Cloridrato De Raloxifeno Ems Bula

Cloridrato De Raloxifeno EMS

No momento de escolher entre o tratamento com Cloridrato De
Raloxifeno (Substância Ativa) ou outras terapias para mulher após a
menopausa, deve-se levar em conta os sintomas da menopausa, e os
efeitos sobre as mamas e o útero e os riscos e benefícios
cardiovasculares.

Contraindicação do Cloridrato De Raloxifeno –
EMS

Cloridrato De Raloxifeno (Substância Ativa) é contraindicado em
mulheres que estejam ou possam ficar grávidas. A terapia com
Cloridrato De Raloxifeno (Substância Ativa) durante a gestação pode
ser associada a um risco elevado de defeitos congênitos no
feto.

Gravidez

Categoria X.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas ou que possam ficar grávidas durante o
tratamento.

Cloridrato De Raloxifeno (Substância Ativa) é contraindicado em
pacientes com história atual ou pregressa de episódios
tromboembólicos venosos, incluindo trombose venosa profunda,
embolia pulmonar e trombose de veia retineana.

Cloridrato De Raloxifeno (Substância Ativa) é contraindicado em
pacientes com hipersensibilidade ao raloxifeno ou aos excipientes
do comprimido.

Como usar o Cloridrato De Raloxifeno – EMS

A posologia recomendada é um comprimido de Cloridrato De
Raloxifeno (Substância Ativa) (60 mg de Cloridrato De Raloxifeno)
uma vez ao dia, administrado por via oral, podendo ser tomado a
qualquer hora do dia, independente das refeições. Não é necessário
o ajuste de dose para pacientes em idade avançada.

Em mulheres com uma dieta baixa em cálcio e vitamina D,
recomenda-se administrar suplementos dessas substâncias.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

Precauções do Cloridrato De Raloxifeno –
EMS

Acidente vascular cerebral (AVC)

O equilíbrio risco/benefício no uso de Cloridrato De Raloxifeno
(Substância Ativa) em mulheres na pós-menopausa com histórico de
acidente vascular cerebral (AVC) ou outros fatores de risco
significantes de AVC, como acidente isquêmico transitório ou
fibrilação atrial, deve ser considerado quando Cloridrato De
Raloxifeno (Substância Ativa) for prescrito.

Em um estudo com mulheres na pós-menopausa com histórico de
doença cardíaca coronariana ou com alto risco de eventos
coronarianos fazendo uso de Cloridrato De Raloxifeno (Substância
Ativa), a incidência de AVC, infarto do miocárdio, hospitalização
por síndrome coronariana aguda (SCA), mortalidade por causa
cardiovascular ou todas as mortalidades foram comparáveis ao
placebo. Entretanto, houve um aumento na mortalidade devido ao AVC.
A incidência de mortalidade por AVC foi de 1,5/1.000 mulheres por
ano para o grupo recebendo placebo versus 2,2/1.000
mulheres por ano para o grupo recebendo Cloridrato De Raloxifeno
(Substância Ativa).

Eventos tromboembólicos venosos

Cloridrato De Raloxifeno (Substância Ativa) está associado a um
risco maior de desenvolver evento tromboembólico venoso, que é
semelhante ao risco relacionado com a terapia de reposição
hormonal. Deve-se levar em conta a relação risco/benefício em todas
as pacientes com risco de eventos tromboembólicos venosos de
qualquer etiologia. O tratamento com Cloridrato De Raloxifeno
(Substância Ativa) deve ser interrompido no caso de doença ou
condição que leve a um período prolongado de imobilização.

A magnitude do risco parece ser semelhante ao risco relatado
associado à utilização da terapia de reposição hormonal. A
interrupção do tratamento deve ser feita o mais rápido possível no
caso de doença ou 3 dias antes da imobilização ocorrer. A terapia
não deve ser reiniciada até que a condição inicial tenha sido
resolvida e a paciente esteja plenamente móvel.

Insuficiência hepática

Cloridrato De Raloxifeno (Substância Ativa) é metabolizado
primariamente no fígado. A eficácia de Cloridrato De Raloxifeno
(Substância Ativa) não foi estudada em pacientes com insuficiência
hepática. Cloridrato De Raloxifeno (Substância Ativa) foi estudado
em dose única em pacientes com cirrose (Child-Pugh Classe A), com
bilirrubina sérica variando na faixa de 0,6 a 2,0 mg/dL. As
concentrações plasmáticas de raloxifeno foram aproximadamente 2,5
vezes mais altas do que o grupo controle e relacionadas à
concentração total de bilirrubina.

O uso de Cloridrato De Raloxifeno (Substância Ativa) não é
recomendado nesta população de pacientes. Bilirrubina sérica total,
gama-glutamil transferase, fosfatase alcalina, TGO e TGP devem ser
monitoradas durante o tratamento se forem observados valores
elevados.

Insuficiência renal

Não é recomendado o uso de Cloridrato De Raloxifeno (Substância
Ativa) em pacientes com insuficiência renal grave. Em pacientes com
insuficiência renal moderada e leve, seu uso deve ser feito com
cautela.

Uso na pré-menopausa

Não há indicação para o uso de Cloridrato De Raloxifeno
(Substância Ativa) na pré-menopausa.

Uso concomitante com terapia hormonal
sistêmica

Informação de segurança sobre o uso concomitante de Cloridrato
De Raloxifeno (Substância Ativa) e terapia hormonal sistêmica
(estrógeno com ou sem progestina) é limitada e, consequentemente, o
uso concomitante de Cloridrato De Raloxifeno (Substância Ativa) com
estrógeno sistêmico não é recomendado.

Endométrio

Cloridrato De Raloxifeno (Substância Ativa) não está relacionado
com proliferação endometrial. Qualquer sangramento uterino/vaginal
inesperado durante a terapia com Cloridrato De Raloxifeno
(Substância Ativa) deve ser bem investigado.

Hipertrigliceridemia induzida por estrógeno

Em pacientes com uma história de hipertrigliceridemia induzida
por estrógeno oral (gt; 5,6 mmol/L) Cloridrato De Raloxifeno
(Substância Ativa) pode estar associado a um aumento nos
triglicérides séricos. Pacientes com esta história médica devem ser
monitoradas quanto aos triglicérides séricos quando estiverem
usando Cloridrato De Raloxifeno (Substância Ativa).

Limitações na redução do risco de câncer de
mama

Não há dados disponíveis sobre os efeitos de Cloridrato De
Raloxifeno (Substância Ativa) na incidência de câncer de mama
invasivo em mulheres com mutações hereditárias (BRCA1, BRCA2) que
justifiquem a indicação e a eficácia nestes casos. Cloridrato De
Raloxifeno (Substância Ativa) também não é indicado para redução do
câncer de mama não invasivo, tratamento do câncer de mama invasivo
ou redução do risco de recorrência.

Vasodilatação

Cloridrato De Raloxifeno (Substância Ativa) não é eficaz na
redução de vasodilatação (ondas de calor) ou outros sintomas da
menopausa associados com deficiência de estrógeno.

Carcinogênese, mutagênese, danos à
fertilidade

Em um estudo de carcinogenicidade de 2 anos em ratas, foi
observado um aumento na incidência de tumores ovarianos de origem
nas células teca-granulosas de fêmeas que receberam 279 mg/Kg/dia.
A exposição sistêmica (AUC) de raloxifeno nesse grupo foi
aproximadamente 400 vezes maior do que as mulheres na pós-menopausa
que receberam uma dose de 60 mg. Em um estudo de carcinogenicidade
de 21 meses em camundongos, houve um aumento na incidência de
tumores das células intersticiais testiculares, de adenomas e de
adenocarcinomas prostáticos nos machos que receberam 41 ou 210
mg/Kg, e leiomioblastoma prostático nos machos que receberam 210
mg/Kg.

Em ratas que receberam de 9 a 242 mg/Kg (0,3 a 32 vezes a AUC em
humanos), houve um aumento na incidência de tumores ovarianos
benignos e malignos derivados das células teca-granulosas e tumores
benignos de origem nas células epiteliais. Os roedores fêmeas
nesses estudos foram tratadas durante o seu ciclo reprodutivo
quando os ovários estavam ativos e altamente responsivos à
estimulação hormonal. Ao contrário dos ovários altamente
responsivos neste modelo de roedores, o ovário humano após a
menopausa é relativamente não responsivo à estimulação de hormônios
reprodutores.

O raloxifeno não foi genotóxico em nenhum dos sistemas de testes
convencionais de rotina in vivo ou in vitro.

Não ocorreram gestações quando raloxifeno (≥ 5 mg/Kg) foi
administrado a ratos machos e fêmeas antes e durante o
acasalamento. Nas ratas fêmeas, em doses administradas de 0,1 a 10
mg/Kg/dia, raloxifeno interrompeu o ciclo estral durante o
tratamento, mas os acasalamentos férteis não foram retardados após
o término do tratamento, apesar de ter ocorrido redução marginal no
tamanho da ninhada, aumento na duração da gestação e alteração no
tempo de desenvolvimento neonatal.

O tratamento durante o período de pré-implantação de ratas
fêmeas acasaladas retardou e/ou interrompeu a implantação
embrionária, resultando em gestação prolongada e redução no tamanho
da ninhada, mas o desenvolvimento da ninhada até o desmame não foi
afetado. Estes efeitos reprodutivos são consistentes com o perfil
farmacológico de Cloridrato De Raloxifeno (Substância Ativa).

Foram realizados estudos de teratologia em coelhas e ratas. Em
coelhas observaram-se abortos e um baixo índice de defeitos do
septo ventricular (≥ 0,1 mg/Kg) e hidrocefalia (≥ 10 mg/Kg).

Em ratas, ocorreu atraso no desenvolvimento fetal, alterações
nas paredes e cavidades do rim (≥ 1 mg/Kg).

Cloridrato De Raloxifeno (Substância Ativa) é um potente
anti-estrógeno no útero das ratas e preveniu o crescimento de
tumores mamários estrógeno-dependentes em camundongos fêmeas e
ratas.

Uso durante a gravidez e lactação

Cloridrato De Raloxifeno (Substância Ativa) não deve ser tomado
por mulheres com potencial para engravidar. Cloridrato De
Raloxifeno (Substância Ativa) pode causar dano fetal quando
administrado a uma mulher grávida. Se essa droga for usada durante
a gravidez ou se a paciente ficar grávida enquanto estiver tomando
esta droga, a paciente deve ser informada do dano potencial para o
feto.

Cloridrato De Raloxifeno (Substância Ativa) não deve ser usado
por mulheres lactantes. Não se sabe se raloxifeno é excretado no
leite humano. Cloridrato De Raloxifeno (Substância Ativa) pode
afetar o desenvolvimento do bebê.

Uso pediátrico

A eficácia e segurança não foram estabelecidas em pacientes
menores de 18 anos.

Seu uso não é indicado para homens.

Efeito na capacidade de dirigir e operar
máquinas

Cloridrato De Raloxifeno (Substância Ativa) tem pouca ou nenhuma
influência sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.

Este medicamento pode causar
doping.

Este medicamento contém lactose. Portanto, deve ser
usado com cautela em pacientes que apresentem intolerância à
lactose.

Reações Adversas do Cloridrato De Raloxifeno –
EMS

Dados de Estudos Clínicos

Vasodilatação foi comumente observada em pacientes tratadas com
placebo e foi moderadamente aumentada em pacientes tratadas com
Cloridrato De Raloxifeno (Substância Ativa). A maioria das reações
adversas que ocorreram durante os estudos clínicos foram leves e
não requereram a descontinuação da terapia. Os principais eventos
adversos do raloxifeno e suas frequências são mostrados nas duas
tabelas a seguir:

Tabela 1. Frequência de tromboembolismo venoso em
pacientes tratadas com Cloridrato De Raloxifeno (Substância Ativa)
(60 mg/dia), através de estudos placebo-controlados com no mínimo 6
meses de duração

Estudo clínico

Frequência: Cloridrato De Raloxifeno (Substância
Ativa)

Frequência: placebo

Mulheres na pós-menopausa:

estudos clínicos de tratamento e prevenção da osteoporose

3,05/1.000 pacientes –
ano (0,9% incidência cumulativa)a
0,81/1.000 pacientes –
ano (0,2% incidência cumulativa)a

Mulheres na pós-menopausa:

doença cardíaca coronariana documentada ou risco elevado de
eventos coronarianos

3,88/1.000 pacientes –
ano (2,0% incidência cumulativa)b
2,70/1.000 pacientes –
ano (1,4% incidência cumulativa)b

a Duração mediana de exposição foi de 42 meses.
b Duração mediana de exposição foi de 61 meses.

Reação incomum (gt; 0,1% lt; 1%)

Tromboembolismo venoso (TEV) inclui trombose venosa profunda,
embolia pulmonar e trombose da veia retineana. Podem ocorrer também
outros eventos de tromboembolismo venoso.

Eventos relatados pós-lançamento

Distúrbio do sistema linfático e sanguíneo

Reação incomum (gt;1/1.000 e ≤1/100):

Trombocitopeniaa.

Distúrbios do sistema nervoso

Reação comum (gt;1/100 e ≤1/10):

Dor de cabeça, incluindo enxaquecaa.

Reação incomum (gt;1/1.000 e ≤1/100):

Acidente vascular cerebral fatal.

Distúrbios vasculares

Reação muito comum (gt;1/10 ):

Vasodilatação (fogachos).

Reação incomum (gt;1/1.000 e ≤1/100):

Evento tromboembólico venoso (TEV), incluindo trombose venosa
profunda, embolia pulmonar, trombose da veia retineana,
tromboflebite venosa superficial e reações tromboembolíticas
arteriaisa.

Distúrbios gastrointestinais

Reação muito comum (gt;1/10):

Sintomas gastrointestinaisa tais como náusea, vômito, dor
abdominal e dispepsia.

Distúrbios do tecido subcutâneo e da pele

Reação comum (gt;1/100 e ≤1/10):

Erupção da pelea.

Distúrbios dos tecidos conjuntivos e
musculoesquelético

Reação comum (gt;1/100 e ≤1/10):

Cãibras nas pernas.

Distúrbios da mama e do sistema reprodutor

Reação muito comum (gt;1/100 e ≤1/10):

Leves sintomas das mamasa tais como dor, aumento e
sensibilidade.

Distúrbios gerais e condições do local de
administração

Reação muito comum (gt;1/10):

Síndrome da gripe.

Reação comum (gt;1/100 e ≤1/10):

Edema periférico.

Investigação

Reação muito comum ( gt;1/10):

Aumento da pressão sanguíneaa.

a Termo(s) incluído(s) baseado(s) na experiência
pós-comercialização.

Interação Medicamentosa do Cloridrato De Raloxifeno –
EMS

Cloridrato De Raloxifeno (Substância Ativa) não interage in
vitro
com a varfarina, fenitoína ou tamoxifeno. A
coadministração de Cloridrato De Raloxifeno (Substância Ativa) e
varfarina não altera a farmacocinética de nenhuma das duas drogas.
Contudo, foram observadas pequenas diminuições no tempo de
protrombina; portanto, se Cloridrato De Raloxifeno (Substância
Ativa) for administrado junto com varfarina ou outro derivado
cumarínico, o tempo de protrombina deve ser monitorizado. Os
efeitos sobre o tempo de protrombina podem aparecer após várias
semanas do início do tratamento com Cloridrato De Raloxifeno
(Substância Ativa) em pacientes que já estão em tratamento com
anticoagulantes cumarínicos.

Cloridrato De Raloxifeno (Substância Ativa) não deve ser
administrado junto à colestiramina, uma resina de troca aniônica,
que reduz significativamente a absorção e o ciclo entero-hepático
de Cloridrato De Raloxifeno (Substância Ativa). Embora não tenha
sido especificamente estudado, antecipa-se que qualquer outra
resina de troca aniônica terá um efeito similar.

Cloridrato De Raloxifeno (Substância Ativa) não afeta a
farmacocinética da digoxina. A distribuição sistêmica de Cloridrato
De Raloxifeno (Substância Ativa) não é afetada pela administração
simultânea de carbonato de cálcio e de antiácidos que contenham
alumínio ou hidróxido de magnésio. A administração concomitante de
ampicilina reduz as concentrações máximas de Cloridrato De
Raloxifeno (Substância Ativa). Uma vez que a absorção total e a
eliminação de Cloridrato De Raloxifeno (Substância Ativa) não são
afetadas, Cloridrato De Raloxifeno (Substância Ativa) pode ser
administrado concomitantemente com a ampicilina.

A administração crônica de Cloridrato De Raloxifeno (Substância
Ativa) não afeta a farmacocinética da metilprednisolona dada em
dose única.

A influência da administração concomitante de outros
medicamentos na concentração plasmática de Cloridrato De Raloxifeno
(Substância Ativa) foi avaliada nos estudos de prevenção e
tratamento. As drogas frequentemente coadministradas incluíram:
acetaminofeno, drogas anti-inflamatórias não esteroidais (tais como
Aspirina, ibuprofeno, naproxeno), antibióticos orais,
antagonistas-H1 e H2 e benzodiazepínicos. Não foram identificados
efeitos clinicamente relevantes da coadministração desses fármacos
sobre as concentrações plasmáticas de raloxifeno.

O uso concomitante de preparações vaginais estrogênicas foi
comum no programa de estudos clínicos. Não foi notada interação e,
comparado ao placebo, não houve aumento no uso nas pacientes
tratadas com Cloridrato De Raloxifeno (Substância Ativa).

Durante o tratamento com Cloridrato De Raloxifeno (Substância
Ativa) comumente são observadas as seguintes alterações séricas:
aumento da subfração HDL-2 do colesterol e da apolipoproteína A1 e
redução do colesterol total, LDL colesterol, fibrinogênio,
apolipoproteína B e lipoproteína (a). Cloridrato De Raloxifeno
(Substância Ativa) aumenta discretamente as concentrações de
hormônios ligados à globulinas, incluindo globulinas ligadas aos
esteroides sexuais (SHBG), globulinas ligadas à tiroxina e
globulinas ligadas aos corticosteroides, com aumentos
correspondentes na concentração hormonal total. Essas alterações
não afetam as concentrações dos hormônios livres
correspondentes.

Nenhum estudo clínico foi conduzido com o propósito de
investigar a possível interação entre Cloridrato De Raloxifeno
(Substância Ativa) e fitoterápicos, nicotina, álcool, exames
laboratoriais e não laboratoriais.

Interação Alimentícia do Cloridrato De Raloxifeno – EMS

Não existe interação entreCloridrato De Raloxifeno (Substância
Ativa) e alimentos. Portanto, pode ser administrado independente
das refeições.

Ação da Substância Cloridrato De Raloxifeno – EMS

Resultados de eficácia

Efeitos sobre o esqueleto

A diminuição na disponibilidade de estrógeno, que ocorre na
menopausa, leva a um aumento marcante da reabsorção óssea,
diminuição da massa óssea e risco de fratura. A diminuição da massa
óssea é particularmente rápida durante os primeiros dez anos da
menopausa, quando o aumento compensatório na formação óssea não é
suficiente para restabelecer as perdas por reabsorção. Outros
fatores de risco que podem causar osteoporose são a menopausa
precoce, osteopenia (pelo menos um desvio-padrão abaixo do pico de
massa óssea), baixo peso, origem étnica caucasiana ou asiática e
história familiar de osteoporose. Os tratamentos de reposição
geralmente revertem a reabsorção óssea excessiva. Em mulheres na
pós-menopausa, Cloridrato De Raloxifeno (Substância Ativa) reduz a
incidência de fraturas, preserva a massa óssea e aumenta a
densidade mineral óssea (DMO).

Incidência de fraturas

Cloridrato De Raloxifeno (Substância Ativa) reduziu a incidência
de fraturas vertebrais em mulheres na pós-menopausa com osteoporose
(com ou sem fraturas vertebrais iniciais). Em um estudo com 7.705
mulheres na pós-menopausa com idade média de 66 anos e com
osteoporose ou osteoporose com uma fratura vertebral preexistente,
o tratamento com Cloridrato De Raloxifeno (Substância Ativa) por 3
anos reduziu a incidência de fraturas vertebrais em 47% [risco
relativo (RR) 0,53; intervalo de confiança (IC) 0,35-0,79;
plt;0,001] e em 31% (RR 0,69; IC 0,56-0,86; plt;0,001)
respectivamente.

Quarenta e cinco mulheres com osteoporose ou 15 mulheres com
osteoporose com uma fratura existente precisariam ser tratadas com
Cloridrato De Raloxifeno (Substância Ativa) por 3 anos
para evitar uma ou mais fraturas vertebrais. O tratamento com
Cloridrato De Raloxifeno (Substância Ativa) por 4 anos reduziu a
incidência de fraturas vertebrais em 46% (RR 0,54; IC 0,38-0,75) e
32% (RR 0,68; IC 0,56-0,83) em pacientes com osteoporose ou com
existência de fratura, respectivamente. Apenas no quarto ano,
Cloridrato De Raloxifeno (Substância Ativa) reduziu o risco de
novas fraturas vertebrais em 39% (RR 0,61; IC 0,43-0,88). Durante o
quarto ano, foi permitido em pacientes o uso concomitante de
bifosfonato, calcitonina e fluoretos. Não foi demonstrado um efeito
em fraturas não vertebrais. Todas as pacientes neste estudo
receberam suplemento de cálcio e vitamina D.

Embora não estatisticamente significante, a incidência de
fraturas não vertebrais diminuiu com o aumento da duração da
exposição ao Cloridrato De Raloxifeno (Substância Ativa) comparada
ao placebo.

Densidade mineral óssea (DMO)

A eficácia de Cloridrato De Raloxifeno (Substância Ativa),
administrado diariamente em mulheres na pós-menopausa de até 60
anos, com ou sem útero, foi estabelecida em um período de
tratamento de 24 meses nos estudos de prevenção e de 36 meses nos
estudos de tratamento. Essas mulheres estavam na menopausa de 2 a 8
anos. Foram realizados três estudos clínicos com 1.764 mulheres na
pós-menopausa as quais foi administrado Cloridrato De Raloxifeno
(Substância Ativa) ou placebo. Em um dos estudos, as mulheres
haviam sido previamente histerectomizadas. Cloridrato De Raloxifeno
(Substância Ativa) proporcionou aumentos significativos na
densidade mineral óssea do quadril, da coluna e do corpo inteiro em
comparação ao placebo.

Nos estudos clínicos, todos os indivíduos receberam cálcio
suplementar com ou sem vitamina D. Esse aumento da DMO foi,
geralmente, de 2%, em comparação ao placebo. Um aumento de DMO
semelhante foi observado na população em tratamento. Em estudos de
prevenção, a porcentagem de mulheres que experimentaram aumentos ou
diminuições na DMO durante a terapia com Cloridrato De Raloxifeno
(Substância Ativa) foi a seguinte: na coluna vertebral houve uma
diminuição em 37% e um aumento de 63%; no quadril houve uma
diminuição em 29% e um aumento de 71%.

Farmacocinética do cálcio

Cloridrato De Raloxifeno (Substância Ativa) e os estrógenos
afetam de forma semelhante a remodelação óssea e o metabolismo do
cálcio. Cloridrato De Raloxifeno (Substância Ativa) está associado
a uma redução da reabsorção óssea e a um balanço positivo de cálcio
de 60 mg/dia, fundamentalmente devido à redução das perdas
urinárias de cálcio.

Marcadores de remodelação óssea

Cloridrato De Raloxifeno (Substância Ativa) diminuiu a taxa de
remodelação óssea como evidenciado pelos marcadores bioquímicos de
reabsorção e formação óssea.

Histomorfometria (qualidade óssea)

Os ossos de pacientes tratadas com Cloridrato De Raloxifeno
(Substância Ativa) apresentaram-se histologicamente normais, sem
evidências de defeitos de mineralização, de osso desorganizado ou
de fibrose medular. Estes achados consistentemente demonstram que o
principal mecanismo de ação do Cloridrato De Raloxifeno (Substância
Ativa) no osso é a inibição da reabsorção óssea.

Efeitos no metabolismo dos lipídios e riscos
cardiovasculares

Os estudos clínicos demonstraram que uma dose diária de 60 mg de
Cloridrato De Raloxifeno (Substância Ativa) diminui
significantemente o colesterol total (3 a 6%) e o LDL-colesterol (4
a 10%). Mulheres com as maiores concentrações basais de colesterol
tiveram as maiores reduções. As concentrações de HDL-colesterol e
de triglicérides não se modificaram significativamente.

Cloridrato De Raloxifeno (Substância Ativa) aumentou
significativamente a subfração de HDL-2 colesterol sérico e
diminuiu significativamente o fibrinogênio sérico (6,71% após 3
anos de terapia com Cloridrato De Raloxifeno (Substância Ativa)) e
a lipoproteína (a). No estudo de tratamento de osteoporose, menos
pacientes tratadas com Cloridrato De Raloxifeno (Substância Ativa)
requereram, de forma significante, início de terapia hipolipidêmica
comparado ao placebo.

O tratamento com Cloridrato De Raloxifeno (Substância Ativa) por
8 anos não afetou significantemente o risco de eventos
cardiovasculares em pacientes participantes do estudo de tratamento
de osteoporose.

O risco relativo de episódios tromboembólicos venosos, observado
durante o tratamento com Cloridrato De Raloxifeno (Substância
Ativa), foi de 1,60 (IC 0,95-2,71) em comparação com o placebo e de
1,0 (IC 0,3-6,2) em comparação com estrógenos ou com terapia de
reposição hormonal. O risco de um evento tromboembólico foi maior
nos primeiros 4 meses de terapia.

Efeitos no endométrio e assoalho pélvico

Nos estudos clínicos, Cloridrato De Raloxifeno (Substância
Ativa) não estimulou o endométrio de mulheres na pós-menopausa.
Comparado ao placebo, Cloridrato De Raloxifeno (Substância Ativa)
não foi associado com sangramento ou hemorragia uterina/vaginal, ou
um risco de câncer endometrial aumentado. Foram avaliadas cerca de
3.000 ultrassonografias transvaginais realizadas em 831 mulheres
com diferentes doses e observou-se que não existiam diferenças na
espessura endometrial das mulheres tratadas com Cloridrato De
Raloxifeno (Substância Ativa) em comparação às tratadas com
placebo.

Depois de 3 anos de tratamento observou-se, mediante
ultrassonografia transvaginal, um aumento na espessura endometrial
igual ou superior a 5 mm em 1,9% das 211 mulheres tratadas com 60
mg/dia de Cloridrato De Raloxifeno (Substância Ativa), em
comparação com 1,8% das 219 mulheres que receberam placebo.
Tampouco houve diferença na incidência de sangramento uterino entre
os grupos tratados com Cloridrato De Raloxifeno (Substância Ativa)
ou placebo.

As biópsias do endométrio, efetuadas após 6 meses de tratamento
com 60 mg/dia de Cloridrato De Raloxifeno (Substância Ativa),
demonstraram que não ocorreu proliferação endometrial em nenhuma
das pacientes. Além do mais, em um estudo no qual se administrou
2,5 vezes a dose diária recomendada de Cloridrato De Raloxifeno
(Substância Ativa) não se observou nem proliferação endometrial nem
aumento no volume uterino.

No estudo de tratamento de osteoporose, a espessura endometrial
foi avaliada anualmente numa parte da população estudada (1.644
pacientes) por 4 anos. As medidas da espessura endometrial nas
mulheres tratadas com Cloridrato De Raloxifeno (Substância Ativa)
não foram diferentes da medida inicial após 4 anos de terapia. Não
houve diferença entre as mulheres tratadas com Cloridrato De
Raloxifeno (Substância Ativa) e placebo nas incidências de
sangramento ou secreção vaginal.

Menos mulheres tratadas com Cloridrato De Raloxifeno (Substância
Ativa) que as tratadas com placebo precisaram de intervenção
cirúrgica para prolapso uterino. Informações de segurança após 3
anos de tratamento com Cloridrato De Raloxifeno (Substância Ativa)
sugerem que o tratamento com Cloridrato De Raloxifeno (Substância
Ativa) não aumenta o relaxamento da cirurgia do assoalho
pélvico.

Depois de quatro anos, Cloridrato De Raloxifeno (Substância
Ativa) não aumentou o risco de câncer de endométrio ou de ovários.
Em mulheres na pós-menopausa que receberam tratamento com
Cloridrato De Raloxifeno (Substância Ativa) por 4 anos, pólipos
endometriais benignos foram relatados em 0,9% comparado com 0,3% em
mulheres que receberam placebo.

Efeitos no tecido mamário

Cloridrato De Raloxifeno (Substância Ativa) não tem efeito
proliferativo no tecido mamário. Entre todos os estudos
placebo-controlados, Cloridrato De Raloxifeno (Substância Ativa)
foi indistinguível do placebo com relação à frequência e gravidade
de sintomas nas mamas (nenhum inchaço, sensibilidade e dor na
mama). Nos estudos clínicos, observou-se uma redução na incidência
do câncer de mama invasivo com tratamento com raloxifeno.

Ao longo de 4 anos do estudo de tratamento de osteoporose
(envolvendo 7.705 pacientes), o tratamento com Cloridrato De
Raloxifeno (Substância Ativa) comparado ao placebo reduziu o risco
total de câncer de mama em 62% (RR 0,38; IC 0,21–0,69), o risco de
câncer de mama invasivo em 71% (RR 0,29; IC 0,13–0,58) e o risco de
câncer de mama invasivo positivo para receptor de estrógeno (ER) em
79% (RR 0,21; IC 0,07–0,50). Cloridrato De Raloxifeno (Substância
Ativa) não tem efeito no risco de câncer de mama ER negativo. Estas
observações suportam a conclusão que o Cloridrato De Raloxifeno
(Substância Ativa) não tem atividade agonista estrogênica
intrínseca no tecido mamário.

Efeitos na função cognitiva 

Não foram observados eventos adversos na função cognitiva.

Características farmacológicas

Descrição

Cloridrato De Raloxifeno (Substância Ativa) é um derivado
benzotiofeno, que age como um Modulador Seletivo do Receptor
Estrogênico (SERM).

Propriedades farmacodinâmicas

Como Modulador Seletivo do Receptor Estrogênico (SERM), o
raloxifeno tem atividade seletiva agonista ou antagonista sobre os
tecidos que respondem ao estrógeno. Atua como agonista no osso e
sobre o metabolismo do colesterol (redução do colesterol total e do
LDL-colesterol), porém age como antagonista sobre os tecidos
uterino e mamário.

Como os estrógenos, os efeitos biológicos do raloxifeno são
mediados por sua ligação de alta afinidade aos receptores
estrogênicos e pela regulação da expressão gênica. Esta ligação
provoca a expressão diferencial de múltiplos genes regulados por
estrógenos em diferentes tecidos. Dados sugerem que o receptor
estrogênico possa regular a expressão gênica por, no mínimo, duas
vias diferentes que são: ligante-tecido e/ou gene-específicos.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

O raloxifeno é absorvido rapidamente após administração oral.
Aproximadamente 60% de uma dose oral é absorvida. A
biodisponibilidade absoluta é de 2%. A glucuronidação pré-sistêmica
é ampla. O tempo para alcançar a concentração plasmática máxima e a
biodisponibilidade depende da interconversão sistêmica e do ciclo
entero-hepático do raloxifeno e de seus metabólitos
glucuronizados.

Distribuição

O raloxifeno é amplamente distribuído no organismo. O volume de
distribuição não é dose-dependente. O raloxifeno e os conjugados
monoglucuronídeos são altamente ligados às proteínas plasmáticas
(98-99%), incluindo tanto a albumina quanto a glicoproteína α-1
ácida.

Metabolismo

O raloxifeno sofre amplo metabolismo na primeira passagem
hepática com formação de conjugados glucuronídeos:
raloxifeno-4’-glucuronídeo, raloxifeno-6-glucuronídeo e
raloxifeno-6-4’-diglucuronídeo. Não foram detectados outros
metabólitos. Raloxifeno e seus conjugados glucuronídeos são
interconversíveis pelo metabolismo sistêmico reversível e ciclo
entero-hepático, prolongando sua meia-vida para 27,7 horas após
administração oral.

Cloridrato De Raloxifeno (Substância Ativa) apresenta menos de
1% da soma das concentrações de raloxifeno e de seus metabólitos
glucuronizados. Os resultados de doses orais únicas de Cloridrato
De Raloxifeno (Substância Ativa) predizem a farmacocinética de
doses múltiplas. Os aumentos das doses de Cloridrato De Raloxifeno
(Substância Ativa) resultam em aumento proporcional pouco menor, na
área sob a curva da concentração no plasma x tempo (AUC).

Excreção

A maior parte da dose de raloxifeno e seus metabólitos
glucuronizados são excretados principalmente nas fezes, dentro dos
5 dias seguintes; menos de 6% da dose é excretada na urina como
conjugados glucuronídeos.

Situações especiais

Insuficiência renal

Menos de 6% da dose total é eliminada pela urina. Em um estudo
farmacocinético foi observada uma redução de 47% no
clearance de creatinina ajustado à massa corporal sem
gordura, resultando em uma redução de 17% no clearance do
raloxifeno e de 15% do clearance dos conjugados de
raloxifeno.

Insuficiência hepática

Cloridrato De Raloxifeno (Substância Ativa) foi estudado como
dose única em pacientes com cirrose e com bilirrubina sérica total
entre 0,6 e 2,0 mg/dL. As concentrações plasmáticas do raloxifeno
foram aproximadamente 2,5 vezes superiores às dos controles e se
correlacionaram com as concentrações de bilirrubina. A segurança e
a eficácia não foram avaliadas em pacientes com insuficiência
hepática.

Cloridrato-De-Raloxifeno-Ems, Bula extraída manualmente da Anvisa.

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