Cotellic

Como o Cotellic funciona?

Cotellic inibe a ação de algumas enzimas no tumor,
diminuindo a multiplicação e o tempo de vida de suas células, além
de reduzir a formação de vasos sanguíneos que alimentam o tumor e
permitem a migração de células do tumor para o restante do corpo. A
combinação de Cotellic e vemurafenibe possui ação mais potente
que vemurafenibe apenas.

O tempo mediano observado para resposta ao tratamento com
Cotellic em combinação com vemurafenibe foi de 1,38 mês (variação
de 1,2 a 6,2).

Contraindicação do Cotellic

Cotellic não deve ser utilizado se você tiver alergia
conhecida a cobimetinibe ou às substâncias usadas na fabricação do
comprimido revestido.

Como usar o Cotellic

Cotellic pode ser ingerido com ou sem alimentos e os
comprimidos devem ser engolidos inteiros, com água.

O tratamento com Cotellic deverá ser orientado somente por
um profissional da saúde com experiência no tratamento de pacientes
com câncer.

Pacientes tratados com Cotellic em combinação com
vemurafenibe precisam ter seu estado tumoral de melanoma positivo
para mutação BRAF V600 confirmado por teste validado.

Consulte também as informações descritas na bula de
vemurafenibe, que é usado em combinação com Cotellic.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

Posologia do Cotellic

A dose recomendada de Cotellic é de 60 mg (três comprimidos
de 20 mg), uma vez ao dia.

Cotellic é administrado em ciclos de 28 dias. Cada dose de
Cotellic é constituída por três comprimidos de 20 mg
(totalizando 60 mg) e deve ser administrada uma vez ao dia durante
21 dias consecutivos (dias 1 a 21 – período de tratamento),
seguidos por uma pausa de sete dias no tratamento com
Cotellic (dias 22 a 28 – pausa do tratamento).

Duração de tratamento

O tratamento com Cotellic deve continuar até que o paciente
não obtenha mais benefícios ou até o surgimento de efeitos
colaterais insuportáveis.

Vômitos

Em caso de vômitos depois da administração de Cotellic, o
paciente não deve tomar uma dose adicional de Cotellic naquele
dia, e o tratamento deve ser mantido como prescrito no dia
seguinte.

As doses de Cotellic podem ser modificadas pelo médico, que
considerará a segurança do paciente e sua tolerância ao
tratamento.

Não é necessário ajuste de dose para pacientes com 65 anos de
idade ou mais e para pacientes com insuficiência renal leve a
moderada.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o
Cotellic?

Se uma dose for perdida, pode ser administrada até 12 horas
antes da dose seguinte, para manter o esquema de dose de uma vez ao
dia.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Cotellic

Consulte também as informações descritas na bula de
vemurafenibe, que é usado em combinação com Cotellic.

Pacientes devem ter resultado positivo em teste validado para a
mutação BRAF V600 antes de iniciar o tratamento com
Cotellic em combinação com vemurafenibe.

Há dados limitados em pacientes que utilizavam Cotellic em
combinação com vemurafenibe que progrediram após tratamento
anterior com inibidor BRAF. Como a eficácia da combinação será
menor nesses pacientes, é necessário cautela quando
Cotellic for administrado nessa população, considerando o
risco-benefício do tratamento e doença.

Não foram avaliadas a eficácia e a segurança de Cotellic em
combinação com vemurafenibe em pacientes com melanoma positivo para
mutações BRAF V600 que apresentam metástase cerebral.

Hemorragia, incluindo grandes hemorragias definidas como
sangramento sintomático em uma área ou órgão crítico, pode ocorrer
com Cotellic.

Deve ser utilizado com cautela caso você apresente fatores de
risco adicionais para hemorragia, como metástases cerebrais e o uso
de medicações que aumentam o risco de hemorragia (por exemplo:
heparina, clopidogrel e ácido acetilsalicílico). Informe seu médico
caso apresente fatores de risco adicionais para hemorragia ou faça
uso de algum desses medicamentos.

Retinopatia serosa (acúmulo de líquido entre as camadas da
retina ou descolamento de retina) foi observada no início do
tratamento. A maioria dos efeitos colaterais foi reportada como
coriorretinopatia (alteração de retina) ou descolamento de retina e
foi resolvida ou melhorada, até ficar sem sintomas, depois da
interrupção da medicação ou redução da dose. Se você apresentar
alterações visuais que não tinha antes ou piora de alterações que
já tinha, recomenda-se avaliação oftalmológica. A retinopatia
serosa pode ser tratada a partir da interrupção do tratamento,
redução da dose ou descontinuação do tratamento, conforme avaliação
de seu médico.

Redução na fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) –
coração passa a bombear menor quantidade de sangue para o corpo –
foi relatada por pacientes em tratamento com Cotellic. Por isso, é
necessário monitoramento da FEVE antes do início do tratamento,
após o primeiro mês e, pelo menos, a cada três meses ou conforme
orientação médica. A redução da FEVE pode ser tratada a partir da
interrupção do tratamento, redução da dose ou descontinuação do
tratamento, conforme avaliação de seu médico.

Podem ocorrer anormalidades em testes do fígado quando
Cotellic é usado em combinação com vemurafenibe e quando
vemurafenibe é administrado sozinho. Seu médico deverá monitorar os
valores alterados de teste do fígado através de testes de
laboratório para função hepática antes de iniciar o tratamento em
combinação e mensalmente durante o tratamento ou mais
frequentemente, se clinicamente indicado.

Rabdomiólise (lesão no tecido muscular) tem sido relatada em
pacientes recebendo Cotellic. Uma redução de dose ou descontinuação
do tratamento pode ser necessária caso você venha a apresentar
rabdomiólise, conforme avaliação do seu médico.

Elevações de creatina fosfoquinase (CPK) também ocorreram em
pacientes que receberam Cotellic com Zelboraf em ensaios
clínicos. Seu médico pode solicitar exames para medir os níveis de
CPK e creatinina no sangue antes e durante o tratamento, e pode ser
necessária uma redução de dose ou interrupção do tratamento caso
você apresente essas alterações laboratoriais, conforme avaliação
do seu médico.

Não há dados sobre abuso ou dependência de Cotellic.

Até o momento, não há informações de que Cotellic (cobimetinibe)
possa causar doping. Em caso de dúvida, consulte o seu
médico.

Gênero

Não há diferença na exposição de Cotellic entre homens e
mulheres.

Insuficiência renal

Não se recomenda o ajuste da dose em pacientes com insuficiência
renal leve ou moderada. A segurança e a eficácia de Cotellic não
foram estabelecidas em pacientes com insuficiência renal grave.

Insuficiência hepática

A segurança e a eficácia de Cotellic em pacientes com
insuficiência hepática não foram estudadas.

Interações entre medicamentos

A administração concomitante de Cotellic com forte inibidor
da enzima CYP3A4 (por exemplo: itraconazol, cetoconazol,
claritromicina, atazanavir, nefazodona, saquinavir, telitromicina,
ritonavir, indinavir, nelfinavir e voriconazol) ou indutor da
CYP3A4 (por exemplo: fenitoína, carbamazepina, rifampicina,
rifabutina, rifapentina e fenobarbital) pode alterar as
concentrações de Cotellic. Portanto, a administração concomitante
de indutores e inibidores potentes da CYP3A não é recomendada.
Deve-se ter cuidado quando cobimetinibe for coadministrado com
indutores e inibidores moderados de CYP3A.

Cotellic pode ser coadministrado com medicações que sejam
substratos de CYP3A (por exemplo: midazolam, medicamento utilizado
para induzir o sono) e CYP2D6 (por exemplo: dextrometorfano,
medicamento utilizado para combater a tosse).

Cotellic pode ser usado juntamente com antiácidos sem que
sua ação seja alterada.

Não há evidência de nenhuma interação significativa entre
Cotellic e vemurafenibe em pacientes com melanoma que não pode ser
retirado ou que apresenta metástases.Interações entre
medicamentos

A administração concomitante de Cotellic com forte inibidor
da enzima CYP3A4 (por exemplo: itraconazol, cetoconazol,
claritromicina, atazanavir, nefazodona, saquinavir, telitromicina,
ritonavir, indinavir, nelfinavir e voriconazol) ou indutor da
CYP3A4 (por exemplo: fenitoína, carbamazepina, rifampicina,
rifabutina, rifapentina e fenobarbital) pode alterar as
concentrações de Cotellic.

Portanto, a administração concomitante de indutores e inibidores
potentes da CYP3A não é recomendada. Deve-se ter cuidado quando
cobimetinibe for coadministrado com indutores e inibidores
moderados de CYP3A.

Cotellic pode ser coadministrado com medicações que sejam
substratos de CYP3A (por exemplo: midazolam, medicamento utilizado
para induzir o sono) e CYP2D6 (por exemplo: dextrometorfano,
medicamento utilizado para combater a tosse).

Cotellic pode ser usado juntamente com antiácidos sem que
sua ação seja alterada.

Não há evidência de nenhuma interação significativa entre
Cotellic e vemurafenibe em pacientes com melanoma que não pode
ser retirado ou que apresenta metástases.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Informações ao paciente

Solicitamos a gentileza de ler cuidadosamente as informações
contidas na bula. Caso não esteja seguro a respeito de determinado
item, por favor, informe ao seu médico.

Reações Adversas do Cotellic

Os efeitos colaterais descritos a seguir foram identificados em
incidência ≥ 5% (todos os graus) ou em incidência ≥ 2% (graus mais
graves) dos pacientes em estudos clínicos com
Cotellic utilizado em combinação com vemurafenibe.

As seguintes categorias de frequência foram
usadas:

• Muito comum (gt; 10%);
• Comum (gt; 1% a ≤ 10%);
• Incomum (gt; 0,1% a ≤ 1%); 
• Rara (gt; 0,01% a ≤ 0,1%) e muito rara (≤ 0,01%).

Distúrbios do sangue e sistema linfático

Reação muito comum:

Anemia.

Distúrbios oculares

Reação muito comum:

Coriorretinopatia (alteração de retina).

Reações comuns:

Descolamento de retina, visão turva.

Distúrbios gastrintestinais

Reações muito comuns:

Diarreia, náuseas e vômitos.

Distúrbios gerais e condições de
administração

Reação muito comum:

Febre.

Reação comum:

Calafrios.

Investigações

Reação comum:

Redução da fração de ejeção (coração passa a bombear menor
quantidade de sangue para o corpo).

Distúrbios do metabolismo e nutrição

Reações comuns:

Desidratação e hiponatremia (redução de sódio).

Neoplasias benignas, malignas e não
especificadas

Reação comum:

Carcinoma basocelular (câncer de pele).

Distúrbios de pele e do tecido
subcutâneo

Reação muito comum:

Fotossensibilidade (quando aparecem reações na pele ao se expor
à luz), erupção maculopapular (erupção com manchas e calombos),
dermatite acneiforme (inflamação da pele do tipo acne).

Distúrbios vasculares

Reação muito comum:

Hipertensão (pressão alta).

Os efeitos colaterais a seguir foram reportados com menos de 5%
de incidência no estudo clínico de Cotellic utilizado em
combinação com vemurafenibe.

Distúrbios oculares

Diminuição da visão.

Distúrbios do metabolismo e nutrição

Hiperglicemia (aumento do açúcar no sangue) e hipofosfatemia
(redução do fosfato).

Distúrbios respiratórios, torácicos e
mediastinais

Pneumonite (inflamação do pulmão).

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

Erupção.

Outros efeitos colaterais

Eventos hemorrágicos (sangramentos) foram reportados, como
hemorragia cerebral, hemorragia do trato digestório, hemorragia do
sistema reprodutivo e hematúria (sangue na urina).

Fotossensibilidade, carcinoma espinocelular cutâneo (câncer de
pele), queratoacantoma (lesões redondas, endurecidas, muitas vezes
com uma ferida no centro) e hiperqueratose (pele endurecida) também
foram efeitos colaterais observados nos estudos clínicos de
Cotellic utilizado em combinação com vemurafenibe.

Alterações laboratoriais em testes de funcionamento do fígado
foram relatadas por pacientes em tratamento com Cotellic, como
aumento de fosfatase alcalina (ALP), alanina aminotransferase
(ALT), aspartato aminotrasferase (AST), gama-glutamiltransferase
(GGT), bilirrubina e creatina fosfoquinase sérica (CPK).

Experiência pós-comercialização

Tabela 1: Reações adversas observadas no acompanhamento
pós-comercialização

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou
farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do
medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de
atendimento.

Atenção: Este produto é um medicamento novo e, embora as
pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo
que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos
adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu
médico ou cirurgião-dentista.

População Especial do Cotellic

Gravidez

Não é recomendável usar Cotellic durante a gravidez.
Estudos em animais apresentaram casos de morte de embriões e
malformações de grandes vasos sanguíneos e de crânio em fetos.

Recomenda-se utilizar duas formas eficazes de contracepção
durante o tratamento com Cotellic e até, pelo menos, três
meses depois da descontinuação do tratamento.

Parto e trabalho de parto:

Não foi estabelecido o uso seguro de Cotellic durante o
trabalho de parto e o parto.

Amamentação:

Não se sabe se Cotellic é excretado no leite materno
humano. Riscos para recém-nascidos / lactentes não podem ser
excluídos. Seu médico deve optar por recomendar o aleitamento
materno ou administrar o medicamento, levando em consideração a
importância do medicamento para a mãe.

Categoria de risco na gravidez: C. Este medicamento não
deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou
do cirurgião-dentista.

Uso pediátrico

A segurança e a eficácia de Cotellic em crianças e
adolescentes menores de 18 anos ainda não foram estabelecidas.

Uso geriátrico

Não há diferença na exposição de Cotellic entre pacientes
idosos (gt; 65 anos) e adultos.

Dirigir e operar máquinas

Não foram feitos estudos sobre os efeitos na capacidade de
dirigir veículos ou operar máquinas, mas é importante lembrar-se de
que este medicamento pode provocar alterações visuais e que
você não deve dirigir veículos ou operar máquinas sem antes
consultar seu médico se estiver com a visão prejudicada.

Composição do Cotellic

Apresentação

Comprimidos revestidos de 20 mg, em caixa que contém 63
comprimidos

Via oral.

Uso adulto.

Composição

Cada comprimido contém:

22,20 mg de hemifumarato de cobimetinibe (equivalente a 20 mg de
cobimetinibe).

Excipientes:

 Celulose microcristalina, lactose monoidratada,
croscarmelose sódica, estearato de magnésio, álcool polivinílico,
dióxido de titânio, macrogol, talco, água purificada.

Superdosagem do Cotellic

Não há nenhuma experiência com ingestão excessiva de Cotellic.
Se houver suspeita de excesso de dose, o medicamento deve ser
suspenso, e o paciente deve procurar orientação médica. Não existe
antídoto específico para doses elevadas de Cotellic.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Cotellic

Efeitos de medicações concomitantes sobre
Cobimetinibe

Inibidores / indutores da CYP3A

A Cobimetinibe é metabolizado pela CYP3A, e a ASC de
cobimetinibe aumentou, aproximadamente, 7 vezes na presença de um
potente inibidor da CYP3A (itraconazol) em indivíduos
saudáveis.

Como cobimetinibe é um substrato sensível da CYP3A, é provável
que as exposições de cobimetinibe sejam mais baixas na presença de
indutores de CYP3A. Portanto, a administração concomitante de
indutores e inibidores potentes da CYP3A não é recomendada.
Deve-se ter cautela quando cobimetinibe for coadministrado com
indutores e inibidores moderados da CYP3A.

Antiácidos

A farmacocinética de cobimetinibe não é alterada pela
coadministração de um inibidor de bomba de prótons.

Cobimetinibe foi administrado na presença de rabeprazol (um
inibidor de bomba de prótons) em indivíduos saudáveis para
determinar o efeito do aumento do pH gástrico. Portanto, elevações
do pH gástrico não afetam a absorção de cobimetinibe.

Efeitos de cobimetinibe sobre medicações
concomitantes

Substratos da CYP

Dados in vitro indicam que cobimetinibe é um inibidor
da CYP3A e CYP2D6. Um estudo clínico de interação medicamentosa em
pacientes com câncer mostrou que as concentrações plasmáticas de
midazolam (um substrato sensível da CYP3A) e dextrometorfano (um
substrato sensível da CYP2D6) não se alteraram na presenç a de
cobimetinibe. Portanto, cobimetinibe pode ser coadministrado com
medicações que sejam substratos de CYP3A e CYP2D6.

Outros agentes anticâncer

Vemurafenibe

Não há evidência de nenhuma interação medicamentosa clinicamente
significativa entre Hemifumarato De Cobimetinibe (substância ativa)
e vemurafenibe em pacientes com melanoma irressecável ou
metastático.

Efeitos de transportadores sobre
cobimetinibe

Estudos in vitro mostram que cobimetinibe é um
substrato de glicoproteína-P (gp-P). Estudos in vitro
também mostram que cobimetinibe não é um substrato da proteína
resistente ao câncer de mama (BCRP).

Estudos in vitro mostram que cobimetinibe não é um
substrato dos transportadores de captação hepática OATP1B1, OATP1B3
e OCT1.

Efeitos de cobimetinibe sobre
transportadores

Dados in vitro sugerem que cobimetinibe seja um
inibidor fraco a moderado da BCRP e um inibidor fraco de OATP1B1,
OATP1B3 e OCT1. A relevância clínica desses achados não foi
investigada.

Cobimetinibe não é um inibidor de gp-P, OAT1, OAT3 ou OCT2. Não
é esperado que cobimetinibe possa alterar a metabolização hepática
ou excreção renal de drogas que são substratos desses
transportadores.

Ação da Substância Cotellic

Resultados de Eficácia

Estudo GO28141

O estudo GO28141 é um estudo Fase III, multicêntrico,
randomizado, duplo-cego e controlado com placebo para avaliar a
segurança e a eficácia de Hemifumarato De Cobimetinibe (substância
ativa) em combinação com vemurafenibe, quando comparado com
vemurafenibe mais placebo, em pacientes previamente não tratados
com melanoma positivo para mutação BRAF V600 localmente avançado
irressecável (estágio IIIc) ou metastático (estágio IV). Esse
estudo não incluiu pacientes que progrediram após tratamento com um
inibidor BRAF ou MEK.

As características basais incluíram: 58% dos pacientes eram do
sexo masculino, a mediana da idade foi de 55 anos (intervalo de 23
a 88 anos), 60% apresentavam melanoma metastático estágio M1c, e a
proporção de pacientes com lactato desidrogenase (LDH) elevada foi
de 46,3% no braço com Hemifumarato De Cobimetinibe (substância
ativa) mais vemurafenibe e 43,0% no braço com placebo mais
vemurafenibe.

com placebo mais vemurafenibe. Depois da confirmação de uma
mutação BRAF V600 usando o teste de mutação cobas 4800 BRAF
V600, 495 pacientes com melanoma localmente avançado irressecável
ou metastático foram randomizados para receber:

• Placebo, uma vez por dia, nos dias 1 – 21 de cada ciclo de
  tratamento de 28 dias, e 960 mg de vemurafenibe, duas vezes por
  dia, nos dias 1 – 28; ou
• Hemifumarato De Cobimetinibe (substância ativa) , 60 mg, uma
  vez por dia, nos dias 1 – 21 de cada ciclo de tratamento de 28
  dias, e 960 mg de vemurafenibe, duas vezes por dia, nos dias 1 –
  28.

A sobrevida livre de progressão (SLP) avaliada pelo investigador
(Inv) foi o desfecho primário. Desfechos secundários de eficácia
incluíram sobrevida global (SG), taxa de resposta objetiva, duração
da resposta e SLP, avaliados por um comitê independente de revisão
(CIR).

Os resultados de eficácia estão resumidos na tabela a
seguir.

Tabela 1: Resultados de eficácia do estudo
GO28141

^a Avaliado e confirmado pelo investigador (Inv)
usando RECIST v1.1.
^b Avaliado e confirmado por um comitê independente de
revisão (CIR) que utilizou RECIST v1.1.
^c Análise estratificada por região geográfica e
classificação de metástases (estágio da doença).
^d Utilizando-se o método de Clopper-Pearson.
^e Não cruzou o limite predeterminado para significância
(valor de p lt; 0,0000037).
^f Usando método Hauck-Anderson. NE = não passível de
avaliação.

Figura 1: Curvas de Kaplan-Meier de sobrevida livre de
progressão (Inv) – População com intenção de
tratamento

Figura 2: Curvas de Kaplan-Meier de sobrevida global –
População com intenção de tratamento

Figura 3: Plotagem de Forest para razões de risco da
análise de subgrupo de sobrevida livre de progressão – População
com intenção de tratamento

Adicionalmente, a mediana da SLP de 12,3 meses (IC 95% 9,5;
13,4) foi observada no braço Hemifumarato De Cobimetinibe
(substância ativa) mais vemurafenibe comparado com 7,2 meses (IC
95% 5,6; 7,5) no braço placebo mais vemurafenibe [razão de risco
0,58 (0,46; 0,72)] em uma análise post hoc. A mediana de
acompanhamento de pacientes foi de 14,2 meses.

A situação geral de saúde / qualidade de vida relacionada à
saúde, gravidade dos sintomas e interferência funcional dos
sintomas de acordo com relato do paciente foram medidas para cada
braço de tratamento por intermédio do questionário EORTC QLQ-C30.
Todos os domínios de função (cognitivo, emocional, social,
funcional e físico) e a maioria dos sintomas (perda de apetite,
obstipação, insônia, náuseas e vômitos, dispneia, dor, fadiga) não
demonstraram alteração clinicamente significativa (aumento ou
redução gt; 10 pontos em relação ao valor basal) e foram similares
entre os dois braços de tratamento.

Pacientes no braço com Hemifumarato De Cobimetinibe (substância
ativa) mais vemurafenibe apresentaram piora significativa de
diarreia em relação ao valor basal apenas no dia 15 do ciclo 1 e
dia 15 do ciclo 2, conforme avaliado pelo EORTC QLQ-C30, mas não em
momentos subsequentes.

Estudo NO25395

A eficácia de Hemifumarato De Cobimetinibe (substância ativa)
foi avaliada no estudo Fase Ib, NO25395, que foi desenhado para
avaliar segurança, tolerabilidade, farmacocinética e eficácia de
Hemifumarato De Cobimetinibe (substância ativa) , quando adicionado
a vemurafenibe para tratamento de pacientes com melanoma positivo
para mutação BRAF V600 (conforme detecção pelo teste de mutação
cobas 4800 BRAF V600) irressecável ou metastático.

Esse estudo incluiu 129 pacientes tratados com Hemifumarato De
Cobimetinibe (substância ativa) e vemurafenibe: 63 não receberam
tratamento prévio com inibidor BRAF (BRAFi) e 66 pacientes tinham
progredido anteriormente durante terapia prévia com
vemurafenibe.

Na população de pacientes sem tratamento prévio com inibidor
BRAF (n = 63), 20 pacientes (32%) tinham recebido terapia sistêmica
prévia.

Os resultados da população sem tratamento prévio com BRAFi do
estudo NO25395 foram em geral compatíveis com os do estudo GO28141.
Os pacientes sem tratamento prévio com BRAFi (n = 63) atingiram
taxa de resposta objetiva de 87%, incluindo uma resposta completa
em 10% dos pacientes. A duração mediana de resposta foi de 12,5
meses.

A mediana de SLP para pacientes sem tratamento prévio com BRAFi
foi de 13,7 meses, com um tempo mediano de acompanhamento de 12,7
meses.

Entre os pacientes que haviam apresentado progressão prévia ao
vemurafenibe (n = 66), a taxa de resposta objetiva foi de 15%. A
duração mediana de resposta foi de 6,7 meses. A mediana de SLP para
pacientes que tinham progredido com vemurafenibe foi de 2,8
meses.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

A via da proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK) / quinase
regulada por sinal extracelular (MEK) é uma via de sinalização
chave que regula a proliferação celular, regulação do ciclo
celular, sobrevida da célula, angiogênese e migração celular.

Hemifumarato De Cobimetinibe (substância ativa) é um inibidor
alostérico altamente seletivo disponível por via oral que bloqueia
a MEK1/2. Foi demonstrada elevada potência inibitória em ensaios
bioquímicos e de base celular, bem como ampla atividade antitumoral
in vivo em modelos de xenoenxerto de tumor, incluindo
aqueles com mutação para BRAF e KRAS.

Em estudos bioquímicos e estruturais, Hemifumarato De
Cobimetinibe (substância ativa) demonstrou interagir com MEK de
forma menos suscetível às alterações conformacionais dinâmicas
observadas com o estado de fosforilação de MEK.

Como resultado, Hemifumarato De Cobimetinibe (substância ativa)
mantém afinidade de ligação e atividade inibitória quando MEK se
torna fosforilada. Por causa desse mecanismo de inibição alostérico
distinto, Hemifumarato De Cobimetinibe (substância ativa)
demonstrou atividade mais potente em linhagens de células
cancerosas e tumores com níveis elevados de MEK fosforilada, como
se observa frequentemente em tumores com mutação BRAF.

Em estudos pré-clínicos, o tratamento de células cancerosas e
tumores com desregulação MAPK com Hemifumarato De Cobimetinibe
(substância ativa) resultou na inibição de fosforilação de ERK1/2,
os únicos substratos conhecidos de MEK1/2. A mediação funcional da
via MAPK é dependente da atividade ERK1/2 que fosforila alvos de
proteína no citoplasma e no núcleo que induzem a progressão do
ciclo celular, proliferação, sobrevida e migração celulares.
Hemifumarato De Cobimetinibe (substância ativa) , portanto, opõe-se
à atividade pró-mitogênica e oncogênica induzida pela via MAPK por
meio da inibição do nó de sinalização MEK 1/2.

Ao atingir simultaneamente BRAF e MEK, a combinação de
vemurafenibe e Hemifumarato De Cobimetinibe (substância ativa)
inibe a reativação da via MAPK por meio de MEK1/2, o que resulta na
inibição mais potente da sinalização, maior apoptose de células
tumorais e melhores respostas tumorais em modelos pré-clínicos,
quando se compara com vemurafenibe apenas.

Propriedades Farmacocinéticas

As propriedades farmacocinéticas para cobimetinibe foram
determinadas em pacientes com câncer e indivíduos saudáveis em
estudos de Fase I.

No protocolo NO25395 (n=129), o tempo até a resposta foi
avaliado em pacientes com resposta confirmada.

Avaliações tumorais foram realizadas a cada 6 semanas durante o
tratamento no estudo. Entre os 65 pacientes com resposta confirmada
tratados com cobimetinibe em combinação com vemurafenibe, o tempo
mediano até a resposta foi de 1,38 mês (variação: 1,2 a 6,2),
consistente com tempo da primeira avaliação tumoral pós-basal.

Absorção

Após administração oral de 60 mg em pacientes com câncer,
cobimetinibe apresentou taxa de absorção moderada, com uma mediana
de Tmáx de 2,4 horas. As médias de C_máx e ASC0-24h, em
estado de equilíbrio, foram de 273 ng/mL e 4.340 ng.h/mL,
respectivamente. A média da razão de acúmulo em estado de
equilíbrio foi de, aproximadamente, 2,4 vezes.

Cobimetinibe tem farmacocinética linear no intervalo de doses
de, aproximadamente, 3,5 mg a 100 mg.

A biodisponibilidade absoluta de cobimetinibe foi de 45,9% (IC
90%: 39,7%; 53,1%) em indivíduos saudáveis. Um estudo de equilíbrio
de massa em humanos foi conduzido em indivíduos saudáveis e mostrou
que cobimetinibe foi extensivamente metabolizado e eliminado nas
fezes. A fração absorvida foi de, aproximadamente, 88%, indicando
elevada absorção e metabolismo de primeira passagem.

A farmacocinética do cobimetinibe não se alterou quando foi
administrado após alimentação (refeição rica em gordura), em
comparação com jejum em indivíduos saudáveis. Como o alimento não
altera a farmacocinética do cobimetinibe, ele pode ser administrado
com ou sem alimentos.

Distribuição

Cobimetinibe é 94,8% ligado a proteínas plasmáticas humanas
in vitro. Não se observou ligação preferencial a
eritrócitos humanos (razão de sangue para plasma 0,93).

O volume de distribuição foi de 1.050 L em indivíduos saudáveis
que receberam dose intravenosa (IV) de 2 mg. O volume aparente de
distribuição foi de 806 L em pacientes com câncer baseado em
análise de farmacocinética populacional.

Metabolismo

Cobimetinibe e seus metabólitos foram caracterizados em estudo
de equilíbrio de massa em indivíduos saudáveis.

Em média, 94% da dose foi recuperada dentro de 17 dias.
Cobimetinibe foi extensivamente metabolizado e eliminado nas fezes.
Nenhum metabólito foi predominante isoladamente.

A oxidação por CYP3A e glicoronidação por UGT2B7 parecem ser as
principais vias de metabolismo de cobimetinibe. Cobimetinibe é a
porção predominante no plasma. Não se observou nenhum metabólito
oxidativo com mais que 10% da radiatividade circulante total nem
metabólitos humanos específicos no plasma.

O fármaco inalterado nas fezes e na urina representou 6,6% e
1,6% da dose administrada, respectivamente, o que indica que
cobimetinibe é primariamente metabolizado com pouca eliminação
renal.

Eliminação

Após administração IV de uma dose de 2 mg de cobimetinibe, a
depuração plasmática média foi de 10,7 L/h. A média de depuração
aparente após a administração oral de 60 mg em pacientes com câncer
foi de 13,8 L/h.

A média da meia-vida de eliminação após administração oral de
cobimetinibe foi de 43,6 horas (intervalo: 23,1 a 69,6 horas).

Farmacocinética em populações especiais

Com base em uma análise farmacocinética populacional, gênero,
raça, etnia, ECOG basal, comprometimento renal leve ou moderado não
afetou a farmacocinética de cobimetinibe. Idade e peso basais foram
identificados como covariáveis estatisticamente significativas para
a depuração e o volume de distribuição de cobimetinibe,
respectivamente. No entanto, a análise de sensibilidade sugere que
nenhuma dessas covariáveis tiveram um impacto clinicamente
significativo sobre a exposição em estado de equilíbrio.

Gênero

O gênero não tem efeito na exposição de cobimetinibe com base em
análise farmacocinética populacional que incluiu 210 mulheres e 277
homens.

Idosos

A idade não tem efeito na exposição de cobimetinibe com base em
análise farmacocinética populacional, que inclui 133 pacientes com
65 anos ou mais.

Comprometimento renal

Com base em dados pré-clínicos e no estudo de equilíbrio de
massa humano, cobimetinibe é principalmente metabolizado, com
eliminação renal mínima. Não foi conduzido nenhum estudo formal de
farmacocinética em pacientes com insuficiência renal.

Uma análise farmacocinética populacional que utilizou dados de
151 pacientes com insuficiência renal leve (depuração de creatinina
de 60 a menos do que 90 mL/min), 48 pacientes com insuficiência
renal moderada (depuração de creatinina de 30 a menos do que 60
mL/min) e 286 pacientes com função renal normal (depuração de
creatinina maior ou igual a 90 mL/min) mostrou que a depuração de
creatinina não tem influência significativa na exposição de
cobimetinibe.

A insuficiência renal leve a moderada não influencia a exposição
de cobimetinibe com base na análise de farmacocinética
populacional. A potencial necessidade de um ajuste de dose em
pacientes com insuficiência renal grave não pode ser determinada
por causa dos dados limitados.

Insuficiência hepática

Não foram conduzidos estudos farmacocinéticos de Hemifumarato De
Cobimetinibe (substância ativa) em pacientes com insuficiência
hepática.

Segurança pré-clínica

Carcinogenicidade

Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade com
Hemifumarato De Cobimetinibe (substância ativa) .

Mutagenicidade

Estudos padrão de genotoxicidade com cobimetinibe foram todos
negativos.

Comprometimento da fertilidade

Não foram realizados estudos em animais dedicados à fertilidade
com Hemifumarato De Cobimetinibe (substância ativa).

Nos estudos de toxicologia, foram observadas alterações
degenerativas em tecidos reprodutivos, que incluem aumento de
apoptose / necrose de corpo lúteo e vesícula seminal, epidídimo e
células do epitélio vaginal em ratos e células epiteliais do
epidídimo em cães. O efeito de cobimetinibe sobre a fertilidade
humana é desconhecido.

Teratogenicidade

Quando administrado a ratas prenhes cobimetinibe causou
embrioletalidade e malformações fetais dos grandes vasos e do
crânio, em exposições sistêmicas aproximadamente 0,9 a 1,4 vez a
exposição ASC plasmática clínica humana.

Outros

Prolongamento QT:

Não foi observado nenhum efeito clínico aditivo na prolongação
do intervalo QT quando os pacientes são tratados com Hemifumarato
De Cobimetinibe (substância ativa) em combinação com vemurafenibe.
In vitro, cobimetinibe resultou na inibição moderada do
canal de íons hERG (IC50 = 0,5 μM [266 ng/mL]), o que é,
aproximadamente, 18 vezes maior que as concentrações plasmáticas
máximas (C_máx) na dose de 60 mg (C_máx não
ligado = 14 ng/mL [0,03 μM]).

Avaliação de toxicidade geral:

Estudos de toxicidade em ratos e cães identificaram alterações
degenerativas geralmente reversíveis em medula óssea, trato
gastrintestinal, pele, timo, glândula adrenal, fígado, baço,
nódulos linfáticos, rins, coração, ovário e vagina em exposição
plasmática abaixo dos níveis de eficácia clínica.

Estudos não clínicos não revelaram nenhum outro risco especial
para humanos, com base em estudos convencionais de farmacologia de
segurança e genotoxicidade.

Cuidados de Armazenamento do Cotellic

Cotellic deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e
30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: Vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Descarte de medicamentos não utilizados e/ou com data de
validade vencida

O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado.
Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto, e o descarte
em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta
local estabelecido, se disponível.

Característica física

Os comprimidos revestidos de Cotellic são redondos, de
coloração branca, com COB gravado em um dos lados.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das
crianças.

Dizeres Legais do Cotellic

MS – 1.0100.0662

Farm. Resp.:

Tatiana Tsiomis Díaz
CRF-RJ n°. 6942

Fabricado na Suíça por: 

F. Hoffmann-La Roche Ltd., Basileia

Embalado por:

Roche S.p.A., Segrate, Itália

Registrado, importado e distribuído no Brasil
por:

Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.
Est. dos Bandeirantes, 2020
CEP 22775-109 – Rio de Janeiro – RJ
CNPJ: 33.009.945/0023-39

Serviço Gratuito de Informações – 0800 7720
289

Cotellic, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.