Cloridrato de Cinacalcete Sandoz

Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) pode ser usado como
parte de um regime terapêutico que inclua quelantes de fósforo e/ou
análogos de Vitamina D, se adequado.

Redução da hipercalcemia em pacientes com:

• Carcinoma da paratireóide.
• HPT primário para aqueles cuja paratireoidectomia seria
  indicada em função dos níveis de cálcio, porém não é clinicamente
  apropriada ou é contraindicada.

Contraindicação do Cloridrato de Cinacalcete –
Sandoz

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer dos
excipientes. Hipocalcemia.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18
anos devido à insuficiência de dados de segurança e
eficácia.

Como usar o Cloridrato de Cinacalcete –
Sandoz

Para uso oral.

Os comprimidos devem ser tomados inteiros e não devem ser
mastigados, esmagados ou divididos. É recomendado que Cloridrato de
Cinacalcete (substância ativa) seja tomado com alimento ou logo
após as refeições, uma vez que os estudos demonstraram que a
biodisponibilidade do Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa)
é aumentada quando tomado juntamente com alimentos.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou
mastigado.

Posologia do

Cloridrato de Cinacalcete

Hiperparatiroidismo secundário

Adultos e idosos (gt; 65 anos)

A dose inicial recomendada para adultos é de 30mg uma vez por
dia. Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) deve ser ajustado
a cada 2 a 4 semanas até a dose máxima de 180mg, uma vez ao dia,
para atingir um valor de hormônio paratiroideano (PTH) entre
150-300 pg/ml (15,9-31,8 pmol/l) no teste do PTH intacto (PTHi), em
pacientes dialisados. Os valores da PTH devem ser analisados pelo
menos 12 horas após a dose de cloridrato de Cloridrato de
Cinacalcete (substância ativa). Devem ser consideradas as atuais
normas orientadoras de tratamento.

O PTH deve ser medido 1 a 4 semanas após o início ou quando do
ajuste de dose decloridrato de Cloridrato de Cinacalcete
(substância ativa). O PTH deve ser monitorado aproximadamente a
cada 1-3 meses durante a manutenção. Tanto o PTH intacto (PTHi)
como o PTH bio-intacto (PTHbi) podem ser utilizados para medir os
níveis de PTH; o tratamento com cloridrato de Cloridrato de
Cinacalcete (substância ativa) não altera a relação entre o PTHi e
o PTHbi.

Ajuste de dose baseado nos níveis de cálcio
sérico

O cálcio sérico corrigido deve ser medido e monitorado e deve
estar no limite mínimo da faixa normal antes da administração da
primeira dose de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa). A
faixa normal de cálcio pode variar dependendo dos métodos usados
pelo seu laboratório local.

Durante o ajuste da dose, os níveis de cálcio sérico devem ser
monitorados frequentemente e dentro de 1 semana após o início de
Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) ou do ajuste de dose.
Uma vez estabelecida a dose de manutenção, o cálcio sérico deve ser
medido aproximadamente 1 vez por mês. No caso de níveis corrigidos
de cálcio sérico abaixo de 8,4 mg/dL (2,1 mmol/L) e/ou sintomas de
hipocalcemia ocorrerem, recomenda-se o seguinte tratamento.

Crianças e Adolescentes

Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) não é indicado para
uso em pacientes pediátricos.

Carcinoma de Paratireóide/Hiperparatiroidismo (HPT)
Primário Intratável

Adultos e Idosos (gt; 65 anos)

A dose inicial recomendada de Cloridrato de Cinacalcete
(substância ativa) para adultos é de 30 mg duas vezes por dia. A
dose de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) deve ser
ajustada a cada 2 a 4 semanas através de doses sequencias de 30 mg
duas vezes ao dia, 60 mg duas vezes ao dia, 90 mg duas vezes ao dia
e 90 mg, três ou quatro vezes ao dia, conforme necessidade para
normalização do cálcio sérico.

O cálcio sérico deve ser medido dentro de 1 semana após o início
ou ajuste da dose de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa).
Uma vez que os níveis da dose de manutenção foram estabelecidos, o
cálcio sérico deve ser medido a cada 2 a 3 meses. Após ajuste para
a dose máxima de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) o
cálcio sérico deve ser monitorado periodicamente; se reduções
clinicamente relevantes no cálcio sérico não forem mantidas, a
descontinuação de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) deve
ser considerada.

Crianças e Adolescentes

A segurança e eficácia de Cloridrato de Cinacalcete (substância
ativa) em crianças com menos de 3 anos de idade para o tratamento
de hiperparatiroidismo secundário não foi estabelecido. Dados
insuficientes disponíveis.

Insuficiência Hepática

Não são necessárias alterações na dose inicial. O Cloridrato de
Cinacalcete (substância ativa) deve ser usado com cuidado em
pacientes com insuficiência hepática moderada a grave e o
tratamento deve ser cuidadosamente monitorado durante o ajuste de
dose e o tratamento contínuo.

Precauções do Cloridrato de Cinacalcete –
Sandoz

Convulsão

Nos ensaios clínicos foram observadas crises convulsivas em 1,4%
dos pacientes tratados com cloridrato de Cloridrato de Cinacalcete
(substância ativa) e 0,7% dos tratados com placebo. Apesar de não
ser clara a razão da diferença relatada, na taxa de ocorrência de
convulsões, o limiar convulsivo é diminuído por reduções
significativas nos níveis séricos de cálcio.

Hipotensão e/ou agravamento da insuficiência
cardíaca

Na vigilância de segurança pós-comercialização, foram relatados
casos idiossincráticos isolados de hipotensão e/ou agravamento da
insuficiência cardíaca em pacientes com comprometimento da função
cardíaca, nos quais uma relação causal com o Cloridrato de
Cinacalcete (substância ativa) não pode ser inteiramente descartada
e que podem ser mediados por reduções nos níveis séricos de cálcio.
Dados de estudo clínico demonstraram a ocorrência de hipotensão em
7% dos pacientes tratados com Cloridrato de Cinacalcete (substância
ativa), 12% dos pacientes tratados com placebo e a ocorrência de
insuficiência cardíaca em 2% dos pacientes em tratamento com
Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) ou placebo.

Cálcio sérico

Foram relatados eventos que ameaçam a vida e desfechos fatais
associados a hipocalcemia em pacientes tratados com cloridrato de
Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa), incluindo pacientes
pediátricos. Manifestações de hipocalcemia podem incluir
parestesias, mialgias, câimbras, tetania e convulsões. Diminuição
no cálcio sérico também pode prolongar o intervalo QT, resultando
potencialmente em arritimia ventricular. Foram relatados casos de
prolongamento do QT e arritimia ventricular, secundários à
hipocalcemia, em pacientes tratados com cloridrato de Cloridrato de
Cinacalcete (substância ativa). Aconselha-se cautela aos pacientes
com outros fatores de risco ao prolongamento do QT, como pacientes
com síndrome congênita do QT longo disgnosticada ou pacientes
usando medicamentos que conhecidamente podem prolongar o QT.

Uma vez que o Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) reduz
o cálcio sérico, os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente
para a ocorrência de hipocalcemia. O cálcio sérico deve ser
mensurado 1 semana após o início ou ajuste de dose do cloridrato e
Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa).

Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) não deve ser
iniciado em pacientes com cálcio sérico (corrigido para albumina)
abaixo do limite inferior da normalidade.

Em pacientes com DRC em diálise e que receberam Cloridrato de
Cinacalcete (substância ativa), aproximadamente 30% dos pacientes
tiveram pelo menos um valor de cálcio sérico abaixo de 7,5 mg/dL
(1,875 mmol/L).

O Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) não é indicado
para pacientes com DRC que não estejam em diálise. Estudos
investigativos demonstraram que pacientes adultos com DRC que não
se encontram em diálise e em tratamento com Cloridrato de
Cinacalcete (substância ativa) apresentam um maior risco de
hipocalcemia (níveis séricos de cálcio lt; 8,4 mg/dL [2,1 mmol/L]),
em comparação com pacientes com DRC em diálise em tratamento com
Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa), que pode ser
decorrente de níveis basais de cálcio menores e/ou a presença de
função renal residual.

Geral

O desenvolvimento de doença óssea adinâmica pode ocorrer se os
níveis de PTH se mantiverem cronicamente abaixo de aproximadamente
1,5 vezes o limite superior da normalidade. Se os níveis de PTH
caírem abaixo dos intervalos recomendados, em pacientes tratados
com cloridrato de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa), a
dose do medicamento e/ou análogos de vitamina D deve ser reduzida
ou a terapêutica interrompida.

Eventos Neoplásicos

Em um estudo clínico randomizado, duplo-cego, placebo-controle
de 3.883 pacientes sob diálise, foram relatados eventos neoplásicos
em 2,9 e 2,5 pacientes por 100 pacientes-ano nos grupos tratados
com Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) e placebo,
respectivamente. Não foi estabelecida uma relação causal com
Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa).

Níveis de testosterona

Os níveis de testosterona estão habitualmente abaixo do
intervalo normal em pacientes com doença renal em estádio final. Em
um ensaio clínico de pacientes em diálise com ESRD, os níveis de
testosterona livre diminuíram em média 31,3% nos pacientes tratados
com cloridrato de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) e
16,3% nos tratados com placebo, após 6 meses de tratamento. Uma
extensão em regime aberto desse estudo demonstrou não haver redução
adicional das concentrações de testosterona livre e testosterona
total, após um período de 3 anos, nos pacientes tratados com
cloridrato de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa). O
significado clínico destas reduções na testosterona sérica é
desconhecido.

Insuficiência hepática

Dada a possibilidade dos níveis plasmáticos de Cloridrato de
Cinacalcete (substância ativa) serem 2 a 4 vezes superiores nos
pacientes com insuficiência hepática moderada a grave
(classificação Child-Pugh), cloridrato de Cloridrato de Cinacalcete
(substância ativa) deve ser usado com cuidado nestes pacientes,
devendo o tratamento ser cuidadosamente monitorizado.

Lactose

Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à
galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de
glicose-galactose não devem usar este medicamento.

Efeitos na habilidade de dirigir e operar
máquinas

Não foram conduzidos estudos sobre os efeitos de Cloridrato de
Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) (substância ativa) na
habilidade de dirigir e operar máquinas. No entanto, certas reações
adversas podem afetar a habilidade de dirigir e operar
máquinas.

Gravidez

Não há dados clínicos sobre o uso de Cloridrato de Cinacalcete
(substância ativa) em mulheres grávidas. Estudos em animais não
indicam quaisquer efeitos prejudiciais diretos no que diz respeito
à gravidez, parto ou ao desenvolvimento pós-natal. Não foi
observada toxicidade no desenvolvimento embrionário/fetal, em
estudos com fêmeas de ratos e coelhos gestantes, com exceção da
diminuição do peso corporal fetal em ratos com doses associadas a
toxicidades maternas. Cloridrato de Cloridrato de Cinacalcete
(substância ativa) só deve ser usado durante a gravidez se o
benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.

Categoria C para gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica.

Lactação

É desconhecido se Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) é
excretado no leite humano. O Cloridrato de Cinacalcete (substância
ativa) é excretado no leite de ratas lactantes com uma elevada taxa
leite/plasma. Após uma avaliação cuidadosa do risco/benefício, deve
ser tomada uma decisão sobre suspender a amamentação ou o
tratamento com cloridrato de Cloridrato de Cinacalcete (substância
ativa).

Efeitos na Fertilidade

Não há dados clínicos sobre o efeito de Cloridrato de
Cinacalcete (substância ativa) na fertilidade. Em estudos com
animais não houve efeito na fertilidade.

Uso Pediátrico

Cloridrato de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) não é
indicado para uso em pacientes pediátricos. Um desfecho fatal
foi relatado em um estudo clínico pediátrico em paciente com
hipocalcemia grave.

Idosos

Não existem diferenças clinicamente relevantes na
farmacocinética de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa)
devido à idade.

Reações Adversas do Cloridrato de Cinacalcete –
Sandoz

Resumo do perfil de segurança – Hiperparatiroidismo
secundário

Com base nas informações disponíveis de pacientes recebendo
Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) em estudos
placebo-controle e em estudos de braço único, as reações adversas
mais comumente relatadas foram náusea e vômito. Náusea e vômito
foram consideradas de severidade média a moderada e de natureza
transitória para a maioria dos pacientes. A descontinuação da
terapia como resultados de efeitos indesejáveis foi principalmente
devido a náusea e vômito.

Lista tabelada de reações adversas

As reações adversas, consideradas ao menos possivelmente
relacionadas ao tratamento com Cloridrato de Cinacalcete
(substância ativa) em estudos placebo-controle e estudos de braço
único.

Baseadas na evidência da análise de causalidade estão
listadas abaixo, seguindo a seguinte convenção:

• Muito comum (gt;1/10).
• Comum (gt;1/100 e lt;1/10).
• Incomum (gt;1/1.000 e lt;1/100).
• Rara (gt;1/10.000 e lt;1/1.000).
• Mmuito rara (lt;1/10.000).

Descrição das reações adversas selecionadas

Reações de Hipersensibilidade

Reações de hipersensibilidade incluindo angioedema e urticária
têm sido identificadas durante o uso pós-comercialização de
cloridrato de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa). A
frequência indidual dos termos designados inclundo angioedema e
urticária não puderam ser estimados a partir das informações
disponíveis.

Hipotensão e/ou agravamento de insuficiência
cardíaca

Houveram relatos de casos idiosincráticos de hipotensão e/ou
agravamento de insuficiência cardíaca em pacientes tratados com
Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) com a função cardíaca
prejudicada na vigilância de segurança durante a comercialização,
as respectivas frequências não puderam ser estimadas a partir das
informações disponíveis.

Prolongamento do QT e arritmia ventricular secundária à
hipocalcemia

Prolongamento do QT e arritmia ventricular secundária à
hipocalcemia têm sido identificados durante o uso de cloridrato de
Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) no
pós-comercialização, as respectivas frequências não puderam ser
estimadas a partir das informações disponíveis.

População pediátrica

A segurança de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) no
tratamento de HPT secundário em pacientes pediátricos com ESRD em
diálise foi avaliada em dois estudos clínicos controlados
randomizados e em um estudo de braço único. Entre todos os
pacientes pediátricos expostos ao Cloridrato de Cinacalcete
(substância ativa) nos estudos clínicos um total de 19 pacientes
(24,1%; 64,5 por 100 pacientes ano) teve ao menos um evento de
hipocalcemia. Um desfecho fatal foi relatado em um estudo clínico
pediátrico em um paciente com hipocalcemia severa.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as
pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo
que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos
imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos
adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária –
NOTIVISA, disponível em, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou
Municipal. Informe também a empresa através do seu Serviço de
Atendimento ao Cliente.

Interação Medicamentosa do Cloridrato de Cinacalcete –
Sandoz

Medicamentos conhecidos por reduzir o cálcio
sérico

A administração concomitante de outros medicamentos conhecidos
por reduzir o cálcio sérico e Cloridrato de Cinacalcete (substância
ativa) pode resultar num risco aumentado de hipocalcemia.

Efeito de outros medicamentos sobre Cloridrato de
Cinacalcete

O Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) é metabolizado em
parte pela enzima CYP3A4. A administração concomitante de 200mg de
cetoconazol, um potente inibidor da CYP3A4, duas vezes ao dia,
causou um aumento aproximado de 2 vezes nos níveis de Cloridrato de
Cinacalcete (substância ativa). Pode ser necessário um ajuste da
dose do medicamento, se o paciente iniciar ou suspender tratamento
com um potente inibidor (ex.: cetoconazol, itraconazol,
telitromicina, voriconazol, ritonavir) ou indutor (ex.:
rifampicina) desta enzima.

Dados in vitro indicam que Cloridrato de Cinacalcete
(substância ativa) é, em parte, metabolizado pela CYP1A2. O cigarro
induz a CYP1A2; foi observado que a depuração de Cloridrato de
Cinacalcete (substância ativa) é 36-38% superior em fumantes que em
não fumantes. O efeito de inibidores da CYP1A2 (ex.: fluvoxamina,
ciprofloxacina) nos valores plasmáticos de Cloridrato de
Cinacalcete (substância ativa) não foi estudado. O ajuste de dose
pode ser necessário em pacientes que iniciam ou deixam de fumar ou
quando se inicia ou se interrompe um tratamento concomitante com
potentes inibidores da CYP1A2.

Carbonato de cálcio

A administração concomitante de carbonato de cálcio (1.500mg em
dose única) não alterou a farmacocinética de Cloridrato de
Cinacalcete (substância ativa).

Sevelamer

A administração concomitante de sevelamer (2.400mg três vezes ao
dia) não alterou a farmacocinética de Cloridrato de Cinacalcete
(substância ativa).

Pantoprazol

A administração concomitante de pantoprazol (80mg uma vez ao
dia) não alterou a farmacocinética de Cloridrato de Cinacalcete
(substância ativa).

Efeito de Cloridrato de Cinacalcete em outros
medicamentos

Medicamentos metabolizados pela enzima P450 2D6
(CYP2D6)

O Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) é um potente
inibidor da CYP2D6. Podem ser necessários ajustes de doses de
medicações concomitantes quando cloridrato de Cloridrato de
Cinacalcete (substância ativa) é administrado com medicamentos de
janela terapêutica estreita que são predominantemente metabolizados
pela CYP2D6 (ex.: flecainida, propafenona, metoprolol, desipramina,
nortriptilina, clomipramina).

Desipramina

A administração concomitante de 90mg de Cloridrato de
Cinacalcete (substância ativa), uma vez ao dia, com 50mg de
desipramina, um antidepressivo tricíclico metabolizado
primariamente pela CYP2D6, aumenta significativamente a exposição
da desipramina em 3,6 vezes (IC 90% 3,0; 4,4) nos metabolizadores
extensivos da CYP2D6.

Varfarina

Doses orais múltiplas de Cloridrato de Cinacalcete (substância
ativa) não afetaram a farmacocinética ou farmacodinâmica (medida
pelo tempo de protrombina e fator de coagulação VII) da
varfarina.

A ausência de efeito de Cloridrato de Cinacalcete (substância
ativa) sobre a farmacocinética da varfarina R e S e a ausência de
autoindução, em pacientes com administrações múltiplas, indicam que
Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) não é indutor da
CYP3A4, CYP1A2 ou CYP2C9 em seres humanos.

Midazolam

A administração concomitante de Cloridrato de Cinacalcete
(substância ativa) (90mg) com midazolam (2mg) por via oral, um
substrato das enzimas CYP3A4 e CYP3A5, não altera a farmacocinética
do midazolam. Estes dados sugerem que o Cloridrato de Cinacalcete
(substância ativa) não irá afetar a farmacocinética desta classe de
medicamentos que são metabolizados por CYP3A4 e CYP3A5, como certos
imunossupressores, incluindo ciclosporina e tacrolimo.

Ação da Substância Cloridrato de Cinacalcete – Sandoz

Resultados de Eficácia

Hiperparatiroidismo (HPT) Secundário

Foram conduzidos três ensaios clínicos, controlados por placebo,
duplo-cegos, com duração de 6 meses, em pacientes com ESRD, com HPT
secundário não controlado, submetidos a procedimento de diálise
(n=1.136). As características demográficas basais foram
representativas da população de pacientes submetidos à diálise com
HPT secundário. As concentrações de PTH intacto (PTHi) basais
médias, nos três estudos, foram 733 e 683 pg/ml (77,8 e 72,4
pmol/l) para os grupos de Cloridrato de Cinacalcete (substância
ativa) e placebo, respectivamente. Sessenta e seis por cento (66%)
dos pacientes recebiam análogos de vitamina D, no início do estudo,
e gt; 90% recebiam quelantes de fósforo. Foram observadas reduções
significativas no PTHi, no produto cálcio-fósforo séricos (Ca x P),
no cálcio e no fósforo, nos pacientes tratados com Cloridrato de
Cinacalcete (substância ativa), comparado com os tratados com
placebo, recebendo terapia padrão, e os resultados foram
consistentes nos três estudos. Em cada um dos estudos, os desfechos
primários (proporção de pacientes com um PTHi ≤ 250 pg/ml (≤ 26,5
pmol/l)) foram alcançados por 41%, 46 % e 35% dos pacientes que
receberam Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa), comparados
com 4%, 7% e 6% dos que receberam placebo. Aproximadamente 60% dos
pacientes tratados com Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa)
atingiram uma redução ≥ 30% nos níveis de PTHi e este efeito foi
consistente em todo o espectro de níveis basais de PTHi. As
reduções médias no produto Ca x P, cálcio e fósforo foram,
respectivamente, de 14%, 7% e 8%.

Foram mantidas reduções no PTHi e Ca x P, até os 12 meses de
tratamento. O Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) diminuiu
os níveis de PTHi , Ca x P, do cálcio e fósforo, independentemente
dos níveis basais de PTHi ou Ca x P, da modalidade de diálise
(diálise peritoneal versus hemodiálise), da duração da
diálise e da administração ou não de análogos de vitamina D.

As reduções do PTH foram associadas a reduções não
significativas dos marcadores do metabolismo ósseo (fosfatase
alcalina óssea, N-telopeptídeo, turnover ósseo e fibrose óssea). Na
análise post-hoc de dados conjuntos dos ensaios clínicos com
duração de 6 e 12 meses, as estimativas de Kaplan-Meier de fratura
óssea e paratiroidectomia foram significativamente mais baixas no
grupo Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) comparadas com o
grupo controle.

Estudos investigativos em pacientes com doença renal crônica
(DRC) e HPT secundário não inseridos em programa de diálise
indicaram que Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) reduz os
níveis de PTH para valores semelhantes aos dos pacientes em
programa de diálise com ESRD e HPT secundário. No entanto, a
eficácia, segurança, dose ótima e objetivos do tratamento não foram
estabelecidos para o tratamento de pacientes com insuficiência
renal, em fase pré-dialítica. Esses estudos demonstraram que os
pacientes com DRC, não submetidos à diálise, tratados com
Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) têm um risco aumentado
para desenvolver hipocalcemia comparado com os pacientes tratados
com Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) com ESRD, o que
pode ser devido a níveis basais de cálcio mais baixos e/ou a
presença de função renal residual.

EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower
CardioVascular Events) foi um estudo clínico randomizado,
duplo-cego avaliando cloridrato de Cloridrato de Cinacalcete
(substância ativa) versus placebo para a redução do risco de
mortalidade por causas gerais e eventos cardiovasculares em 3.883
pacientes com HPT secundário e DRC recebendo diálise. O estudo não
alcançou os objetivos primários de demonstrar uma redução no risco
de morte por causas gerais ou eventos cardiovasculares incluindo
infarto do miocárdio, hospitalização por angina instável,
insuficiência cardíaca ou evento vascular periférico (HR 0,93; 95%
CI 0,85, 1,02; p = 0,112). Após ajuste para as características
basais, numa análise secundária, o HR do desfecho do composto
primário foi 0,88; 95% CI: 0,79, 0,97.

Desfechos Primários e Secundários

Hiperparatiroidismo (HPT) Primário e Carcinoma de
Paratireóide

Duzentos e vinte e sete paciente com HPT primário ou carcinoma
de paratireóide participaram em estudos clínicos com Cloridrato de
Cinacalcete (substância ativa). Quarenta e seis pacientes
participaram de um estudo aberto de braço único: 29 pacientes
apresentavam carcinoma de paratireóide e 17 pacientes apresentavam
HPT primário após cirurgia sem sucesso ou contraindicações para
cirurgia, ou seja aqueles cuja paratireoidectomia não é uma opção
de tratamento. Os pacientes foram tratados por até 3 anos. O tempo
médio de acompanhamento foi de 328 dias para os pacientes com
carcinoma de paratireóide e 347 dias para os pacientes com HPT
primário. O Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) foi
administrado em doses que variavam de 30 mg duas vezes ao dia a 90
mg quatro vezes ao dia.

O desfecho primário do estudo foi uma redução do cálcio sérico
de ≥ 1 mg/dL (0,25 mmol/L). Dezoito dos 29 pacientes (62%) com
carcinoma de paratireóide, e 15 de 17 pacientes (88%) com HPT
primário alcançaram uma redução do cálcio sérico de ≥ 1 mg/dL (0,25
mmol/L). Em pacientes com carcinoma da paratireóide, o cálcio
sérico diminuiu de 14,1 mg/dL para 12,4 mg/dL (3,5 mmol/L para 3,1
mmol/L) no fim da fase de titulação (até 16 semanas). Em pacientes
com HPT primário, os níveis de cálcio sérico diminuiu de 12,7 mg/dL
para 10,4 mg/dL (3,2 mmol/L para 2,6 mmol/L) no fim da fase de
titulação (até 16 semanas).

Cento e quatorze pacientes com HPT primário, incluindo 25
pacientes com HPT primário recorrente após paratireoidectomia,
foram incluídos em quatro estudos. Em um estudo com 45 pacientes
com HTP primário, incluindo 12 pacientes com HTP primário
recorrente após paratireoidectomia, Cloridrato de Cinacalcete
(substância ativa) normalizou o cálcio sérico em aproximadamente
80% dos pacientes, e este foi mantido por até 4,5 anos. Sessenta e
sete pacientes com HPT primário, que preencheram os critérios de
paratiroidectomia com base no cálcio sérico total corrigido gt;
11,3 mg/dL (2,82 mmol/L) e ≤ 12,5 mg/dL (3,12 mmol/L), mas que não
foram capazes de se submeter à paratireoidectomia, participaram de
um estudo controlado por placebo, randomizado, duplo-cego.

O Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) foi iniciado com
uma dose de 30 mg duas vezes por dia e ajustado para manter uma
concentração no soro de cálcio total corrigido dentro do intervalo
normal. Pacientes que completaram 28 semanas no estudo irão
permanecer por mais 24 semanas em um estudo aberto de extensão de
segurança com Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa)
totalizando 52 semanas de duração. Uma porcentagem
significativamente maior de pacientes tratados com Cloridrato de
Cinacalcete (substância ativa) atingiram uma concentração média de
cálcio sérico total corrigido ≤ 10,3 mg/dL (2,57 mmol/L) e uma
queda na concentração média de cálcio sérico total corrigido de ≥ 1
mg/dL (0,25 mmol/L) quando comparado com pacientes tratados com
placebo (75,8% versus 0%, p lt; 0,001 and 84,8% versus 5,9%, p lt;
0,001, respectivamente).

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

Grupo farmacoterapêutico – Homeostase cálcica , agentes
antiparatiróide.

Mecanismo de ação

O receptor sensível ao cálcio da superfície celular da glândula
paratiróide é o mais importante regulador da secreção de PTH. O
Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) é um agente
calcimimético que reduz diretamente os níveis de PTH por aumentar a
sensibilidade do receptor ao cálcio extracelular. A redução do PTH
está associada a uma diminuição concomitante dos níveis séricos de
cálcio.

As reduções dos níveis de PTH correlacionam-se com as
concentrações de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa). Logo
após a ingestão, o PTH começa a diminuir até ao valor mais baixo,
aproximadamente 2 a 6 horas após a administração, correspondendo à
concentração plasmática máxima (Cmax) de Cloridrato de Cinacalcete
(substância ativa). Daí em diante, como os níveis de Cloridrato de
Cinacalcete (substância ativa) começam a diminuir, os níveis de PTH
aumentam até 12 horas após a administração e, a partir desse ponto,
a supressão do PTH mantém-se aproximadamente constante até ao fim
do intervalo da dose diária. Os níveis de PTH, nos ensaios clínicos
com cloridrato de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa),
foram medidos no final do intervalo entre administrações.

Após ser atingido o estado estacionário, as concentrações
séricas de cálcio mantêm-se constantes ao longo do intervalo entre
as administrações.

Farmacocinética

Após a administração oral do medicamento, a concentração
plasmática máxima de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) é
atingida em aproximadamente 2 a 6 horas.

Baseada na comparação de estudos, a biodisponibilidade absoluta
de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa), em pacientes em
jejum, foi estimada em 20 a 25%. A administração de cloridrato de
Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) com alimentos resulta
em um aumento aproximado de 50-80% na biodisponibilidade do
Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa). Os aumentos na
concentração plasmática de Cloridrato de Cinacalcete (substância
ativa) são semelhantes independentemente do teor de gordura da
refeição.

Depois da absorção, as concentrações de Cloridrato de
Cinacalcete (substância ativa) diminuem de um modo bifásico com uma
meia-vida inicial de aproximadamente 6 horas e uma meia-vida final
de 30 a 40 horas. Os níveis do fármaco, no estado estacionário, são
alcançados no prazo de 7 dias com uma acumulação mínima. A AUC e a
C_max de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa)
aumentam de forma aproximadamente linear dentro da variação de dose
entre 30 a 180 mg uma vez por dia. Para doses superiores a 200 mg,
a absorção foi saturada, provavelmente devido a uma solubilidade
pobre. A farmacocinética do Cloridrato de Cinacalcete (substância
ativa) não se altera ao longo do tempo. O volume de distribuição é
elevado (aproximadamente 1.000 litros), indicando uma distribuição
extensa. O Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) liga-se às
proteínas plasmáticas em aproximadamente 97% e distribui-se de
forma mínima nos glóbulos vermelhos.

O Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) é metabolizado
por várias enzimas, predominantemente CYP3A4 e CYP1A2 (a
contribuição da CYP1A2 não foi clinicamente caracterizada). Os
metabólitos circulantes mais importantes são inativos.

Baseado em dados in vitro, Cloridrato de Cinacalcete
(substância ativa) é um forte inibidor da CYP2D6, mas não é um
inibidor de outras enzimas CYP em concentrações alcançadas
clinicamente, incluindo CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 e
nem é um indutor das CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4.

Após a administração de uma dose radiomarcada de 75 mg em
voluntários saudáveis, Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa)
foi rápida e extensamente metabolizado por oxidação seguida de
conjugação. A excreção renal de metabólitos foi a via prevalente de
eliminação de radioatividade. Aproximadamente 80% da dose foi
recuperada na urina e 15% nas fezes.

Populações especiais

Idosos

Não existem diferenças clinicamente relevantes devidas à idade
na farmacocinética do Cloridrato de Cinacalcete (substância
ativa).

Insuficiência Renal

O perfil farmacocinético do Cloridrato de Cinacalcete
(substância ativa), em pacientes com insuficiência renal, leve,
moderada e grave e nos que estão submetidos à hemodiálise ou à
diálise peritoneal, é comparável ao perfil de voluntários
saudáveis.

Insuficiência Hepática

A insuficiência hepática leve não afetou de forma notável a
farmacocinética de Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa).
Comparado com indivíduos com função hepática normal, a AUC média de
Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) foi aproximadamente
duas vezes mais elevada em indivíduos com insuficiência moderada e
aproximadamente quatro vezes superior em indivíduos com
insuficiência hepática grave. A meia-vida média do Cloridrato de
Cinacalcete (substância ativa) é prolongada em 33% e 70% em
pacientes com insuficiência hepática moderada e grave,
respectivamente. A ligação do Cloridrato de Cinacalcete (substância
ativa) às proteínas não é afetada pela insuficiência hepática. Dado
que as doses são ajustadas para cada indivíduo, baseando-se em
parâmetros de segurança e eficácia, não é necessário qualquer
ajuste de dose para indivíduos com insuficiência hepática.

Gênero

A depuração do Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) pode
ser mais baixa nas mulheres do que nos homens. Uma vez que as doses
são ajustadas para cada paciente, não são necessários ajustes de
dose adicionais baseados no sexo.

População pediátrica

A farmacocinética de Cloridrato de Cinacalcete (substância
ativa) foi estudada em 12 pacientes pediátricos (6-17 anos) com DRC
recebendo diálise seguido de dose única oral de 15 mg de Cloridrato
de Cinacalcete (substância ativa). Os valores médios de AUC e Cmax
(23.5(variação de 7.22 a 77.2) ng*hr/mL e 7,26 (variação de 1.80 a
17.4) ng/mL, respectivamente), estavam dentro de aproximadamente
30% dos valores de AUC e Cmax observados em único estudo em adultos
saudáveis seguido de dose única oral de 30 mg de Cloridrato de
Cinacalcete (substância ativa) (33.6(variação de 4.75 a 66.9)
ng*hr/mL e 5.42 (variação de 1.41 a 12.7) ng/mL, respectivamente).
Devido às informações limitantes na população pediátrica, o
potencial para maiores exposições em pacientes pediátricos de baixo
peso/com menos idade quando comparado aos de maior peso/maior idade
para determinada dose de Cloridrato de Cinacalcete (substância
ativa) não pode ser excluído. A farmacocinética em pacientes
pediátricos expostos a múltiplas doses não foi estudada.

Fumantes

A depuração do Cloridrato de Cinacalcete (substância ativa) é
mais elevada em fumantes que em não fumantes, devido à indução do
metabolismo mediado pela CYP1A2. Se um paciente parar ou começar a
fumar, os níveis plasmáticos de Cloridrato de Cinacalcete
(substância ativa) podem alterar-se e pode ser necessário ajuste de
dose.

Cloridrato-De-Cinacalcete-Sandoz, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.