Hemifumarato De Alisquireno Ems Bula

Hemifumarato De Alisquireno EMS

Contraindicação do Hemifumarato De Alisquireno –
EMS

  • Hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos
    excipientes;
  • Uso concomitante de alisquireno com BRAs ou IECAs em pacientes
    com diabetes mellitus tipo 2;
  • Pacientes pediátricos com menos de 2 anos de idade.

Como usar o Hemifumarato De Alisquireno –
EMS

Este medicamento não deve ser partido ou
mastigado.

Hemifumarato De Alisquireno (substância ativa) é administrado
por via oral, podendo ser administrado com ou sem alimento e deve
ser engolido inteiro com uma pequena quantidade de água.

Método de administração

Hemifumarato De Alisquireno (substância ativa) pode ser
administrado independentemente das refeições (com ou sem a presença
de alimentos). Idealmente os pacientes devem estabelecer um padrão
de rotina para tomar Hemifumarato De Alisquireno (substância ativa)
considerando as refeições. Refeições ricas em gordura reduzem
significativamente a absorção do alisquireno.

População alvo geral (Adultos)

A dose de início recomendada de Hemifumarato De Alisquireno
(substância ativa) é 150 mg uma vez ao dia.

Em pacientes nos quais a pressão arterial não é adequadamente
controlada, a dose pode ser aumentada para 300 mg uma vez ao dia.
Doses acima de 300 mg não promoveram uma resposta aumentada na
pressão arterial, mas sim um aumento na incidência de diarreia.

O efeito anti-hipertensivo é substancialmente presente dentro de
2 semanas (85 a 90%) após o início da terapia com 150 mg uma vez ao
dia.

Hemifumarato De Alisquireno (substância ativa) pode ser usado
isoladamente ou em combinação com outros agentes
anti-hipertensivos. Não deve ser utilizado em combinação com
Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina (IECAs) ou
Bloqueadores do Receptor de Angiotensina II (BRAs) em pacientes com
diabetes mellitus tipo 2.

A maior experiência até hoje é com diuréticos e bloqueadores do
receptor de angiotensina (valsartana) e os fármacos juntos promovem
um efeito melhor nas suas doses máximas recomendadas do que os
fármacos isoladamente.

Insuficiência renal

Não é necessário nenhum ajuste inicial de dose para pacientes
com insuficiência renal leve a moderada. O uso de Hemifumarato De
Alisquireno (substância ativa) não é recomendado em pacientes com
insuficiência renal grave (TFG lt; 30 mL/min).

Insuficiência hepática

Não é necessário nenhum ajuste inicial de dose para pacientes
com insuficiência hepática leve a grave.

Pacientes pediátricos (menores de 18 anos)

Hemifumarato De Alisquireno (substância ativa) é contraindicado
em crianças com menos de 2 anos de idade.

Hemifumarato De Alisquireno (substância ativa) não deve ser
utilizado em crianças de 2 anos a menos de 6 anos de idade devido à
preocupação com segurança em relação ao potencial para
superexposição ao alisquireno.

Hemifumarato De Alisquireno (substância ativa) foi estudado em
pacientes pediátricos de 6 até menor de 18 anos de idade. O
uso de Hemifumarato De Alisquireno (substância ativa) não é
recomendado nesta população.

Pacientes geriátricos (acima de 65 anos)

Não é necessário nenhum ajuste inicial de dose para pacientes
idosos.

Precauções do Hemifumarato De Alisquireno –
EMS

Risco de hipotensão sintomática

Uma queda excessiva na pressão arterial foi raramente observada
(0,1%) em pacientes com hipertensão não complicada tratados apenas
com Hemifumarato De Alisquireno (substância ativa). Hipotensão
também não foi frequente (lt; 1%) durante a terapia combinada com
outros agentes anti-hipertensivos.

Pode ocorrer hipotensão sintomática após o início do
tratamento com Hemifumarato De Alisquireno (substância ativa) nos
seguintes casos:

  • Pacientes com depleção de volume acentuada ou;
  • Pacientes com depleção de sal ou;
  • Uso combinado de alisquireno com outros agentes que agem no
    sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).

A depleção de sal ou volume deve ser corrigida antes da
administração de Hemifumarato De Alisquireno (substância ativa) ,
ou o tratamento deve ser iniciado sob supervisão médica
estrita.

Se ocorrer uma queda excessiva na pressão arterial, o paciente
deve ser colocado em posição supina e, se necessário, administrar
uma infusão intravenosa de solução salina.

Uma resposta hipotensiva transitória não é uma contraindicação
para um tratamento adicional, que normalmente pode ser continuado
sem dificuldade uma vez que a pressão arterial estiver
estabilizada.

Pacientes com insuficiência renal
pré-existente

Em estudos clínicos, Hemifumarato De Alisquireno (substância
ativa) não foi estudado em pacientes hipertensos com insuficiência
renal grave (creatinina ≥ 1,7 mg/dL para mulheres e ≥ 2,0 mg/dL
para homens e/ou taxa de filtração glomerular estimada lt; 30
mL/min), histórico de diálise, síndrome nefrótica, ou hipertensão
renovascular.

O uso de Hemifumarato De Alisquireno (substância ativa) não é
recomendado em pacientes com insuficiência renal grave (TFG lt; 30
mL/min).

A utilização de Hemifumarato De Alisquireno (substância ativa)
concomitantemente com outros agentes que agem no sistema
renina-angiotensina-aldosterona deve ser evitada em pacientes com
insuficiência renal grave (TFG lt; 30 mL/min). Não é necessário
ajuste de dose inicial de Hemifumarato De Alisquireno (substância
ativa) para pacientes com insuficiência renal de leve a moderada
(TFG ≥ 30 mL/min).

Pacientes com estenose da artéria renal

Não há dados disponíveis sobre o uso de Hemifumarato De
Alisquireno (substância ativa) em pacientes com estenose da artéria
renal unilateral ou bilateral ou estenose da artéria para pacientes
com rim único. Uma vez que, outros medicamentos que afetam o
sistema renina-angiotensina-aldosterona podem aumentar a ureia e a
creatinina sérica em pacientes com estenose da artéria renal
bilateral ou unilateral, cautela nestes pacientes deve ser
exercida.

Risco para insuficiência renal/Alterações eletrolíticas
séricas

Assim como outros agentes que atuam no SRAA, o alisquireno pode
aumentar o potássio, creatinina sérica e o nitrogênio da ureia
sanguínea.

Aumentos no potássio sérico podem ser exacerbados pelo uso
concomitante com outros agentes atuantes em SRAA ou com AINEs,
incluindo inibidores seletivos da cicloxigenase-2 (inibidores da
COX-2). Pacientes com diabetes mellitus apresentam um risco
aumentado de hiperpotassemia durante a terapia com alisquireno.

A piora da função renal pode ocorrer em pacientes recebendo
alisquireno e outros agentes SRAA ou AINEs concomitantemente, ou
naqueles com doença renal pré-existente, diabetes mellitus ou
outras condições com pré-disposição à insuficiência renal tais como
hipovolemia, falência cardíaca ou doença hepática.

Recomenda-se monitoramento rigoroso dos eletrólitos séricos para
detectar possíveis desequilíbrios eletrolíticos (potássio) no
início do tratamento com Hemifumarato De Alisquireno (substância
ativa) e monitoramento periódico subsequentemente.

Uso concomitante com ciclosporina A ou
itraconazol

O uso concomitante de alisquireno com inibidores potentes da
glicoproteína P, como a ciclosporina ou itraconazol, não é
recomendado.

Reações anafiláticas e angioedema

Reações de hipersensibilidade tais como reações anafiláticas e
angioedema foram relatadas durante o tratamento com alisquireno. Em
ensaios clínicos controlados, o angioedema ocorreu raramente
durante a terapia com alisquireno com taxas comparáveis às do
tratamento com placebo ou hidroclorotiazida. Reações anafiláticas
foram relatadas com a experiência pós-comercialização com
frequência desconhecida. É necessária precaução especial em
pacientes com predisposição a hipersensibilidade.

Os pacientes deverão interromper o tratamento imediatamente e
devem ser orientados a comunicar ao médico todos os sinais
sugestivos de reações alérgicas (em particular, dificuldades em
respirar ou engolir, inchaço da face, extremidades, olhos, lábios
ou língua). Devem ser iniciadas a terapia apropriada e medidas de
monitoramento.

Pacientes pediátricos (menores de 18 anos de
idade)

O alisquireno é um substrato da P-glicoproteína (Pgp), e há um
potencial para a superexposição do alisquireno em crianças com um
sistema transportador imaturo para a Pgp. A idade em que o sistema
transportador esteja maduro não pode ser determinada.

Portanto, Hemifumarato De Alisquireno (substância ativa) é
contraindicado em crianças com menos de 2 anos de idade e não deve
ser usado em crianças de 2 anos a menores de 6 anos de idade.

O uso de Hemifumarato De Alisquireno (substância ativa) em
pacientes de 6 a menor de 18 anos de idade não é recomendado.

Angioedema de cabeça e pescoço

Foi relatado angioedema de face, extremidades, lábios, língua,
glote e/ou laringe em pacientes tratados com alisquireno. Isto pode
ocorrer em qualquer momento durante o tratamento. Os inibidores da
ECA foram associados com uma incidência mais alta de angioedema em
pacientes negros do que em pacientes não negros, mas não se sabe se
as incidências são mais altas em pacientes negros usando
alisquireno.

Hemifumarato De Alisquireno (substância ativa) deve ser
descontinuado imediatamente e deve ser fornecida terapia apropriada
e monitoramento até que ocorra a resolução completa e sustentada
dos sinais e sintomas. A experiência com inibidores da ECA indica
que mesmo nas situações em que somente o inchaço da língua é
inicialmente observado, sem sofrimento respiratório, os pacientes
podem necessitar de observação prolongada uma vez que o tratamento
com anti-histamínicos e corticoides pode não ser suficiente para
prevenir o envolvimento respiratório.

Muito raramente, foram relatadas fatalidades em pacientes com
angioedema associado com edema laríngeo ou edema de língua com
inibidores da ECA. Pacientes com envolvimento da língua, glote ou
laringe são mais prováveis de apresentarem obstrução das vias
aéreas, especialmente aqueles com um histórico de cirurgia das vias
aéreas. Nos casos em que há o envolvimento da língua, glote ou
laringe, terapia apropriada, por exemplo, solução de epinefrina
subcutânea 1:1000 (0,3 mL a 0,5 mL) e medidas necessárias para
assegurar uma desobstrução das vias aéreas devem ser imediatamente
fornecidas.

Os pacientes devem ser orientados a relatar imediatamente
quaisquer sinais ou sintomas que sugiram angioedema (inchaço de
face, extremidades, olhos, lábios, língua, dificuldade de engolir
ou respirar) e não tomar mais nenhum medicamento até que tenha
passado por uma consulta médica.

Hiperpotassemia

Aumentos no potássio sérico gt; 5,5 meq/L não foram frequentes
com Hemifumarato De Alisquireno (substância ativa) em monoterapia
(0,9% comparado a 0,6% com placebo). Entretanto, em um estudo que
Hemifumarato De Alisquireno (substância ativa) foi usado em
combinação com um inibidor da ECA numa população diabética,
aumentos no potássio sérico foram mais frequentes (5,5%).

É indicado monitoramento de rotina de eletrólitos e da função
renal quando em tratamento com Hemifumarato De Alisquireno
(substância ativa).

Mulheres em idade fértil

Os profissionais de saúde que prescrevem quaisquer agentes com
ação sobre o SRAA devem aconselhar as mulheres com potencial para
engravidar sobre o risco potencial destes agentes durante a
gravidez. Para as mulheres que pretendem engravidar, vide
informações abaixo em ‘Gravidez’.

Gravidez

Não existem dados suficientes sobre a utilização de alisquireno
em mulheres grávidas. O alisquireno não foi teratogênico em ratos
ou coelhos.

Outras substâncias que atuam diretamente sobre o sistema
renina-angiotensina foram entretanto, associadas a malformações
fetais graves e morte neonatal. Como para qualquer medicamento que
atua diretamente sobre o SRAA, Hemifumarato De Alisquireno
(substância ativa) não deve ser usado durante a gravidez ou em
mulheres que planejam engravidar. Se for detectada uma gravidez
durante o tratamento, Hemifumarato De Alisquireno (substância
ativa) deve ser descontinuado logo que possível.

Este medicamento pertence à categoria de risco na
gravidez C (primeiro trimestre) e D (segundo e terceiro
trimestres).

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas ou que possam ficar grávidas durante o
tratamento.

Morbidade e Mortalidade Fetal/Neonatal

Fármacos que atuam diretamente no sistema
renina-angiotensina-aldosterona podem causar morbidade fetal e
neonatal e morte quando administrados a mulheres grávidas.

Vários casos foram relatados na literatura mundial em pacientes
que estavam tomando inibidores da ECA. Quando for detectada
gravidez, Hemifumarato De Alisquireno (substância ativa) deve ser
descontinuado o mais rápido possível.

O uso de fármacos que atuam diretamente no sistema
renina-angiotensina-aldosterona durante o segundo e terceiro
trimestres da gravidez foi associado a dano fetal e neonatal,
incluindo hipotensão, hipoplasia do crânio neonatal, anúria,
insuficiência renal reversível ou irreversível e morte.

Também foi relatado oligohidrâmnio presumivelmente resultante da
redução da função renal fetal; neste grupo, o oligohidrâmnio foi
associado com contraturas dos membros fetais, deformação
craniofacial e desenvolvimento de pulmão hipoplásico. Também foram
relatados retardo do crescimento intrauterino, prematuridade e
persistência do canal arterial, embora não esteja claro se essas
ocorrências foram devidas à exposição ao fármaco.

Esses eventos adversos não parecem ter resultado de exposição
intrauterina ao fármaco que foi limitada ao primeiro trimestre.
Mães cujos embriões e fetos são expostos a um inibidor de renina
somente durante o primeiro trimestre devem ser informadas da mesma
forma. Entretanto, quando as pacientes engravidarem, os médicos
devem orientá-las a descontinuar o uso de Hemifumarato De
Alisquireno (substância ativa) o mais rápido possível.

Raramente (provavelmente menos frequente que uma a cada 1000
gestações), nenhuma alternativa a uma droga que atua no sistema
renina-angiotensina-aldosterona será encontrada. Nesses casos
raros, as mães devem ser informadas sobre os riscos potenciais para
o feto, e ultrassonografias seriadas devem ser realizadas para
avaliar o ambiente intra-amniótico.

Caso seja observado oligohidrâmnio, Hemifumarato De Alisquireno
(substância ativa) deve ser descontinuado a menos que seja
considerado a única opção para salvar a mãe. Um monitoramento fetal
com ou sem estresse e um perfil biofísico, podem ser apropriados,
dependendo da semana da gestação.

Pacientes e médicos devem estar atentos, entretanto, de que o
oligohidrâmnio pode não aparecer até depois que o feto tenha um
dano permanente e irreversível. Recém-nascidos com histórico de
exposição intrauterina a um inibidor de renina devem ser
cuidadosamente observados para hipotensão, oligúria e hipercalemia.
Se ocorrer oligúria, deve ser dada atenção em relação ao suporte da
pressão arterial e da perfusão renal.

Exsanguíneotransfusão ou diálise podem ser necessárias como
formas de reverter a hipotensão e/ou como terapia de substituição
renal.

Não há experiência clínica com o uso de Hemifumarato De
Alisquireno (substância ativa) em mulheres grávidas. Estudos de
toxicidade reprodutiva do Hemifumarato De Alisquireno (substância
ativa) não revelaram nenhuma evidência de teratogenicidade com
doses orais de até 600 mg de alisquireno/kg/dia (20 vezes a dose
humana máxima recomendada de 300 mg/dia baseada em
mg/m2) em ratas grávidas ou até 100 mg de
alisquireno/kg/dia (sete vezes a dose humana máxima recomendada
baseada em mg/m2) em coelhas grávidas.

O peso fetal de nascimento foi adversamente afetado em coelhos
em doses de 50 mg/kg/dia (3,2 vezes a dose humana máxima
recomendada baseada em mg/m2). O alisquireno estava
presente na placenta, no líquido amniótico e no feto de coelhas
grávidas.

As mulheres em idade fértil devem ser informadas sobre as
consequências da exposição aos fármacos que atuam no sistema
renina-angiotensina-aldosterona no segundo e terceiro trimestres de
gravidez e devem ser informadas de que estas consequências não
parecem ter resultado de exposição intrauterina ao fármaco quando
limitada ao primeiro trimestre.

Essas pacientes devem ser orientadas a relatar a gravidez aos
seus médicos o mais rápido possível.

Lactação

Não se sabe se o alisquireno é excretado no leite humano. O
alisquireno foi secretado no leite de ratas lactantes. Por causa do
potencial de reações adversas em lactentes, deve ser decidido
descontinuar a amamentação ou descontinuar o tratamento com
Hemifumarato De Alisquireno (substância ativa) , levando em
consideração a importância de Hemifumarato De Alisquireno
(substância ativa) para a mãe.

Fertilidade

Não há dados disponíveis sobre o efeito do alisquireno na
fertilidade humana. Nenhum prejuízo na fertilidade foi demonstrado
em estudos realizados em ratos.

Efeitos na habilidade de dirigir e operar
máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos na habilidade de
dirigir e operar máquinas.

A eficácia deste medicamento depende da capacidade
funcional do paciente.

Reações Adversas do Hemifumarato De Alisquireno –
EMS

Resumo do perfil de segurança

A segurança de Hemifumarato De Alisquireno (substância ativa)
foi avaliada em mais de 7.800 pacientes, incluindo mais de 2.300
tratados por 6 meses, e mais de 1.200 por um ano. A incidência de
reações adversas não demonstrou nenhuma associação com o sexo,
idade, índice de massa corpórea, raça ou etnia.

O tratamento com Hemifumarato De Alisquireno (substância ativa)
em doses de até 300 mg foi bem tolerado, com uma incidência geral
de reações adversas similares ao placebo. As reações adversas foram
geralmente moderadas e de natureza transitória e raramente
requereram descontinuação da terapia. A reação adversa mais comum é
a diarreia.

Em mulheres e em pacientes idosos (idade ≥ 65 anos) o aumento na
incidência de diarreia foi evidente, começando na dose de 150 mg
por dia, com incidência comparada nesses subgrupos recebendo 150 mg
àquela observada em pacientes jovens ou do sexo masculino recebendo
300 mg (todas as incidências aproximadamente 2,0% – 2,3%).

Outros sintomas gastrintestinais incluíram dor abdominal,
dispepsia e refluxo gastresofágico, embora a incidência aumentada
de dor abdominal e dispepsia tenha sido distinta do placebo somente
na dose diária de 600 mg. A diarreia e outros sintomas
gastrintestinais foram tipicamente leves e raramente levaram à
descontinuação.

Outros eventos adversos com incidência aumentada para o
alisquireno comparada ao placebo incluíram erupção cutânea (1% vs
0,3%), ácido úrico elevado (0,4% vs 0,1%), gota (0,2% vs. 0,1%),
cálculo renal (0,2% vs 0%). Episódios isolados de convulsões
tônico-clônicas com perda da consciência foram relatados em dois
pacientes tratados com alisquireno nos estudos clínicos.

Um destes pacientes apresentava predisposição para convulsões e
apresentou eletroencefalograma (EEG) e diagnóstico por imagem
cerebral negativo após as convulsões (para o outro paciente o EEG e
diagnóstico por imagem não foram relatados). O alisquireno foi
descontinuado e não houve nova tentativa.

Relatos de angioedema ocorreram durante o tratamento com
alisquireno. Em estudos clínicos controlados, o angioedema ocorreu
raramente durante tratamento com alisquireno (0,3%) com taxas
comparáveis ao tratamento com placebo (0,4%) ou hidroclorotiazida
(0,2%).

Adicionalmente, 26 outros casos de edema envolvendo a face, mãos
ou o corpo inteiro foram relatados com o uso do alisquireno,
incluindo quatro casos que levaram à descontinuação. Entretanto,
nos estudos clínicos controlados por placebo, a incidência de edema
envolvendo a face, mãos ou o corpo inteiro foi de 0,4% com o
alisquireno comparado com 0,5% com o placebo. Em um estudo de longo
prazo com controle ativo com braços de alisquireno e
hidroclorotiazida, a incidência de edema envolvendo a face, mão ou
o corpo inteiro foi de 0,4% em ambos os braços de tratamento.

Os seguintes eventos adversos ocorreram nos estudos clínicos
controlados por placebo com uma incidência maior que 1% nos
pacientes tratados com alisquireno, mas também ocorreram com uma
incidência igual ou mais alta nos pacientes que receberam placebo:
cefaleia, nasofaringite, vertigem, fadiga, infecção do trato
respiratório superior, dor nas costas e tosse.

O uso de Hemifumarato De Alisquireno (substância ativa) foi
associado com um pequeno aumento na incidência de tosse seca, como
ocorre tipicamente com inibidores da ECA. A incidência de tosse foi
semelhante nos pacientes tratados com placebo (0,6%) e com
Hemifumarato De Alisquireno (substância ativa) (0,9%).

Em estudos clínicos com controle ativo com braços de inibidores
da ECA (ramipril, lisinopril), as incidências de tosse para os
braços de alisquireno foram de aproximadamente um terço a metade
das incidências nos braços de inibidores da ECA.

Observou-se angioedema durante o tratamento com alisquireno. Em
estudos clínicos controlados, o angioedema ocorreu raramente
durante o tratamento com alisquireno (0,3%), com taxas comparáveis
às do tratamento com placebo (0,4%) ou hidroclorotiazida
(0,2%).

Resumo tabulado das reações adversas provenientes dos
estudos clínicos

As reações adversas provenientes dos estudos clínico estão
listadas (Tabela 1) de acordo com a classe de sistema de órgãos do
MedDRA, a versão utilizada foi a 15.1. Dentro de cada classe de
sistemas de órgãos, as reações adversas a medicamentos estão
ordenadas por frequência, com as reações mais frequentes primeiro.
Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são
apresentadas por ordem decrescente de gravidade. Adicionalmente, a
categoria de frequência correspondente a cada reação adversa ao
medicamento segue a seguinte convenção (CIOMS III):

  • Muito comum (≥ 1/10);
  • Comum (≥ 1/100 a lt; 1/10);
  • Incomum (≥ 1/1.000 a lt; 1/100);
  • Rara (≥ 1/10.000 a lt; 1/1.000);
  • Muito rara (lt; 1/10.000).

Tabela 1 – Reações adversas a medicamentos em estudos
clínicos

Classe Sistema de Orgão

Reações

Frequência

Distúrbios gastrintestinais

Diarreia

Comum

Distúrbios do tecido subcutâneo e pele

Erupção cutânea

Incomum

Distúrbios do metabolismo e nutrição

Hiperpotassemia

Comum

Achados laboratoriais

Em estudos clínicos controlados, alterações clinicamente
relevantes nos parâmetros laboratoriais padrões raramente foram
associadas com a administração de Hemifumarato De Alisquireno
(substância ativa). Em estudos clínicos em pacientes hipertensos,
Hemifumarato De Alisquireno (substância ativa) não teve nenhum
efeito clinicamente importante no colesterol total, HDL,
triglicérides de jejum, glicose de jejum ou ácido úrico.

Hemoglobina e hematócrito: 

Foram observadas pequenas reduções na hemoglobina e no
hematócrito (média de redução de aproximadamente 0,05 mmol/L e 0,16
percentuais de volume, respectivamente). Nenhum paciente
descontinuou a terapia devido à anemia. Este efeito também é
observado com outros agentes que agem no sistema
renina-angiotensina, tais como inibidores da enzima conversora de
angiotensina e bloqueadores do receptor de angiotensina.

Potássio sérico: 

Aumentos no potássio sérico foram mínimos e raros em pacientes
com hipertensão essencial tratados somente com Hemifumarato De
Alisquireno (substância ativa). Porém, em um estudo no qual
Hemifumarato De Alisquireno (substância ativa) foi usado em
combinação com um inibidor da enzima conversora de angiotensina
(IECA) em diabéticos, aumentos no potássio sérico foram mais
frequentes (5,5%). É indicado um monitoramento eletrolítico e da
função renal durante a utilização de Hemifumarato De Alisquireno
(substância ativa).

Ureia, creatinina: 

Pequenos aumentos na ureia ou na creatinina sérica foram
observados em menos de 7% dos pacientes com hipertensão tratados
com Hemifumarato De Alisquireno (substância ativa) em monoterapia
vs. 6% com placebo.

Ácido úrico sérico:

O alisquireno em monoterapia produziu pequenos aumentos
médios nos níveis de ácido úrico sérico (aproximadamente 6 μmol/L),
enquanto a HCTZ produziu aumentos maiores (aproximadamente 30
μmol/L). A combinação do alisquireno com a HCTZ parece ser aditiva
(aproximadamente um aumento de 40 μmol/L). Os aumentos no ácido
úrico parecem levar a pequenos aumentos nos eventos adversos
relacionados com o ácido úrico: ácido úrico elevado (0,4% vs.
0,1%), gota (0,2% vs. 0,1%), e cálculos renais (0,2% vs. 0%).

Creatina quinase: 

Aumentos na creatina quinase de gt; 300% foram registrados em
aproximadamente 1% dos pacientes em monoterapia com alisquireno vs.
0,5% dos pacientes com placebo. Dos cinco casos de aumento de
creatina quinase, três levaram a descontinuação, um foi
diagnosticado como rabdomiólise subclínica e o outro como miosite,
foram relatados como eventos adversos com o uso de alisquireno em
estudos clínicos. Nenhum caso foi associado com insuficiência
renal.

Reações adversas provenientes de relatos espontâneos e
casos da literatura (frequência desconhecida)

As seguintes reações adversas (Tabela 2) são derivadas da
experiência pós-comercialização com Hemifumarato De Alisquireno
(substância ativa) via relatos espontâneos e casos da literatura.
Como estas reações são reportadas voluntariamente por uma população
de tamanho incerto, não é possível estimar suas respectivas
frequências com segurança, de modo que foram classificadas como
desconhecidas. A versão do MedDRA utilizada foi a 15.1. As reações
adversas estão listadas de acordo com as classes de sistema de
órgãos do MedDRA. Dentro de cada classe de sistema de órgãos, as
reações adversas estão apresentadas em ordem decrescente de
gravidade.

Tabela 2 – Reações adversas a medicamentos provenientes
de relatos espontâneos e literatura (frequência
desconhecida)

Distúrbios do sistema imunológico

Reações anafiláticas

Hipersensibilidade

Urticária

Distúrbios do metabolismo e nutrição

 

Hiponatremia

Distúrbios cardíacos

Tontura

Edema periférico

Distúrbios vasculares

 

Hipotensão

Distúrbios gastrintestinais

Náusea

Vômito

Distúrbios hepatobiliares

Distúrbios hepáticos*

Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos

Reações adversas cutâneas graves, incluindo síndrome de Stevens
Johnson e necrólise epidérmica tóxica

Prurido

Eritema

Distúrbios renais e urinários

Insuficiência renal

Falência renal

Laboratoriais

Aumento da creatinina sanguínea

Aumento das enzimas hepáticas

*Casos
isolados de distúrbio hepático com sintomas clínicos e evidencia
laboratorial de insuficiência hepática mais acentuada.

Pacientes pediátricos

A segurança do alisquireno foi avaliada em 267 pacientes
pediátricos hipertensos de 6 a 17 anos de idade; incluindo 208
pacientes tratados durante 52 semanas. Os eventos adversos mais
frequentemente relatados em pacientes de 6 a 17 anos de idade foram
dor de cabeça, infecção do trato respiratório superior e infecção
viral. A frequência, tipo e gravidade das reações adversas em
pacientes de 6 a 17 anos de idade foram, em geral, similares às
relatadas em adultos com hipertensão arterial.

Nenhum impacto adverso global clinicamente relevante em
pacientes pediátricos de 6 a 17 anos de idade foi observado após o
tratamento com alisquireno por até um ano, com base na avaliação
neurocognitiva e do desenvolvimento.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de
Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a
Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Hemifumarato De Alisquireno –
EMS

Interações farmacodinâmicas

Anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) incluindo
inibidores seletivos da cicloxigenase-2 (inibidores da
COX-2):

Em pacientes idosos com depleção de volume (incluindo aqueles em
tratamento com diuréticos), ou com função renal comprometida, a
coadministração de AINEs com os agentes que atuam no sistema
renina-angiotensina-aldosterona pode resultar na deterioração da
função renal, incluindo possível falência renal aguda, que
geralmente é reversível. A administração concomitante com AINEs
pode atenuar o efeito anti-hipertensivo dos agentes que atuam no
sistema renina-angiotensina-aldosterona, incluindo o
alisquireno.

Potássio e diuréticos poupadores de
potássio:

Baseado na experiência com o uso de outros medicamentos que
afetam o sistema renina-angiotensina-aldosterona, o uso
concomitante do alisquireno com os seguintes medicamentos pode
levar ao aumento do potássio sérico: diuréticos poupadores de
potássio, suplementos de potássio, ou sais substitutos contendo
potássio. Deve-se ter cautela se a coadministração for considerada
necessária.

Duplo bloqueio do sistema
renina-angiotensina-aldosterona (SRAA):

O uso concomitante de alisquireno com outros fármacos com ação
sobre o SRAA, tais como IECAs ou BRAs, está associado a um aumento
do risco de hipotensão, hiperpotassemia, e alterações na função
renal (incluindo falência renal aguda) em comparação com a
monoterapia.

Recomenda-se monitorar a pressão arterial, a função renal e os
eletrólitos em pacientes que fazem uso de alisquireno e outros
agentes que afetam o SRAA.

O uso concomitante de alisquireno com um BRA ou um IECA em
pacientes com diabetes tipo 2 é contraindicado e deve ser evitado
em pacientes com função renal gravemente comprometida.

Furosemida:

A coadministração oral de furosemida e alisquireno não teve
nenhum efeito sobre a farmacocinética do alisquireno, mas reduziu a
exposição à furosemida. Quando o alisquireno (300 mg/dia) foi
coadministrado com furosemida oral (20 mg/dia) em indivíduos
saudáveis, a ASC e o Cmáx da furosemida foram reduzidos
em 28% e 49%, respectivamente. Em pacientes com insuficiência
cardíaca, a coadministração do alisquireno (300 mg/dia) reduziu o
ASC e Cmáx plasmáticos da furosemida oral (60 mg/dia) em
17% e 27%, respectivamente, e reduziu a excreção urinária de
furosemida no período de 24 horas em 29%.

Durante a coadministração de alisquireno (300 mg/dia) e
furosemida (60 mg/dia), a excreção urinária de sódio e o volume de
urina foram reduzidos durante as primeiras 4 horas em 31% e 24%,
respectivamente, em comparação apenas com a furosemida. Pequenas
modificações na farmacocinética e eficácia da furosemida foram
observadas com alisquireno 150 mg/dia, que não alcançaram
significância estatística.

Nenhuma diferença estatisticamente significativa no volume total
de urina e excreção urinária de sódio durante 24 horas foi
observada no estado de equilíbrio quando a furosemida foi
administrada isoladamente em comparação com a coadministração com
alisquireno 150 mg ou 300 mg.

Não houve alteração estatisticamente significativa no peso dos
pacientes tratados concomitantemente com furosemida e alisquireno
(média = 83,6 kg com 150 mg de alisquireno e média = 84,6 kg com
300 mg de alisquireno) em relação ao peso corporal dos pacientes
tratados com furosemida isoladamente (média = 83,4 kg). Em
pacientes tratados com furosemida oral e alisquireno, é recomendado
que os efeitos da furosemida sejam monitorados quando se inicia ou
se ajusta a dose de furosemida ou alisquireno.

Interações farmacocinéticas

Hemifumarato De Alisquireno possui um baixo potencial de
interações farmacocinéticas com outros medicamentos.

Os compostos que foram investigados nos estudos clínicos
farmacocinéticos incluíram acenocumarol, atenolol, celecoxibe,
fenofibrato, pioglitazona, alopurinol, mononitrato de
isossorbida-5, irbesartana, digoxina, ramipril e hidroclorotiazida,
e nenhuma interação foi identificada.

A coadministração com irbesartana reduziu a Cmáx do
alisquireno em até 50% após doses múltiplas. A coadministração de
alisquireno com valsartana (redução de 28%), metformina (redução de
28%), anlodipino (aumento de 29%) ou cimetidina (aumento de 19%),
resultou em uma alteração na Cmáx ou ASC de alisquireno
entre 20% e 30%. Quando administrado com atorvastatina, o estado de
equilíbrio de alisquireno e sua ASC e Cmáx aumentaram em
50%.

A coadministração de alisquireno não teve nenhum impacto
significante na farmacocinética da atorvastatina, valsartana,
metformina ou anlodipino. Como resultado, não é necessário nenhum
ajuste de dose para alisquireno ou para esses medicamentos
coadministrados. No entanto, é necessário cautela no uso
concomitante de alisquireno com BRA ou IECA.

Interações com glicoproteína P (Pgp):

Estudos in vitro indicam que a MDR1 (Pgp) foi achada como sendo
a principal transportadora de efluxo envolvida na absorção e
disposição do alisquireno. O potencial de interações medicamentosas
no sítio da Pgp dependerá provavelmente do grau de inibição deste
transportador.

Inibidores potentes de Pgp:

Um estudo de interação medicamentosa com dose única em sujeitos
saudáveis tem mostrado que a ciclosporina (200 e 600 mg) aumenta a
Cmáx de alisquireno 75 mg por aproximadamente 2,5 vezes
e a ASC por aproximadamente 5 vezes. Em indivíduos saudáveis,
itraconazol (100 mg) aumenta a ASC e Cmáx de alisquireno
(150 mg) em 6,5 e 5,8 vezes, respectivamente. Portanto, o uso
concomitante desses medicamentos com alisquireno não é
recomendado.

Inibidores moderados de Pgp:

A coadministração de cetoconazol (200 mg) com alisquireno (300
mg) resultou em um aumento de 80% das concentrações plasmáticas de
alisquireno (ASC e Cmáx). Estudos pré-clínicos indicaram
que a coadministração de alisquireno e cetoconazol intensifica a
absorção gastrintestinal de alisquireno e diminui a excreção
biliar. A coadministração de uma dose oral única de 300 mg de
alisquireno com 240 mg de verapamil aumentou a ASC e
Cmáx de alisquireno em aproximadamente 2 vezes.

Espera-se que a alteração nas concentrações plasmáticas de
alisquireno na presença de cetoconazol ou verapamil seja dentro da
faixa que seria atingida se a dose de alisquireno fosse dobrada;
doses de alisquireno até 600 mg, ou duas vezes a maior dose
terapêutica recomendada, têm sido relatada como bem tolerada em
estudos clínicos controlados. Como resultado, o ajuste de dose do
alisquireno não é necessário.

Substratos Pgp ou inibidores fracos:

Nenhuma interação relevante com atenolol, digoxina, anlodipino e
cimetidina foi observada.

Quando administrado com atorvastatina (80 mg), a ASC e a
Cmáx do alisquireno (300 mg) no estado de equilíbrio
aumentaram 50%.

Interações com a CYP450:

O alisquireno não inibe as isoenzimas CYP450 (CYP1A2, 2C8, 2C9,
2C19, 2D6, 2E1 e CYP3A). O alisquireno não induz a CYP3A4. O
alisquireno é minimamente metabolizado pelas enzimas do citocromo
P450, portanto não é esperado que o alisquireno afete a exposição
sistêmica de substâncias que inibam, induzam ou sejam metabolizadas
por essas enzimas.

Varfarina:

Os efeitos do alisquireno sobre a farmacocinética da varfarina
não foram avaliados em estudos clínicos bem controlados.

Ação da Substância Hemifumarato De Alisquireno – EMS

Resultados da eficácia

Hipertensão 

Em pacientes hipertensos, Hemifumarato De Alisquireno
(substância ativa) causa uma redução prolongada dose-dependente em
ambas as pressões sistólica e diastólica. Há um aumento na resposta
em todas as doses administradas, com efeitos razoáveis observados
entre 150 e 300 mg, mas não há aumento adicional claro quando é
administrada uma dose de 600 mg. A administração de Hemifumarato De
Alisquireno (substância ativa) uma vez ao dia em doses de 150 mg e
300 mg forneceram uma redução efetiva na pressão arterial durante o
intervalo completo de 24 horas (mantendo-se benéfico no início da
manhã), com uma relação vale-pico média para resposta diastólica de
98% para a dose de 300 mg.

Após duas semanas, 85 a 90% do efeito na redução da pressão
arterial máxima foram observados. O efeito na redução da
pressão arterial foi mantido em pacientes tratados por até um ano
como demonstrado por uma diferença estatisticamente significante
com o placebo 4 semanas após a retirada randomizada. Com a
cessação do tratamento, a pressão arterial retornou gradualmente
aos seus níveis basais no período de algumas semanas, sem evidência
de um efeito rebote da pressão arterial ou da APR.

O alisquireno reduziu a pressão arterial em todos os subgrupos
demográficos, embora os pacientes negros tendessem a ter uma
redução menor do que caucasianos e asiáticos, conforme observado
com inibidores da ECA e bloqueadores do receptor de angiotensina
(BRAs).

Não há evidências de hipotensão na dose inicial e de nenhum
efeito na frequência cardíaca dos pacientes tratados nos estudos
controlados. A hipotensão excessiva foi incomum (0,1%) em
pacientes com hipertensão não complicada tratados somente com
Hemifumarato De Alisquireno (substância ativa).Hipotensão também
foi incomum (lt; 1%) durante a terapia combinada com outros agentes
anti-hipertensivos.

Em estudos controlados, o efeito na redução da pressão arterial
de Hemifumarato De Alisquireno (substância ativa) em combinação com
hidroclorotiazida ou ramipril foi aditivo e as combinações foram
bem toleradas. A combinação de Hemifumarato De Alisquireno
(substância ativa) com o ramipril (inibidor da ECA) reduziu a
incidência de tosse quando comparado ao ramipril administrado
isoladamente (alisquireno/ramipril 1,8% vs. ramipril 4,7%).

Hemifumarato De Alisquireno (substância ativa) 150 mg também
teve um efeito aditivo na redução da pressão arterial e foi bem
tolerado em pacientes que não responderam adequadamente à dose de 5
mg de anlodipino (bloqueador do canal de cálcio). A eficácia foi
semelhante à alcançada com 10 mg de anlodipino, mas houve uma menor
incidência de edema (alisquireno/anlodipino 2,1% vs. anlodipino
11,2%). A coadministração com a valsartana (BRA) foi bem
tolerada. 

A eficácia na redução da pressão arterial de Hemifumarato De
Alisquireno (substância ativa) é comparada a outras classes de
agentes anti-hipertensivos incluindo os inibidores da enzima
conversora de angiotensina I (IECAs), bloqueadores de receptor de
angiotensina (BRAs) e bloqueadores de canais de cálcio
(BCCs). 

O efeito anti-hipertensivo de Hemifumarato De Alisquireno
(substância ativa) e da hidroclorotiazida (HCTZ) foi comparado em
um estudo de grupo paralelo, duplo-cego, randomizado de 26 semanas
com opção adicional de anlodipino. Após 12 semanas de monoterapia
com alisquireno 300 mg e HCTZ 25 mg, a redução da pressão arterial
(sistólica/diastólica) basal foi 17,0/12,3 mmHg
para alisquireno e 14,4/10,5 mmHg para HCTZ. No término do
estudo, a redução da pressão arterial (sistólica/diastólica) basal
foi 19,6/14,2 mmHg com alisquireno 300 mg e 17,9/13,0 mmHg com HCTZ
25 mg.

Em pacientes hipertensos diabéticos, a monoterapia com
Hemifumarato De Alisquireno (substância ativa) foi segura e
efetiva. Em combinação com ramipril, Hemifumarato De Alisquireno
(substância ativa) promoveu uma redução da pressão arterial
adicional comparada com os componentes em monoterapia.

A adição de Hemifumarato De Alisquireno (substância ativa) ao
tratamento de pacientes hipertensos obesos não controlados com
hidroclorotiazida promoveu uma redução adicional da pressão
arterial, comparável à promovida pela adição de irbesartana ou
anlodipino. 

Os efeitos anti-hipertensivos de Hemifumarato De Alisquireno
(substância ativa) foram independentes da idade, sexo, índice de
massa corpórea e raça. 

Em um estudo de 3 meses realizado com 302 pacientes com atual
diagnóstico ou histórico de hipertensão e insuficiência cardíaca
estável leve, os quais estavam recebendo terapia padrão para
insuficiência cardíaca estável (inibidor da ECA ou BRA, um
betabloqueador e para um terço dos pacientes um antagonista da
aldosterona), a adição de Hemifumarato De Alisquireno (substância
ativa) 150 mg foi bem tolerada. Os níveis do peptídeo natriurético
tipo B (PNB) foram reduzidos em 25% no braço Hemifumarato De
Alisquireno (substância ativa) em comparação ao braço
placebo. 

A eficácia e segurança da terapia baseada em alisquireno foram
comparadas com terapia baseada em ramipril em um estudo de nove
meses com 901 pacientes idosos (≥ 65 anos) com hipertensão
sistólica essencial. Alisquireno 150 mg ou 300 mg por dia ou
ramipril 5 mg ou 10 mg por dia foram administrados por 36 semanas,
com opcional terapia concomitante adicional de hidroclorotiazida
(12,5 mg ou 25 mg) na semana 12, e anlodipino (5 mg ou 10 mg) na
semana 22. Durante o período de 12 semanas, a monoterapia com
alisquireno reduziu a pressão arterial sistólica / diastólica em
14,0/5,1 mmHg, em comparação com 11,6/3,6 mmHg para ramipril. As
diferenças em ambas as pressões sistólica e diastólica foram
estatisticamente significativas. Após 12 semanas, 46,3% dos
pacientes necessitaram de tratamento concomitante com a
hidroclorotiazida no regime com alisquireno, em comparação com
55,5% dos pacientes tratados em regime baseado em ramipril. Após 22
semanas 11,5% dos pacientes necessitaram de tratamento concomitante
com o anlodipino no regime com alisquireno em comparação com 15,7%
dos pacientes tratados com ramipril.

A tolerabilidade foi semelhante em ambos os grupos de
tratamento, no entanto a tosse foi mais frequentemente relatada no
tratamento com ramipril do que com o tratamento com alisquireno
(14,2% vs 4,4%). A reação adversa mais comum para o tratamento com
alisquireno foi diarreia (6,6% vs 5,0% para o tratamento com
ramipril).

Em um estudo duplo-cego, randomizado, ativo-controlado, em que a
eficácia foi avaliada em 1.181 pacientes, a administração única
diária de alisquireno 300 mg com anlodipino 10 mg e HCTZ 25 mg,
produziu reduções estatisticamente significantes na pressão
arterial média (sistólica/diastólica) de 37,9/20,6 mmHg em
comparação a 31,4/18,0 mmHg com a combinação alisquireno/anlodipino
(300/10 mg), 28,0/14,3 mmHg com alisquireno/hidroclorotiazida
(300/25 mg) e 30,8/17,0 mmHg com anlodipino/hidroclorotiazida
(10/25 mg) em pacientes com hipertensão moderada a grave.

Em pacientes com hipertensão grave (PAS ≥ 180 mmHg), a redução
da pressão arterial para a combinação tripla de alisquireno, HCTZ e
anlodipino foi 49,5/22,5 mmHg em comparação a 38,1/17,6 mmHg com a
combinação alisquireno/amlodipino (300/10 mg), 33,2/14,3 mmHg com
alisquireno/hidroclorotiazida (300/25 mg) e 39,9/17,8 mmHg com
anlodipino/hidroclorotiazida (10/25 mg). A combinação de
alisquireno/anlodipino/HCTZ foi geralmente bem tolerada e a reação
adversa mais comumente relatada foi edema periférico.

A segurança e tolerabilidade gastrintestinal (GI) a longo prazo
do alisquireno foi avaliada em um estudo de 54 semanas,
randomizado, duplo-cego, ativo controlado (ramipril), em pacientes
com hipertensão essencial, de pelo menos, 50 anos de idade. Não
houve diferença estatisticamente significante no risco relativo no
desfecho composto ou qualquer um de seus componentes (pólipos
hiperplásicos, pólipos inflamatórios, pólipos adenomatosos e
carcinoma), como avaliado por colonoscopia, após um ano de
tratamento com alisquireno 300 mg por dia em comparação com
ramipril 10 mg por dia, com um risco relativo total de 1,03. A
duplicação do risco relativo de desfecho composto (resultado
primário do estudo) foi excluída com p lt; 0,0001. Os índices de
hiperplasia da mucosa, displasia e a gravidade da inflamação foram
baixos no início e os aumentos não foram observados em nenhum dos
dois grupos de tratamento. Nenhum efeito patológico de alisquireno
no cólon ou reto foi detectado.

Pacientes pediátricos

A eficácia de alisquireno em pacientes pediátricos hipertensos
de 6 a 17 anos de idade foi avaliada em um estudo de 8 semanas no
qual a dose-resposta foi avaliada na fase inicial de 4 semanas,
randomizada, duplo-cega, e os pacientes então continuaram em uma
fase de retirada de 4 semanas, duplo-cega, randomizada, para
avaliação futura da eficácia de alisquireno comparada ao placebo.
Na fase de dose-resposta inicial, 267 pacientes foram randomizados
para os grupos de dose baixa, média e alta de alisquireno.

No final do período de tratamento de 4 semanas, o alisquireno
reduziu a pressão arterial sistólica e diastólica de um modo
dependente da dose.

O alisquireno reduziu significativamente a pressão arterial
sistólica em 4,8, 5,6 e 8,7 mmHg a partir da linha de base nos
grupos de dose baixa, média e alta, respectivamente. Os pacientes
foram então re-randomizados ou para continuar na mesma dose de
alisquireno ou para serem transferidos para o placebo durante mais
4 semanas. No final de 4 semanas dessa segunda fase, a pressão
sanguínea sistólica dos pacientes tratados com alisquireno
coincidiu com a pressão arterial sistólica observada em pacientes
transferidos para o placebo para todos os grupos de doses (baixo, p
= 0,889; médio, p = 0,951; alta, p = 0,056).

A média das diferenças na pressão arterial sistólica média entre
alisquireno e placebo para os grupos de doses baixa, média e alta,
foram -0,2, -0,1 e -2,7 mmHg, respectivamente.

Subsequente ao estudo de 8 semanas, 208 pacientes pediátricos
hipertensos de 6 a 17 anos de idade entraram em um estudo de
extensão de 52 semanas no qual os pacientes foram randomizados para
receber alisquireno ou enalapril. O estudo de extensão incluiu 3
níveis de dose com base no peso. As titulações opcionais da dose
foram autorizadas durante o estudo para controlar a pressão
arterial.

No final de 52 semanas, as reduções na pressão arterial
sistólica em relação à linha de base foram semelhantes em pacientes
tratados com alisquireno (7,63 mmHg) e enalapril (7,94 mmHg), com
um p-valor = 0,004 não inferior. Não houve diferenças
estatisticamente significativas entre alisquireno (-3,90 mmHg) e
enalapril (-4,94 mmHg) em relação à alterações da linha de base até
o final do estudo para a pressão arterial diastólica (p =
0,3187).

O tratamento com alisquireno foi bem tolerado nesses
estudos.

Características Farmacológicas

Classe farmacoterapêutica:

inibidor de renina.

Código ATC:

C09XA02.

Mecanismo de ação

Hemifumarato De Alisquireno (substância ativa) é um inibidor
direto seletivo e potente, não peptídico, ativo oralmente, da
renina humana. Hemifumarato De Alisquireno (substância ativa)
atinge o sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) no ponto de
ativação por ligação à enzima renina, bloqueando a conversão de
angiotensinogênio em angiotensina I e reduzindo os níveis de
atividade plasmática de renina (APR), angiotensina I e angiotensina
II.

Farmacodinâmica

A renina é secretada pelo rim em resposta à redução no volume
sanguíneo e na perfusão renal. Essa resposta inicia um ciclo que
inclui o sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) e um ciclo
de realimentação homeostático. A renina cliva o angiotensinogênio
formando o decapeptídeo inativo, a angiotensina I (Ang I). A
Angiotensina I é convertida em um octapeptídeo ativo, a
angiotensina II (Ang II), pela enzima conversora de angiotensina
(ECA) e também por vias não ECA dependentes. A Angiotensina II é um
potente vasoconstritor e promove a liberação de catecolaminas da
medula adrenal e das terminações nervosas pré-juncionais. Ela
também estimula a secreção de aldosterona e a reabsorção de sódio.
Juntos, esses efeitos aumentam a pressão arterial. O aumento
crônico de Angiotensina II resulta em uma expressão de marcadores e
mediadores da inflamação e fibroses associados com o dano de órgãos
alvo. A Ang II também inibe a liberação de renina, fornecendo,
assim, uma reação negativa ao sistema. A atividade da renina
plasmática (ARP) elevada foi independentemente associada ao aumento
do risco cardiovascular em pacientes hipertensos e normotensos.

Todos os agentes que inibem este sistema, incluindo inibidores
da renina, suprimem o ciclo de realimentação negativo, conduzindo a
um aumento compensatório na concentração da renina plasmática.
Quando esse aumento ocorre durante o tratamento com inibidores da
ECA e bloqueadores de receptores de angiotensina (BRAs, ele é
acompanhado de aumento da atividade plasmática da renina (APR).
Entretanto, durante o tratamento com alisquireno, os efeitos do
ciclo de realimentação são neutralizados. Como resultado, APR,
Ang I, e Ang II são todas reduzidas, quando alisquireno é usado
como monoterapia ou em combinação com outros agentes
anti-hipertensivos.

O tratamento com Hemifumarato De Alisquireno (substância ativa)
reduz a APR em pacientes hipertensos. Nos estudos clínicos, as
reduções da APR variaram aproximadamente de 50 a 80%. Não foram
relacionados com a dose e não se correlacionam com reduções da
pressão arterial. As implicações clínicas das diferenças no efeito
sobre a APR não são conhecidas. Reduções similares foram observadas
quando o alisquireno foi combinado com outros medicamentos
anti-hipertensivos.

Os efeitos do alisquireno nos outros componentes do SRAA, por
exemplo, nas vias ECA e não ECA, não são conhecidos.

Farmacocinética

Absorção

Após absorção oral, o pico das concentrações plasmáticas de
alisquireno é alcançado depois de 1 a 3 horas. A biodisponibilidade
absoluta de alisquireno é 2,6%. A alimentação reduz o
Cmax e a exposição (ASC), mas tem um impacto mínimo
sobre a farmacodinâmica, portanto, pode ser administrada sem
respeitar a alimentação. Quando administrado com uma refeição rica
em gordura, a ASC média e a Cmáx do alisquireno foram
reduzidas em 71% e 85%, respectivamente. Nos estudos clínicos, o
alisquireno foi administrado sem exigir uma relação fixa com as
refeições. As concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio são
alcançadas em aproximadamente 5 a 7 dias se administrado uma vez ao
dia e os níveis no estado de equilíbrio são aproximadamente duas
vezes maiores que os obtidos com a dose inicial.

Transportadores

Em estudos pré-clínicos a MDR1/Mdr1a/1b (Pgp) foi encontrada ser
o principal sistema de efluxo envolvido na absorção intestinal e
excreção biliar de alisquireno.

Distribuição

O alisquireno é distribuído de maneira sistêmica e uniforme após
a administração oral.

Após administração intravenosa, o volume médio de distribuição
no estado de equilíbrio é de aproximadamente 135 L, indicando que o
alisquireno se distribui extensivamente no espaço extravascular. A
ligação às proteínas plasmáticas é moderada (47 a 51%) e
independente de sua concentração.

Metabolismo e eliminação

A meia-vida de eliminação é de aproximadamente 40 horas
(variando de 34 a 41 horas). O alisquireno é eliminado
principalmente como um composto inalterado nas fezes (78%).

Aproximadamente 1,4% da dose oral total é metabolizada. A enzima
responsável pela metabolização é a CYP3A4. Aproximadamente 0,6% da
dose é recuperada na urina após administração oral. Após
administração intravenosa, o clearance (depuração) plasmático médio
é de aproximadamente 9 L/h.

Linearidade/não linearidade

O pico das concentrações plasmáticas (Cmáx) e a
exposição (ASC) de alisquireno aumentam linearmente com o aumento
da dose no intervalo de 75 a 600 mg.

População especial

Hemifumarato De Alisquireno (substância ativa) é um tratamento
anti-hipertensivo efetivo administrado uma vez ao dia em pacientes
adultos, independente do sexo, idade, índice de massa corpórea e
raça.

Insuficiência renal

A farmacocinética do alisquireno foi avaliada em pacientes com
variados níveis de insuficiência renal. A ASC relativa e a
Cmáx de alisquireno em indivíduos com insuficiência
renal variaram entre 0,8 a duas vezes quando comparados aos
indivíduos sadios após a administração de uma dose única e no
estado de equilíbrio. Porém, essas alterações observadas não estão
correlacionadas com a gravidade da insuficiência renal. Não é
necessário nenhum ajuste de dose inicial de Hemifumarato De
Alisquireno (substância ativa) em pacientes com insuficiência renal
leve a moderada. O uso de Hemifumarato De Alisquireno (substância
ativa) não é recomendado em pacientes com insuficiência renal grave
(TFG lt; 30 mL/min).

A farmacocinética do alisquireno foi avaliada em pacientes com
Doença Renal em Estágio Terminal (DRET) submetidos à hemodiálise. A
administração de uma dose oral única de 300 mg de alisquireno foi
associada com pequenas alterações na farmacocinética de alisquireno
(alteração no Cmáx de menos de 1,2 vezes; aumento da ASC
de até 1,6 vezes) em comparação com indivíduos saudáveis pareados.
O tempo de hemodiálise não alterou significativamente a
farmacocinética de alisquireno em pacientes com DRET. Portanto,
nenhum ajuste da dose é justificado em pacientes com DRET
submetidos à hemodiálise.

Insuficiência hepática

A farmacocinética do alisquireno não foi significativamente
afetada em pacientes com doença hepática leve a grave.
Consequentemente, não é necessário nenhum ajuste na dose inicial de
Hemifumarato De Alisquireno (substância ativa) em pacientes com
insuficiência hepática leve a grave.

Pacientes idosos (com 65 anos ou mais)

Não é necessário ajuste de dose inicial de Hemifumarato De
Alisquireno (substância ativa) para pacientes idosos.

Pacientes pediátricos

A farmacocinética do alisquireno foi avaliada em um estudo
farmacocinético de 8 dias com 39 pacientes pediátricos hipertensos
de 6 a 17 anos de idade. O alisquireno foi administrado em doses
diárias de 2 mg/kg ou 6 mg/kg, na forma de minicomprimidos (3,125
mg/minicomprimido). Os parâmetros farmacocinéticos do alisquireno
foram similares aos observados nos adultos, e os resultados deste
estudo não sugerem que a idade, o peso corporal ou o sexo tenham
qualquer efeito significativo sobre a exposição sistêmica de
alisquireno.

Em um estudo duplo-cego, randomizado, de 8 semanas com
alisquireno em monoterapia em 267 pacientes pediátricos hipertensos
de 6 a 17 anos de idade, as concentrações mínimas em jejum de
alisquireno no Dia 28 demonstraram níveis mínimos de exposição à
droga comparáveis aos observados em outros estudos utilizando doses
semelhantes de alisquireno, tanto em adultos como em crianças.
Neste estudo, existem 3 grupos de doses de alisquireno
administradas de acordo com o peso.

Os resultados de um estudo in vitro de MDR1 (Pgp) no tecido
humano sugeriu uma idade e tecido padrão dependente da maturação de
MDR1. A alta variabilidade interindividual dos níveis de expressão
de mRNA foi observada (até 600 vezes). Expressão hepática MDR1 mRNA
foi significativamente menor nas amostras de fetos, recém-nascidos
e bebês de até 23 meses.

A idade em que MDR1 (Pgp) está madura não pode ser determinada.
Existe um potencial de superexposição para o alisquireno em
crianças com MDR1 imaturo.

Dados de segurança pré-clínicos

Carcinogenicidade

O potencial carcinogênico foi avaliado em um estudo de 2 anos em
ratos e de 6 meses em camundongos transgênicos. Nenhum potencial
carcinogênico foi detectado. Alterações inflamatória e
proliferativa foram observadas no trato gastrintestinal inferior
com doses de 750 ou 1.500 mg/kg/dia em ambas as espécies. Embora
não haja aumentos estatisticamente significantes na incidência de
tumor associado com a exposição ao alisquireno, foi observada
hiperplasia da mucosa epitelial (com ou sem erosão/ulceração) no
trato gastrintestinal inferior em doses de 750 ou mais mg/kg/dia
nas duas espécies, com um adenoma de cólon identificado em um rato
e um adenocarcinoma cecal, identificado em outro, tumores raros nas
espécies de ratos estudados.

Com base na exposição sistêmica (ASC0-24h), 1.500 mg/kg/dia em
ratos é aproximadamente 4 vezes, e em camundongos aproximadamente
1,5 vezes, a dose máxima humana recomendada (300 mg
alisquireno/dia). A hiperplasia da mucosa do ceco ou do cólon nos
ratos também foi observada em doses orais de 250 mg/kg/dia (a dose
mais baixa testada) assim como nas doses mais altas em 4 e 13
semanas de estudo. Concentrações fecais locais na dose de nível de
não evento adverso 250 mg/kg/dia em estudos de carcinogenicidade em
ratos foram 16 a 24 vezes mais altas que no homem, na maior dose
clínica recomendada de 300 mg. Os resultados de um estudo de
toxicidade oral subsequente de 104 semanas em macacos saguis
mostram a ausência de qualquer mudança histopatológica no trato
gastrintestinal relacionada ao tratamento com doses de 10 e 20
mg/kg/dia. Margens de segurança obtidas em humanos na dose de 300
mg foram 9 – 11 vezes baseadas em concentrações fecais ou em 6
vezes baseadas em concentrações na mucosa, em comparação ao nível
de não evento adverso de 250 mg/kg/dia no estudo de
carcinogenicidade em ratos.

Mutagenicidade

O alisquireno foi isento de qualquer potencial mutagênico em
estudos in vitro e in vivo de mutagenicidade. Os estudos incluíram
ensaios in vitro em bactérias e células de mamíferos e in vivo,
avaliações em ratos.

Toxicidade reprodutiva

Estudos de toxicidade reprodutiva com alisquireno não revelaram
qualquer evidência de toxicidade embriofetal ou teratogenicidade
com doses de até 600 mg/kg/dia em ratos ou 100 mg/kg/dia em
coelhos. Doses de até 250 mg/kg/dia não afetaram a fertilidade e o
desenvolvimento pré e pós-natal de ratos. As doses em ratos e
coelhos foram 6 – 16 e 6 vezes, respectivamente, a dose máxima
recomendada para humanos (300 mg) com base em mg/m2
(cálculos considerando um paciente com 50 kg).

Estudos em animais jovens

Estudos de toxicidade em ratos jovens indicaram que a exposição
excessiva de alisquireno (gt; 400 vezes maior em ratos com 8 dias
de idade, em comparação com ratos adultos) e a toxicidade associada
são causadas por MDR1 imatura. Isto sugere que, em pacientes
pediátricos com MDR1 imatura, há um potencial para a superexposição
de alisquireno e toxicidade associada.

Hemifumarato-De-Alisquireno-Ems, Bula extraída manualmente da Anvisa.

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Remédio Para Fóruns Bulas de Medicamentos Hemifumarato De Alisquireno Ems Bula

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