Clozapina LAFEPE

Clozapina (substânca ativa) é indicado em pacientes com
esquizofrenia resistente ao tratamento, isto é, pacientes com
esquizofrenia que não respondem ou são intolerantes a outros
antipsicóticos.

Ausência de resposta:

Define-se como a ausência de melhora clínica satisfatória,
apesar do uso de no mínimo dois antipsicóticos, em doses adequadas,
por um período de tempo adequado.

Intolerância: 

efine-se como a impossibilidade de obtenção de melhora clínica
adequada com os antipsicóticos clássicos, em função da ocorrência
de reações adversas neurológicas graves e intratáveis (reações
adversas extrapiramidais ou discinesia tardia).

Risco de comportamento suicida recorrente

Clozapina (substânca ativa) é indicado na redução do risco de
comportamento suicida recorrente em pacientes com esquizofrenia ou
transtorno esquizoafetivo, quando considerados sob risco de repetir
o comportamento suicida, baseado no histórico e estado clínico
recente. O comportamento suicida refere-se às ações de um paciente
que se colocam em risco alto de morte.

Psicose durante a doença de Parkinson

Clozapina (substânca ativa) é indicado em transtornos psicóticos
ocorridos durante a doença de Parkinson, quando o tratamento padrão
não obteve resultado satisfatório.

O resultado insatisfatório do tratamento padrão define-se como a
ausência do controle dos sintomas psicóticos e/ou o início da
deterioração motora funcionalmente inaceitável ocorrida após
tomadas as seguintes medidas:

• Retirada da medicação anticolinérgica incluindo antidepressivos
  tricíclicos;
• Tentativa de redução da dose do medicamento antiparkinsoniano
  com efeito dopaminérgico.

Contraindicação do Clozapina – LAFEPE

• Hipersensibilidade conhecida à Clozapina (substânca ativa) ou a
  outros excipientes da formulação de Clozapina (substânca ativa)
  comprimidos;
• Pacientes incapazes de sofrerem hemogramas regulares;
• Pacientes com antecedentes de granulocitopenia/agranulocitose
  tóxica ou idiossincrática (com exceção de
  granulocitopenia/agranulocitose causadas por quimioterapia
  prévia);
• Transtornos hematopoiéticos;
• Epilepsia não controlada;
• Psicoses alcoólicas e tóxicas, intoxicação por drogas, afecções
  comatosas;
• Colapso circulatório e/ou depressão do SNC de qualquer
  origem;
• Transtornos renais ou cardíacos graves (miocardite, por
  exemplo);
• Hepatopatia ativa associada à náusea, anorexia ou icterícia,
  hepatopatia progressiva, insuficiência hepática;
• Íleo paralítico.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes
com transtornos renais ou cardíacos graves (miocardite, por
exemplo).

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes
com hepatopatia ativa associada à náusea, anorexia ou icterícia,
hepatopatia progressiva, insuficiência hepática.

Categoria B de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Como usar o Clozapina – LAFEPE

Este medicamento não deve ser mastigado.

Modo de usar

Clozapina (substânca ativa) é administrado oralmente.

Substituição de um antipsicótico anterior por Clozapina
(substânca ativa)

Geralmente, não é aconselhado que Clozapina (substânca ativa)
seja utilizado em combinação com outro antipsicótico. Quando o
tratamento com Clozapina (substânca ativa) estiver para ser
iniciado em um paciente que está em tratamento com um antipsicótico
por via oral, recomenda-se que as dosagens dos outros
antipsicóticos sejam reduzidas ou descontinuadas gradualmente.

Baseado nas circunstâncias clínicas, o médico deve julgar se
descontinua ou não a outra terapia antipsicótica, antes de iniciar
o tratamento com Clozapina (substânca ativa).

Informações de dose

A dose deve ser ajustada individualmente. Para cada paciente a
menor dose eficaz deve ser utilizada. Titulação cautelosa e um
planejamento de dosagem dividida são necessários para minimizar os
riscos de hipotensão, convulsão e sedação.

O início do tratamento com Clozapina (substânca ativa) deve ser
restrito aqueles pacientes com uma contagem de glóbulos brancos ≥
3.500/mm³ (3,5 x 10⁹/L) e de neutrófilos ≥
2.000/mm³ (2,0 x 10⁹/L), e dentro dos limites
normais padronizados.

O ajuste de dose é indicado em pacientes que também estão
recebendo medicamentos que tenham interações farmacocinéticas com a
Clozapina (substânca ativa), tais como os benzodiazepínicos ou
inibidores seletivos de recaptação de serotonina.

Esquizofrenia resistente ao tratamento

Dose inicial

Clozapina (substânca ativa) deve ser iniciada com 12,5 mg
(metade do comprimido de 25 mg) uma ou duas vezes no primeiro dia,
seguido de um ou dois comprimidos de 25 mg no segundo dia. Se bem
tolerado, pode-se aumentar a dose gradativamente, com acréscimos
diários de 25 mg a 50 mg, até se atingir o nível de 300 mg/dia, em
um período de 2 a 3 semanas. Posteriormente, se necessário, pode-se
ainda aumentar a dose diária em acréscimos de 50 mg a 100 mg, com
intervalos de 3 a 4 dias ou, preferencialmente, de uma semana.

Variação da dose terapêutica

Na maioria dos pacientes, pode-se esperar eficácia antipsicótica
com 300 a 450 mg/dia, administrados em doses fracionadas. Alguns
pacientes podem ser tratados com doses mais baixas e outros
pacientes podem requerer doses de até 600 mg/dia. A dose diária
total pode ser fracionada de forma desigual, administrando-se a
parte maior à noite.

Dose máxima

Em alguns pacientes pode ser necessário o uso de doses mais
elevadas para se obter benefício terapêutico integral, sendo que,
nesses casos, aumentos ponderados (não excedendo 100 mg por vez)
são permissíveis, até o limite máximo de 900 mg/dia. Entretanto
deve-se considerar a possibilidade do aumento de reações adversas
(principalmente convulsões) com doses superiores a 450 mg/dia.

Dose de manutenção

Após atingir-se efeito terapêutico máximo, muitos pacientes
podem ser adequadamente mantidos com doses menores. Recomenda-se
que as doses sejam então cuidadosamente reduzidas. O tratamento
deve ser mantido por um período mínimo de 6 meses. Quando a dose
diária total não ultrapassar 200 mg, pode-se administrá-la em
dose única à noite.

Final do tratamento

No caso de se pretender interromper o tratamento com Clozapina
(substânca ativa), recomenda-se a redução gradativa da dose durante
um período de 1 a 2 semanas. Se for necessária a interrupção
abrupta (devido à leucopenia, por exemplo), o paciente deve ser
cuidadosamente observado quanto à recorrência de sintomas
psicóticos e sintomas relacionados ao efeito colinérgico de
rebote.

Reintrodução do medicamento

Os pacientes que ficarem mais de 2 dias sem tomar Clozapina
(substânca ativa) devem reiniciar o tratamento com 12,5 mg (meio
comprimido de 25 mg) administrados uma ou duas vezes no primeiro
dia. Se essa dose for bem tolerada, é possível efetuar acréscimos
mais rápidos que os recomendados para o tratamento inicial, até se
alcançar o nível terapêutico. No entanto, em qualquer paciente que
tenha anteriormente apresentado parada respiratória ou cardíaca com
a dose inicial, mas que tenha conseguido chegar com sucesso à dose
terapêutica, a reintrodução deve ser feita com extremo cuidado.

Redução do risco do comportamento suicida em
esquizofrenia e transtorno esquizoafetivo

A dose e as recomendações de administração descritas no início
desta subseção para “Esquizofrenia resistente ao tratamento” devem
ser seguidas no tratamento de pacientes com esquizofrenia ou
transtorno esquizoafetivo com risco de comportamento suicida
recorrente.

Aconselha-se um período de tratamento com Clozapina (substânca
ativa) de pelo menos dois anos, para manter a redução do risco do
comportamento suicida. E recomenda-se que o risco de comportamento
suicida do paciente seja reavaliado após dois anos de tratamento e,
posteriormente, a decisão de continuar o tratamento com a Clozapina
(substânca ativa) seja revista a intervalos regulares, baseado na
avaliação do risco de comportamento suicida do paciente durante o
tratamento.

Transtornos psicóticos ocorridos durante o curso da
doença de Parkinson, quando o tratamento padrão não obteve
resultado satisfatório

Início do tratamento

A dose inicial não deve exceder 12,5 mg/dia (metade do
comprimido de 25 mg), administrada à noite. Os aumentos de dose
subsequentes devem ser de 12,5 mg por vez, devendo ocorrer no
máximo dois aumentos de dose em uma semana sem ultrapassar a dose
de 50 mg, que também não deve ser alcançada até o final da segunda
semana. A dosagem diária total deve ser administrada,
preferencialmente, como dose única no período da noite.

Variação da dose terapêutica

A dose média efetiva é geralmente entre 25 e 37,5 mg/dia. No
caso em que o tratamento, por pelo menos uma semana, com a dose de
50 mg não obteve resposta terapêutica satisfatória, a posologia
pode ser cuidadosamente aumentada por aproximadamente 12,5
mg/semana.

Dose máxima

A dose de 50 mg/dia só deve ser ultrapassada em casos
excepcionais. A dose máxima de 100 mg/dia nunca deverá ser
ultrapassada.

Os aumentos de dose devem ser limitados ou adiados caso ocorra
hipotensão ortostática, sedação excessiva ou confusão. A pressão
sanguínea deve ser monitorada durante as primeiras semanas de
tratamento.

Dose de manutenção

Quando ocorre a remissão completa dos sintomas psicóticos por
pelo menos duas semanas, um aumento na medicação antiparkinsoniana
é possível se for indicado com base no status motor. Se esta
abordagem resultar na recorrência dos sintomas psicóticos, a
dosagem de Clozapina (substânca ativa) pode ser aumentada por cerca
de 12,5 mg/semana até o máximo de 100 mg/dia, administradas em uma
ou duas doses divididas (vide acima).

Final do tratamento

No final do tratamento, recomenda-se uma redução gradual da dose
de 12,5 mg por vez durante o período de pelo menos uma semana
(preferencialmente duas).

O tratamento deve ser descontinuado imediatamente no caso de
neutropenia ou agranulocitose, conforme indicado no item
advertências e precauções. Neste caso, um cuidadoso monitoramento
psiquiátrico do paciente é essencial, uma vez que os sintomas
podem voltar a ocorrer rapidamente.

Populações Especiais

Doenças cardiovasculares

Em pacientes que sofrem de doenças cardiovasculares (nota:
doenças cardiovasculares graves são contraindicações), a dose
inicial deve ser de 12,5 mg administrado uma vez no primeiro dia, e
aumento da dose deve ser lento e em pequenas quantidades.

Insuficiência renal

Em pacientes com insuficiência renal leve a moderada a dose
inicial deve ser de 12,5 mg administrado uma vez no primeiro dia, o
aumento da dose deve ser lento e em pequenas quantidades.

Insuficiência hepática

Pacientes com insuficiência hepática devem receber Clozapina
(substânca ativa) com cautela juntamente com a monitoração regular
da função hepática.

Pacientes pediátricos

Não foram realizados estudos em pacientes pediátricos. A
segurança e eficácia de Clozapina (substânca ativa) em crianças e
adolescentes não foram estabelecidas.

Pacientes com 60 anos de idade ou mais

É recomendado que o tratamento em pacientes com 60 anos ou mais
seja iniciado particularmente na menor dose (12,5 mg uma vez ao dia
no primeiro dia) com subsequente aumento de dose restrito à 25
mg/dia.

Precauções do Clozapina – LAFEPE

Agranulocitose

Dada a possibilidade de ocorrer agranulocitose com o uso de
Clozapina (substânca ativa), as seguintes medidas de precauções
são imperiosas:

• Os fármacos que tenham reconhecidamente relevante potencial de
  depressão da medula óssea não devem ser utilizados
  concomitantemente com Clozapina (substânca ativa). Além disso, a
  associação com antipsicóticos de ação prolongada deve ser evitada,
  em função da impossibilidade de se remover rapidamente do organismo
  esses medicamentos, que podem ser mielossupressores, em situações
  em que isso seja necessário, como por exemplo, em caso de
  granulocitopenia;
• Os pacientes com história de transtornos primários na medula
  óssea podem receber o tratamento apenas se o benefício superar o
  risco. Esses pacientes devem ser avaliados cuidadosamente por um
  hematologista antes do início do tratamento com Clozapina
  (substânca ativa);
• Pacientes que apresentam baixa contagem de glóbulos brancos
  causada por neutropenia benigna étnica devem receber consideração
  especial e podem iniciar o tratamento com Clozapina (substânca
  ativa) após o consentimento de um hematologista.

Clozapina (substânca ativa) deve ser dispensado sob
rigorosa supervisão médica conforme prescrito.

Acompanhamento da contagem de glóbulos brancos e
contagem total de neutrófilos

Deve-se realizar a contagem total e diferencial de glóbulos
brancos dentro de 10 dias antes de se iniciar o tratamento com
Clozapina (substânca ativa) para assegurar que somente pacientes
com número normal de leucócitos (contagem de glóbulos brancos ≥
3.500/mm³ (≥ 3,5 x 109/L)) e de neutrófilos (contagem
total de neutrófilos ≥ 2.000/mm³ (≥ 2,0 x 109/L))
recebam o medicamento.

Após o início do tratamento com Clozapina (substânca ativa), as
contagens regulares de glóbulos brancos e de neutrófilos devem ser
realizadas e monitoradas semanalmente nos primeiros seis meses de
tratamento, e depois, a cada 15 dias durante o tratamento, e por 4
semanas após a completa retirada de Clozapina (substânca
ativa).

Os médicos prescritores devem cumprir integralmente as medidas
de segurança necessárias. A cada consulta, deve- se lembrar ao
paciente que ele deve procurar o médico imediatamente se tiver
início de algum tipo de infecção.

Deve ser dada atenção especial em caso de queixas semelhantes à
gripe assim como febre ou inflamação na garganta, ou outros
sintomas de infecção que possa ser indicativo de neutropenia.

Um exame hematológico diferencial deve ser realizado
imediatamente se ocorrerem quaisquer sintomas ou sinais de
infecção.

Contagem baixa de glóbulos brancos e/ou contagem total
de neutrófilos

Se durante as primeiras 18 semanas de tratamento com Clozapina
(substânca ativa) houver redução na contagem de glóbulos brancos
entre 3.500/mm³ a 3.000/mm³ e/ou redução na
contagem total de neutrófilos entre 2.000/mm³ a
1.500/mm³, avaliações hematológicas devem ser realizadas
pelo menos duas vezes por semana.

Após 18 semanas de tratamento com Clozapina (substânca ativa),
avaliações hematológicas devem ser realizadas, pelo menos, duas
vezes por semana, se a contagem de glóbulos brancos estiver
reduzida entre 3.000/mm³ e 2.500/mm³ e/ou a
contagem total de neutrófilos estiver reduzida entre
1.500/mm³ e 1.000/mm³.

Além disso, se a contagem de glóbulos brancos durante o
tratamento com Clozapina (substânca ativa) apresentar uma redução
substancial em relação ao valor inicial, deve-se repetir a contagem
dos glóbulos brancos e uma contagem sanguínea diferencial deve ser
realizada. Redução substancial é definida como a diminuição, de uma
só vez, em 3.000 mm³ ou mais de glóbulos brancos ou uma
redução acumulada de 3.000 mm³ no período de 3
semanas.

A descontinuação imediata de Clozapina (substânca ativa) é
obrigatória se a contagem dos glóbulos brancos for inferior a
3.000/mm³ ou se a contagem total de neutrófilos for
inferior a 1.500/mm³ durante as 18 primeiras semanas de
tratamento ou se a contagem de glóbulos brancos for inferior a
2.500/mm³ ou a contagem total de neutrófilos inferior a
1.000/mm³ após as primeiras 18 semanas de
tratamento.

Deve-se realizar, então, diariamente a contagem de glóbulos
brancos e contagem sanguínea diferencial e os pacientes devem ser
cuidadosamente observados em relação a sintomas de gripe ou a
quaisquer outros sintomas que possam sugerir infecção.

Após a descontinuação de Clozapina (substânca ativa), é
necessária a realização de avaliações hematológicas até que ocorra
a recuperação hematológica.

Se após a suspensão do uso de Clozapina (substânca ativa) e a
contagem de glóbulos brancos cair abaixo de 2.000/mm³,
e/ou a contagem total de neutrófilos cair abaixo de
1.000/mm³, o tratamento dessa condição deve ser
orientado por um hematologista experiente. Se possível, o paciente
deve ser encaminhado a um serviço especializado em hematologia,
onde isolamento e administração de GM-CSF (fator estimulante de
crescimento de granulócitos- macrófagos) ou de G-CSF (fator
estimulante de crescimento de granulócitos) podem ser
indicados.

Recomenda-se interromper o uso de fator de crescimento
quando a contagem de neutrófilos retornar a um número superior a
1.000/mm³.

Os pacientes cujos tratamentos com Clozapina (substânca ativa)
forem interrompidos em decorrência de deficiências nos glóbulos
brancos (conforme descrito acima) não devem voltar a utilizar
Clozapina (substânca ativa).

Recomenda-se que os valores hematológicos sejam confirmados pela
realização de duas contagens sanguíneas, realizadas em dois dias
consecutivos; entretanto, Clozapina (substânca ativa) deve ser
descontinuado após a primeira contagem.

Tabela 4: Monitoramento sanguíneo durante os primeiros 6
meses de tratamento com Clozapina (substânca ativa).

Tabela 5: Monitoramento sanguíneo após os 6 meses de
tratamento com a Clozapina (substânca ativa).

No caso de interrupção do tratamento por motivos não
hematológicos

Os pacientes que estiveram em tratamento com Clozapina
(substânca ativa) por mais de 18 semanas e tenham interrompido o
tratamento por mais de 3 dias, mas menos de 4 semanas, devem
realizar a contagem dos glóbulos brancos e total de neutrófilos,
semanalmente, por mais 6 semanas.

Se não ocorrer anormalidade hematológica, pode ser retomado o
monitoramento em intervalos não superiores a 4 semanas.

Se o tratamento com Clozapina (substânca ativa) tiver sido
interrompido por 4 semanas ou mais, é necessário o controle
hematológico semanal nas 18 semanas seguintes do tratamento.

Outras precauções

Eosinofilia

No caso de eosinofilia, a descontinuação de Clozapina (substânca
ativa) é recomendada se a contagem de eosinófilos for superior a
3.000/mm³. O tratamento deve ser reiniciado somente após
a contagem de eosinófilos tenha sido reduzida a menos de
1.000/mm³.

Trombocitopenia

No caso de trombocitopenia, a descontinuação de Clozapina
(substânca ativa) é recomendada se a contagem de plaquetas
for inferior a 50.000/mm³.

Distúrbios Cardiovasculares

Em pacientes que sofrem de doenças cardiovasculares (doenças
cardiovasculares graves são listadas em Contraindicações), a dose
inicial deve ser de 12,5 mg administrada uma vez no primeiro dia, e
o aumento de dose deve ser lento e com acréscimos pequenos.

Hipotensão ortostática, com ou sem síncope, pode ocorrer durante
o tratamento com Clozapina (substânca ativa). Raramente (cerca de
um caso em 3.000 pacientes tratados com Clozapina (substânca
ativa)) o colapso pode ser grave e acompanhado de parada
respiratória ou cardíaca. Tais eventos têm maior probabilidade de
ocorrer durante a titulação inicial em associação com o aumento
rápido da dose; em ocasiões muito raras, eles ocorreram mesmo após
a primeira dose.

Portanto, os pacientes que iniciam o tratamento com Clozapina
(substânca ativa) necessitam de rigorosa supervisão médica.

Taquicardia persistente em repouso, acompanhada de arritmias,
falta de ar ou sinais e sintomas de falência cardíaca podem
raramente ocorrer durante o primeiro mês de tratamento e muito
raramente depois disso. A ocorrência destes sinais e sintomas
necessita de um diagnóstico de avaliação urgente para miocardite,
especialmente durante o período de titulação. Se o diagnóstico de
miocardite for confirmado, o uso de Clozapina (substânca ativa)
deve ser descontinuado.

Muito raramente, durante o tratamento, os mesmos sinais e
sintomas podem reaparecer e estarem ligados à ocorrência de
cardiomiopatia. Uma nova investigação deve ser realizada e caso o
diagnóstico seja confirmado, o uso de Clozapina (substânca ativa)
deve ser descontinuado a menos que os benefícios superem claramente
os potenciais riscos para o paciente.

Em pacientes que são diagnosticados com cardiomiopatia durante o
tratamento com Clozapina (substânca ativa) existe potencial para
desenvolver insuficiência da válvula mitral. Insuficiência da
válvula mitral tem sido relatada em casos de cardiomiopatia
associada ao tratamento de Clozapina (substânca ativa). Estes casos
de insuficiência da válvula mitral relataram refluxo leve ou
moderada pelo ecocardiograma bidimensional (2D Eco).

É necessário o monitoramento da pressão sanguínea nas posições
em pé e deitado nas primeiras semanas de tratamento dos pacientes
com doença de Parkinson.

Infarto do Miocárdio

Adicionalmente, houve relatos de pós-comercialização de infarto
do miocárdio que pode ser fatal. A avaliação da causalidade é
difícil na maioria dos casos devido a pré-existência de uma doença
cardíaca séria e causas plausíveis alternativas.

Prolongamento do Intervalo QT

Como em outros antipsicóticos, recomenda-se precaução em
pacientes com doença cardiovascular conhecida ou história familiar
de prolongamento do intervalo QT.

Como em outros antipsicóticos, deve-se ter cuidado quando
Clozapina (substânca ativa) é prescrito com medicamentos conhecidos
por aumentar o intervalo QTc.

Eventos Adversos Cerebrovasculares

Um aumento do risco de eventos adversos cerebrovasculares foi
visto na população com demência com alguns antipsicóticos atípicos.
O mecanismo para este aumento do risco não é conhecido. Um aumento
do risco não pode ser excluído para outros antipsicóticos e outras
populações de pacientes. Clozapina (substânca ativa) deve ser usado
com precaução em pacientes com fatores de risco para acidente
cerebrovascular.

Risco de Tromboembolismo

Como Clozapina (substânca ativa) pode causar sedação e ganho de
peso, aumentando consequentemente o risco de tromboembolismo,
deve-se evitar a imobilização de pacientes em uso do
medicamento.

Alterações Metabólicas

Antipsicóticos atípicos, incluindo Clozapina (substânca ativa),
têm sido associados à alterações metabólicas que podem aumentar o
risco cardiovascular/cerebrovascular. Essas alterações metabólicas
podem incluir hiperglicemia, dislipidemia e ganho de peso corporal.
Enquanto antipsicóticos atípicos podem produzir algumas mudanças
metabólicas, cada medicamento da classe tem o seu próprio perfil de
risco específico.

Hiperglicemia

Em raras ocasiões, hiperglicemia grave, às vezes induzindo à
cetoacidose/coma hiperosmolar, tem sido relatada durante o
tratamento com Clozapina (substânca ativa) em pacientes sem
história anterior de hiperglicemia.

Enquanto uma relação causal para o uso de Clozapina (substânca
ativa) não foi definitivamente estabelecida, os níveis de glicose
retornam ao normal na maioria dos pacientes após descontinuação do
uso de Clozapina (substânca ativa), e em poucos casos uma
reintrodução do medicamento produziu uma recorrência da
hiperglicemia.

O efeito de Clozapina (substânca ativa) no metabolismo da
glicose em pacientes com diabetes mellitus não foi
estudado. A reduzida tolerância à glicose, hiperglicemia grave,
cetoacidose e coma hiperosmolar foram relatados em pacientes sem
história anterior de hiperglicemia.

Pacientes com diagnóstico estabelecido de diabetes
mellitus que iniciaram o tratamento com antipsicóticos
atípicos devem ser monitorados regularmente em relação à piora do
controle de glicose.

Pacientes com fatores de risco para diabetes mellitus
(por exemplo, obesidade, história familiar de diabetes) que estão
iniciando o tratamento com antipsicóticos atípicos devem fazer um
teste de glicemia de jejum no início do tratamento e periodicamente
durante o tratamento.

A exacerbação deve ser considerada em pacientes tratados com a
Clozapina (substânca ativa) que desenvolvem sintomas de
hiperglicemia, como a polidipsia, poliúria, polifagia ou
fraqueza.

Pacientes que desenvolvem sintomas de hiperglicemia durante o
tratamento com antipsicóticos atípicos devem fazer um teste de
glicemia em jejum. Em alguns casos, a hiperglicemia foi resolvida
quando o antipsicótico atípico foi descontinuado; no entanto,
alguns pacientes necessitam de continuação do tratamento
antidiabético apesar da descontinuação do medicamento suspeito. Nos
pacientes com hiperglicemia significativa emergente com o
tratamento, a descontinuação de Clozapina (substânca ativa) deve
ser considerada.

Há risco de alteração no equilíbrio metabólico resultando em
leve redução da homeostase da glicose e uma possibilidade de
descobrir uma condição de pré-diabetes ou agravamento de diabetes
pré-existente.

Dislipidemia

Alterações indesejáveis nos lipídios foram observadas em
pacientes tratados com antipsicóticos atípicos, incluindo Clozapina
(substânca ativa). O monitoramento clínico, incluindo avaliações
lipídicas de acompanhamento da linha de base e periódicas em
pacientes usando Clozapina (substânca ativa) é recomendado.

Ganho de Peso

Ganho de peso foi observado com o uso de antipsicóticos
atípicos, incluindo Clozapina (substânca ativa). Monitoração
clínica de peso é recomendada.

Convulsões

Clozapina (substânca ativa) pode diminuir o limiar de convulsão.
Em pacientes com história de convulsão a dose inicial deve ser de
12,5 mg uma vez ao dia no primeiro dia, e o aumento da dose deve
ser lento e com acréscimos pequenos.

Efeitos Anticolinérgicos

A Clozapina (substânca ativa) exerce atividade anticolinérgica
que pode produzir efeitos adversos sobre o organismo. Recomenda-se
supervisão cuidadosa na presença de hipertrofia prostática e
glaucoma de ângulo estreito.

Provavelmente devido a estas propriedades anticolinérgicas,
Clozapina (substânca ativa) tem sido associado a diversos graus do
comprometimento do peristaltismo intestinal, variando de
constipação à obstrução intestinal, impactação fecal e íleo
paralítico. Em raras ocasiões estes casos demonstraram ser
fatais.

Febre

Durante o tratamento com Clozapina (substânca ativa), os
pacientes podem apresentar elevações transitórias de temperatura
acima de 38°C, com incidência máxima nas três primeiras semanas de
tratamento. Essa febre geralmente é considerada benigna.
Ocasionalmente, pode estar associada ao aumento ou à diminuição da
contagem de glóbulos brancos.

Os pacientes com febre devem ser cuidadosamente avaliados para
se excluir a possibilidade de infecção ou desenvolvimento de
agranulocitose.

Na ocorrência de febre alta, deve-se considerar a possibilidade
de síndrome neuroléptica maligna (SNM). Se o diagnóstico de SNM for
confirmado, Clozapina (substânca ativa) deve ser
interrompido imediatamente e medidas médicas apropriadas devem
ser administradas.

A Clozapina (substânca ativa) pode produzir
agranulocitose (diminuição do número das células de defesa do
sangue) e, portanto, requer controles hematológicos periódicos.
Recomenda-se que a frequência da contagem de glóbulos brancos seja
semanal nos seis primeiros
meses de tratamento e quinzenal após esses seis primeiros
meses. 

Populações Especiais

Insuficiência Hepática

Os pacientes com transtornos hepáticos estáveis pré-existentes
podem receber Clozapina (substânca ativa), mas necessitam
submeter-se aos testes da função hepática regularmente. Tais testes
devem ser realizados imediatamente nos pacientes que apresentarem
sintomas de possível disfunção hepática, como náusea, vômito e/ou
anorexia durante o tratamento com Clozapina (substânca ativa). Se a
elevação dos valores for clinicamente relevante ou se ocorrerem
sintomas de icterícia, o tratamento com Clozapina (substânca ativa)
deve ser interrompido. Ele pode ser reiniciado somente quando os
testes de função hepática forem normais. Em tais casos, a função
hepática deve ser acompanhada cuidadosamente após a reintrodução de
Clozapina (substânca ativa).

Insuficiência Renal

Em pacientes que sofrem de leve a moderada insuficiência renal,
uma dose inicial de 12,5 mg/dia (metade de um comprimido de 25 mg)
é recomendada.

Uso em idosos com 60 anos ou mais

É recomendado que o tratamento seja iniciado com uma dose
particularmente baixa (12,5 mg administrada uma vez no primeiro
dia) e aumentos de dose subsequente seja restrito a 25 mg/dia.

Estudos clínicos com Clozapina (substânca ativa) não incluem
número de indivíduos suficiente com idade de 60 anos e acima para
determinar se eles respondem ou não diferentemente dos indivíduos
mais jovens.

Hipotensão ortostática pode ocorrer no tratamento com Clozapina
(substânca ativa) e houve raros relatos de taquicardia, que pode
ser sustentado, em pacientes em uso de Clozapina (substânca ativa).
Pacientes com 60 anos de idade ou mais, particularmente aqueles com
função cardiovascular comprometida, possivelmente são mais
suscetíveis a estes efeitos.

Pacientes com 60 anos de idade ou mais podem também ser
particularmente suscetíveis aos efeitos anticolinérgicos de
Clozapina (substânca ativa), tais como retenção urinária e
constipação.

Pacientes idosos com 60 anos ou mais com psicose
relacionada com demência

Em pacientes com 60 anos de idade ou mais com psicose
relacionada com demência, a eficácia e segurança de Clozapina
(substânca ativa) não foram estudadas. Estudos de observação
sugerem que pacientes com 60 anos de idade ou mais com psicose
relacionada com demência, tratados com medicamentos antipsicóticos
têm um risco aumentado de morte.

Em literatura publicada, os fatores de risco que podem predispor
esta população de pacientes, ao aumento do risco de morte quando
tratada com antipsicóticos, inclui a sedação, a presença de
condições cardíacas (ex.: arritmia cardíaca) ou condições
pulmonares (ex.: pneumônica, com ou sem aspiração).

Clozapina (substânca ativa) deve ser usado com precaução em
pacientes com 60 anos de idade ou mais com demência.

Efeitos da retirada, rebote

Se a interrupção abrupta de Clozapina (substânca ativa) for
necessária (por exemplo, devido à leucopenia), o paciente deve ser
cuidadosamente observado sobre a recorrência de sintomas psicóticos
e sintomas relacionados ao rebote colinérgico como sudorese
profusa, dor de cabeça, náuseas, vômitos e diarreia.

Efeitos na habilidade de dirigir veículos ou operar
máquinas

Devido a capacidade de Clozapina (substânca ativa) causar
sedação e reduzir o limiar convulsivo, atividades como dirigir
veículos e/ou operar máquinas devem ser evitadas, especialmente nas
primeiras semanas de tratamento.

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir
veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem
estar prejudicadas.

Mulheres com potencial de engravidar e medidas
contraceptivas

Algumas pacientes tratadas com outros antipsicóticos que não
Clozapina (substânca ativa), podem tornar-se amenorreicas. O
retorno para a menstruação normal pode ocorrer como resultado da
troca dos demais antipsicóticos por Clozapina (substânca ativa).
Portanto, medidas contraceptivas adequadas devem ser asseguradas em
mulheres com potencial de engravidar.

Gravidez

Estudos de reprodução em animais não revelaram evidência de
alteração da fertilidade ou dano ao feto causados pela Clozapina
(substânca ativa). No entanto, a segurança de Clozapina (substânca
ativa) durante a gravidez não está estabelecida. Portanto,
Clozapina (substânca ativa) somente deverá ser usado na gravidez se
o benefício esperado compensar claramente qualquer risco
potencial.

Categoria B de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Efeitos não teratogênicos

Os recém-nascidos expostos a medicamentos antipsicóticos durante
o terceiro trimestre da gravidez correm risco de sintomas
extrapiramidais e/ou sintomas de abstinência após o parto. Há
relatos de agitação, hipertonia, hipotonia, tremor, sonolência,
angústia respiratória e distúrbio de alimentação em tais
recém-nascidos. Essas complicações têm variado em termos de
gravidade, enquanto em alguns casos os sintomas foram
autolimitados, em outros, os recém-nascidos exigiram apoio da
unidade de terapia intensiva e de internação prolongada.

Os medicamentos antipsicóticos, incluindo Clozapina (substânca
ativa), devem ser utilizados durante a gravidez somente se os
potenciais benefícios justificarem o risco potencial para o
feto.

Lactação

Estudos em animais sugerem que a Clozapina (substânca ativa) é
excretada no leite materno e tem um efeito na prole amamentada,
assim, mulheres em tratamento com Clozapina (substânca ativa) não
devem amamentar.

Este medicamento contém lactose.

Reações Adversas do Clozapina – LAFEPE

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas de Clozapina (substânca ativa) são quase
sempre previsíveis com base em suas propriedades farmacológicas com
exceção de agranulocitose.

As reações adversas mais graves com a Clozapina (substânca
ativa) são agranulocitose, convulsões, efeitos cardiovasculares e
febre. As reações adversas mais comuns são sonolência/sedação,
tontura, taquicardia, constipação e hipersalivação.

Dados da experiência de estudos clínicos mostraram que uma
proporção variável de pacientes tratados com a Clozapina (substânca
ativa) (7,1-15,6%) tiveram o tratamento descontinuado devido a um
evento adverso, incluindo apenas aqueles que poderiam ser
razoavelmente atribuídos à Clozapina (substânca ativa). Os eventos
mais comuns considerados como causas de descontinuação foram
leucopenia, sonolência, tonturas (excluindo vertigens) e transtorno
psicótico.

As reações adversas ao medicamento são listadas de acordo com a
classe de sistema de órgãos MedDRA (vide Tabela 6). Dentro de cada
classe de sistema de órgãos, as reações adversas são classificadas
em termos de frequência, usando a seguinte convenção:

• Muito comum (≥ 1/10),
• Comum (≥ 1/100, lt; 1/10),
• Incomum (≥ 1/1.000, lt; 1/100),
• Rara (≥ 1/10.000, lt; 1/1.000),
• Muito rara (lt; 1/10.000), incluindo relatos isolados.

Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas estão
apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

Tabela 6: Estimativa da Frequência das Reações Adversas
Emergentes ao Tratamento a partir dos Relatos Espontâneos e Estudos
Clínicos

Eventos muito raros de taquicardia ventricular, parada cardíaca
e prolongamento do intervalo QT que podem ser associados com
Torsades de Pointes, foram observados, embora não exista relação
causal conclusiva com o uso deste medicamento.

Reações adversas a medicamentos a partir de relatos
espontâneos e literatura (frequência desconhecida)

de órgãos, as RAMs são apresentadas por ordem decrescente de
gravidade. As seguintes reações adversas medicamentosas (RAMs)
foram derivadas de experiência pós-comercialização com a Clozapina
(substânca ativa) via relatos de casos espontâneos e casos da
literatura e foram classificados de acordo com a classe de sistema
de órgãos MedDRA (Tabela 7). Estas reações foram notificadas
voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto e
estão sujeitas a fatores de incerteza, as RAMs pós-comercialização
foram classificadas com uma frequência de ‘desconhecido’ já que não
é possível estimar sua frequência. Reações adversas a medicamentos
são listadas de acordo com classes de sistema de órgãos em MedDRA.
Dentro de cada classe de sistema de órgãos, as RAMs são
apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

Tabela 7: Reações Adversas ao medicamento a partir de
relatos espontâneos e literatura (frequência
desconhecida)

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de
Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a
Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Clozapina –
LAFEPE

Interações farmacodinâmicas previstas resultantes do uso
concomitante e não recomendadas

Clozapina (substânca ativa) não deve ser utilizado
simultaneamente com fármacos com conhecido potencial depressor da
função da medula óssea.

Como em outros antipsicóticos, deve-se ter cuidado quando
Clozapina (substânca ativa) é prescrito com medicamentos conhecidos
por aumentar o intervalo QTc, ou causar desequilíbrio
eletrolítico.

Interações farmacodinâmicas observadas a serem
consideradas

Recomenda-se cuidado especial ao se iniciar o tratamento com
Clozapina (substânca ativa) em pacientes que estejam tomando (ou
tenham tomado recentemente) um benzodiazepínico ou qualquer outro
fármaco psicotrópico, pois esses pacientes podem ter maior risco de
colapso circulatório que, em raros casos, pode ser grave e
acompanhado de parada cardíaca ou respiratória.

O uso concomitante de lítio ou outros fármacos psicoativos pode
aumentar o risco de desenvolvimento de síndrome neuroléptica
maligna (SNM).

Raros, porém graves relatos de convulsões, incluindo o início de
convulsões em pacientes não-epilépticos, e casos isolados de
delírio quando Clozapina (substânca ativa) foi concomitantemente
administrado com ácido valproico foram relatados. Estes efeitos são
possivelmente devido à interação farmacodinâmica, cujo mecanismo
não foi determinado.

Interações farmacodinâmicas previstas a serem
consideradas

A Clozapina (substânca ativa) pode potencializar os efeitos
centrais do álcool, de inibidores da MAO e depressores do SNC como
narcóticos, anti-histamínicos e benzodiazepínicos.

Dada a possibilidade de efeitos aditivos, deve-se ter cuidado ao
se administrar simultaneamente fármacos com propriedades
anticolinérgicas, hipotensoras ou depressoras respiratórias.

Por suas propriedades antialfa-adrenérgicas, Clozapina
(substânca ativa) pode reduzir o efeito hipertensor da
norepinefrina ou de outros agentes predominantemente
alfa-adrenérgicos e reverter o efeito pressor da epinefrina.

Interações relacionadas à farmacocinética

A Clozapina (substânca ativa) é um substrato para várias
isoenzimas CYP450, em particular a 1A2 e a 3A4. O risco de
interações metabólicas causadas por um efeito sobre uma isoforma
individual está, portanto minimizado.

Entretanto, é recomendada precaução a pacientes recebendo
concomitante tratamento com outras substâncias tais como inibidores
ou indutores destas enzimas.

Interações clinicamente relevantes não foram observadas até o
momento com antidepressivos tricíclicos, fenotiazinas ou
antiarrítmicos tipo lC, que se ligam ao citocromo P450 2D6.

Interações farmacocinéticas observadas a serem
consideradas

Administração concomitante de substâncias conhecidas por induzir
as enzimas do citocromo P450 pode diminuir os níveis plasmáticos de
Clozapina (substânca ativa).

• Substâncias que induzem a atividade de 3A4 e com interações
  relatadas com Clozapina (substânca ativa) incluindo, por exemplo,
  carbamazepina, fenitoína e rifampicina;
• Conhecidos indutores de 1A2 incluindo, por exemplo, omeprazol e
  fumaça de tabaco. Em casos de suspensão do fumo do tabaco, a
  concentração plasmática da Clozapina (substânca ativa) pode ser
  aumentada, induzindo ao incremento dos efeitos adversos.

Administração concomitante de substâncias conhecidas por inibir
a atividade das enzimas do citocromo P450 pode aumentar os níveis
plasmáticos de Clozapina (substânca ativa).

• Substâncias conhecidas por inibir a atividade da maioria das
  isoenzimas envolvidas no metabolismo da Clozapina (substânca ativa)
  e com interações relatadas incluindo, por exemplo, cimetidina,
  eritromicina (3A4), fluvoxamina (1A2), piperazina (1A2),
  ciprofloxacino (1A2) e contraceptivos orais (1A2, 3A4, 1C19);
• A concentração plasmática de Clozapina (substânca ativa) é
  aumentada pelo consumo de cafeína (1A2) e reduzida aproximadamente
  a 50% num período de 5 dias seguidos livres de cafeína;
• Níveis elevados de concentrações plasmáticas de Clozapina
  (substânca ativa) foram relatados em pacientes que a utilizaram
  associada a inibidores seletivos da recaptação da serotonina
  (ISRS), como a paroxetina (1A2), a sertralina, a fluoxetina ou
  citalopram.

Interações farmacocinéticas previstas a serem
consideradas

A administração concomitante com substâncias conhecidas por
induzir as enzimas do citocromo P450 pode diminuir os níveis
plasmáticos da Clozapina (substânca ativa).

• Indutores conhecidos da 1A2 incluem, por exemplo, omeprazol e o
  tabaco. Em casos de interrupção súbita do tabagismo, a concentração
  plasmática da Clozapina (substânca ativa) pode aumentar, levando a
  um aumento nos efeitos adversos. A administração concomitante com
  substâncias conhecidas por inibir a atividade das enzimas do
  citocromo P450 pode aumentar os níveis plasmáticos da Clozapina
  (substânca ativa).
• Potentes inibidores da CYP3A, como os antimicóticos azólicos e
  inibidores da protease, potencialmente também aumentam as
  concentrações plasmáticas de Clozapina (substânca ativa); porém,
  não foram relatadas interações até o momento.

Ação da Substância Clozapina – LAFEPE

Resultados da eficácia

Estudos clínicos na esquizofrenia resistente ao
tratamento

Clozapina (substânca ativa) Estudo 16

A eficácia de Clozapina (substânca ativa) foi avaliada em um
estudo clínico randomizado, duplo-cego, multicêntrico, paralelo
comparativo de Clozapina (substânca ativa) versus clorpromazina, em
pacientes hospitalizados para tratamento de esquizofrenia
resistente. Os participantes do estudo eram pacientes do sexo
masculino ou feminino, com idades entre 18 e 65 anos,
diagnosticados com esquizofrenia e classificados de acordo com os
critérios do Manual Estatístico de Doenças (DSM) – II. Após um
período inicial de 14 dias, 151 pacientes foram aleatoriamente
designados para um dos dois “braços” do tratamento (75 no grupo da
Clozapina (substânca ativa) e 76 no grupo da clorpromazina).

Após um período placebo inicial de até 14 dias, os pacientes
receberam dose diária individualizada de Clozapina (substânca
ativa) (150 – 900 mg) ou clorpromazina (300 – 1.800 mg). A duração
do tratamento foi de 28 dias com uma extensão opcional de até 28
dias.

Entre os participantes do estudo, 92 eram do sexo masculino e 59
eram do sexo feminino com uma idade mediana de 30 anos e uma
duração mediana da doença atual de cerca de dois meses. A eficácia
foi avaliada através da medição da alteração média do valor basal
em pontuações na Escala Breve de Avaliação Psiquiátrica (BPRS),
Impressão Clínica Global (CGI) e da Escala de Observação de
Enfermeiros de Avaliação Hospitalar.

Itens BPRS:

Ao longo do estudo, e no ponto final, os pacientes que usaram
Clozapina (substânca ativa) tiveram um início de ação mais rápido e
apresentaram melhora significativa nos itens BPRS comparado com os
pacientes que utilizaram clorpromazina. Na 1^a semana, a
Clozapina (substânca ativa) foi estatisticamente superior à
clorpromazina em dois itens avaliados: retardo motor (com uma
variação média de 0,67 para Clozapina (substânca ativa) versus 0,12
para a clorpromazina; p lt; 0,05) e afeto embotado (com uma
variação média de 0,93 para a Clozapina (substânca ativa) versus
0,34 para a clorpromazina; p lt; 0,01).

Na 2^a semana, melhora estatisticamente significativa
do isolamento emocional (com uma variação média de 1,48 para
Clozapina (substânca ativa) versus 0,98 para a clorpromazina; p lt;
0,01) e conteúdo incomum de pensamento (com uma variação média de
2,06 para a Clozapina (substânca ativa) versus 1,45 para
clorpromazina; p lt; 0,05), foram observados em pacientes que
receberam Clozapina (substânca ativa). Na semana 3, a Clozapina
(substânca ativa) foi estatisticamente superior em 7 dos 18 itens
BPRS avaliados de acordo com os critérios BPRS.

Ao final do estudo, a Clozapina (substânca ativa) mostrou
melhora estatisticamente significativa em cada item avaliado com
diferenças observadas em 12 de todos os itens avaliados durante o
estudo. Ao longo do estudo, havia apenas 4 itens, (preocupação
somática, grandiosidade comportamental, alucinação e
desorientação), onde a Clozapina (substânca ativa) não foi
estatisticamente superior pelo menos uma vez.

Fatores BRS e CGI:

Até a 2^a semana, diferenças estatisticamente
significativas favorecendo a Clozapina (substânca ativa) foram
observadas na Pontuação BPRS total e mantida durante toda a duração
do estudo. Testes de eficácia comparativa no ponto final mostraram
que a Clozapina (substânca ativa) é significativamente melhor para
todos os cinco fatores avaliados (ansiedade / depressão (0,85 vs
0,54; p lt; 0,05), anergia (1,15 vs 0,72; p lt; 0,001), o
pensamento perturbação (1,80 vs 1,28; p lt; 0,01), ativação (1,34
vs 0,89; p lt; 0,01), e desconfiança / hostilidade (1,26 vs 0,74; p
lt; 0,01)). No ponto final, a Clozapina (substânca ativa) mostrou
melhora estatisticamente significativa na alteração média na
Pontuação Total (22,53 para a Clozapina (substânca ativa) vs 14,64
para clorpromazina; p lt; 0,001) e CGI (1,95 para a Clozapina
(substânca ativa) vs 1,33 para a clorpromazina; p lt; 0,01).

Fatores da Escala de Observação por Enfermeiros de
Pacientes Internados (NOSIE):

Exceto para a competência social, os pacientes que utilizaram
Clozapina (substânca ativa) geralmente melhoraram de acordo com a
avaliação pelos enfermeiros da ala.

Diferenças estatisticamente significativas favoreceram a
Clozapina (substânca ativa) na melhora da irritabilidade na 3a
semana (alteração média de 6,28 para a Clozapina (substânca ativa)
vs 0,67 para clorpromazina; p lt; 0,01) e na 4a semana (alteração
média de 6,84 para a Clozapina (substânca ativa) vs 1,36 para
clorpromazina; p lt; 0,05).

Para a maioria dos fatores (e particularmente para o escore
total), não havia evidência clara de um início precoce de benefício
terapêutico com a Clozapina (substânca ativa), confirmando os dados
BPRS, embora sem diferença estatística observada.

Resultados das análises finais mostram que a Clozapina
(substânca ativa) foi superior à clorpromazina para os seguintes
fatores NOSIE: de Interesse Social (alteração média de 4,14 para a
Clozapina (substânca ativa) vs 3,24 para clorpromazina), Asseio
Pessoal (alteração média de 3,19 para a Clozapina (substânca ativa)
vs 2,26 para clorpromazina), Irritabilidade (alteração média de
3,04 para a Clozapina (substânca ativa) vs 0,60 para clorpromazina)
e Manifestação de Psicose (alteração média de 6,32 para a Clozapina
(substânca ativa) vs 4,24 para clorpromazina), bem como Escore
Total (alteração média de 20,54 para Clozapina (substânca ativa) vs
16,66 para clorpromazina).

Para resumir, a Clozapina (substânca ativa) teve um início mais
rápido de ação e sua superioridade se manteve ou melhorou ao longo
da duração do estudo.

Clozapina (substânca ativa) Estudo 30

A eficácia de Clozapina (substânca ativa) foi avaliada em um
estudo randomizado, duplo-cego, multicêntrico, de grupos paralelos,
de 6 semanas, comparativo da Clozapina (substânca ativa) versus
clorpromazina mais benzotropina.

A população do estudo incluiu 319 pacientes resistentes ao
tratamento de esquizofrenia, entre as idades de 18-60 anos, que se
encontravam nos critérios para a esquizofrenia DSM-III, com uma
história bem documentada de ser refratária ao tratamento.

Pacientes elegíveis foram randomizados para receber Clozapina
(substânca ativa) em monoterapia (até 900 mg/dia) ou clorpromazina
mais benzotropina (até 1800 mg/dia de clorpromazina, mais 6 mg/dia
de benzotropina).

A eficácia foi avaliada utilizando a pontuação BPRS, escala de
Impressão Clínica Global (CGI), e Escala de Observação por
Enfermeiros de Pacientes Internados.

No final de seis semanas, a Clozapina (substânca ativa) foi
significativamente superior à clorpromazina em todas os sintomas
‘Positivos’, “Negativos’ e gerais da BPRS (p lt; 0,001), exceto
‘Grandiosidade’ e ‘pontuação total de BPRS”. Clozapina (substânca
ativa) mostrou uma mudança significativamente superior na escala
CGI em comparação com a clorpromazina a partir da 1^a
semana (p lt; 0,001).

A Clozapina (substânca ativa) foi superior à clorpromazina em
todos os seis fatores NOSIE-30 e totais ativos começando tanto na
semana 1 ou 2 (valor p variando de p lt; 0,05 a 0,001). A Clozapina
(substânca ativa) foi estatisticamente significativa nos seguintes
fatores NOSIE, competência social, interesse social e asseio
pessoal, e os ativos totais (p lt; 0,001), bem como irritabilidade
e retardo motor (p lt; 0,01 e p lt; 0,05, respectivamente).

Em resumo, a superioridade da Clozapina (substânca ativa) não se
limitava a um aspecto particular ou dimensão da psicopatologia;
Clozapina (substânca ativa) demonstrou amplo espectro de efeitos
terapêuticos em todos os principais sinais e sintomas
psicóticos.

Estudo clínico em risco de comportamento suicida
recorrente

Estudo InterSept

A eficácia da Clozapina (substânca ativa) na redução do risco de
comportamento suicida recorrente foi avaliada no Estudo
Internacional da Prevenção do Suicídio (InterSePT), que foi um
estudo prospectivo, randomizado, aberto, internacional, na
comparação de grupos paralelos de Clozapina (substânca ativa)
versus olanzapina em pacientes com esquizofrenia ou transtorno
esquizoafetivo (DSM-IV) considerados de risco para repetir o
comportamento suicida, com duração de 24 meses.

Os pacientes preencheram um dos seguintes critérios:

• Eles tinham tentado o suicídio dentro dos 3 anos anteriores à
  sua avaliação inicial;
• Eles foram hospitalizados para evitar uma tentativa de suicídio
  dentro dos três anos antes da sua avaliação inicial;
• Eles demonstraram ideação suicida com sintomas depressivos
  dentro de 1 semana antes da sua avaliação inicial;
• Eles demonstraram ideação suicida de moderada a grave
  acompanhada de alucinações de comando para provocar autoferimento
  dentro de 1 semana antes da sua avaliação inicial.

Pacientes incluídos foram randomizados para tratamento com
Clozapina (substânca ativa) ou olanzapina em uma proporção
aproximada de 1:1. A dosagem foi flexível, com dose inicial de
Clozapina (substânca ativa) sendo 12,5 mg duas vezes ao dia,
titulada para cima para dose de 200-900 mg/dia.

Pacientes que receberam olanzapina foram iniciados na dose de 5
mg por dia, titulada para cima para dose de 5-20 mg/dia.

A medida de eficácia primária era de (1) uma tentativa de
suicídio significativa, incluindo um suicídio consumado, (2)
hospitalização por risco de suicídio iminente (incluindo aumento do
nível de vigilância de suicídio para os pacientes já
hospitalizados), ou (3) piora da gravidade da ideação suicida, como
demonstrado pelo ‘muito agravamento’ ou ‘muito alto agravamento’ da
linha de base na escala de Impressão Clínica Global de Gravidade de
Tendências Suicidas como avaliado pelo Psiquiatra a Cego
(CGI-SS-PA). Objetivos secundários de eficácia:

• Avaliação do número de medida de eficácia primária em pacientes
  tratados com Clozapina (substânca ativa) comparado com pacientes
  tratados com olanzapina;
• Comparação do risco de suicídio entre pacientes esquizofrênicos
  tratados com Clozapina (substânca ativa), em comparação ao risco
  dos pacientes tratados com olanzapina, medido pela porcentagem de
  pacientes que completaram suicídio, apresentaram tentativas de
  suicídio significativas, e foram submetidos a internações
  hospitalares por risco de suicídio iminente;
• Avaliação do número de intervenções de resgate necessárias para
  evitar suicídio em pacientes tratados com Clozapina (substânca
  ativa) comparado às intervenções de resgate necessárias para
  pacientes tratados com olanzapina;
• Comparação da intensidade da ideação suicida entre pacientes
  tratados com Clozapina (substânca ativa) e pacientes tratados com
  olanzapina, medidas pelas mudanças da linha de base na Escala de
  InterSept para pensamentos suicidas (ISST-BP) e no CGI-SS-BP (7
  pontos e 5 pontos na escala), como avaliado pelo “psiquiatra a
  cego”.

Um total de 980 pacientes foram randomizados para o estudo e 956
receberam a medicação do estudo. A idade média dos pacientes que
participaram do estudo foi de 37 anos (variando entre 18-69 anos).
A maioria dos pacientes era da raça branca (71%), 15% eram negros,
1% oriental, e 13% foram classificados como sendo de ‘outras’
raças.

A Clozapina (substânca ativa) mostrou um efeito estatisticamente
significativo de tratamento global comparado com a olanzapina para
a medida de eficácia primária (p= 0,0309). Exame dos componentes
indicou que o efeito do tratamento de eventos do tipo 1 foi
estatisticamente significativo em favor da Clozapina (substânca
ativa) (p= 0,0316), com uma razão de risco de 0,76 (Intervalo de
Confiança 95% (IC): 0,58 – 0,98). Da mesma forma, o efeito do
tratamento para o Tipo 2 os eventos foram estatisticamente
significativos em favor da Clozapina (substânca ativa) (p = 0,0388)
com uma razão de risco de 0,78 (95% IC: 0,61- 0,99) (Tabela 1).

Tabela 1 – Análise primária: análise de múltiplos
eventos do tempo até a primeira ocorrência dos eventos do Tipo 1 e
Tipo 2 (população ITT)

Probabilidade (erro padrão, EP) da experiência no evento do tipo
1 foi maior para os pacientes com a olanzapina em comparação com
pacientes com a Clozapina (substânca ativa) em todas as visitas. Na
semana 104, o grupo de tratamento com a Clozapina (substânca ativa)
demonstrou uma probabilidade significativamente menor de um evento
em comparação ao grupo de tratamento com olanzapina (24% para a
Clozapina (substânca ativa) versus 32% para a olanzapina, 95% IC da
diferença: 2%, 14%), Figura 1.

Da mesma forma, a probabilidade (EP) da experiência no evento
tipo 2 foi maior para os pacientes com a olanzapina do que para
pacientes com Clozapina (substânca ativa) em todas as visitas. Na
semana 104, o grupo de tratamento com a Clozapina (substânca ativa)
demonstrou uma probabilidade significativamente menor de um evento
em comparação com o grupo de tratamento com a olanzapina (28% para
a Clozapina (substânca ativa) versus 37% para a olanzapina, 95% IC
da diferença: 2%, 15%), Figura 1.

Figura 1 – Kaplan-Meier – estimativa da probabilidade
cumulativa de um evento do tipo 1 ou tipo 2

Em comparação com a olanzapina, a Clozapina (substânca ativa)
reduziu o risco de suicídio (medida por tentativas de suicídio e
internações para prevenir o suicídio) em 24% ao longo de um período
de 2 anos. Este efeito benéfico foi suportado por uma redução tanto
no número total de eventos e no número de intervenções necessárias
gravadas para prevenir o suicídio, incluindo o uso de
antidepressivos e ansiolíticos como medicações concomitantes.

Estudo clínico em psicose na doença de
Parkinson

Um estudo randomizado, duplo-cego, grupo paralelo, multicêntrico
foi conduzido para comparar a eficácia de Clozapina (substânca
ativa) versus placebo para o tratamento de psicose em pacientes com
doença de Parkinson (psicose induzida por medicamentos que não
responde ao tratamento usual) e comparar o efeito da Clozapina
(substânca ativa) versus placebo em relação à função motora dos
pacientes com doença de Parkinson.

Este estudo incluiu um período de quatro semanas de tratamento
duplo-cego seguido por 12 semanas de tratamento aberto.

Participaram do estudo 60 pacientes do sexo masculino ou do sexo
feminino (32 receberam a Clozapina (substânca ativa) e 28 receberam
o placebo), que preencheram os critérios de diagnóstico da doença
de Parkinson idiopática (pelo menos dois dos critérios principais,
ex.: tremor, rigidez, acinesia e resposta à L-dopa), tinha um
estágio Hoehn e Yahr ≥ 2 e com os seguintes critérios de psicose
induzida antiparkinsonianos:

• Os sintomas psicóticos por um período mínimo de duas semanas
  que exigem tratamento (≥ 4 para o item P1 ou P3 da Escala de
  Síndrome Positiva e Negativa; PANSS);
• Mini Mental do Estado Mental (MMSE) ≥ 20;
• Não melhora dos sintomas psicóticos ou deterioração da função
  motora inaceitável dentro de uma semana, apesar da conduta
  terapêutica usual;
• Escala de Impressão Clínica Global de Severidade (CGI-S) ≥
  4.

Pacientes receberam Clozapina (substânca ativa) ou placebo
durante quatro semanas, começando com uma fase de titulação por
mais de 10 dias até a dose máxima de 50 mg (Período 2). Todos os
pacientes que completaram o Período 2, receberam Clozapina
(substânca ativa) (aberto) durante 12 semanas com a dosagem
flexível de até 150 mg/dia (Período 3). Tentativa da retirada da
Clozapina (substânca ativa) (mais de uma semana) foi feita, com a
visita de avaliação 3 semanas mais tarde (Período 4).

A eficácia foi avaliada principalmente através da avaliação da
mudança do valor inicial do CGI-S no final do Período 2. Variáveis
de eficácia secundárias incluíram a mudança da linha de base no
subtotal positivo da PANSS no final do Período 2. História da
doença, as avaliações psiquiátricas e neurológicas de base,
mostraram apenas pequenas diferenças entre os dois grupos de
tratamento.

Baseado na análise de intenção do tratamento (N = 60), a
variação média na pontuação CGI-S foi significativamente maior no
grupo de Clozapina (substânca ativa) comparado ao grupo placebo
(-1,8 contra -0,6; p = 0,001) no final de Período 2. Melhora
significativa na pontuação CGI-S foi alcançado na 1^a
semana e mantida em todos os momentos do Período 2 para o grupo da
Clozapina (substânca ativa) (Tabela 2).

Tabela 2 – CGI-S, mudança de linha de base da população
ITT (Período 2)

No final do Período 2, a variação média no subtotal positivo de
PANSS foi significativamente maior no grupo com a Clozapina
(substânca ativa) do que no grupo placebo. Melhoria significativa
no subtotal positivo de PANSS foi obtido na semana 1 e mantidos em
todos os momentos subsequentes. Redução nos totais de itens
individuais foram significativos no final do Período 2 para todos
os itens, Tabela 3.

Tabela 3 – Subtotal positivo de PANSS, mudança da linha
de base da população ITT (Período 2)

Pacientes tratados com Clozapina (substânca ativa) durante o
Período 2 continuaram a melhorar em ambos os parâmetros durante o
Período 3.

A melhora foi ligeiramente aumentando durante a administração
prolongada no final do Período 3 para ambos os parâmetros de
eficácia, CGI-S (alteração média para Clozapina (substânca ativa)
-2,5 vs -1,8 para o placebo) e PANSS (alteração média de -7,7 para
Clozapina (substânca ativa) vs -4,8 para o placebo).

Estes estudos demonstraram a eficácia da Clozapina (substânca
ativa) na redução dos sintomas psicóticos em pacientes de
Parkinson.

A melhoria no critério CGI primário e subpontuação global
positiva de PANSS foi significativamente maior para pacientes que
receberam Clozapina (substânca ativa) em comparação com pacientes
que receberam placebo.

Foram observadas diferenças significativas, logo na primeira
semana de tratamento. Melhorias na psicose ocorrendo sem
agravamento do parkinsonismo foram mantidas durante o período
aberto para a Clozapina (substânca ativa).

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico:

agente antipsicótico.

Código ATC:

 N05A H02.

Mecanismo de ação

A Clozapina (substânca ativa) tem demonstrado ser diferente dos
antipsicóticos clássicos.

Em estudos farmacológicos experimentais, o composto não induz
catalepsia nem inibe o comportamento estereotipado induzido por
apomorfina ou anfetamina. Apresenta apenas fraca atividade
bloqueadora de dopamina em receptores D1, D2, D3 e D5, mas
demonstra elevada potência em receptores D4, além de potente efeito
antialfa-adrenérgico, anticolinérgico, anti-histamínico e inibidor
da reação de alerta.

Apresenta também propriedades antisserotoninérgicas.

Farmacodinâmica

Clinicamente, a Clozapina (substânca ativa) produz sedação
rápida e acentuada e exerce efeito antipsicótico em pacientes com
esquizofrenia resistente a outros agentes antipsicóticos. Nesses
pacientes, a Clozapina (substânca ativa) é eficaz no alívio tanto
de sintomas esquizofrênicos positivos como negativos em estudos de
curto e longo prazo.

A Clozapina (substânca ativa) é única no sentido de não produzir
virtualmente nenhuma das reações extrapiramidais mais relevantes,
como distonia aguda e discinesia tardia. Além disso, síndrome
parkinsoniana como reação adversa e acatisia, são raras. Ao
contrário dos antipsicóticos clássicos, Clozapina (substânca ativa)
produz pequena ou nenhuma elevação de prolactina, evitando,
portanto, efeitos colaterais como ginecomastia, amenorreia,
galactorreia e impotência.

Reações adversas potencialmente graves produzidas pelo
tratamento com Clozapina (substânca ativa) são a granulocitopenia e
a agranulocitose, com ocorrência estimada de 3% e 0,7%,
respectivamente.

Farmacocinética

Absorção

A absorção da Clozapina (substânca ativa) por via oral é de 90%
a 95%; nem a velocidade ou extensão da absorção é influenciada pela
ingestão de alimentos. A Clozapina (substânca ativa) sofre
metabolismo de primeira passagem moderado, o que resulta em
biodisponibilidade absoluta de 50% a 60%.

Distribuição

No estado de equilíbrio, quando administrada duas vezes ao dia,
seus níveis plasmáticos máximos ocorrem, em média em 2,1 horas
(variação: 0,4 a 4,2 horas), e o volume de distribuição é de 1,6
L/kg. A Clozapina (substânca ativa) liga-se aproximadamente 95% as
proteínas plasmáticas.

Biotransformação/metabolismo

A Clozapina (substânca ativa) é quase completamente
biotransformada antes da excreção pela CYP1A2 e 3A4, e em certa
medida pela CYP2C19 e 2D6. Dos metabólitos principais, somente o
metabólito desmetilado apresenta atividade. Suas ações
farmacológicas assemelham-se às da Clozapina (substânca ativa), mas
são consideravelmente mais fracas e de duração mais curta.

Eliminação

Sua eliminação é bifásica, com meia-vida terminal média de 12
horas (variação: de 6 a 26 horas). Após dose única de 75 mg, a
meia-vida terminal foi de 7,9 horas, passando a 14,2 horas, quando
se atingiu o estado de equilíbrio com doses diárias de 75 mg
durante pelo menos 7 dias.

Somente traços do fármaco inalterado são detectados na urina e
nas fezes. Aproximadamente 50% da dose administrada é excretada
como metabólitos na urina e 30% nas fezes.

Linearidade/não-linearidade

Aumentos posológicos de 37,5 mg para 75 mg e 150 mg,
administrados duas vezes ao dia, resultaram durante o estado de
equilíbrio, em aumentos linearmente dose-proporcionais na área sob
a curva de concentração plasmática/tempo (AUC) e nas concentrações
plasmáticas máxima e mínima.

Dados de segurança pré-clínicos

Dados pré-clínicos revelam que não há nenhum risco especial para
humanos com base nos estudos convencionais de farmacologia de
segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e potencial
carcinogênico.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Mutagenicidade

A Clozapina (substânca ativa) e/ou os metabólitos foram isentos
de potencial genotóxico quando investigados em testes para indução
de mutações genéticas, aberrações cromossômicas e danos primários
de DNA no espectro de mutagenicidade in vitro. Da mesma maneira não
foi observada nenhuma atividade genotóxica in vivo (testes de
micronúcleo da medula óssea em camundongos).

Carcinogenicidade

Em ratos Sprague-Dawley (CD) tratados sob uma dieta de 2 anos,
as doses máximas toleradas de 35 mg/kg por dia de Clozapina
(substânca ativa) não demonstraram potencial carcinogênico. Da
mesma forma, não se obteve evidência de efeitos tumorigênicos em
dois estudos sob alimentação de 1,5 anos em camundongos Charles
River (CD). No primeiro estudo, administrou-se doses orais de até
64 mg/kg/dia aos machos, e de até 75 mg/kg/dia às fêmeas. No
segundo estudo, a dose mais elevada para ambos os sexos foi de 61
mg/kg por dia.

Toxicidade na reprodução

Não se observou potencial embriotóxico ou teratogênico da
Clozapina (substânca ativa) em ratos ou coelhos com doses orais
diárias de até 40 mg/kg. A fertilidade não foi afetada em ratos
machos que receberam o mesmo fármaco durante um período de 70 dias
antes do acasalamento.

Em ratas, a fertilidade, bem como o desenvolvimento pré e
pós-natal da prole não foram prejudicados pelo tratamento oral de
Clozapina (substânca ativa) antecedente ao acasalamento (até 40
mg/kg/dia).

Quando as ratas foram tratadas com a mesma dosagem durante o
período mais tardio da gravidez e na lactação, as taxas de
sobrevivência dos filhotes jovens das mães foram diminuídas, e tais
filhotes mostraram-se hiperativos. Entretanto, não há nenhum efeito
persistente no desenvolvimento dos filhotes após o desmame.

Clozapina-Lafepe, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.