Acido Zoledronico Cristalia Bula

Ácido Zoledrônico Cristália

Ácido Zoledrônico também é indicado para a prevenção de eventos
relacionados ao esqueleto, como fraturas de ordem patológica,
compressão medular, radioterapia e cirurgia ortopédica ou
hipercalcemia induzida por tumor, em pacientes com câncer
metastático ósseo.

Como o Ácido Zoledrônico Cristália
funciona?


Ácido Zoledrônico faz parte de uma nova classe de bisfosfonatos
de alta potência com atuação específica nos ossos. Dentre os
fármacos inibidores da reabsorção óssea, o Ácido Zoledrônico é um
dos mais potentes conhecidos até o momento.

Devido a sua elevada afinidade pelas células ósseas
mineralizadas, os bisfosfonatos atuam de forma seletiva nos ossos,
porém o mecanismo de ação preciso que leva a inibição da atividade
dos osteoclastos ainda é desconhecido.

O Ácido Zoledrônico apresenta diversas propriedades
anti-tumorais, podendo contribuir para a eficácia global no
tratamento da doença óssea metastática.

Contraindicação do Ácido Zoledrônico –
Cristália

Este medicamento não deve ser usado, por pacientes alérgicos ao
Ácido Zoledrônico bem como outros bisfosfonatos (grupo de
substâncias do Ácido Zoledrônico ) ou a qualquer ingredientes da
fórmula.

Ácido Zoledrônico é contraindicado para uso em mulheres
grávidas e/ou em período de amamentação.

Ácido Zoledrônico é contraindicado para
crianças.

Como usar o Ácido Zoledrônico – Cristália

Ácido Zoledrônico, pode ser preparado e administrado apenas por
um profissional de saúde com experiência na administração de
bisfosfonatos intravenosos, e que esteja em ambiente hospitalar ou
em clínicas com infra- estrutura adequada.

A solução contendo Ácido Zoledrônico, deve ser administrada por
infusão intravenosa única em não menos que 15 minutos em um cateter
separado de todas as outras drogas.

Ácido Zoledrônico, deve ser primeiramente reconstituído com 5 mL
de água para injeção, obtendo assim, uma solução de concentração de
0,8 mg/mL. O conteúdo remanescente do frasco-ampola deve ser
descartado.

Imediatamente após a reconstituição a solução deve ser diluída
em bolsas de 100 mL.

Se uma dose menor de Ácido Zoledrônico, for necessária, retire
primeiramente o volume apropriado da solução reconstituída e dilua
em 100 mL de solução estéril de cloreto de sódio 0,9% ou solução de
glicose 5% para infusão.

Não misture a solução concentrada de Ácido Zoledrônico, com
soluções contendo cálcio ou outro cátion bivalente como solução de
Ringer lactato.

A freqüência para você receber o Ácido Zoledrônico, deve ser
decidida pelo seu médico.

Se você está sendo tratado para a prevenção de eventos
relacionados ao esqueleto, com tumor avançado com comprometimento
ósseo a dose recomendada para o tratamento é de 4 mg de Ácido
Zoledrônico, ( 1 dose por infusão), a cada 3 a 4 semanas.

Suplementos orais diários de cálcio 500 mg e vitamina D 400 UI
são recomendados aos pacientes, desde o início do tratamento.

Se você está sendo tratado para HIT (hipercalcemia induzida por
tumor), a dose recomendada é de 4 mg de Ácido Zoledrônico, (1 dose
por infusão). A sua adequada hidratação deve ser verificada antes
do início da infusão do Ácido Zoledrônico.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar
o Ácido Zoledrônico Cristália?


Este medicamento é restrito para uso hospitalar, não podendo ser
utilizado diretamente pelo paciente.

Precauções do Ácido Zoledrônico – Cristália

Antes de iniciar o tratamento com Ácido Zoledrônico é
importante informar seu medico:

  • Se você utiliza outro medicamento a base de Ácido
    Zoledrônico;
  • Se você já apresentou ou apresenta problemas renais;
  • Se você já apresentou ou apresenta problemas no fígado;
  • Se você já apresentou ou apresenta problemas no coração;
  • Se você faz ou pretende fazer algum tipo de tratamento
    odontológico.

É muito importante manter uma boa higiene oral e dos cuidados
odontológicos periódicos.

Se você estiver sob tratamento odontológico avise seu dentista
do seu tratamento com Ácido Zoledrônico.

Procedimentos odontológicos invasivos devem ser evitados.

Antes do uso de Ácido Zoledrônico certifique-se que você ingeriu
líquido suficiente conforme orientação médica, para evitar sua
desidratação.

Interação medicamentosa:

Avise seu médico quais os medicamentos que você use ou tenha
usado, incluindo aqueles que não foram prescritos por um
médico.

Seu médico deve ser informado caso você faça uso de
aminoglicanos (tipo de medicamento usado para infecções graves),
pois a combinação desse tipo de medicamento com Ácido Zoledrônico,
pode fazer com que o nível de cálcio no sangue se torne muito
baixo.

Informe ao seu médico ou cirurgião dentista se você está
fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico.
Pode ser perigoso para sua saúde.

Reações Adversas do Ácido Zoledrônico –
Cristália

Avise imediatamente seu médico sobre qualquer um dos
seguintes eventos adversos:

Aumento da temperatura corpórea. Pacientes em uso de Ácido
Zoledrônico têm relatado comumente dores de cabeça e sintomas e
gripe como febre, fadiga, fraqueza, sonolência, calafrios, e dores
ósseas, musculares e nas juntas.

Na maioria dos casos nenhum tratamento específico é necessário e
os sintomas diminuem após algumas horas ou dias. Casos muito raros
foram relatados de dores graves e ocasionalmente incapacitante nos
ossos, músculos e/ou nas juntas.

Raramente (reação incomum), osteonecrose de mandíbula (dano
ósseo da mandíbula) pode ocorrer em alguns pacientes.

Sintomas desta reação adversa podem ser:

Dor na boca, nos dentes ou na mandíbula, feridas ou inchaço no
interior da boca, dormência ou ‘sensação de mandíbula pesada’ ou
dente mole. Se você sentir qualquer um destes sintomas, avise seu
oncologista ou seu dentista imediatamente.

Outras reações adversas são:

reações gastrintestinais tais como náuseas e vômitos foram
relatados, bem como perda de apetite. Ocasionalmente os eventos
adversos podem também incluir reações de hipersensibilidade,
pressão arterial alta, dificuldade respiratória, tontura,
distúrbios do sono, formigamento ou dormência nas mãos e pés, ou
diarréia. Também foram relatados ocasionalmente casos de pressão
arterial baixa, os quais, em casos muito raros, resultaram em
desmaio.

Casos de rash (bolinhas vermelhas na pele), coceira e
dor no peito foram observados. Raramente podem ocorrer batimento
cardíaco lento e confusão mental.

Como com os outros bisfosfonatos (o grupo de substâncias do
Ácido Zoledrônico), casos de conjuntivite tem sido relatados.

Foram relatados alterações na função renal através de exames de
sangue (níveis mais altos de creatinina) com o uso de Ácido
Zoledrônico, tais alterações também são conhecidas por ocorrerem
com outras drogas deste tipo. Adicionalmente alguns casos de doença
nos rins têm sido reportados, mas não está claro se são causados
devido ao tratamento com Ácido Zoledrônico.

Anemia, uma condição na qual o número de células vermelhas
sanguíneas é reduzido, foi relatada, contagem baixa de células
brancas e de plaquetas foram observados em alguns casos. Os níveis
de cálcio, fosfato, magnésio e potássio no sangue podem se tornar
muito baixos sem sintomas, seu médico deverá monitorá-los e tomar
as medidas necessárias.

As reações adversas são classificadas de acordo de acordo com
sua freqüência.

Alterações sanguíneas e do sistema
linfático:

Comum

Anemia

Pouco comum

Trombocitopenia e leucopenia

Raro

Pancitopenia

Alteração do sistema nervoso:

Comum

Cefaléia

Pouco comum

Tontura, parestesias, alteração do paladar, hipoestesia,
hiperestesia e tremores

Alterações psiquiátricas:

Pouco comum

Ansiedade e alteração do sono

Raro

Confusão

Alterações oculares:

Comum

Conjutivite

Pouco comum

Visão turva

Raro

Uveite, epselerite

 Alterações gastrintestinais:

Comum

Náuseas, vômito, anorexia

Pouco comum

Diarréia, obstipação (constipação), dor abdominal, dispepsia,
estomatite e boca seca

 Alterações respiratórias, torácicas e do
mediastino:

Pouco comum

Dispnéia e tosse

 Alterações da pele e tecido
subcutâneo:

Pouco comum

Prurido, rash (erupção cutânea – incluindo rash
eritematoso e muscular), hiper-hidrose

 Alteração musculoesquelética, do tecido conjuntivo
e ósseo:

Comum

Dor óssea, mialgia, artralgia, dor generalizada

Pouco comum

Câimbras musculares

 Alterações Cardiovasculares:

Pouco comum

Hipertensão, hipotensão

Raro

Bradicardia

 Alterações renais e urinárias:

Comum

Insuficiência renal

Pouco comum

Insuficiência renal aguda, hematúria e proteinúria

 Alterações do sistema imunológico:

Pouco comum

Reação de hipersensibilidade

Raro

Edema angioneurótico

 Alterações gerais e do local de
administração:

Comum

Febre, síndrome tipo gripe (incluindo fadiga, arrepios,
mal-estar e rubor)

Pouco comum

Astenia, edema periférico, reação no local de administração
(incluindo dor, irritação, tumefação, enduração), dor torácica e
aumento de peso

 Alterações laboratoriais:

Muito comum

Hipofosfatemia

Comum

Aumento dos níveis sanguíneos de creatinina e ureia,
hipocalcemia

Pouco comum

Hipomagnesemia, hipocalemia

Raro

Hipercalemia, hipernatremia

População Especial do Ácido Zoledrônico –
Cristália

Gravidez:

Este medicamento não pode ser usado durante a gravidez, Avise
seu médico no caso de estar ou desconfiar que possa estar
grávida.

Lactação:

Este medicamento não deve ser utilizado em período de
amamentação. Avise seu médico caso esteja amamentando. A eliminação
do ativo de Ácido Zoledrônico no leite humano não é conhecida.

Uso em idosos:

Pacientes idosos podem fazer o uso de Ácido Zoledrônico . Não
existem evidências de necessidade de precauções adicionais ao uso
deste medicamento em pacientes idosos.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e, ou
operar máquinas:

Não existem estudos realizados sobre a habilidade de
dirigir veículos e ou operar máquinas para pacientes em tratamento
com

Ácido Zoledrônico, é recomendado cautela para execução
de atividades que necessitem de sua atenção.

Composição do Ácido Zoledrônico – Cristália

Apresentações:

Pó Liofilizado para Solução Injetável 4 mg.

Embalagem com:

1, 4 e 10 frascos-ampola de 5 mL.

Pó liofilizado para solução injetável.

Uso adulto

Uso intravenoso

Composição:

Cada frasco-ampola de ácido zoledrônico
contém:

Ácido Zoledrônico monoidratado 4,264 mg.

*Equivalente a 4,0 mg de ácido zoledrônico.

Excipientes:

manitol e citrato de sódio. 1 frasco-ampola.

Superdosagem do Ácido Zoledrônico – Cristália

Caso você tenha recebido doses maiores que a recomendada, você
deve ser monitorado por um médico, nesse caso, pode ser observada,
insuficiência renal (incluindo falência renal) e anormalidades de
eletrólitos séricos (incluindo cálcio, fósforo e magnésio). Uma
infusão de suplemento de cálcio pode se fazer necessária.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento,
procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do
medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você
precisar de mais orientações.

Interação Medicamentosa do Ácido Zoledrônico –
Cristália

Interações previstas a serem consideradas

Recomenda-se precaução quando os bisfosfonatos como este
medicamento são administrados com aminoglicosídeos, calcitonina ou
diuréticos de alça, uma vez que estes agentes podem ter um efeito
aditivo, resultando num nível sérico de cálcio mais baixo durante
períodos mais prolongados do que o requerido (vide “Advertências e
Precauções”).
Recomenda-se precaução quando este medicamento é usado com outros
fármacos potencialmente nefrotóxicos (vide “Reações adversas”)

Outras interações a serem consideradas

Recomenda-se precaução quando este medicamento é administrado
com medicamentos antiangiogênicos uma vez que aumento na incidência
de osteonecrose da mandíbula foi observado em pacientes tratados
concomitantemente com esses medicamentos.

Ausência de interações

Nos estudos clínicos, este medicamento foi administrado
concomitantemente com agentes anticancerígenos, diuréticos (exceto
para diuréticos de alça, ver seção anterior), antibióticos e
analgésicos, sem ocorrência de interações clinicamente
aparentes.
Nenhum ajuste da dose deste medicamento foi necessário quando
coadministrado com a talidomida, exceto em pacientes com
insuficiência renal leve a moderada no início do estudo (vide
“Posologia e modo de usar”). A coadministração de talidomida (100
ou 200 mg uma vez ao dia) com este medicamento (4 mg administrado
como uma infusão de 15 minutos) não alterou significativamente a
farmacocinética do ácido zoledrônico e o clearance (depuração) de
creatinina de pacientes com mieloma múltiplo.

Interação Alimentícia do Ácido Zoledrônico – Cristália


 

Ação da Substância Ácido Zoledrônico – Cristália

Resultados de Eficácia

Resultados dos estudos clínicos na prevenção de eventos
relacionados ao esqueleto em pacientes com câncer metastático no
osso:

Este medicamento foi comparado a placebo na prevenção de eventos
relacionados ao esqueleto (ERE) em pacientes adultos com câncer de
próstata, 214 homens recebendo este medicamento 4 mg versus 208
homens recebendo placebo. Após o tratamento inicial de 15 meses,
186 pacientes continuaram por até 9 meses adicionais, totalizando
24 meses de terapia duplo-cega. Este medicamento 4 mg demonstrou
vantagem significativa sobre o placebo na proporção de pacientes
apresentando no mínimo um evento relacionado ao esqueleto (ERE)
(38% para este medicamento 4 mg versus 49% para placebo, p =
0,028), prolongando a mediana do tempo até o primeiro ERE (488 dias
para este medicamento 4 mg versus 321 dias para placebo, p =
0,009), e reduzindo a incidência anual de eventos por paciente –
taxa de morbidade esquelética (0,77 para este medicamento 4 mg
versus 1,47 para placebo, p = 0,005). A análise de múltiplos
eventos mostrou redução de 36% no risco de desenvolvimento de
eventos relacionados ao esqueleto no grupo recebendo este
medicamento comparado ao grupo recebendo placebo (p = 0,002). A dor
foi medida no início e periodicamente durante o estudo. Os
pacientes recebendo este medicamento relataram menor aumento da dor
do que aqueles recebendo placebo, e as diferenças atingiram
significância nos meses 3, 9, 21 e 24. Pacientes que receberam este
medicamento apresentaram menos fraturas patológicas. Os resultados
do tratamento foram menos acentuados em pacientes com lesões
blásticas. Os resultados de eficácia são fornecidos na Tabela
1.1

Tabela 1. Resultados de eficácia (pacientes com câncer
da próstata tratados com terapêutica hormonal)

** Representa todos os eventos relacionados ao esqueleto, o
número total bem como o tempo até cada evento durante o estudo
clínico.
NR – Não Alcançado
NA – Não Aplicável
 

Num segundo estudo, este medicamento reduziu o número de EREs e
prolongou em mais de dois meses a mediana de tempo até um ERE na
população de pacientes adultos com outros tumores sólidos
envolvendo os ossos, cuja mediana de sobrevida era de apenas seis
meses [134 pacientes com câncer de pulmão não pequenas células
(CPNPC), 123 com outros tumores sólidos tratados com este
medicamento versus 130 pacientes com CPNPC, 120 com outros tumores
sólidos tratados com placebo]. Após um tratamento inicial de 9
meses, 101 pacientes foram admitidos na extensão de 12 meses do
estudo, e 26 completaram o total de 21 meses. Este medicamento 4 mg
reduziu a proporção de pacientes com EREs (39% para este
medicamento 4 mg versus 48% para placebo, p = 0,039), prolongou a
mediana de tempo até o primeiro ERE (236 dias para este medicamento
4 mg versus 155 dias para placebo, p = 0,009), e reduziu a
incidência anual de eventos por paciente – taxa de morbidade
esquelética (1,74 para este medicamento 4 mg versus 2,71 para
placebo, p = 0,012). A análise de múltiplos eventos mostrou uma
redução de 30,7% no risco de desenvolvimento de eventos
relacionados ao esqueleto no grupo recebendo este medicamento
comparado ao grupo recebendo placebo (p = 0,003). O efeito do
tratamento em pacientes com câncer de pulmão de células não
pequenas pareceu ser menor do que nos pacientes com outros tumores
sólidos. Os resultados de eficácia são fornecidos na Tabela
2.2

Tabela 2. Resultados de eficácia (pacientes com CPNPC e
outros tumores sólidos, exceto câncer de mama e de
próstata)

Em um terceiro estudo de fase III, randomizado, duplo-cego,
comparando este medicamento 4 mg a pamidronato 90 mg, 1122
pacientes adultos (564 recebendo este medicamento 4 mg e 558
recebendo pamidronato 90 mg) com mieloma múltiplo ou câncer de
mama, e com pelo menos uma lesão óssea, foram tratados com este
medicamento 4 mg ou pamidronato 90 mg a cada 3 a 4 semanas. Oito
pacientes foram excluídos da análise de eficácia devido a não
adesão às boas práticas clínicas. Seiscentos e seis pacientes foram
admitidos na fase de extensão duplo-cega de 12 meses. A terapia
total teve duração de 24 meses. Os resultados demonstraram que este
medicamento 4 mg mostrou eficácia comparável ao pamidronato 90 mg
na prevenção de eventos relacionados ao esqueleto. As análises de
múltiplos eventos revelaram uma redução de risco significativa de
16% (p = 0,030) em pacientes tratados com este medicamento 4 mg. Os
resultados de eficácia são fornecidos na Tabela
3.3,4

Tabela 3. Resultados de eficácia (pacientes com câncer
da mama e mieloma múltiplo)

 

Qualquer ERE (+HIT)

Fraturas*

Radioterapia do osso

 

4 mg

pam. 90 mg

4 mg

pam. 90 mg

4 mg

pam. 90 mg

N

561

555

561

555

561

555

Proporção de pacientes com EREs (%)

48

52

37

39

19

24

valor p

0,198

0,653

0,037

Mediana de tempo até ERE (dias)

376

356

NR

714

NR

NR

valor p

0,151

0,672

0,026

Taxa de morbidade esquelética

1,04

1,39

0,53

0,60

0,47

0,71

valor p

0,084

0,614

0,015

Redução do risco de sofrer múltiplos eventos ** (%)

16

NA

NA

NA

NA

valor p

0,030

NA

NA

* Inclui fraturas vertebrais e não vertebrais
** Representa todos os eventos relacionados ao esqueleto, o número
total bem como o tempo até cada evento durante o estudo
clínico.
NR – Não Alcançado
NA – Não Aplicável

Nos estudos clínicos realizados em pacientes adultos com
metástases ósseas ou lesões osteolíticas, o perfil de segurança
global entre todos os grupos tratados (ácido zoledrônico 4 mg, e
pamidronato 90 mg e placebo) foi semelhante no tipo e
gravidade.5
Este medicamento também foi estudado em um ensaio clínico
placebo-controlado, randomizado, duplo-cego, em 228 pacientes
adultos com metástases ósseas decorrentes de câncer de mama visando
avaliar o efeito deste medicamento na razão da taxa de eventos
relacionados ao esqueleto (ERE), calculado através do número total
de eventos relacionados ao esqueleto (excluindo hipercalcemia e
ajustado para fratura pré-existente), dividido pelo período total
de risco. Os pacientes receberam tanto este medicamento 4 mg ou
placebo a cada 4 semanas por um ano e foram distribuídos entre
grupo tratado com este medicamento e grupo
placebo.6,7

A razão da taxa de eventos relacionados ao esqueleto em um ano
foi de 0,61, indicando que o tratamento com este medicamento
reduziu a taxa de ocorrência de eventos relacionados ao esqueleto
em 39% comparado com o grupo placebo (p = 0,027). A proporção de
pacientes com pelo menos um evento relacionado ao esqueleto
(excluindo hipercalcemia) foi de 29,8% no grupo tratado com este
medicamento versus 49,6% no grupo placebo (p = 0,003). O tempo
mediano para detecção do primeiro evento relacionado ao esqueleto
no braço em uso deste medicamento ao final do estudo não foi
alcançado e foi significativamente prolongado quando comparado ao
grupo placebo (p = 0,007). Este medicamento reduziu o risco de
eventos relacionados ao esqueleto em 41% em análises de evento
múltiplo (razão de risco = 0,59, p = 0,019) quando comparado ao
grupo placebo.6,7

No grupo tratado com este medicamento, ocorreu redução dos
escores de dor comparado ao nível basal (usando o BPI “Brief Pain
Inventory”) a partir da quarta semana de tratamento e a cada
subsequente avaliação durante o estudo, enquanto que o escore de
dor no grupo placebo não alterou ou aumentou a partir do nível
basal (Figura 1). Este medicamento inibiu a piora do escore
analgésico mais que o grupo placebo. Adicionalmente, 71,8% dos
pacientes tratados com este medicamento versus 63,1% dos pacientes
do grupo placebo demonstraram melhora ou nenhuma alteração no
índice de desempenho segundo ECOG (“Easter Cooperative Oncology
Group”) na observação final. 6,7

Figura 1: Alteração média nos escores de dor a partir
dos níveis basais segundo BPI (“Brief Pain Inventory”) do grupo
tratado em função do tempo de estudo.

Resultados de estudo clínico no tratamento da HIT
(hipercalcemia induzida por tumor):

Estudos clínicos na hipercalcemia induzida por tumor
demonstraram que o efeito do ácido zoledrônico se caracteriza pela
diminuição do cálcio sérico e da excreção urinária de
cálcio.8,9,10
Para avaliar os efeitos deste medicamento versus pamidronato 90 mg,
combinaram-se os resultados de dois estudos pivotais multicêntricos
em pacientes adultos com hipercalcemia induzida por tumor (HIT)
numa análise pré-planejada.11 Os resultados mostraram que este
medicamento 4 mg e 8 mg foram estatisticamente superiores ao
pamidronato 90 mg para a proporção de pacientes que respondem
completamente, no 7° dia e 10° dia.11 Verificou-se uma
normalização mais rápida do cálcio sérico corrigido no 4° dia para
8 mg deste medicamento e no 7° dia para 4 mg e 8 mg deste
medicamento. Foram observadas as seguintes taxas de resposta: vide
Tabela 4.

Tabela 4. Proporção de respostas completas por dia nos
estudos HIT combinados:11

 

4° dia

7° dia

10° dia

este medicamento 4 mg (N = 86)

45,3% (p = 0,104)

82,6% (p = 0,005)*

88,4% (p = 0,002)*

este medicamento 8 mg (N = 90)

55,6% (p = 0,021)*

83,3% (p = 0,010)*

86,7% (p = 0,015)*

pamidronato 90 mg (N = 99)

33,3%

63,6%

69,7%

* Os valores de p denotam superioridade estatística sobre o
pamidronato

O tempo médio para atingir a normocalcemia foi de 4 dias. No 10°
dia, a taxa de resposta foi de 87 a 88% para os grupos em
tratamento com este medicamento versus 70% para pamidronato 90 mg.
O tempo médio para recidivas (retorno dos níveis do cálcio sérico
corrigido pela albumina gt; 2,9 mmol/L) foi de 30 a 40 dias para
pacientes tratados com este medicamento versus 17 dias para aqueles
tratados com pamidronato 90 mg. Os resultados mostraram que o tempo
para recaída em ambas as doses deste medicamento foi
estatisticamente superior ao do pamidronato 90 mg. Não houve
diferenças estatisticamente significativas entre as duas doses
deste medicamento.11

Nos estudos clínicos realizados em pacientes com hipercalcemia
induzida por tumor, o perfil de segurança global entre todos os
grupos tratados (ácido zoledrônico 4 e 8 mg e pamidronato 90 mg)
foi semelhante no tipo e gravidade.

Referências Bibliográficas

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    placebo-controlled, multicenter, comparative, safety and efficacy
    study of intravenous zoledronate (4 and 8 mg) in prostate cancer
    patients with metastatic bone lesions receiving antineoplastic
    therapy. Part IV B, Volume 14, Page 132 (Oct 02).
  2. Protocol 011 (core and extension) A randomized, double-blind,
    placebo-controlled, multicenter trial to evaluate the safety and
    efficacy of zoledronate (4 and 8 mg ) administered intravenously as
    an adjunct to anticancer therapy to patients with any cancer with
    bone metastases other than breast cancer, multiple myeloma or
    prostate cancer. Part IV B, Volume 9, Page 182 (Oct 02).
  3. Protocol 010 (core and extension) A randomized, double-blind,
    multicenter, comparative trial of I.V. zoledronate (4mg or 8 mg)
    versus I.V. Aredia (90mg), as adjunct to standard therapies, in the
    treatment of multiple myeloma and breast cancer patients with
    cancer-related bone lesions. Part IV B, Volume 1, Page 001 (Oct
    02).
  4. Protocol 007 Extension Open label extension study of the rapid
    intravenous infusion of zoledronate vs. Aredia in cancer patients
    with osteolytic bone metastases. Part IV B, Volume 18, Page 110
    (July 01).
  5. Clinical data summary (Appendix 3 to Expert report on clinical
    documentation), updated Oct 02. Part I, Volume 2, Page 075 (Oct
    02).
  6. Clinical Study Report CZOL446 1501. Double-blind group
    comparative trial of CGP42446 injection administered by intravenous
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  7. Zometa (zoledronic acid) CZOL446E. 2.5 Clinical Overview in
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  8. Protocol 036, A Randomized, double-blind Study of Two Doses of
    Zoledronate and Aredia® 90 mg in the Treatment of Tumor-Induced
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  9. Protocol 037, A Randomized, double-blind Study of Two Doses of
    Zoledronate and Aredia® 90 mg in the Treatment of Tumor-Induced
    Hypercalcemia. Dec 99. Part IV, Volume 5, Page 126.
  10. Protocol CJ/HC1, An open, non-comparative, multi-center, dose
    finding single dose, Phase I trial of CGP 42446 in the treatment of
    tumor-induced hypercalcemia. Part IV, Volume 9, Page 001.
  11. Protocols 4244604036 and 44244604037, Pooled efficacy data
    analysis. Dec 99. Part IV, Volume 8, Page 001.

Características Farmacológicas


Grupo farmacoterapêutico

: bisfosfonato.

ATC

: M05 BA08.

Farmacodinâmica

O ácido zoledrônico é um fármaco altamente potente pertencente à
classe de medicamentos bisfosfonatos que atuam especificamente no
osso. É um dos mais potentes inibidores da reabsorção óssea
osteoclástica conhecida até o momento.
A ação seletiva dos bisfosfonatos no osso é baseada na sua elevada
afinidade por osso mineralizado, mas o mecanismo molecular preciso
que conduz à inibição da atividade osteoclástica é ainda
desconhecido. Nos estudos de longo prazo em animais, o ácido
zoledrônico inibe a reabsorção óssea sem afetar adversamente a
formação, mineralização ou propriedades mecânicas do osso.

Além de ser um inibidor muito potente da reabsorção óssea, o
ácido zoledrônico também tem várias propriedades antitumorais que
poderiam contribuir para a sua eficácia global no tratamento da
doença óssea metastática. As seguintes propriedades foram
demonstradas nos estudos pré-clínicos:

  • in vivo: inibição da reabsorção óssea osteoclástica,
    alterando o microambiente da medula óssea, tornando-a menos
    propícia ao crescimento das células tumorais, atividade
    antiangiogênica e atividade antinociceptiva.
  • in vitro: inibição da proliferação dos osteoblastos,
    atividade citostática e pró-apoptótica direta sobre as células
    tumorais, efeito citostático sinérgico com outros fármacos
    antineoplásicos e atividade antiadesão/invasão.

Farmacocinética

Infusões únicas e múltiplas de 2, 4, 8 e 16 mg de ácido
zoledrônico, com a duração de 5 e 15 minutos, em 64 pacientes com
metástases ósseas, originaram os seguintes dados
farmacocinéticos.
Não há dados disponíveis de farmacocinética para o ácido
zoledrônico em pacientes com hipercalcemia.
Após início da infusão de ácido zoledrônico, as concentrações
plasmáticas de fármaco aumentaram rapidamente, atingindo o máximo
no final do período de infusão, seguidas por uma rápida diminuição
para lt; 10% do valor máximo após 4 horas e lt; 1% do valor máximo
após 24 horas, com um período subsequente prolongado de
concentrações muito baixas, não excedendo 0,1% do valor máximo
previamente à segunda infusão do fármaco no 28° dia.

Distribuição

O ácido zoledrônico demonstra baixa afinidade para os
componentes celulares do sangue humano, com concentração média
plasmática de 0,59 numa faixa de concentração de 30 ng/mL a 5000
ng/mL. A ligação às proteínas plasmáticas é baixa, com a fração não
ligada que varia de 60% em 2 ng/mL até 77% em 2000 ng/mL de ácido
zoledrônico.

Biotransformação/metabolismo

O ácido zoledrônico não é metabolizado e é excretado inalterado
por via renal. O ácido zoledrônico não inibe as enzimas do P450
humano in vitro.

Eliminação

O ácido zoledrônico administrado intravenosamente é eliminado em
três fases: desaparecimento bifásico rápido da circulação
sistêmica, com meia-vida t1/2 alfa de 0,24 horas e t1/2 beta de
1,87 horas, seguido de uma longa fase de eliminação, com meia-vida
de eliminação terminal t1/2 gama de 146 horas. Não ocorreu acúmulo
de fármaco no plasma após administração de doses múltiplas do
fármaco a cada 28 dias. Durante as primeiras 24 horas, 39 ± 16% da
dose administrada é recuperada na urina, enquanto a restante se
encontra ligada principalmente ao tecido ósseo. Do tecido ósseo é
liberado novamente para a circulação sistêmica, muito lentamente, e
eliminado por via renal. O clearance (depuração) corpóreo total é
de 5,04 ± 2,5 L/h, independentemente da dose.

Linearidade/não linearidade

A farmacocinética do ácido zoledrônico é independente da dose. O
aumento do tempo de infusão de 5 para 15 minutos provocou uma
diminuição de 30% na concentração de ácido zoledrônico no final da
infusão, no entanto não demonstrou alteração na área sob a curva,
da concentração plasmática versus tempo.

Populações Especiais

Insuficiência hepática

Não estão disponíveis dados de farmacocinética para o ácido
zoledrônico em pacientes com insuficiência hepática. O ácido
zoledrônico não inibe as enzimas do P450 humano in vitro, não
demonstrou biotransformação, e em estudos em animais, menos de 3%
da dose administrada foi recuperada nas fezes, sugerindo a não
existência de um papel relevante da função hepática na
farmacocinética do ácido zoledrônico.

Insuficiência renal

O clearance (depuração) renal do ácido zoledrônico foi
correlacionado com o clearance (depuração) da creatinina,
representando o clearance (depuração) renal 75 ± 33% do clearance
(depuração) da creatinina, o qual mostrou valores médios de 84 ± 29
mL/min (média de 22 a 143 mL/min) nos 64 pacientes com câncer
estudados. A análise populacional mostrou que para um paciente com
clearance (depuração) da creatinina de 50 mL/min (insuficiência
moderada), estima- se um clearance (depuração) correspondente para
o ácido zoledrônico de 72%, daquele de um paciente com clearance
(depuração) da creatinina de 84 mL/min. Os dados farmacocinéticos
disponíveis em pacientes com insuficiência renal grave são
limitados [clearance (depuração) da creatinina lt; 30 mL/min]. O
uso deste medicamento não é recomendado em pacientes com
insuficiência renal grave (vide “Advertências e precauções”).

Efeito por sexo, idade e raça

Os três estudos de farmacocinética realizados em pacientes com
câncer com metástase óssea não revelaram qualquer efeito, por sexo,
raça, idade (faixa de 38-84 anos), e peso corporal no clearance
(depuração) do ácido zoledrônico total.

Dados de Segurança pré-clínicos

Estudos de toxicidade

Em estudos parenterais em bolus, o ácido zoledrônico foi bem
tolerado quando administrado por via subcutânea em ratos e por via
intravenosa em cães em doses diárias de até 0,02 mg/kg, durante 4
semanas. A administração por até 52 semanas, de 0,001 mg/kg/dia por
via subcutânea em ratos e 0,005 mg/kg por via intravenosa uma vez a
cada 2 a 3 dias em cães foi igualmente bem tolerada.

O achado mais frequente nos estudos de repetição de doses,
consistiu no aumento primário na metáfise esponjosa dos ossos
longos em animais em crescimento em quase todas as doses, uma
descoberta que reflete a atividade anti- reabsorção farmacológica
do composto.
O rim foi identificado como um principal órgão-alvo de toxicidade,
em estudos parenterais com ácido zoledrônico. Nos estudos de
infusão venosa, a tolerabilidade renal foi observada em ratos que
receberam infusões com doses de até seis infusões de 0,6 mg/kg em
intervalos de 3 dias, enquanto que cinco infusões de 0,25 mg/kg
administradas em intervalos de 2 a 3 semanas foram bem toleradas em
cães.

Toxicidade na reprodução

Para a toxicidade reprodutiva ver “Advertências e
Precauções”

Mutagenicidade

O ácido zoledrônico não foi mutagênico nos testes in vitro e in
vivo de mutagenicidade realizados.

Carcinogenicidade

Em estudo oral de carcinogenicidade em roedores, o ácido
zoledrônico revelou não ter potencial carcinogênico.

Cuidados de Armazenamento do Ácido Zoledrônico –
Cristália

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide a
embalagem.

Não use medicamento com prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Ácido Zoledrônico, deve ser mantido a temperatura ambiente
(entre 15°C a 30°C). Após o preparo, manter sob refrigeração entre
2°C e 8°C, durante no máximo 24 horas.

A solução refrigerada deve alcançar a temperatura ambiente antes
da administração (entre 15°C a 30°C).

Dizeres Legais do Ácido Zoledrônico –
Cristália

Nº do lote, data de fabricação e prazo de validade: vide
cartucho.

MS N.º 1.0298.XXXX.

Farm. Resp.:

Dr. José Carlos Módolo.
CRF-SP nº 10.446.

Importado e Registrado por:

Cristália Prod. Quím. Farm. Ltda.
Rodovia Itapira-Lindoia km 14 – Itapira – SP.
CNPJ n.º 44.734.671/0001-51.

SAC (Serviço de Atendimento ao Cliente):
08007011918.

Fabricado por:

Laboratorios IMA SAIC.
Palpa 2862 – Buenos Aires.
República Argentina.

Acido-Zoledronico-Cristalia, Bula extraída manualmente da Anvisa.

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