Ácido Zoledrônico Sandoz

Este medicamento também é usado para prevenir complicações
relacionadas ao esqueleto (como por exemplo, fraturas patológicas)
em pacientes com tumor maligno avançado com metástases ósseas.

O Ácido Zoledrônico também é indicado para prevenção da perda
óssea decorrente do tratamento antineoplásico a base de hormônios
em pacientes com câncer de próstata ou câncer de mama.

Como o Ácido Zoledrônico – Sandoz
funciona?

O princípio ativo é ácido zoledrônico. Ele pertence a um grupo
de medicamentos denominado bisfosfonatos, altamente potentes que
atuam especificamente no osso. É um dos mais potentes inibidores da
reabsorção óssea osteoclástica conhecido até o momento.

A ação seletiva dos bisfosfonatos no osso é baseada na sua
elevada afinidade por osso mineralizado, mas o mecanismo molecular
preciso que conduz à inibição da atividade osteoclástica é ainda
desconhecido.

Nos estudos de longo prazo em animais, o Ácido Zoledrônico inibe
a reabsorção óssea sem afetar adversamente a formação,
mineralização ou propriedades mecânicas do osso.

O Ácido Zoledrônico é fornecido como solução concentrada para
infusão. Ácido Zoledrônico é administrado como uma infusão na
veia.

O Ácido Zoledrônico age ligando-se ao osso e diminuindo a taxa
de reabsorção óssea.

É usado para reduzir a quantidade de cálcio no sangue nos casos
em que esta quantidade é muito alta devido à presença de um tumor.
Os tumores podem acelerar a reabsorção óssea normal de modo que a
liberação de cálcio do osso fique aumentada. Esta condição é
conhecida como hipercalcemia induzida por tumor (HIT).

Pergunte ao seu médico se você tiver qualquer dúvida
sobre porque este medicamento está sendo prescrito para
você.

Contraindicação do Ácido Zoledrônico –
Sandoz

Você não deve utilizar Ácido Zoledrônico se
você:

• For alérgico (hipersensível) ao Ácido Zoledrônico ou a outro
  bisfosfonato (o grupo de substâncias ao qual Ácido Zoledrônico
  pertence), ou quaisquer outros ingredientes de Ácido Zoledrônico
  listados no início dessa bula;
• Estiver grávida;
• Estiver amamentando.

Este medicamento é contraindicado para uso por
gestantes.

Este medicamento é contraindicado para uso por
lactantes.

Converse com o seu médico se tiver qualquer outra
dúvida.

Como usar o Ácido Zoledrônico – Sandoz

O Ácido Zoledrônico só deve ser administrado por profissionais
da área da saúde treinados em administrar bisfosfonatos
intravenosamente, ou seja, por uma veia.

Siga cuidadosamente todas as instruções dadas a você
pelo seu médico, enfermeira ou farmacêutico.

O Ácido Zoledrônico apenas pode ser utilizado por profissionais
da área da saúde com experiência na administração de bisfosfonatos
intravenosos.

O Ácido Zoledrônico deve ser preparado por um profissional da
saúde (enfermeiro ou farmacêutico) e deve ser administrado em
ambiente hospitalar ou clínicas com infraestrutura adequada.

Solução para infusão 4 mg/100 mL

A apresentação da solução para infusão de Ácido Zoledrônico 4
mg/100 mL é “pronta para o uso” e não deve ser diluída ou misturada
com outras soluções para infusão.

A solução para infusão deve ser utilizada imediatamente após
aberta.

O Ácido Zoledrônico 4 mg/100 mL deve ser administrado via
infusão intravenosa com duração de pelo menos 15 minutos e deve ser
administrado como uma solução única em um cateter separado de todas
as outras drogas.

Ácido Zoledrônico solução para infusão “pronta para o uso” não
devem ser misturados com soluções de infusão contendo cálcio ou
outro cátion bivalente, como solução de Ringer lactato.

A duração do tratamento é conforme orientação médica.

Quanto é administrado

A dose normal de Ácido Zoledrônico em adultos é de 4 mg.

Se você tem problema nos rins, seu médico deve diminuir a dose,
dependendo da gravidade de seu problema nos rins.

Por quanto tempo usar Ácido Zoledrônico

Se você estiver sendo tratado para prevenção de complicações
relacionadas ao esqueleto, você deverá receber uma infusão de Ácido
Zoledrônico a cada 3 a 4 semanas.

Se você estiver sendo tratado para hipercalcemia induzida por
tumor (HIT), receberá, normalmente, apenas uma infusão de Ácido
Zoledrônico.

Se você estiver sendo tratado para prevenção da perda de
densidade óssea decorrente de tratamento antineoplásico a base de
hormônios por câncer de próstata, você deverá receber uma infusão
de Ácido Zoledrônico a cada 3 meses.

Se você estiver sendo tratado para prevenção da perda de
densidade óssea decorrente de tratamento antineoplásico a base de
hormônios por câncer de mama, você deverá receber uma infusão de
Ácido Zoledrônico a cada 6 meses.

Seu médico irá decidir com que frequência você deve receber as
infusões.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os
horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Ácido
Zoledrônico – Sandoz?

O Ácido Zoledrônico apenas pode ser utilizado por profissionais
da área da saúde com experiência na administração de bisfosfonatos
intravenosos.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico
ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Precauções do Ácido Zoledrônico – Sandoz

Siga cuidadosamente as instruções do seu médico. Elas podem
diferir da informação geral contida nesta bula.

Tome cuidado especial com Ácido Zoledrônico se
você:

• Tem problemas de fígado;
• Teve ou tem problemas nos rins;
• Teve ou tem problemas no coração;
• Tem asma e também se for alérgico ao ácido
  acetilsalicílico;
• Teve ou tem dor, tumefação ou entorpecimento de mandíbula,
  sensação de mandíbula pesada, perda de um dente, ou qualquer outro
  sintoma oral;
• Estiver sob tratamento odontológico ou será submetido a uma
  cirurgia dental, avise seu dentista que você está sendo tratado com
  Ácido Zoledrônico;
• Teve ou tem rigidez articular, dores e dificuldade de
  movimentos (especialmente no quadril ou coxa) ou dor ao redor do
  canal auditivo externo, informe o seu médico, pois pode ser sinal
  de um problema ósseo chamado osteonecrose (danos ao tecido ósseo
  devido à perda do fornecimento de sangue ao osso).

É aconselhável que você seja avaliado por um dentista antes do
tratamento com Ácido Zoledrônico e procedimentos odontológicos
invasivos devem ser evitados durante o tratamento.

Você deve estar ciente da importância de uma boa higiene oral,
dos cuidados odontológicos de rotina e avaliações dentárias
regulares.

Comunique imediatamente quaisquer sintomas orais, tais como
perda de um dente, dor, inchaço, feridas que não cicatrizam ou
exsudação durante o período do tratamento com Ácido
Zoledrônico.

Seu médico irá avaliar sua resposta ao tratamento em intervalos
regulares.

Antes de iniciar seu tratamento com Ácido Zoledrônico, seu
médico deve realizar exames de sangue.

Antes das infusões certifique-se de que você ingeriu líquido
suficiente, de acordo com instruções médicas para ajudar a prevenir
desidratação.

Se você está sendo tratado com Aclasta, um medicamento que
contém a mesma substância ativa do Ácido Zoledrônico, ou com
qualquer outro bisfosfonato (mesma classe de medicamento) você não
deve ser tratado com Ácido Zoledrônico concomitantemente.

Se alguma destas situações se aplicar a você, informe o seu
médico antes de fazer uso de Ácido Zoledrônico.

Níveis reduzidos de cálcio no sangue (hipocalcemia) às vezes
levando a câimbras musculares, pela seca, sensação de queimação,
têm sido reportados em pacientes tratados com Ácido
Zoledrônico.

Batimentos irregulares do coração (arritmia cardíaca),
convulsões, espasmos e contrações (tetania) têm sido relatados como
secundários a hipocalcemia grave. Em alguns casos a hipocalcemia
pode ser fatal.

Se você possui hipocalcemia pré-existente, esta deve ser
corrigida antes de iniciar a primeira dose de Ácido Zoledrônico.
Você deverá receber suplementação de cálcio e vitamina D.

Se alguma dessas situações se aplicar a você, informe ao
seu médico imediatamente.

Reações Adversas do Ácido Zoledrônico –
Sandoz

Como todos os medicamentos, alguns eventos adversos podem
ocorrer durante o tratamento com Ácido Zoledrônico, embora nem
todas as pessoas os apresentem. Os mais comuns são normalmente
leves e provavelmente desaparecerão após um curto período de
tempo.

Os seguintes eventos adversos foram
relatados

Se qualquer um dos eventos adversos se tornar grave, avise seu
médico, enfermeiro ou farmacêutico.

Muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

Nível baixo de fosfato no sangue.

Comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam
este medicamento)

• Formigamento ou dormência das mãos ou dos pés
  (parestesia);
• Pressão arterial elevada (hipertensão);
• Inchaço das mãos, tornozelos ou pés (edema periférico);
• Distúrbios do sono;
• Dor de cabeça e sintomas de gripe como febre, fadiga, fraqueza,
  sonolência, calafrios e dores ósseas, musculares e nas juntas;
• Reações gastrintestinais tais como náuseas, vômitos,
  constipação e perda de apetite;
• Nível baixo de células vermelhas (anemia);
• Nível baixo de cálcio no sangue;
• Dores ósseas, musculares, nas juntas e generalizadas;
• Rigidez das articulações;
• Exames sanguíneos indicando alterações na função renal (níveis
  mais altos de creatinina);
• Conjuntivite, como relatado com outros bisfosfonatos (o grupo
  de substâncias ao qual o Ácido Zoledrônico pertence);
• Sudorese excessiva (hiperhidrose).

Incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

• Dor na boca, nos dentes e na mandíbula, feridas que cicatrizam
  ou não na boca ou exsudação, inchaço, boca seca, dormência ou
  “sensação de mandíbula pesada” ou perda de dente. Estes podem ser
  sinais de dano ósseo da mandíbula (osteonecrose). Se você sentir
  qualquer um destes sintomas, avise seu médico ou dentista
  imediatamente;
• Alterações na função renal incluindo insuficiência renal grave.
  Tais alterações também são conhecidas por ocorrer com outros
  medicamentos deste tipo. Adicionalmente, casos de doença renal
  foram reportados;
• Reações de hipersensibilidade;
• Pressão arterial baixa;
• Dor no peito;
• Reações cutâneas (vermelhidão e inchaço) no local da injeção,
  erupção cutânea (rash), coceira;
• Dificuldade de respirar;
• Tontura;
• Diarreia;
• Contagem baixa de células brancas e de plaquetas;
• Nível baixo de magnésio e de potássio no sangue. Seu médico irá
  monitorá-lo e tomar as medidas necessárias;
• Alterações do paladar;
• Tremor;
• Ansiedade;
• Visão turva;
• Dores abdominais;
• Desconforto estomacal após refeições;
• Aumento de peso.

Raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que
utilizam este medicamento)

• Inchaço principalmente na face e garganta;
• Nível alto de potássio e sódio no sangue;
• Batimento cardíaco lento;
• Confusão;
• Sintomas como gripe incluindo artrite e inchaço nas
  articulações;
• Doença pulmonar (doença pulmonar intersticial);
• Olhos vermelhos, doloridos e/ou inchados (uveite);
• Distúrbio da função renal chamada de síndrome de Fanconi.

Casos muito raros (ocorre em menos de 0,01% dos
pacientes que utilizam este medicamento)

• Desmaio devido a pressão arterial baixa;
• Dores graves e ocasionalmente incapacitantes nos ossos, juntas
  e músculos;
• Sonolência;
• Batimento irregular do coração (arritmia cardíaca);
• Convulsões. Avise seu médico imediatamente se você tiver esses
  sintomas;
• Dormência (hipoestesia);
• Espasmos e contração muscular (tetania). Avise seu médico
  imediatamente se você tiver esses sintomas;
• Dificuldade de respirar com chiado ou tosse;
• Reação alérgica grave;
• Erupção cutânea (rash) com coceira.

Também foi observado ritmo cardíaco irregular (fibrilação
atrial) em pacientes recebendo Ácido Zoledrônico para osteoporose
na pós-menopausa.

Atualmente não está claro se o Ácido Zoledrônico causa este
ritmo cardíaco irregular, mas você deve informar seu médico se
sentir tais sintomas após ter recebido Ácido Zoledrônico.

Outros bisfosfonatos podem causar dificuldades de respiração em
pacientes com asma que são alérgicos à aspirina. Entretanto, nenhum
destes casos foi relatado com o uso de Ácido Zoledrônico.

Pode ocorrer fratura incomum do fêmur particularmente em
pacientes em tratamento prolongado para a osteoporose.

Contate o seu médico se sentir dor, fraqueza ou desconforto no
quadril, coxa ou na virilha, pois isso pode ser um sinal precoce de
uma possível fratura do fêmur.

Atenção:

 Este produto é um medicamento que possui nova concentração
no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança
aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem
ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse
caso, informe seu medico.

População Especial do Ácido Zoledrônico –
Sandoz

Uso em idosos (65 anos ou mais)

Ácido Zoledrônico pode ser usado em pacientes idosos.

Não há evidências de necessidade de quaisquer precauções
adicionais.

Uso em crianças

O uso de Ácido Zoledrônico em crianças e adolescentes não foi
estudado e, portanto, não é recomendado.

Gravidez e lactação

Avise seu médico se você está ou pensa que possa estar grávida.
Você não deve utilizar Ácido Zoledrônico durante a gravidez.

Converse com seu médico se você estiver amamentando. Não é
conhecido se o Ácido Zoledrônico, a substância ativa de Ácido
Zoledrônico, passa para o leite materno.

Você não deve amamentar durante o tratamento com Ácido
Zoledrônico.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou
utilizar máquinas

Os efeitos de Ácido Zoledrônico para atividades que necessitam
de sua atenção não foram estudados. Portanto, recomenda-se cautela
para dirigir veículos e/ou operar máquinas.

Composição do Ácido Zoledrônico – Sandoz

Apresentações

Ácido zoledrônico 4 mg/100 mL solução injetável para
infusão.

Embalagem contendo 1 frasco de 100 mL de solução para infusão
“pronta para uso”.

Via intravenoso.

Uso adulto.

Composição

Cada frasco de 100 ml contém

*Equivalente a 4 mg de ácido zoledrônico anidro.
**Manitol, citrato de sódio e água para injetáveis.

Superdosagem do Ácido Zoledrônico – Sandoz

Você pode desenvolver anomalias eletrolíticas séricas e mudanças
na função renal, incluindo insuficiência renal grave.

Se você recebeu doses mais altas do que a recomendada, você deve
ser cuidadosamente monitorado por um médico. Pode ser necessária
uma infusão de suplemento de cálcio.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais
orientações.

Interação Medicamentosa do Ácido Zoledrônico –
Sandoz

Avise seu médico, enfermeiro ou farmacêutico caso você esteja
tomando ou tenha tomado recentemente qualquer outro medicamento,
incluindo aqueles medicamentos que você tenha comprado sem
prescrição.

Em especial é importante para seu médico saber se você também
estiver tomando aminoglicosídeos (um tipo de medicamento usado para
tratar infecções graves), calcitonina (um tipo de medicamento usado
para tratar osteoporose pós-menopausa e hipercalcemia), diuréticos
de alça (um tipo de medicamento para tratar pressão alta e edema),
outros medicamentos que diminuem cálcio, pois a combinação deles
com bisfosfonatos pode fazer com que o nível de cálcio no sangue se
torne muito baixo.

Avise seu médico se você estiver tomando medicamentos conhecidos
por serem prejudiciais para seus rins.

Avise seu médico se você está utilizando medicamentos
antiangiogênicos como parte do seu tratamento, pois a combinação
desses medicamentos com bisfosfonatos pode aumentar o risco de dano
ósseo da mandíbula (osteonecrose).

Se alguma destas situações se aplica a você, informe o
seu médico antes de fazer uso de Ácido Zoledrônico.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para a sua saúde.

Interação Alimentícia do Ácido Zoledrônico – Sandoz

Ação da Substância Ácido Zoledrônico – Sandoz

Resultados de Eficácia

Resultados dos estudos clínicos na prevenção de eventos
relacionados ao esqueleto em pacientes com câncer metastático no
osso:

Este medicamento foi comparado a placebo na prevenção de eventos
relacionados ao esqueleto (ERE) em pacientes adultos com câncer de
próstata, 214 homens recebendo este medicamento 4 mg versus 208
homens recebendo placebo. Após o tratamento inicial de 15 meses,
186 pacientes continuaram por até 9 meses adicionais, totalizando
24 meses de terapia duplo-cega. Este medicamento 4 mg demonstrou
vantagem significativa sobre o placebo na proporção de pacientes
apresentando no mínimo um evento relacionado ao esqueleto (ERE)
(38% para este medicamento 4 mg versus 49% para placebo, p =
0,028), prolongando a mediana do tempo até o primeiro ERE (488 dias
para este medicamento 4 mg versus 321 dias para placebo, p =
0,009), e reduzindo a incidência anual de eventos por paciente –
taxa de morbidade esquelética (0,77 para este medicamento 4 mg
versus 1,47 para placebo, p = 0,005). A análise de múltiplos
eventos mostrou redução de 36% no risco de desenvolvimento de
eventos relacionados ao esqueleto no grupo recebendo este
medicamento comparado ao grupo recebendo placebo (p = 0,002). A dor
foi medida no início e periodicamente durante o estudo. Os
pacientes recebendo este medicamento relataram menor aumento da dor
do que aqueles recebendo placebo, e as diferenças atingiram
significância nos meses 3, 9, 21 e 24. Pacientes que receberam este
medicamento apresentaram menos fraturas patológicas. Os resultados
do tratamento foram menos acentuados em pacientes com lesões
blásticas. Os resultados de eficácia são fornecidos na Tabela
1.¹

Tabela 1. Resultados de eficácia (pacientes com câncer
da próstata tratados com terapêutica hormonal)

** Representa todos os eventos relacionados ao esqueleto, o
número total bem como o tempo até cada evento durante o estudo
clínico.
NR – Não Alcançado
NA – Não Aplicável
 

Num segundo estudo, este medicamento reduziu o número de EREs e
prolongou em mais de dois meses a mediana de tempo até um ERE na
população de pacientes adultos com outros tumores sólidos
envolvendo os ossos, cuja mediana de sobrevida era de apenas seis
meses [134 pacientes com câncer de pulmão não pequenas células
(CPNPC), 123 com outros tumores sólidos tratados com este
medicamento versus 130 pacientes com CPNPC, 120 com outros tumores
sólidos tratados com placebo]. Após um tratamento inicial de 9
meses, 101 pacientes foram admitidos na extensão de 12 meses do
estudo, e 26 completaram o total de 21 meses. Este medicamento 4 mg
reduziu a proporção de pacientes com EREs (39% para este
medicamento 4 mg versus 48% para placebo, p = 0,039), prolongou a
mediana de tempo até o primeiro ERE (236 dias para este medicamento
4 mg versus 155 dias para placebo, p = 0,009), e reduziu a
incidência anual de eventos por paciente – taxa de morbidade
esquelética (1,74 para este medicamento 4 mg versus 2,71 para
placebo, p = 0,012). A análise de múltiplos eventos mostrou uma
redução de 30,7% no risco de desenvolvimento de eventos
relacionados ao esqueleto no grupo recebendo este medicamento
comparado ao grupo recebendo placebo (p = 0,003). O efeito do
tratamento em pacientes com câncer de pulmão de células não
pequenas pareceu ser menor do que nos pacientes com outros tumores
sólidos. Os resultados de eficácia são fornecidos na Tabela
2.²

Tabela 2. Resultados de eficácia (pacientes com CPNPC e
outros tumores sólidos, exceto câncer de mama e de
próstata)

Em um terceiro estudo de fase III, randomizado, duplo-cego,
comparando este medicamento 4 mg a pamidronato 90 mg, 1122
pacientes adultos (564 recebendo este medicamento 4 mg e 558
recebendo pamidronato 90 mg) com mieloma múltiplo ou câncer de
mama, e com pelo menos uma lesão óssea, foram tratados com este
medicamento 4 mg ou pamidronato 90 mg a cada 3 a 4 semanas. Oito
pacientes foram excluídos da análise de eficácia devido a não
adesão às boas práticas clínicas. Seiscentos e seis pacientes foram
admitidos na fase de extensão duplo-cega de 12 meses. A terapia
total teve duração de 24 meses. Os resultados demonstraram que este
medicamento 4 mg mostrou eficácia comparável ao pamidronato 90 mg
na prevenção de eventos relacionados ao esqueleto. As análises de
múltiplos eventos revelaram uma redução de risco significativa de
16% (p = 0,030) em pacientes tratados com este medicamento 4 mg. Os
resultados de eficácia são fornecidos na Tabela
3.^3,4

Tabela 3. Resultados de eficácia (pacientes com câncer
da mama e mieloma múltiplo)

Nos estudos clínicos realizados em pacientes adultos com
metástases ósseas ou lesões osteolíticas, o perfil de segurança
global entre todos os grupos tratados (ácido zoledrônico 4 mg, e
pamidronato 90 mg e placebo) foi semelhante no tipo e
gravidade.⁵
Este medicamento também foi estudado em um ensaio clínico
placebo-controlado, randomizado, duplo-cego, em 228 pacientes
adultos com metástases ósseas decorrentes de câncer de mama visando
avaliar o efeito deste medicamento na razão da taxa de eventos
relacionados ao esqueleto (ERE), calculado através do número total
de eventos relacionados ao esqueleto (excluindo hipercalcemia e
ajustado para fratura pré-existente), dividido pelo período total
de risco. Os pacientes receberam tanto este medicamento 4 mg ou
placebo a cada 4 semanas por um ano e foram distribuídos entre
grupo tratado com este medicamento e grupo
placebo.^6,7

A razão da taxa de eventos relacionados ao esqueleto em um ano
foi de 0,61, indicando que o tratamento com este medicamento
reduziu a taxa de ocorrência de eventos relacionados ao esqueleto
em 39% comparado com o grupo placebo (p = 0,027). A proporção de
pacientes com pelo menos um evento relacionado ao esqueleto
(excluindo hipercalcemia) foi de 29,8% no grupo tratado com este
medicamento versus 49,6% no grupo placebo (p = 0,003). O tempo
mediano para detecção do primeiro evento relacionado ao esqueleto
no braço em uso deste medicamento ao final do estudo não foi
alcançado e foi significativamente prolongado quando comparado ao
grupo placebo (p = 0,007). Este medicamento reduziu o risco de
eventos relacionados ao esqueleto em 41% em análises de evento
múltiplo (razão de risco = 0,59, p = 0,019) quando comparado ao
grupo placebo.^6,7

No grupo tratado com este medicamento, ocorreu redução dos
escores de dor comparado ao nível basal (usando o BPI “Brief Pain
Inventory”) a partir da quarta semana de tratamento e a cada
subsequente avaliação durante o estudo, enquanto que o escore de
dor no grupo placebo não alterou ou aumentou a partir do nível
basal (Figura 1). Este medicamento inibiu a piora do escore
analgésico mais que o grupo placebo. Adicionalmente, 71,8% dos
pacientes tratados com este medicamento versus 63,1% dos pacientes
do grupo placebo demonstraram melhora ou nenhuma alteração no
índice de desempenho segundo ECOG (“Easter Cooperative Oncology
Group”) na observação final. ^6,7

Figura 1: Alteração média nos escores de dor a partir
dos níveis basais segundo BPI (“Brief Pain Inventory”) do grupo
tratado em função do tempo de estudo.

Resultados de estudo clínico no tratamento da HIT
(hipercalcemia induzida por tumor):

Estudos clínicos na hipercalcemia induzida por tumor
demonstraram que o efeito do ácido zoledrônico se caracteriza pela
diminuição do cálcio sérico e da excreção urinária de
cálcio.^8,9,10
Para avaliar os efeitos deste medicamento versus pamidronato 90 mg,
combinaram-se os resultados de dois estudos pivotais multicêntricos
em pacientes adultos com hipercalcemia induzida por tumor (HIT)
numa análise pré-planejada.11 Os resultados mostraram que este
medicamento 4 mg e 8 mg foram estatisticamente superiores ao
pamidronato 90 mg para a proporção de pacientes que respondem
completamente, no 7° dia e 10° dia.¹¹ Verificou-se uma
normalização mais rápida do cálcio sérico corrigido no 4° dia para
8 mg deste medicamento e no 7° dia para 4 mg e 8 mg deste
medicamento. Foram observadas as seguintes taxas de resposta: vide
Tabela 4.

Tabela 4. Proporção de respostas completas por dia nos
estudos HIT combinados:¹¹

O tempo médio para atingir a normocalcemia foi de 4 dias. No 10°
dia, a taxa de resposta foi de 87 a 88% para os grupos em
tratamento com este medicamento versus 70% para pamidronato 90 mg.
O tempo médio para recidivas (retorno dos níveis do cálcio sérico
corrigido pela albumina gt; 2,9 mmol/L) foi de 30 a 40 dias para
pacientes tratados com este medicamento versus 17 dias para aqueles
tratados com pamidronato 90 mg. Os resultados mostraram que o tempo
para recaída em ambas as doses deste medicamento foi
estatisticamente superior ao do pamidronato 90 mg. Não houve
diferenças estatisticamente significativas entre as duas doses
deste medicamento.11

Nos estudos clínicos realizados em pacientes com hipercalcemia
induzida por tumor, o perfil de segurança global entre todos os
grupos tratados (ácido zoledrônico 4 e 8 mg e pamidronato 90 mg)
foi semelhante no tipo e gravidade.

Referências Bibliográficas

1. Protocol 039 (core and extension) A randomized, double-blind,
   placebo-controlled, multicenter, comparative, safety and efficacy
   study of intravenous zoledronate (4 and 8 mg) in prostate cancer
   patients with metastatic bone lesions receiving antineoplastic
   therapy. Part IV B, Volume 14, Page 132 (Oct 02).
2. Protocol 011 (core and extension) A randomized, double-blind,
   placebo-controlled, multicenter trial to evaluate the safety and
   efficacy of zoledronate (4 and 8 mg ) administered intravenously as
   an adjunct to anticancer therapy to patients with any cancer with
   bone metastases other than breast cancer, multiple myeloma or
   prostate cancer. Part IV B, Volume 9, Page 182 (Oct 02).
3. Protocol 010 (core and extension) A randomized, double-blind,
   multicenter, comparative trial of I.V. zoledronate (4mg or 8 mg)
   versus I.V. Aredia (90mg), as adjunct to standard therapies, in the
   treatment of multiple myeloma and breast cancer patients with
   cancer-related bone lesions. Part IV B, Volume 1, Page 001 (Oct
   02).
4. Protocol 007 Extension Open label extension study of the rapid
   intravenous infusion of zoledronate vs. Aredia in cancer patients
   with osteolytic bone metastases. Part IV B, Volume 18, Page 110
   (July 01).
5. Clinical data summary (Appendix 3 to Expert report on clinical
   documentation), updated Oct 02. Part I, Volume 2, Page 075 (Oct
   02).
6. Clinical Study Report CZOL446 1501. Double-blind group
   comparative trial of CGP42446 injection administered by intravenous
   infusion to breast cancer patients with bone metastasis. Novartis
   Pharma KK Japan. 25 Jun 04.
7. Zometa (zoledronic acid) CZOL446E. 2.5 Clinical Overview in
   prevention of skeletal-related events in patients with bone
   metastases (updated clinical data. Novartis AG. Basel, Switzerland.
   20 Mar 06.
8. Protocol 036, A Randomized, double-blind Study of Two Doses of
   Zoledronate and Aredia® 90 mg in the Treatment of Tumor-Induced
   Hypercalcemia. Dec 99. Part IV, Volume 3, Page 001.
9. Protocol 037, A Randomized, double-blind Study of Two Doses of
   Zoledronate and Aredia® 90 mg in the Treatment of Tumor-Induced
   Hypercalcemia. Dec 99. Part IV, Volume 5, Page 126.
10. Protocol CJ/HC1, An open, non-comparative, multi-center, dose
    finding single dose, Phase I trial of CGP 42446 in the treatment of
    tumor-induced hypercalcemia. Part IV, Volume 9, Page 001.
11. Protocols 4244604036 and 44244604037, Pooled efficacy data
    analysis. Dec 99. Part IV, Volume 8, Page 001.

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico

: bisfosfonato.

ATC

: M05 BA08.

Farmacodinâmica

O ácido zoledrônico é um fármaco altamente potente pertencente à
classe de medicamentos bisfosfonatos que atuam especificamente no
osso. É um dos mais potentes inibidores da reabsorção óssea
osteoclástica conhecida até o momento.
A ação seletiva dos bisfosfonatos no osso é baseada na sua elevada
afinidade por osso mineralizado, mas o mecanismo molecular preciso
que conduz à inibição da atividade osteoclástica é ainda
desconhecido. Nos estudos de longo prazo em animais, o ácido
zoledrônico inibe a reabsorção óssea sem afetar adversamente a
formação, mineralização ou propriedades mecânicas do osso.

Além de ser um inibidor muito potente da reabsorção óssea, o
ácido zoledrônico também tem várias propriedades antitumorais que
poderiam contribuir para a sua eficácia global no tratamento da
doença óssea metastática. As seguintes propriedades foram
demonstradas nos estudos pré-clínicos:

• in vivo: inibição da reabsorção óssea osteoclástica,
  alterando o microambiente da medula óssea, tornando-a menos
  propícia ao crescimento das células tumorais, atividade
  antiangiogênica e atividade antinociceptiva.
• in vitro: inibição da proliferação dos osteoblastos,
  atividade citostática e pró-apoptótica direta sobre as células
  tumorais, efeito citostático sinérgico com outros fármacos
  antineoplásicos e atividade antiadesão/invasão.

Farmacocinética

Infusões únicas e múltiplas de 2, 4, 8 e 16 mg de ácido
zoledrônico, com a duração de 5 e 15 minutos, em 64 pacientes com
metástases ósseas, originaram os seguintes dados
farmacocinéticos.
Não há dados disponíveis de farmacocinética para o ácido
zoledrônico em pacientes com hipercalcemia.
Após início da infusão de ácido zoledrônico, as concentrações
plasmáticas de fármaco aumentaram rapidamente, atingindo o máximo
no final do período de infusão, seguidas por uma rápida diminuição
para lt; 10% do valor máximo após 4 horas e lt; 1% do valor máximo
após 24 horas, com um período subsequente prolongado de
concentrações muito baixas, não excedendo 0,1% do valor máximo
previamente à segunda infusão do fármaco no 28° dia.

Distribuição

O ácido zoledrônico demonstra baixa afinidade para os
componentes celulares do sangue humano, com concentração média
plasmática de 0,59 numa faixa de concentração de 30 ng/mL a 5000
ng/mL. A ligação às proteínas plasmáticas é baixa, com a fração não
ligada que varia de 60% em 2 ng/mL até 77% em 2000 ng/mL de ácido
zoledrônico.

Biotransformação/metabolismo

O ácido zoledrônico não é metabolizado e é excretado inalterado
por via renal. O ácido zoledrônico não inibe as enzimas do P450
humano in vitro.

Eliminação

O ácido zoledrônico administrado intravenosamente é eliminado em
três fases: desaparecimento bifásico rápido da circulação
sistêmica, com meia-vida t1/2 alfa de 0,24 horas e t1/2 beta de
1,87 horas, seguido de uma longa fase de eliminação, com meia-vida
de eliminação terminal t1/2 gama de 146 horas. Não ocorreu acúmulo
de fármaco no plasma após administração de doses múltiplas do
fármaco a cada 28 dias. Durante as primeiras 24 horas, 39 ± 16% da
dose administrada é recuperada na urina, enquanto a restante se
encontra ligada principalmente ao tecido ósseo. Do tecido ósseo é
liberado novamente para a circulação sistêmica, muito lentamente, e
eliminado por via renal. O clearance (depuração) corpóreo total é
de 5,04 ± 2,5 L/h, independentemente da dose.

Linearidade/não linearidade

A farmacocinética do ácido zoledrônico é independente da dose. O
aumento do tempo de infusão de 5 para 15 minutos provocou uma
diminuição de 30% na concentração de ácido zoledrônico no final da
infusão, no entanto não demonstrou alteração na área sob a curva,
da concentração plasmática versus tempo.

Populações Especiais

Insuficiência hepática

Não estão disponíveis dados de farmacocinética para o ácido
zoledrônico em pacientes com insuficiência hepática. O ácido
zoledrônico não inibe as enzimas do P450 humano in vitro, não
demonstrou biotransformação, e em estudos em animais, menos de 3%
da dose administrada foi recuperada nas fezes, sugerindo a não
existência de um papel relevante da função hepática na
farmacocinética do ácido zoledrônico.

Insuficiência renal

O clearance (depuração) renal do ácido zoledrônico foi
correlacionado com o clearance (depuração) da creatinina,
representando o clearance (depuração) renal 75 ± 33% do clearance
(depuração) da creatinina, o qual mostrou valores médios de 84 ± 29
mL/min (média de 22 a 143 mL/min) nos 64 pacientes com câncer
estudados. A análise populacional mostrou que para um paciente com
clearance (depuração) da creatinina de 50 mL/min (insuficiência
moderada), estima- se um clearance (depuração) correspondente para
o ácido zoledrônico de 72%, daquele de um paciente com clearance
(depuração) da creatinina de 84 mL/min. Os dados farmacocinéticos
disponíveis em pacientes com insuficiência renal grave são
limitados [clearance (depuração) da creatinina lt; 30 mL/min]. O
uso deste medicamento não é recomendado em pacientes com
insuficiência renal grave (vide “Advertências e precauções”).

Efeito por sexo, idade e raça

Os três estudos de farmacocinética realizados em pacientes com
câncer com metástase óssea não revelaram qualquer efeito, por sexo,
raça, idade (faixa de 38-84 anos), e peso corporal no clearance
(depuração) do ácido zoledrônico total.

Dados de Segurança pré-clínicos

Estudos de toxicidade

Em estudos parenterais em bolus, o ácido zoledrônico foi bem
tolerado quando administrado por via subcutânea em ratos e por via
intravenosa em cães em doses diárias de até 0,02 mg/kg, durante 4
semanas. A administração por até 52 semanas, de 0,001 mg/kg/dia por
via subcutânea em ratos e 0,005 mg/kg por via intravenosa uma vez a
cada 2 a 3 dias em cães foi igualmente bem tolerada.

O achado mais frequente nos estudos de repetição de doses,
consistiu no aumento primário na metáfise esponjosa dos ossos
longos em animais em crescimento em quase todas as doses, uma
descoberta que reflete a atividade anti- reabsorção farmacológica
do composto.
O rim foi identificado como um principal órgão-alvo de toxicidade,
em estudos parenterais com ácido zoledrônico. Nos estudos de
infusão venosa, a tolerabilidade renal foi observada em ratos que
receberam infusões com doses de até seis infusões de 0,6 mg/kg em
intervalos de 3 dias, enquanto que cinco infusões de 0,25 mg/kg
administradas em intervalos de 2 a 3 semanas foram bem toleradas em
cães.

Toxicidade na reprodução

Para a toxicidade reprodutiva ver “Advertências e
Precauções”

Mutagenicidade

O ácido zoledrônico não foi mutagênico nos testes in vitro e in
vivo de mutagenicidade realizados.

Carcinogenicidade

Em estudo oral de carcinogenicidade em roedores, o ácido
zoledrônico revelou não ter potencial carcinogênico.

Cuidados de Armazenamento do Ácido Zoledrônico –
Sandoz

O produto deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15 e
30°C).

A solução 4 mg/100 mL é uma solução “pronta para o uso” que não
deve ser diluída ou misturada com outras soluções para infusão e
deve ser utilizada imediatamente após aberta.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide
embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

A solução de Ácido Zoledrônico “pronta para o uso” é fornecida
em frascos plásticos.

Solução límpida incolor.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso
ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no
aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá
utilizá-lo.

Dizeres Legais do Ácido Zoledrônico –
Sandoz

Reg. M.S.: 1.0047.0601

Farm. Resp.:

Cláudia Larissa S. Montanher
CRF – PR nº 17.379

Fabricado por:

Novartis Pharma Stein AG
Stein – Suiça

Registrado por:

Sandoz do Brasil Ind. Farm. LTDA
Rod. Celso Garcia Cid (PR-445), Km 87,
Cambé-PR
CNPJ: 61.286.647/0001-16
Indústria Brasileira

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito à hospitais.

Acido-Zoledronico-Sandoz, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.