por curso é de 100 mg/m2.

Não haverá escalonamento de dose para a decitabina.

Os ciclos serão administrados a cada 4 semanas.

A dose total diária não deverá exceder 20 mg/m2 e a
dose total por ciclo de tratamento não deve exceder 100
mg/m2.

Em alguns casos, a resposta à decitabina é somente observada
após múltiplos cursos de tratamento. Portanto, para maximizar a
possibilidade de resposta ao tratamento, recomenda-se que os
pacientes sejam tratados por um mínimo de 4 ciclos. Entretanto, a
remissão completa ou parcial pode levar mais de 4 ciclos.

O tratamento pode ser continuado enquanto o paciente se
beneficiar, isto é, na ausência evidente de progressão da doença ou
de toxicidade intolerável.

Antes de cada dose de decitabina, o paciente poderá ser avaliado
em relação a possíveis toxicidades que possam ter ocorrido após as
doses anteriores e que são pelo menos possivelmente relacionadas,
na opinião do médico.

Todas as toxicidades estabelecidas previamente ou novas
toxicidades observadas a qualquer momento podem ser gerenciadas
conforme descrito a seguir.

Manejo da mielossupressão e complicações
associadas

A mielossupressão (inibição da medula óssea) e os eventos
adversos relacionados à mesma como trombocitopenia (diminuição do
número de plaquetas), anemia, neutropenia (diminuição do número de
neutrófilos) e neutropenia febril (diminuição do número de
neutrófilos com temperatura corporal  38,5ºC) são comuns tanto em
pacientes em tratamento como não tratados para síndrome
mielodisplásica e leucemia mieloide aguda.

Complicações da mielossupressão incluem infecções e
sangramentos.

O tratamento deve ser modificado em pacientes com
mielossupressão e complicações associadas, conforme descrito a
seguir.

Leucemia mieloide aguda

O tratamento deve ser atrasado a critério médico se o
paciente apresentar complicações associadas à mielossupressão, tais
como as descritas a seguir:

  • Neutropenia febril (temperatura gt; 38,5ºC e contagem
    absoluta de neutrófilos lt;1000/ mcL).
  • Infecção ativa de origem viral, bacteriana ou fúngica (isto é,
    exigindo anti-infecciosos intravenosos ou tratamento de suporte
    intensivo)
  • Sangramento (gastrintestinal, genito-urinária, pulmonar, com
    plaquetas lt;25.000/mcL ou qualquer hemorragia do sistema nervoso
    central).

O tratamento com Dacogen pode ser retomado assim que estas
condições apresentarem melhora ou se estabilizarem com tratamento
adequado (terapia anti-infecciosa, transfusões ou fatores de
crescimento). A redução da dose não é recomendada.

Síndrome mielodisplásica

Esquema posológico de 5 dias

A redução da dose não é recomendada nesta configuração
clínica para otimizar o benefício ao paciente. A dose deve ser
atrasada da seguinte forma:

Modificação da dose nos primeiros 3 ciclos

Durante os primeiros ciclos de tratamento, citopenias
(diminuição de células sanguíneas) moderadas a graves são comuns e
podem não representar progressão da SMD. As citopenias
pré-tratamento podem não melhorar até depois do ciclo 3.

Para os três primeiros ciclos, a fim de otimizar o benefício ao
paciente na presença de neutropenia moderada (contagem absoluta de
neutrófilos lt; 1000/mcL), devem ser feitas todas as tentativas
para manter o tratamento com dose completa e com intervalo padrão
entre os ciclos.

De forma similar, para otimizar o benefício para o paciente na
presença de contagem de plaquetas lt;25.000/mcL, devem ser feitas
todas as tentativas para manter o tratamento com dose completa, com
intervalo padrão entre os ciclos e administração concomitante de
transfusão de plaquetas no caso de sangramentos.

Modificação de dose após o Ciclo 3

A dose de decitabina pode ser atrasada nos casos em que qualquer
uma das seguintes toxicidades sejam consideradas ao menos
possivelmente relacionadas ao tratamento.

  • Complicações graves associadas à mielossupressão grave
    (infecções que não são resolvidas com tratamento anti-infeccioso
    adequado e sangramento não resolvido com tratamento adequado);
  • Mielossupressão prolongada, definida como medula hipocelular
    (celularidade de 5% ou menos) sem evidência de progressão da doença
    por 6 semanas ou mais após o início do ciclo de tratamento.

Se a recuperação da contagem absoluta de neutrófilos
gt;1.000/mcL e plaquetas gt;50.000/mcL ocorrer em mais de 8
semanas, o tratamento deve ser descontinuado e o paciente deve ser
avaliado quanto à progressão da doença (por aspirados de medula
óssea) dentro de 7 dias após o término das 8 semanas.

Para os pacientes que receberam tratamento por pelo menos 6
ciclos e que continuaram a obter benefícios da terapia, um atraso
prolongado além de 8 semanas pode ser permitido, na ausência de
progressão da doença, a critério do médico.

Esquema posológico de 3 dias

Modificação da dose nos primeiros 3 ciclos

Durante os primeiros ciclos de tratamento, citopenias
(diminuição de células sanguíneas) moderadas a graves são comuns e
podem não representar progressão da síndrome mielodisplásica.

As citopenias pré-tratamento podem não melhorar até após o Ciclo
3.

Para os três primeiros ciclos, a fim de otimizar o benefício ao
paciente na presença de contagem absoluta de neutrófilos
lt;1.000/mcL), devem ser feitas todas as tentativas para manter o
tratamento com a dose completa e no intervalo padrão entre os
ciclos.

De forma semelhante, para otimizar o benefício para o paciente
na presença de contagem de plaquetas lt;25.000/mcL, devem ser
feitas todas as tentativas para manter o tratamento com a dose
completa no intervalo padrão entre os ciclos e com a administração
concomitante de transfusão de plaquetas no caso de eventos
hemorrágicos.

Modificação da dose após o Ciclo 3

Se a recuperação da contagem absoluta de neutrófilos
gt;1.000/mcL e plaquetas gt;50.000/mcL de um ciclo de tratamento
anterior com Dacogen, com citopenia(s) (diminuição de células
sanguíneas) persistente(s) sendo considerada(s) relacionada(s) à
administração do medicamento, ocorrer em mais de 6 semanas, então,
o próximo ciclo de Dacogen deve ser atrasado e a dose reduzida pelo
algoritmo a seguir.

Toda redução da dose que ocorrer deve permanecer em efeito
durante o tratamento, não devendo haver re-escalonamento da
dose.

Recuperação exigindo mais de 6 semanas, mas menos de 8 semanas –
a administração de Dacogen deve ser atrasada por até 2 semanas e a
dose reduzida para 11 mg/m2 a cada 8 horas (33
mg/m2/dia, 99 mg/m2/ciclo) ao reiniciar o
tratamento.

Recuperação exigindo mais de 8 semanas, mas menos de 10 semanas
– a dose de Dacogen deve ser atrasada por até mais duas semanas e
reduzida para 11 mg/m2 a cada 8 horas (ou seja, 33
mg/m2/dia, 99 mg/m2/ciclo) ao reiniciar o
tratamento e mantida nos ciclos subsequentes, conforme clinicamente
indicado.
Recuperação exigindo mais de 10 semanas – o tratamento deve ser
descontinuado e os pacientes devem ser avaliados quanto à
progressão da doença (por aspiração da medula óssea) dentro de 7
dias após o término das 10 semanas.

Entretanto, para pacientes que foram tratados por pelo menos 6
ciclos e que continuam a se beneficiar do tratamento, um atraso
prolongado além das 10 semanas pode ser permitido, na ausência de
progressão, a critério do médico responsável pelo tratamento.

Populações especiais

Pacientes pediátricos

A segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram
estabelecidas.

Insuficiência hepática 

Não foram conduzidos estudos em pacientes com insuficiência
renal. No entanto, os dados de estudos clínicos que incluíram
pacientes com insuficiência leve a moderada não indicaram
necessidade de ajustar a dose. Pacientes com insuficiência renal
grave foram excluídos destes estudos.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar
Dacogen?

Se uma dose for omitida, o tratamento deve ser retomado o mais
rapidamente possível.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Dacogen

Mielossupressão

No tratamento com Dacogen pode ocorrer exacerbação da
mielossupressão (inibição da medula óssea) e complicações da
mielossupressão, incluindo infecções e sangramento, que geralmente
ocorrem em pacientes que possuem Síndrome Mielodisplásica ou
Leucemia Mieloide Aguda. A mielossupressão causada
pelo Dacogem é reversível.

Hemograma completo e contagem de plaquetas devem ser realizados
regularmente quando indicados clinicamente, e antes de cada ciclo
de tratamento. Na presença de mielossupressão ou de suas
complicações, seu médico poderá interromper o tratamento com
Dacogen, reduzir a dose ou tomar medidas de suporte, como
recomendado na posologia.

Insuficiência hepática

O uso de Dacogen em pacientes com insuficiência hepática não foi
estabelecido. Deve-se ter cuidado ao administrar Dacogen a
pacientes com insuficiência hepática e os pacientes devem ser
monitorados cuidadosamente.

Insuficiência renal

O uso de Dacogen em pacientes com insuficiência renal grave
não foi estudado. Recomenda-se cautela na administração de
Dacogen em pacientes com insuficiência renal grave e estes
pacientes devem ser monitorados cuidadosamente.

Doença cardíaca

A segurança e eficácia de Dacogen não foram estabelecidas para
pacientes com história de insuficiência cardíaca congestiva grave
ou doença cardíaca clinicamente instável.

Se qualquer um dos casos anteriores se aplicarem a você ou se
você não tem certeza disso, converse com seu médico antes de usar
Dacogen.

Dacogen e vacinação

Qualquer agente terapêutico para tratamento do câncer que cause
depressão da medula óssea pode impactar na resposta da vacinação.
Como existe risco de interação, a aplicação de vacinas bacterianas
atenuadas deve ocorrer após 2 semanas ou mais para minimizar tal
risco.

Portanto, converse com seu médico antes de tomar qualquer
vacina.

Uso em Homens

Os homens devem ser aconselhados a não conceber enquanto
estiverem recebendo Dacogen e nos 3 meses seguintes ao término
do tratamento. Devido à possibilidade de infertilidade como
consequência do tratamento com Dacogen, converse com seu médico
sobre a possibilidade de conservação de seu esperma antes de
iniciar o tratamento.

Pacientes idosos

Em um estudo realizado com Dacogen, não foram observadas
diferenças em segurança ou eficácia entre os pacientes idosos e
pacientes mais jovens. Outros relatos de estudos clínicos também
não identificaram diferenças de resposta entre pacientes mais
idosos e mais jovens, mas uma maior sensibilidade em alguns
indivíduos mais idosos não pode ser descartada.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar
máquinas

Você pode apresentar reações adversas durante o tratamento com
Dacogen, tais como anemia, fadiga e tontura. Portanto, recomenda-se
cautela se você for dirigir veículos ou operar máquinas.

Gravidez e Amamentação

Gravidez

Você não deve receber Dacogen se estiver grávida, a menos que
estritamente necessário, pois o tratamento pode prejudicar o bebê.
Você deve usar um método anticoncepcional eficaz durante o
tratamento com Dacogen. O período de tempo seguro para engravidar
após o tratamento com Dacogen não é conhecido.

Se este medicamento for utilizado durante a gravidez ou se você
engravidar durante o tratamento, seu médico deverá informá-la sobre
o potencial dano ao feto.

Antes de iniciar o tratamento com Dacogen, converse com seu
médico sobre a conservação (congelamento) de oócitos caso você
esteja planejando engravidar no futuro.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas
sem orientação médica.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de
gravidez.

Amamentação

Não é conhecido se a decitabina ou seus metabólitos são
excretados no leite materno.

Dacogen é contraindicado durante a lactação. Portanto, se o
tratamento com Dacogen for necessário, a amamentação deve ser
descontinuada.

Interações Medicamentosas

Converse com seu médico se você estiver usando ou usou
recentemente qualquer outro medicamento. Isto inclui aqueles
medicamentos adquiridos sem prescrição médica e fitoterápicos.
Dacogen pode afetar a maneira como alguns medicamentos agem e
também, alguns medicamentos podem afetar o modo de ação de
Dacogen.

Este medicamento não é indicado para
crianças.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Reações Adversas do Dacogen

As reações adversas relatadas durante os estudos clínicos com
Dacogen estão listadas a seguir por categoria de frequência.

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes
que utilizam este medicamento)

Pneumonia, outras infecções (todas as infecções virais,
bacterianas, fúngicas, incluindo fatais), neutropenia febril
(diminuição do número de leucócitos e temperatura 38,5°C),
neutropenia (diminuição do número de neutrófilos), trombocitopenia
(diminuição da contagem de plaquetas), anemia, leucopenia
(diminuição do número de leucócitos), dor de cabeça, epistaxe
(sangramento nasal), diarreia, vômito, estomatite, náusea, pirexia
(febre).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Choque séptico, sepse, sinusite, pancitopenia (diminuição de
todas as células sanguíneas), hipersensibilidade (alergia),
incluindo reação anafilática.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Dermatose neutrofílica febril aguda (síndrome de
Sweet).

Experiência pós-comercialização

Não foram identificadas reações adversas adicionais durante a
análise do banco de dados de segurança pós-comercialização.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova
indicação no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e
segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente,
podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos.
Nesse caso, informe seu médico.

Composição do Dacogen

Cada frasco-ampola de pó liofilizado contém

50 mg de decitabina.

Excipientes:

fosfato de potássio monobásico, hidróxido de sódio, ácido
clorídrico (se necessário para ajuste de pH).

Após reconstituição asséptica com 10 mL de água estéril para
injetáveis, cada mL do concentrado da solução contém 5 mg de
decitabina.

Superdosagem do Dacogen

Não há experiência direta de superdose em humanos. Não há
antídoto específico para tratamento de doses excessivas do
medicamento.

Entretanto, dados de ensaios clínicos iniciais e publicados na
literatura com doses 20 vezes maiores do que as atuais doses
terapêuticas relataram aumento da mielossupressão (inibição da
medula óssea), incluindo neutropenia (diminuição na contagem de
neutrófilos) e trombocitopenia (diminuição na contagem de
plaquetas) prolongadas.

A toxicidade provavelmente irá se manifestar como exacerbações
de reações adversas, principalmente mielossupressão. O tratamento
da superdose deve ser de suporte.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais
orientações.

Interação Medicamentosa do Dacogen

Nenhum estudo clínico formal sobre interações medicamentosas com
Decitabina (substância ativa) foi conduzido.

Existe potencial para interação medicamentosa com outros agentes
que também são ativados por fosforilação sequencial (via atividades
da fosfoquinase intracelular) e/ou metabolizados por enzimas
envolvidas na inativação da Decitabina (substância ativa) (por
exemplo, citidina desaminase). Portanto, recomenda-se cautela se
estes medicamentos forem combinados com Decitabina (substância
ativa).

Efeitos de medicamentos coadministrados sobre a
Decitabina (substância ativa)

Interações medicamentosas metabólicas mediadas por CYP450 não
são esperadas já que o metabolismo da Decitabina (substância
ativa) não é mediado por este sistema, mas por desaminação
oxidativa. O deslocamento da Decitabina (substância ativa) de
sua ligação às proteínas plasmáticas por medicamentos
coadministrados é improvável, tendo em vista ser mínima
a ligação da Decitabina (substância ativa) às proteínas
plasmáticas (lt;1%).

Dados in vitro indicam que a Decitabina (substância
ativa) é um substrato de glicoproteína-P (P-gp) fraco e, portanto,
não propensa a interagir com inibidores de P-gp.

Efeitos da Decitabina (substância ativa) sobre
medicamentos coadministrados

Tendo em vista a sua baixa ligação às proteínas plasmáticas
in vitro (lt;1%), é improvável que a Decitabina
(substância ativa) desloque fármacos coadministrados de suas
ligações às proteínas plasmáticas. Estudos in vitro
demonstraram que a Decitabina (substância ativa) não inibe nem
induz as enzimas CYP450 em mais do que 20 vezes a concentração
plasmática máxima (Cmáx) terapêutica
observada. Assim, as interações medicamentosas metabólicas
mediadas por CYP não são esperadas e é improvável que ocorra
interação com agentes metabolizados por estas vias. A Decitabina
(substância ativa) se mostrou um inibidor fraco do transporte
mediado por P-gp in vitro e, portanto, não se supõe que
afete o transporte mediado por P-gp de fármacos
coadministrados.

Ação da Substância Dacogen

Resultados de eficácia

Estudos Clínicos em Síndromes
Mielodisplásicas

Estudo de Fase 2 (DACO-020): Esquema posológico de 5
dias

Um estudo multicêntrico, aberto, de braço único (DACO-020) foi
conduzido para avaliar a eficácia de Decitabina (substância ativa)
em pacientes com SMD com qualquer subtipo FAB. Neste estudo, 99
pacientes com escore prognóstico IPSS Intermediário-1,
Intermediário-2 ou de alto risco receberam Decitabina (substância
ativa) no regime de 5 dias, na dose de 20 mg/m2
diariamente por infusão intravenosa em 1 hora nos Dias 1 ao 5 a
cada 4 semanas (1 ciclo). Os resultados foram consistentes com
os resultados do estudo de Fase 3 e resumidos na Tabela 1.

Tabela 1: Eficácia de Decitabina (substância ativa) no
estudo de Fase 2 DACO-020

Parâmetro

Decitabina (substância
ativa) (n=99)

Taxa de Resposta Global (RC+mRC+RP)

33 (33%)

Remissão Completa (RC)

17 (17%)

Remissão Completa Medular (mRC)

16 (16%)

Taxa de Melhora Global (RC+mRC+RP+MH)

51 (52%)

RC = remissão completa.
mRC = remissão completa medular.
RP = remissão parcial.
MH = melhora hematológica.

Fonte: DACO-020 CSR.

Estudo de Fase 3 (D-0007): Esquema posológico de 3
dias

Um estudo multicêntrico, aberto, randomizado, controlado
(D-0007) avaliou Decitabina (substância ativa) em 170
indivíduos com SMD atendendo os critérios de classificação FAB
e IPSS de alto risco, Intermediário-2 e
Intermediário-1. Decitabina (substância ativa) foi
administrado no esquema de 3 dias, na dose de 15 mg/m2,
por infusão intravenosa contínua durante 3 horas, repetida a cada 8
horas por 3 dias consecutivos a cada ciclo de 6 semanas.

No estudo clínico de Fase 3, remissões completas (RC) e parciais
(RP) foram observadas em todos os subgrupos do Sistema de Escore
Prognóstico Internacional (IPSS). Entretanto, um efeito benéfico
superior foi ainda mais evidente nos subgrupos de pacientes
classificados como Intermediário-2 (Int-2) e Alto Risco, veja
Tabela 2.

Tabela 2: Eficácia por Subgrupo IPSS no estudo
D-0007

LMA = Leucemia Mieloide Aguda.
RC = remissão completa.
IPSS = Sistema de Escore Prognóstico Internacional.
Int-2 = Intermediário-2.
RP = Remissão parcial.

Estudos Clínicos em Leucemia Mieloide Aguda

O uso de Decitabina (substância ativa) foi avaliado em um estudo
Fase 3, multicêntrico, randomizado, aberto (DACO-016) em pacientes
com LMA “de novo” ou secundária recém-diagnosticada, de acordo com
a classificação da OMS.

Decitabina (substância ativa) (n=242) foi comparado à escolha do
tratamento (n=243), que consistiu na escolha do paciente, com o
aconselhamento do médico, de apenas cuidado de suporte (n=28,
11,5%) ou 20 mg/m2 de citarabina por via subcutânea uma
vez ao dia por 10 dias consecutivos, repetida a cada 4 semanas
(n=215, 88,5%). Decitabina (substância ativa) foi administrado
como infusão intravenosa de uma hora, na dose de 20
mg/m2 uma vez ao dia, durante 5 dias consecutivos,
repetida a cada quatro semanas. A idade mediana para a população
avaliada por intenção de tratamento (ITT) foi de 73 anos
(variação de 64 a a 91 anos). Trinta e seis por cento dos
pacientes tinham citogenética de risco desfavorável na linha de
base. O restante dos pacientes tinha citogenética de risco
intermediário. O desfecho primário do estudo foi sobrevida global.
O desfecho secundário foia taxa de remissão completa, a qual foi
avaliada por um especialista independente. A sobrevida livre de
progressão e a sobrevida livre de evento eram desfechos
terciários.

A sobrevida global mediana na população avaliada por ITT foi de
7,7 meses em pacientes tratados com Decitabina (substância ativa)
comparada a 5,0 meses para os pacientes no braço “escolha do
tratamento” [Razão de Risco “Hazard Ratio” (HR) 0,85; IC 95%:
0,69, 1,04; p=0,1079]. A diferença não alcançou significância
estatística; no entanto, houve uma tendência para aumento da
sobrevida com redução de 15% no risco de morte para pacientes no
braço de Decitabina (substância ativa) (Figura 1). Quando censurada
para terapia subsequente com potencial para modificar a doença
(isto é, quimioterapia de indução ou agente hipometilante), a
análise da sobrevida global mostrou redução de 20% no risco de
morte para os pacientes no braço de Decitabina (substância ativa)
(HR = 0,80; IC 95%: 0,64, 0,99; p = 0,0437).

Figura 1: Sobrevida global (População Avaliada por
Intenção de Tratamento)

Em uma análise com dados adicionais maduros de um ano de
sobrevida, o efeito de Decitabina (substância ativa) na
sobrevida global demonstrou melhora clinicamente significativa
comparada ao braço “escolha do tratamento” (7,7 meses versus 5,0
meses, respectivamente, HR= 0,82; IC 95%: 0,68, 0,99; valor-p
nominal = 0,0373; Figura 2).

Figura 2: Análise dos Dados Maduros de Sobrevida Global
(População Avaliada por Intenção de Tratamento)

Com base na análise inicial da população avaliada por ITT, foi
alcançada diferença estatisticamente significativa na taxa de
remissão completa (RC+RCp) a favor dos pacientes no braço de
Decitabina (substância ativa), 17,8% (43/242), comparada ao braço
“escolha do tratamento”, 7,8% (19/243); 9,9% de diferença do
tratamento (IC 95%: 4,07; 15,83), p=0,0011. O tempo mediano
para a melhor resposta e a duração mediana da melhor resposta em
pacientes que obtiveram remissão completa ou remissão completa com
recuperação incompleta de plaquetas (RCp) foram 4,3 meses e 8,3
meses, respectivamente. A sobrevida livre de progressão foi
significantemente mais longa para os pacientes no braço de
Decitabina (substância ativa), 3,7 meses (IC 95%: 2,7; 4,6),
comparada aos pacientes no braço “escolha do tratamento”, 2,1 meses
(IC 95%: 1,9; 3,1); HR= 0,75; IC 95%: 0,62; 0,91; p = 0,0031. Estes
resultados, assim como outros desfechos, são mostrados na Tabela
3.

Tabela 3: Outros Desfechos de Eficácia para o Estudo
DACO-016 (População Avaliada por ITT)

RC = remissão completa.
RCp = remissão completa com recuperação incompleta de
plaquetas.
SLE = sobrevida livre de evento.
SLP = sobrevida livre de progressão.
OR = razão de chances (“odds ratio”).
HR = razão de risco.
— = não avaliável.
aInformado como mediana de meses.
bIntervalos de confiança de 95%.

A sobrevida global e as taxas de remissão completa nos subgrupos
pré-especificados relacionados com a doença (isto é, risco
citogenético, escore do “Eastern Cooperative Oncology
Group
” [ECOG], idade, tipo de LMA e contagem basal de blastos
da medula óssea) foram consistentes com os resultados para a
população global do estudo.

O uso de Decitabina (substância ativa) como terapia inicial
também foi avaliado em um estudo de Fase 2 aberto, de braço único
(DACO-017) em 55 pacientes com idade gt;60 anos com LMA de acordo
com a classificação da OMS. O desfecho primário era a taxa de
remissão completa avaliada por revisão de especialista
independente. O desfecho secundário do estudo era a sobrevida
global. Decitabina (substância ativa) foi administrado por infusão
intravenosa de uma hora, na dose de 20 mg/m2 uma
vez ao dia, por cinco dias consecutivos, repetida a cada quatro
semanas. Na análise por intenção de tratamento foi
observada taxa de RC de 23,6% (IC 95%: 13,2% a 37%) em 13/55
pacientes tratados com Decitabina (substância ativa). O tempo
mediano para a RC foi de 4,1 meses e a duração mediana da RC foi de
18,2 meses. A mediana da sobrevida global na população
avaliada por intenção de tratamento foi de 7,6 meses (IC 95%:
5,7, 11,5).

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

A Decitabina (substância ativa) (5-aza-2’-desoxicitidina) é um
análogo do nucleosídeo citosina que inibe seletivamente
as metiltransferases do DNA em doses baixas, resultando em
hipometilação do gene promotor que pode levar à reativação de genes
supressores de tumor, indução de diferenciação celular ou
senescência celular, seguida de morte programada da
célula.

Em SMD, o tempo mediano para início de uma reposta clínica
[Remissão Completa (RC) ou Remissão Parcial (RP) ou melhora
hematológica] observado durante estudos clínicos foi cerca de 1,2 a
1,7 meses. O tempo mediano para alcançar a melhor resposta (RC
ou RP) observado durante estudos clínicos foi mais longo, de 3,1
a 5,3 meses.

Em LMA, o tempo mediano para início da resposta clínica
[remissão completa (RC), RC com recuperação incompleta da contagem
sanguínea (RCi) ou remissão parcial (RP)] observado durante o
estudo clínico Fase 3 foi de 3,7 meses. O tempo mediano para
alcançar a melhor resposta [RC ou RC com recuperação incompleta
de plaquetas (RCp)] foi de 4,3 meses, conforme observado no
mesmo estudo clínico.

Propriedades farmacocinéticas

Os parâmetros farmacocinéticos da Decitabina (substância ativa)
na população foram obtidos a partir de 3 estudos clínicos [DACO-017
(n=11), DACO-020 (n=11) e DACO-016 (n=23)], utilizando os esquemas
posológicos de 5 dias (20 mg/m2 x 1 hora x 5 dias a
cada 4 semanas) e um estudo, DACO-018 (n=12), utilizando o esquema
posológico de 3 dias (15 mg/m2 x 3 horas a cada 8
horas x 3 dias a cada 6 semanas) em pacientes com SMD ou LMA. No
esquema posológico de 5 dias a farmacocinética da Decitabina
(substância ativa) foi avaliada no quinto dia do primeiro ciclo de
tratamento. A dose total por ciclo foi de 100 mg/m2. No
esquema posológico de 3 dias, a farmacocinética da Decitabina
(substância ativa) foi avaliada após a primeira dose de cada
dia de administração, no primeiro ciclo de tratamento. A dose
total por ciclo foi de 135 mg/m2.

Distribuição

A farmacocinética da Decitabina (substância ativa) após a
administração por infusão intravenosa de 1 hora (esquema posológico
de 5 dias) ou 3 horas (esquema posológico de 3 dias) foi
descrita por um modelo linear de dois compartimentos, caracterizado
por eliminação rápida do medicamento do compartimento central e por
distribuição relativamente lenta do compartimento periférico.
Para um paciente típico (70 kg de peso/1,73 m2 de área
de superfície corpórea) os parâmetros farmacocinéticos da
Decitabina (substância ativa) estão listados na Tabela 4.

AUC= área sob a curva da concentração plasmática-tempo.
CL= depuração corporal total.
Cmáx= concentração máxima observada.
t1/2= meia-vida de
eliminação.
Vdss= volume de distribuição médio no estado de equilíbrio.

A Decitabina (substância ativa) exibe farmacocinética linear e
após infusão intravenosa, as concentrações no estado de
equilíbrio são atingidas dentro de 0,5 horas. Com base na
simulação do modelo, os parâmetros farmacocinéticos
foram independentes do tempo (ou seja, não alteraram de ciclo
para ciclo) e nenhum acúmulo foi observado com este esquema
posológico. A ligação da Decitabina (substância ativa) às proteínas
plasmáticas é insignificante (lt;1%). O volume de distribuição
médio da Decitabina (substância ativa) no estado de equilíbrio
(Vdss) em pacientes com câncer é elevado, indicando
distribuição do medicamento em tecidos periféricos. Não há
evidências de uma correlação com fatores como idade, depuração da
creatinina, bilirrubina total ou doença.

Metabolismo

Intracelularmente a Decitabina (substância ativa) é ativada por
fosforilação sequencial ao trifosfato correspondente através de
atividade de fosfoquinase, que é então incorporado pela DNA
polimerase. Considerando os dados de metabolismo in
vitro
, os resultados do estudo de balanço de massa em humanos
indicaram que o sistema do citocromo P450 não está envolvido
no metabolismo da Decitabina (substância ativa). A via metabólica
primária provavelmente é por desaminação através da citidina
desaminase no fígado, rins, epitélio intestinal e sangue. Os
resultados do estudo de balanço de massa em humanos
demonstraram que a Decitabina (substância ativa) inalterada no
plasma representou aproximadamente 2,4% da radioatividade total no
plasma. A maioria dos metabólitos circulantes aparentemente não
possui atividade farmacológica.

A presença desses metabólitos na urina, a elevada depuração
corporal total e a baixa excreção urinária do fármaco inalterado
pela urina (~4% da dose) indicam que a Decitabina (substância
ativa) é consideravelmente metabolizada in vivo. Além
disso, os dados in vitro demonstram que a Decitabina
(substância ativa) é um substrato fraco da P-gp.

Eliminação

A depuração plasmática média após a administração intravenosa em
pacientes com câncer foi de gt;200 L/h e a variabilidade
interpacientes foi moderada (coeficiente de variação de
aproximadamente 50%). A excreção do fármaco inalterado parece ter
um papel menor na eliminação da Decitabina (substância ativa).

Os resultados do estudo de balanço de massa com
14C-Decitabina (substância ativa) radioativa em
pacientes com câncer demonstraram que 90% da dose de Decitabina
(substância ativa) administrada é excretada na urina (4% do
medicamento inalterado).

Informações adicionais em populações
especiais

Os efeitos da insuficiência renal ou hepática, sexo, idade ou
etnia nos parâmetros farmacocinéticos da Decitabina (substância
ativa) não foram formalmente estudados. As informações de
parâmetros farmacocinéticos em populações especiais foram derivadas
de quatro estudos clínicos mencionados anteriormente.

Idosos

A análise farmacocinética da população demonstrou que os
parâmetros farmacocinéticos da Decitabina (substância ativa) não
são dependentes da idade (faixa estudada de 40 a 87 anos;
mediana de 70 anos).

Sexo

A análise farmacocinética da Decitabina (substância ativa) na
população não demonstrou qualquer diferença clínica relevante entre
mulheres e homens.

Etnia

A população mais estudada foi a caucasiana. Entretanto, a
análise dos parâmetros farmacocinéticos da Decitabina (substância
ativa) na população indicou que a etnia aparentemente não
afeta a exposição à Decitabina (substância ativa).

Insuficiência hepática

A farmacocinética da Decitabina (substância ativa) em pacientes
com insuficiência hepática não foi formalmente estudada.
Os resultados do estudo de balanço de massa em humanos e
experimentos in vitro mencionados anteriormente indicaram
que as enzimas CYP aparentemente não estão envolvidas no
metabolismo da Decitabina (substância ativa). Além disso, os
dados limitados da análise da farmacocinética da população
indicaram que não há relação significativa dos parâmetros
farmacocinéticos com a concentração total de bilirrubina, apesar da
ampla faixa dos níveis totais de bilirrubina. Portanto, não é
esperado que a exposição à Decitabina (substância ativa) seja
afetada em pacientes com comprometimento da função hepática.

Insuficiência renal

A farmacocinética da Decitabina (substância ativa) em pacientes
com insuficiência renal não foi formalmente estudada. A análise
da farmacocinética da população sobre os dados limitados da
Decitabina (substância ativa) indicaram que não há relação
significativa dos parâmetros farmacocinéticos com a depuração da
creatinina normalizada, um indicador da função
renal. Portanto, não é esperado que a exposição à Decitabina
(substância ativa) seja afetada em pacientes com comprometimento da
função renal.

Cuidados de Armazenamento do Dacogen

O Dacogen deve ser conservado na geladeira (entre 2ºC e
8ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. O
medicamento deve ser guardado em sua embalagem
original.

Após reconstituição: quando não usada dentro de 15 minutos após
a reconstituição, a solução deve ser preparada usando fluidos de
infusão frios (temperatura de 2°C a 8°C) e armazenada em geladeira
(temperatura entre 2°C e 8°C) por no máximo 4 horas até a
administração.

Após preparo, manter em temperatura entre 2ºC e 8ºC por até 4
horas.

Aspecto físico

Dacogen é um pó liofilizado estéril de cor branca à quase
branca. A solução reconstituída é clara a quase incolor, livre de
partículas estranhas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Dacogen

MS – 1.1236.3390

Farm.Resp.:

Marcos R. Pereira – CRF – SP nº 12.304

Registrado por:

Janssen-Cilag Farmacêutica LDTA.
Avenida Presidente Juscelino Kubitschek, 2041, São Paulo – SP
CNPJ 51.780.468/0001-87

Fabricado por:

Pharmachemie B.V.
Holanda do Norte – Haarlem – Países Baixos (Holanda)

Embalado (emb. secundária) por:

Janssen Pharmaceutica N.V.
Beerse – Bélgica

Importado por:

Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda.
Rodovia Presidente Dutra, km 154
São José dos Campos – SP
CNPJ 51.780.468/0002-68

OU

Importado e Embalado (emb. secundária) por:

Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda.
Rodovia Presidente Dutra, km 154
São José dos Campos – SP
CNPJ 51.780.468/0002-68

Venda sob prescrição médica.

Dacogen, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.

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