Cloridrato de Moxifloxacino Nova Química

• Infecções das vias respiratórias superiores e inferiores:
  exacerbações (pioras) agudas de bronquite crônica; pneumonia
  adquirida na comunidade (PAC) incluindo PAC causada por bactérias
  resistentes a alguns antibióticos*; sinusite aguda;
• Infecções não complicadas de pele e tecidos moles;
• Doença inflamatória pélvica não complicada (isto é, doenças do
  trato genital superior feminino, inclusive salpingite e
  endometrite);
• Infecções complicadas de pele e anexos (incluindo infecções do
  pé diabético).
• Infecções intra-abdominais complicadas, incluindo infecções
  polimicrobianas, como abscessos.

*Streptococcus pneumoniae multirresistentes, incluindo
isolados conhecidos como S. pneumoniae resistente a
penicilina e cepas resistentes a dois ou mais dos seguintes
antibióticos: penicilina (CIM ≥ 2μg/mL), cefalosporina de
2^a geração (por exemplo, cefuroxima), macrolídeos,
tetraciclinas e trimetoprima/sulfametoxazol.

Devem-se considerar as recomendações relacionadas ao uso
apropriado de agentes antibióticos.

Contraindicação do Cloridrato de Moxifloxacino – Nova
Química

Hipersensibilidade conhecida ao moxifloxacino ou a qualquer
componente da fórmula ou a outras quinolonas.

Gravidez e lactação.

Este medicamento é contraindicado para pacientes abaixo
de 18 anos de idade.

Como usar o Cloridrato de Moxifloxacino – Nova
Química

Os comprimidos devem ser deglutidos inteiros, com um pouco de
líquido, independentemente das refeições.

Dose (adultos)

A dose recomendada de cloridrato de moxifloxacino (substância
ativa) é de 400 mg uma vez por dia (1 comprimido
revestido) para as indicações mencionadas nesta bula e não deve ser
ultrapassada.

Duração do tratamento:

A duração do tratamento deve ser determinada pela gravidade da
indicação ou pela resposta clínica. As recomendações gerais para o
tratamento das infecções são as seguintes:

Comprimidos Revestidos:

Bronquite:

Exacerbação aguda da bronquite crônica: 5 dias.

Pneumonia:

Pneumonia adquirida na comunidade: 10 dias.

Sinusite:

Sinusite aguda: 7 dias.

Infecções não complicadas da pele e anexos:

7 dias.

Doença inflamatória pélvica não complicada:

14 dias.

Infecções complicadas da pele e anexos:

Duração total do tratamento para o tratamento sequencial
(tratamento intravenoso seguido de tratamento oral): 7 – 21
dias.

Infecções intra-abdominais complicadas:

Duração total do tratamento para o tratamento sequencial
(tratamento intravenoso seguido de tratamento oral): 5 – 14
dias.

A duração do tratamento para a indicação dada não deve ser
excedida.

O cloridrato de moxifloxacino (substância ativa) 400 mg
comprimidos foi avaliado em estudos clínicos em esquema de até 21
dias de tratamento (em infecções complicadas de pele e anexos).

Informações adicionais para populações
especiais:

Crianças e Adolescentes

A eficácia e a segurança do moxifloxacino em crianças e
adolescentes não foram estabelecidas.

Pacientes Geriátricos

Não é necessário ajuste de dose em idosos.

Diferenças étnicas

Não é necessário ajuste de dose em grupos étnicos.

Pacientes com alteração hepática

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com a função
hepática alterada.

Pacientes com alteração renal

É desnecessário o ajuste de dose em pacientes com alteração da
função renal (inclusive para depuração da creatinina ≤ 30
mL/min/1,73m ) e em pacientes em diálise crônica, isto é,
hemodiálise e diálise peritoneal contínua ambulatorial.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

Precauções do Cloridrato de Moxifloxacino – Nova
Química

Em alguns casos, podem ocorrer reações alérgicas ou de
hipersensibilidade após a primeira administração, e nesse caso o
médico deve ser imediatamente contatado.

Em casos muito raros, reações anafiláticas podem progredir até o
choque, potencialmente letal, algumas vezes após a primeira
administração. Nesses casos, o tratamento com cloridrato de
moxifloxacino (substância ativa) deve ser interrompido e o
tratamento médico instituído (por exemplo, para choque).

O cloridrato de moxifloxacino (substância ativa) mostrou
prolongar o intervalo QT do eletrocardiograma de alguns
pacientes.

Uma vez que mulheres tendem a apresentar um intervalo QTc basal
mais longo em relação aos homens, elas podem ser mais sensíveis aos
medicamentos que prolongam QTc. Pacientes idosos também podem ser
mais suscetíveis aos medicamentos associados a efeitos sobre o
intervalo QT.

Uma vez que a magnitude do prolongamento do intervalo QT pode
aumentar com aumento da concentração do fármaco, a dose e a
velocidade de infusão (400 mg em 60 minutos) recomendadas não devem
ser excedidas. Entretanto, em pacientes com pneumonia não foi
observada nenhuma correlação entre as concentrações plasmáticas de
moxifloxacino e o prolongamento do intervalo QTc.

O prolongamento do intervalo QT pode causar aumento do risco de
arritmias ventriculares, inclusive torsades de pointes. Nenhum caso
de morbidade ou mortalidade cardiovascular por prolongamento do
intervalo QTc ocorreu com o tratamento com o cloridrato de
moxifloxacino (substância ativa) em estudos clínicos com mais de
9.000 pacientes; entretanto, certas condições predisponentes podem
elevar o risco de arritmias ventriculares.

Portanto, o tratamento com cloridrato de moxifloxacino
(substância ativa) deve ser evitado, por falta de experiência
clínica com o fármaco, nas seguintes populações de pacientes: em
pacientes com conhecido prolongamento do intervalo QT, pacientes
com hipocalemia não tratada e naqueles em uso de substâncias
antiarrítmicas da classe IA (por exemplo, quinidina, procainamida)
ou da classe III (por exemplo, amiodarona, sotalol).

O cloridrato de moxifloxacino (substância ativa) deve ser
utilizado com cautela nas seguintes situações, uma vez que um
efeito aditivo de moxifloxacino sobre o intervalo QT não pode ser
excluído: em pacientes tratados concomitantemente com medicamentos
que prolongam o intervalo QT, tais como cisaprida, eritromicina,
antipsicóticos e antidepressivos tricíclicos; em pacientes com
condições vigentes pró-arrítmicas, como bradicardia clinicamente
significativa, isquemia miocárdica aguda; em pacientes com cirrose
hepática, uma vez que não se pode excluir o prolongamento do
intervalo QT preexistente nestes pacientes; em mulheres e pacientes
idosos, uma vez que ambos são mais suscetíveis a medicamentos que
prolongam o intervalo QTc.

Casos de hepatite fulminante potencialmente levando à
insuficiência hepática (incluindo casos fatais) foram relatados com
cloridrato de moxifloxacino (substância ativa). Os pacientes devem
ser orientados a contatar seu médico imediatamente antes de
continuar o tratamento com moxifloxacino em caso de ocorrência de
sintomas relacionados à insuficiência hepática.

Foram relatados casos de reações bolhosas de pele como síndrome
de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica com o uso de
cloridrato de moxifloxacino (substância ativa). Os pacientes devem
ser orientados a consultarem seus médicos imediatamente antes de
continuar o tratamento, em caso de ocorrência de reações cutâneas
e/ou da mucosa.

O tratamento com quinolonas pode provocar crises convulsivas. As
quinolonas devem ser utilizadas com cautela em pacientes com
distúrbios conhecidos ou suspeitos do SNC que possam predispor a
convulsões ou reduzir o limiar convulsivo.

A ocorrência de colite associada a antibiótico foi registrada
com o uso de antibióticos de amplo espectro, incluindo cloridrato
de moxifloxacino (substância ativa); portanto, é importante
considerar esse diagnóstico em pacientes com diarreia grave
associada ao uso de cloridrato de moxifloxacino (substância ativa).
Nessa situação clínica, medidas terapêuticas adequadas devem ser
iniciadas imediatamente. Medicamentos inibidores da peristalse são
contraindicados em pacientes que apresentem diarreia grave.

O cloridrato de moxifloxacino (substância ativa) deve ser
utilizado com cautela em pacientes com miastenia grave, pois os
sintomas podem ser exacerbados.

O tratamento com quinolonas, inclusive moxifloxacino, pode
produzir inflamação e ruptura de tendões, particularmente em
pacientes idosos e nos pacientes em tratamento concomitante com
corticosteroides; foram relatados casos que ocorreram até vários
meses após o término do tratamento. Ao primeiro sinal de dor ou
inflamação, os pacientes devem interromper o tratamento e manter em
repouso a(s) extremidade(s) afetada(s).

Quinolonas demonstraram causar reações de fotossensibilidade em
pacientes. No entanto, em estudos pré-clínicos e estudos clínicos
de fotossensibilidade especialmente desenvolvidos, não foi
observada fotossensibilidade com cloridrato de moxifloxacino
(substância ativa). Além disso, desde o início da comercialização,
não houve evidência clínica de que cloridrato de moxifloxacino
(substância ativa) cause reações de fotossensibilidade. No entanto,
pacientes devem ser orientados a evitar exposição tanto à
irradiação UV quanto à luz solar.

Não é recomendado o tratamento com comprimidos revestidos de 400
mg de cloridrato de moxifloxacino (substância ativa) em pacientes
com doença inflamatória pélvica complicada (por exemplo, associada
a abscesso tubo-ovariano ou pélvico), quando o tratamento
intravenoso for considerado necessário. 

O moxifloxacino não é recomendado no tratamento de infecções
MRSA (Staphylococcus aureus resistente à meticilina). Em
casos de infecção por MRSA confirmada ou suspeita, deve-se iniciar
um tratamento com um agente antibacteriano apropriado.

O moxifloxacino pode interferir em cultura (atividade in
vitro) de Mycobacterium spp. por supressão do
crescimento da micobactéria, levando a resultados falso negativo em
amostras de pacientes que estavam tomando cloridrato de
moxifloxacino (substância ativa).

Casos de polineuropatia sensorial ou sensório motora resultando
em parestesia, hipoestesia, disestesia ou fraqueza foram relatados
em pacientes que receberam quinolonas incluindo cloridrato de
moxifloxacino (substância ativa).

Pacientes em tratamento com cloridrato de moxifloxacino
(substância ativa) devem ser orientados a informar ao médico antes
de continuar o tratamento se sintomas de neuropatia como dor,
sensação de queimação, formigamento, dormência ou fraqueza se
desenvolverem.

Reações psiquiátricas podem ocorrer mesmo após a primeira
administração de fluoroquinolonas, incluindo moxifloxacino. Em
casos muito raros, depressão ou reações psicóticas podem evoluir
para pensamentos suicidas ou comportamento autodestrutivo como
tentativas de suicídio. Casos em que o paciente desenvolve estas
reações, cloridrato de moxifloxacino (substância ativa) deve ser
descontinuado e medidas apropriadas devem ser instituídas.
Recomenda-se cautela, caso cloridrato de moxifloxacino (substância
ativa) seja utilizado em pacientes psicóticos ou em pacientes com
histórico de doença psiquiátrica.

Devido à prevalência generalizada e crescente de infecções por
Neisseria gonorrhoeae resitente à fluoroquinolonas, a
monoterapia com moxifloxacino deve ser evitada em pacientes com
doença inflamatória pélvica, salvo se N. gonorrhoeae
resitente a fluoroquinolonas puder ser excluída. Caso N.
gonorrhoeae resitente à fluoroquinolonas não estiver excluída,
deve-se considerar a adição de um antibiótico apropriado que é
regularmente ativo contra N. gonorrhoeae (por exemplo,
cefalosporina) para à terapia empírica com moxifloxacino.

Os pacientes devem ser orientados a procurar um oftalmologista
imediatamente em caso de alterações na visão ou algum outro sintoma
ocular. 

Disglicemia

Assim como com todas as fluoroquinolonas, distúrbios na glicose
sanguínea, incluindo tanto hipoglicemia quanto hiperglicemia, foram
relatados com cloridrato de moxifloxacino (substância ativa).

Em pacientes tratados com cloridrato de moxifloxacino
(substância ativa), ocorreu disglicemia principalmente em pacientes
diabéticos idosos recebendo tratamento concomitante com um agente
hipoglicemiante oral (por exemplo, sulfonilureia) ou com insulina.
Em pacientes diabéticos, é recomendado cuidadoso monitoramento da
glicose sanguínea.

Gravidez:

O uso seguro de cloridrato de moxifloxacino (substância ativa)
em mulheres grávidas não foi estabelecido.Foram descritas lesões
articulares reversíveis em crianças tratadas com algumas
quinolonas, mas este efeito não foi observado entre fetos expostos.
Estudos em animais demonstraram toxicidade na reprodução. O risco
potencial em humanos é desconhecido.

Consequentemente, o uso de moxifloxacino durante a gravidez é
contraindicado.

Lactação:

Assim como outras quinolonas, cloridrato de moxifloxacino
(substância ativa) demonstrou causar lesões na cartilagem das
articulações que suportam peso em animais imaturos.

Dados pré-clínicos indicam que pequenas quantidades de
moxifloxacino podem ser secretadas no leite humano. Não existem
dados disponíveis sobre lactantes.

Portanto, o uso de cloridrato de moxifloxacino (substância
ativa) em lactantes é contraindicado.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e operar
máquinas

Fluoroquinolonas, incluindo moxifloxacino, podem resultar em uma
alteração da habilidade do paciente para dirigir veículos ou operar
máquinas devido a reações do SNC e distúrbios na visão.

Reações Adversas do Cloridrato de Moxifloxacino – Nova
Química

Seguem abaixo as reações adversas ao medicamento baseadas em
todos os estudos clínicos com moxifloxacino 400 mg (oral e
sequencial [IV/oral]/ somente administração intravenosa)
classificadas por categoria de frequência CIOMS III (total de n =
17.951, incluindo n = 4.583 de estudos de terapia sequencial/
intravenosa; posição de maio/2010). As reações adversas
classificadas como “comuns“ foram observadas com frequência
inferior a 3%, com exceção de náusea e diarreia.

As reações adversas baseadas em relatos pós-comercialização
(posição: maio/2010) estão impressas em negrito e em letras
maiúsculas.

As reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de
gravidade, de acordo com cada grupo de frequência. As frequências
são definidas como:

• Comum (≥1/100 a lt; 1/10);
• Incomum (≥1/1.000 a lt;1/100);
• Rara (≥1/10.000 a lt;1/1.000);
• Muito rara (lt; 1/10.000). 

As reações adversas a seguir têm uma frequência maior nos
pacientes tratados sequencialmente por via i.v. e oral:

Comum:

Aumento de gama-glutamil-transferase.

Incomum:

Taquiarritmias ventriculares, hipotensão, edema, colite
associada a antibióticos (em casos muito raros associada a
complicações com risco para a vida), convulsões com diferentes
manifestações clínicas (incluindo convulsões de grande mal),
alucinações, alteração renal e insuficiência renal (devido à
desidratação, especialmente em idosos com distúrbios renais
pré-existentes).

Em casos de eventos adversos, notifique o Sistema de
Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou para a
Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Cloridrato de Moxifloxacino –
Nova Química

Para as seguintes substâncias foi comprovada a ausência de
interação clinicamente relevante com cloridrato de moxifloxacino
(substância ativa): atenolol, ranitidina, suplementos de cálcio,
teofilina, ciclosporina, contraceptivos orais, glibenclamida,
itraconazol, digoxina, morfina, probenecida. Não são necessários
ajustes de dose para estes compostos.

Antiácidos, minerais e multivitaminas

A ingestão concomitante de cloridrato de moxifloxacino
(substância ativa) com antiácidos, minerais e multivitaminas pode
diminuir a absorção do moxifloxacino após administração oral devido
à formação de complexos quelados com os cátions multivalentes
contidos nestas preparações. Isto pode levar a concentrações
plasmáticas consideravelmente mais baixas do que o desejado.
Portanto, antiácidos, agentes antirretrovirais (por exemplo,
didanosina) e outros produtos contendo magnésio ou alumínio,
sucralfato e agentes contendo ferro ou zinco devem ser
administrados pelo menos 4 horas antes ou 2 horas após a ingestão
de uma dose oral de moxifloxacino.

Varfarina:

Não se observou interação durante o tratamento concomitante com
varfarina sobre a farmacocinética, o tempo de protrombina e outros
parâmetros da coagulação.

Alterações na RNI (Razão Normativa
Internacional):

São descritos casos de aumento da atividade anticoagulante em
pacientes recebendo anticoagulantes concomitantemente com
antibióticos, incluindo cloridrato de moxifloxacino (substância
ativa). A infecção (e o processo inflamatório que a acompanha), a
idade e o estado geral do paciente são fatores de risco. Embora os
estudos clínicos não tenham demonstrado nenhuma interação entre o
cloridrato de moxifloxacino (substância ativa) e a varfarina,
deve-se monitorar a RNI e, se necessário, ajustar a dose do
anticoagulante oral de modo apropriado.

Digoxina:

A farmacocinética da digoxina não é significativamente alterada
por moxifloxacino (e vice-versa). Após administração repetida a
voluntários saudáveis, o moxifloxacino aumentou a C_máx
da digoxina em aproximadamente 30% no estado de equilíbrio sem
afetar a ASC ou os níveis mínimos.

Carvão ativo:

A administração concomitante de carvão ativo e 400 mg de
cloridrato de moxifloxacino (substância ativa) oral reduziu a
disponibilidade sistêmica do fármaco em mais de 80% impedindo a sua
absorção in vivo. A aplicação de carvão ativo na fase de
absorção inicial impede aumentos adicionais da exposição sistêmica
em casos de superdose.

Após a administração intravenosa do fármaco, o carvão ativado
apenas reduziu ligeiramente a exposição sistêmica (aproximadamente
20%).

Interação Alimentícia do Cloridrato de Moxifloxacino – Nova
Química

A absorção do cloridrato de moxifloxacino (substância ativa) não
foi alterada pela ingestão de alimentos (incluindo produtos
lácteos). Portanto, o cloridrato de moxifloxacino (substância
ativa) pode ser administrado independentemente da ingestão de
alimentos.

Não são conhecidas interações entre cloridrato de moxifloxacino
(substância ativa) e álcool ou nicotina.

Ação da Substância Cloridrato de Moxifloxacino – Nova
Química

Resultados da eficácia

Dados de sensibilidade in vitro:

*/** A eficácia clínica foi demonstrada para cepas sensíveis em
indicações clínicas aprovadas.
+ cloridrato de moxifloxacino (substância ativa) não é recomendado
no tratamento de infecções S. aureus resistente à
meticilina (MRSA). Em casos de suspeita ou confirmação de infecção
devido à MRSA, deve–se iniciar um tratamento com antibiótico
apropriado.

*/** A eficácia clínica foi demonstrada para cepas sensíveis em
indicações clínicas aprovadas.

*/** A eficácia clínica foi demonstrada para cepas sensíveis em
indicações clínicas aprovadas.

*/** A eficácia clínica foi demonstrada para cepas sensíveis em
indicações clínicas aprovadas.

A frequência de resistência adquirida pode variar
geograficamente e com o tempo para certas espécies. Informações
locais sobre a resistência de microrganismos são desejáveis,
particularmente no tratamento de infecções graves. A informação
acima é fornecida como guia sobre a probabilidade de um
microrganismo ser sensível ao moxifloxacino.

Comparação dos parâmetros de farmacocinética/farmacodinâmica
para administração intravenosa e oral de uma dose única de 400 mg
de cloridrato de moxifloxacino (substância ativa).

Em pacientes que necessitam de hospitalização os parâmetros de
ASC/CIM90 maiores que 125 e C_máx/CIM90 de 8 – 10 são
preditivos a cura clínica (Schentag). Em pacientes ambulatoriais
estes parâmetros indiretos geralmente são menores, ou seja,
ASC/CIM90 maior que 30 – 40 (Dudley e Ambrose).

A tabela a seguir indica os respectivos parâmetros de
farmacocinética/farmacodinâmica para administração intravenosa e
oral de 400 mg de moxifloxacino calculados a partir de dados de
dose única:

^a) infusão de 1 hora.

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O moxifloxacino é um agente antibacteriano
8-metóxi-fluoroquinolônico de amploespectro e ação bactericida com
atividade in vitro frente a uma ampla gama de
microrganismos gram-positivos e gram-negativos, anaeróbios,
bactérias resistentes a ácidos e atípicos, como por exemplo,
Chlamydia spp, Mycoplasma spp e Legionella spp.

A ação bactericida resulta da interferência nas topoisomerases
II e IV. As topoisomerases são enzimas essenciais que controlam a
topologia do DNA e estão envolvidas na replicação, reparo e
transcrição do mesmo.

O moxifloxacino exibe ação bactericida dependente da
concentração. As concentrações bactericidas mínimas são geralmente
similares às concentrações inibitórias mínimas.

O moxifloxacino é eficaz frente a bactérias resistentes aos
antibióticos ß-lactâmicos e macrolídeos. Estudos em modelos animais
infectados demonstraram alta atividade in vivo. 

Resistência

Os mecanismos de resistência que inativam penicilinas,
cefalosporinas, aminoglicosídeos, macrolídeos e tetraciclinas não
interferem na atividade antibacteriana do moxifloxacino. Não há
resistência cruzada entre o moxifloxacino e estes agentes. Até o
momento, não se observou resistência mediada por plasmídeos.

Parece que o grupamento C8-metoxi contribui para a atividade
aumentada e a menor seleção de mutantes resistentes de bactérias
Gram-positivas comparado com o grupamento C8-H. A presença do
substituinte bicicloamina volumoso na posição C-7 impede o efluxo
ativo, um mecanismo da resistência a fluoroquinolonas.

Os estudos in vitro demonstraram que a resistência ao
moxifloxacino se desenvolve lentamente, por mutações de fases
múltiplas. Demonstrou-se uma frequência de resistência muito baixa
(10^-7 a 10^-10). A exposição seriada de
microrganismos a concentrações abaixo da concentração inibitória
mínima (CIM) demonstrou apenas um pequeno aumento dos valores da
CIM.

Foi observada resistência cruzada entre quinolonas. Contudo,
alguns microrganismos gram-positivos e anaeróbios resistentes a
outras quinolonas são sensíveis ao moxifloxacino.

Efeito sobre a flora intestinal em humanos

Em dois estudos com voluntários, foram observadas as seguintes
alterações na flora intestinal após a administração oral de
moxifloxacino. E. coli, Bacilus spp., Bacteroides vulgatus,
Enterococci e Klebsiella spp. foram reduzidos, bem como os
anaeróbios Bifidobacterium, Eubacterium e
Peptostreptococcus. Estas alterações voltaram ao normal dentro
de duas semanas.

A toxina de Clostridium difficile não foi
encontrada.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção e biodisponibilidade

Após a administração oral, o moxifloxacino é rápida e quase
completamente absorvido.

A biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 91%.

A farmacocinética é linear em doses únicas na faixa de 50 – 1200
mg e até 600 mg administrados uma vez ao dia durante 10 dias. O
estado de equilíbrio é alcançado dentro de 3 dias.

Após uma dose oral de 400 mg, são alcançadas concentrações
máximas de 3,1 mg/L dentro de 0,5 – 4 h após a administração. As
concentrações plasmáticas máxima e mínima no estado de equilíbrio
(400 mg uma vez ao dia) foram de 3,2 e 0,6 mg/L,
respectivamente.

A administração concomitante de moxifloxacino com alimentos
prolonga ligeiramente o tempo para alcançar as concentrações
máximas em aproximadamente 2 horas e reduz ligeiramente as
concentrações máximas em aproximadamente 16%. A extensão da
absorção permaneceu inalterada.

Como a ASC/CIM prevê melhor a eficácia antimicrobiana de
quinolonas, este efeito não é clinicamente relevante. Portanto,
cloridrato de moxifloxacino (substância ativa) pode ser
administrado independentemente das refeições.

Após uma única infusão intravenosa de 400 mg de 1 hora foram
alcançadas concentrações plasmáticas máximas de aproximadamente 4,1
mg/L no final da infusão, o que corresponde a um aumento médio de
aproximadamente 26% com relação à administração oral.

A exposição ao fármaco em termos de ASC em um valor de
aproximadamente 39 mg.h/L é somente um pouco maior comparado com a
exposição após administração oral (35 mg.h/L) de acordo com a
biodisponibilidade absoluta de aproximadamente 91%.

Após administração intravenosa múltipla (infusão de 1 h), as
concentrações plasmáticas máxima e mínima no estado de equilíbrio
(400 mg uma vez ao dia) estavam entre 4,1 a 5,9 e 0,43 a 0,84 mg/L,
respectivamente.

No estado de equilíbrio, a exposição ao fármaco dentro do
intervalo de administração é aproximadamente 30% maior do que após
a primeira dose. Em pacientes foram observadas concentrações médias
no estado de equilíbrio de 4,4 mg/L no final da infusão de 1
h. 

Distribuição:

O moxifloxacino é distribuído muito rapidamente para o espaço
extravascular. A exposição ao fármaco em termos de ASC (ASCnorm = 6
kg.h/L) é elevada, com um volume de distribuição no estado de
equilíbrio (Vss) de aproximadamente 2 L/kg.

Na saliva podem ser alcançadas concentrações máximas
maiores do que no plasma. Em experimentos in vitro e ex
vivo foi determinada uma ligação a proteínas de aproximadamente 45%
numa faixa de 0,02 a 2 mg/L independente da concentração do
fármaco. O moxifloxacino se liga principalmente à albumina
sérica. Em decorrência deste valor baixo são observadas
concentrações livres máximas gt; 10 x CIM.

O moxifloxacino alcança concentrações elevadas em tecidos como
pulmões (fluido epitelial, macrófagos alveolares, tecido biótico),
nos seios (seio maxilar e etmoide, pólipos nasais) e lesões
inflamadas (fluido de vesículas por cantáridas), onde são obtidas
concentrações totais que ultrapassam as concentrações
plasmáticas.

Concentrações altas do fármaco livre são medidas no líquido
corporal intersticial (saliva, intramuscular, subcutânea). Além
disto, foram detectadas altas concentrações do fármaco nos tecidos
e fluidos abdominais e no trato genital feminino.

As concentrações máximas e as razões de concentração local vs.
plasmática para vários tecidos-alvo forneceram resultados
comparáveis para ambos os modos de administração após uma dose
única de 400 mg de moxifloxacino.

Metabolismo:

O moxifloxacino sofre biotransformação de Fase II e é excretado
pelas vias renal e biliar/fecal na forma de fármaco inalterado, bem
como na forma de sulfo-composto (M1) e um glicuronídeo (M2). M1 e
M2 são os únicos metabólitos relevantes em humanos e ambos são
microbiologicamente inativos.

Não foram observadas interações farmacocinéticas metabólicas
in vitro ou em estudos clínicos de Fase I com outros
fármacos que sofrem biotransformação de Fase I envolvendo as
enzimas do citocromo P-450.

Independente da via de administração, os metabólitos M1 e M2 são
encontrados no plasma em concentrações mais baixas do que o
composto-mãe. Pesquisas pré-clínicas estudaram adequadamente ambos
os metabólitos excluindo deste modo, potenciais implicações com
relação à segurança e tolerabilidade.

Eliminação:

O moxifloxacino é eliminado do plasma com uma meia-vida terminal
média de aproximadamente 12 horas. A depuração média aparente total
do organismo todo após doses de 400 mg varia entre 179 e 246
mL/min. A depuração renal foi de 24 – 53 mL/min, sugerindo
reabsorção tubular parcial do fármaco nos rins. A administração
concomitante de ranitidina e probenecida não alterou a depuração
renal do fármaco.

O balanço de massa do composto-mãe e dos metabólitos de Fase II
de moxifloxacino forneceu uma recuperação quase completa de 96 –
98%, independente da via de administração, com nenhuma indicação de
metabolismo oxidativo.

Pacientes Geriátricos:

A farmacocinética do moxifloxacino não é afetada pela idade.

Sexo:

Houve uma diferença de 33% na farmacocinética (ASC,
C_máx) do moxifloxacino entre homens e mulheres. A
absorção do fármaco não foi afetada pelo sexo. Estas diferenças na
ASC e na C_máx foram atribuídas mais a diferenças no peso
corporal do que ao sexo. Elas não são consideradas clinicamente
relevantes. 

Diferenças étnicas:

Foram examinadas possíveis diferenças étnicas em caucasianos,
japoneses, negros e outros grupos étnicos.

Não puderam ser detectadas diferenças interétnicas clinicamente
relevantes no perfil farmacocinético.

Crianças e adolescentes:

A farmacocinética do moxifloxacino não foi estudada em pacientes
pediátricos.

Pacientes com alteração renal:

A farmacocinética do moxifloxacino não é alterada
significativamente pela alteração renal (inclusive para depuração
de creatinina lt; 30 mL/min/1,73 m2) e em pacientes em diálise
crônica, ou seja, hemodiálise e diálise peritoneal ambulatorial
contínua.

Pacientes com alteração hepática:

As concentrações plasmáticas de moxifloxacino de pacientes com
alteração hepática leve a grave (Child-Pugh A a C) não revelaram
diferenças clinicamente relevantes comparado com voluntários
saudáveis ou pacientes com função hepática normal,
respectivamente.

Dados de segurança pré-clínicos

Em um estudo de tolerabilidade local realizado em cães, não
foram observados sinais de intolerância local quando moxifloxacino
foi administrado intravenosamente. Após injeção intra-arterial
foram observadas alterações inflamatórias envolvendo o tecido mole
peri arterial sugerindo que a administração intra-arterial de
moxifloxacino deve ser evitada.

Carcinogenicidade, mutagenicidade

Apesar de estudos convencionais de longo prazo para determinar o
potencial carcinogênico do moxifloxacino não terem sido realizados,
o fármaco foi submetido a vários testes genotóxicos in
vitro e in vivo. Além disto, foi realizado um
bioensaio acelerado para carcinogênese humana (ensaio de
iniciação/promoção) em ratos.

Foram obtidos resultados negativos em 4 linhagens do teste de
Ames, no ensaio de mutação HPRT em células de ovário de hamster
chinês e no ensaio UDS em hepatócitos primários de ratos.

Como com outras quinolonas, o teste de Ames com TA 102 foi
positivo e o teste in vitro nas células v79 de hamster
chinês apresentaram anormalidades cromossômicas em altas
concentrações (300 mcg/mL). Entretanto, no teste de micronúcleos no
camundongo foi negativo. Um ensaio in vivo adicional, o
ensaio letal dominante no camundongo, também foi negativo.
Conclui-se que os resultados in vivo negativos refletem
adequadamente a situação in vivo em termos de
genotoxicidade.

Nenhuma evidência de carcinogenicidade foi encontrada em um
ensaio de iniciação/promoção em ratos.

ECG

O moxifloxacino em concentrações elevadas inibe a corrente de
potássio retificadora tardia do coração e pode, consequentemente,
prolongar o intervalo QT.

Estudos toxicológicos realizados em cães usando doses orais de ≥
90 mg/kg levando a concentrações plasmáticas ≥ 16 mg/L causaram
prolongamentos do intervalo QT, mas não arritmias. Somente após
administração intravenosa cumulativa muito alta de mais de 50 vezes
a dose humana (gt; 300 mg/kg), levando a concentrações plasmáticas
de ≥ 200 mg/L (mais de 30 vezes o nível terapêutico após
administração intravenosa), foram observadas arritmias
ventriculares reversíveis, não fatais. 

Artrotoxicidade

É conhecido que as quinolonas causam lesões na cartilagem das
maiores articulações diartrodiais em animais imaturos. A menor dose
oral de moxifloxacino causando toxicidade articular em cães jovens
foi quatro vezes maior que a dose terapêutica máxima recomendada
(400 mg/pessoa de 50 kg) numa base de mg/kg, com concentrações
plasmáticas duas a três vezes maiores que aquelas na dose
terapêutica recomendada.

Toxicidade reprodutiva

Estudos reprodutivos realizados em ratos, coelhos e macacos
indicam que ocorre transferência placentária do moxifloxacino.
Estudos em ratos (orais e i.v.) e macacos (oral) não apresentaram
evidências de teratogenicidade ou comprometimento da fertilidade
após a administração de moxifloxacino.

Malformações esqueléticas foram observadas em coelhos que foram
tratados com uma dose intravenosa de 20 mg/kg. Este resultado de
estudo é consistente com os efeitos conhecidos das quinolonas sobre
o desenvolvimento esquelético. Houve um aumento da incidência de
abortos em macacos e coelhos em concentrações terapêuticas
humanas.

Em ratos, pesos fetais reduzidos, aumento de perda pré-natal,
duração da gestação ligeiramente aumentada e atividade espontânea
aumentada de alguns filhotes machos e fêmeas foram observados em
doses que foram 63 vezes maiores que a dose máxima recomendada numa
base de mg/kg com concentrações plasmáticas na faixa da dose
terapêutica humana.

Cloridrato-De-Moxifloxacino-Nova-Quimica, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.