Lifos

• Carcinoma brônquico de células pequenas;
• Carcinoma de ovário;
• Carcinoma de mama;
• Tumores de testículo (seminoma, teratoma,
  teratocarcinoma);
• Sarcoma de tecidos moles (leiomiossarcoma, rabdomiossarcoma e
  condrossarcoma);
• Carcinoma de endométrio;
• Carcinoma de rim hipernefroide;
• Carcinoma de pâncreas;
• Linfomas malignos (linfossarcoma, reticulossarcoma).

Seu emprego é restrito aos oncologistas especializados em
quimioterapia e é de uso exclusivo em hospitais.

Contraindicação do Lifos

Ifosfamida não deve ser administrada nos casos de intensa
depressão de medula óssea, de insuficiência renal (alterações da
função excretora), de hipotonia vesical, de obstrução das vias
urinárias eferentes e de metástases cerebrais.

Ifosfamida é contraindicada no primeiro trimestre da gravidez,
enquanto que no restante da gestação só deverá ser usado se o
benefício para a mulher justificar o risco potencial para o
feto.

Também é contraindicada para pacientes com hipersensibilidade
conhecida à ifosfamida.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes
com intensa depressão de medula óssea, insuficiência renal,
hipotonia vesical, obstrução das vias urinárias eferentes,
metástases cerebrais, cistite e infecções agudas.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres
no primeiro trimestre da gravidez.

Como usar o Lifos

Preparação da solução

Ifosfamida geralmente é administrado por infusão endovenosa
rápida (infusão curta). É importante que a concentração da solução
não seja superior a 4%.

Podem ocorrer reações cutâneas associadas com a exposição
acidental a ifosfamida. O uso de luvas é recomendado. Se o
medicamento entrar em contato com a pele ou mucosas, lave
imediatamente a pele com sabão e água em abundância ou enxágue a
mucosa com grandes quantidades de água.
Dissolver da seguinte maneira:

• 1000 mg de ifosfamida em 25 mL de água bidestilada.
• 2000 mg de ifosfamida em 50 mL de água bidestilada.

Estas soluções se destinam ao uso endovenoso. Devem ser
utilizadas o mais rapidamente possível.

Para as infusões endovenosas, as soluções preparadas conforme
esquema acima, devem ser diluídas em 500 mL de solução Ringer ou
solução de glicose a 5% ou solução salina a 0,9%.

Para as infusões endovenosas, as soluções preparadas conforme
esquema acima devem ser diluídas em 500 mL de solução Ringer ou em
soluções semelhantes, próprias para infusões.
A substância dissolve-se com facilidade em 1/2 -1 minuto após a
introdução do diluente, devendo-se agitar fortemente. Se a
dissolução não ocorrer de imediato, aguardar durante alguns
minutos.

Medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente
para detecção de materiais particulados e descoloração antes da
administração.

Incompatibilidades

As incompatibilidades não são conhecidas até o momento.

Posologia

Ifosfamida geralmente é administrado por infusão endovenosa
rápida (infusão curta).
Recomenda-se atingir uma dose total de 250-300 mg/kg por série.
Administra-se habitualmente, por via endovenosa, uma dose diária de
50-60 mg/kg durante 5 dias consecutivos.

Duração de infusão: cerca de 30 minutos, eventualmente 1-2
horas.

Quando for prescrita uma dose diária inferior, a duração de cada
série se prolongará por 10 dias, administrando- se 20-30 mg/kg por
via endovenosa. Nos casos resistentes à terapia, aconselha-se a
dose diária de 80 mg/kg durante 2-3 dias consecutivos.

O intervalo entre as séries deverá ser no mínimo de 4 semanas.
Estes intervalos dependem do quadro sanguineo e da recuperação dos
eventuais efeitos colaterais.

Precauções do Lifos

Antes do início da terapia deverão ser eliminados possíveis
distúrbios de excreção urinária, tratados eventuais processos
infecciosos e corrigidos distúrbios do equilíbrio eletrolítico.
Cuidados especiais deverão ser tomados em pacientes que forem
submetidos à nefrectomia unilateral, e em pacientes que não toleram
doses mais elevadas de ifosfamida.

Ifosfamida deve ser administrada com cuidado em pacientes com
função renal e reserva de medula óssea comprometidas, como ocorre
em: leucopenia, granulocitopenia, metástases extensas na medula
óssea, terapia de radiação prévia, ou terapia prévia com outros
agentes citotóxicos.

Testes de Laboratório

Durante o tratamento, o perfil hematológico do paciente
(particularmente neutrófilos e plaquetas) deve ser monitorado
regularmente para determinar o grau de supressão hematopoiético. A
urina também deve ser analisada regularmente para eritrócitos, os
quais podem preceder cistite hemorrágica.

Cicatrização de Ferimentos

A ifosfamida pode interferir com a cicatrização normal de
feridas.

Sistema Urinário

Efeitos colaterais urotóxicos, especialmente cistite
hemorrágica, têm sido frequentemente associados ao uso de
ifosfamida. Recomenda-se que a urinálise seja obtida antes de cada
dose do medicamento. Se hematúria microscópica estiver presente, a
administração subsequente deve ser suspensa até completa resolução.
A administração posterior do medicamento deve ser acompanhada de
grande hidratação oral ou parenteral.

Sistema Hematopoiético

Quando a ifosfamida for administrada em combinação com outros
agentes quimioterápicos, severa mielossupressão é frequentemente
observada. É recomendado monitoramento hematológico cuidadoso. Deve
ser obtida antes de cada administração e em intervalos apropriados
a contagem de leucócitos, de plaquetas e de hemoglobina. A menos
que clinicamente essencial, o medicamento deve ser administrado
para pacientes com contagem de leucócitos abaixo de 2000/μL e/ou
contagem de plaquetas abaixo de 50.000/μL.

Sistema Nervoso Central

Foram relatadas manifestações neurológicas como sonolência,
confusão, alucinações e, em alguns casos, coma, após a terapia com
ifosfamida. A ocorrência destes sintomas requer a interrupção do
tratamento. Estes sintomas são geralmente reversíveis e deve ser
mantida uma terapia de suporte até o completo desaparecimento.

Teratogenicidade, Mutagenicidade e
Reprodução

Ifosfamida tem mostrado ser carcinogência em ratos, com ratos
fêmeas mostraram uma significante incidência de leiomiosarcomas e
fibroadenomas mamários.

O potencial mutagênico da ifosfamida foi documentado em sistema
bacteriano in vitro e em células de mamíferos in
vivo. In vivo, ifosfamida tem induzido efeitos mutagênicos e
em células germinativas de Drosophila melanogaster, e tem induzido
um significante aumento de mutações dominantes letais em
camundongos machos bem como mutações letais recessivas ligada ao
sexo em Drosophila.

Em camundongos grávidas, a reabsorção aumentou e anomalias foram
constatadas em 19 dias após dose de 2 30mg/m de ifosfamida ser
administrada no 11 dia da gestação. Efeitos embrioletais foram
observados em ratos 2 seguindo administração de dose de 54mg/m de
ifosfamida de 6 a 15 dias de gestação e efeitos embriotóxicos 2
foram evidenciados após receber dose de 18mg/m ao longo da mesma
dosagem do período. Ifosfamida é embriotóxica para coelhos que
receberam dose de 88mg/m2/dia de 6 a 18 dias após a manhã. O número
de anomalias também foram significantes aumentadas ao longo do
grupo controle.

Uso Pediátrico

Segurança e efetividade em pacientes pediátricos não foram
estabelecidos.

Gravidez e Lactação

Pacientes de ambos os sexos em idade reprodutiva deverão adotar
medidas anticoncepcionais, mesmo de abstinência, durante e por até
3 meses após a quimioterapia com ifosfamida.
Estudos em animais indicam que o medicamento é capaz de causar in
vivo mutações genéticas e dano cromossômico.

Foram observados em camundongos, ratos e coelhos efeitos
teratogênicos e embriotóxicos em doses 0,05 a 0,075 vezes a dose de
humanos. Ifosfamida pode causar dano ao feto quando administrado a
mulheres grávidas. Se o medicamento for usado durante a gravidez,
ou se a paciente ficar grávida durante o tratamento, ela deve ser
avisada sobre o potencial perigo ao feto.

A ifosfamida é excretada no leite materno. No entanto, por causa
do potencial para eventos adversos sérios e a carcinogenicidade
mostrada em estudos em animais, cabe ao médico decidir descontinuar
a amamentação ou o medicamento, levando em conta a importância para
a mãe.

Categoria “D” de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em
caso de suspeita de gravidez.

Reações Adversas do Lifos

As reações adversas observadas podem ser de diferente
intensidade, dependendo da sensibilidade individual, tipo de doença
e dose administrada; requerem uma medicação prévia e concomitante
adequada.

A terapia com ifosfamida pode causar cistite, inclusive
hemorrágica; por esta razão, são necessários controles regulares,
mesmo diários, do sedimento urinário durante o tratamento. Como
medida profilática, recomenda-se a administração abundante de
líquidos, pelo menos 4 litros/dia, e um diurético pode ser de
grande valor.

A alcalinização da urina (ex.: complexos de citrato) deve ser
realizada durante pelo menos 24 horas após a última dose do
medicamento. Recomenda-se administração conjunta do uroprotetor
mesna (Mitexan) na proporção de 20% da dose de ifosfamida, 15
minutos antes e 4 e 8 horas após a administração de ifosfamida,
para diminuição da urotoxicidade do citostático, e redução do risco
de lesões do tipo hemorrágica no trato urinário.

Estas medidas devem ser seguidas especialmente em pacientes de
alto risco, ou seja, aqueles que apresentam história de doenças da
bexiga, ou que foram submetidos anteriormente a irradiações
abdominais baixas. Por esta razão, são necessários controles
regulares do sedimento urinário, até diários.

As funções hepáticas e renal não sofrem alterações desde que se
apresentem normais no início da terapia. Caso haja alteração destas
funções, a terapia deverá ser adiada até normalização das
mesmas.

Podem ocorrer distúrbios transitórios de desorientação e
confusão mental. A espermatogênese e a ovulação podem ser
afetadas.

Aconselha-se a realização de controles periódicos do quadro
sanguíneo; é recomendado também praticar uma terapia concomitante à
base de antibióticos e antimicóticos. Indica-se transfusões
sanguíneas e administração de gamaglobulina.

Nos pacientes que recebem ifosfamida injetável como um único
agente, a toxicidade da dose-limitante são mielossupressão e
urotoxicidade. Fracionamento da dose, hidratação vigorosa e uma
proteção como mesna podem reduzir significativamente a incidência
de hematúria, especialmente hematúria macroscópica, associada com a
cistite hemorrágica.

Em uma dose de 1,2g/m² por dia durante 5 dias
consecutivos, leucopenia, quando ocorre, é geralmente de leve a
moderada. Outros efeitos colaterais significativos incluem
alopecia, náuseas, vômitos e toxicidades do sistema nervoso
central.

Reação muito comum (gt; 1/10):

• Alopecia;
• Náusea e Vômito;
• Hematúria;
• Hematúria grave;
• Toxicidade Sistema Nervoso Central.

Reação comum (gt; 1/100 e lt; 1/10):

• Infecção;
• Insuficiência Renal;
• Disfunção hepática;
• Flebite;
• Febre.

Reação incomum (gt; 1/1.000 e lt; 1/100), Reação rara (gt; 1/10.000
e lt; 1/1.000) e Reação muito rara (lt; 1/10.000):

• Reação alérgica;
• Anorexia;
• Cardiotoxicidade;
• Coagulopatia;
• Constipação;
• Dermatite;
• Diarréia;
• Fadiga;
• Hipertensão;
• Hipotensão;
• Mal-estar;
• Polineuropatia;
• Sintomas pulmonares;
• Salivação;
• Estomatite.

*Baseado em 2.070 pacientes de literatura publicada em 30
estudos de agente único

Toxicidade hematológica

Mielosupressão foi relacionada à dose e dose limitante. Ela
consiste principalmente de leucopenia, e em menor proporção
trombocitopenia.

A contagem de leucócitos lt;3000/μL é esperado em 50% dos
pacientes tratados com ifosfamida injetável como único agente na
dose de 1,2g/m2 por dia durante 5 dias consecutivos. Neste nível de
leucopenia foi quase universal, e em dosagens totais de 10-12g/m
/ciclo, metade dos pacientes tiveram uma contagem de leucócitos
abaixo de 1000μL e 8% dos pacientes apresentaram contagem de
plaquetas inferior a 50.000μL.

Mielosupressão foi usualmente reversível e tratamento pode ser
dado a cada 3 a 4 semanas. Quando a ifosfamida injetável é usada em
combinação com outros agentes mielosupressores podem ser
necessários ajustes na dosagem. Os pacientes que apresentaram
mielosupressão grave são susceptíveis ao aumento de risco de
infecção. Anemia tem sido relatado com parte da vigilância
pós-comercialização.

Sistema digestivo

Náuseas a vômitos ocorreram em 58% dos pacientes que receberam
ifosfamida injetável. Eles geralmente eram controlados por terapia
antiemética padrão.

Outros efeitos colaterais gastrintestinais incluem anorexia,
diarréia e, em alguns casos, prisão de ventre.

Sistema Urinário

Urotoxicidade consistiu de cistite hemorrágica, disúria,
freqüência urinária e outros sintomas de irritação da bexiga.
Hematúria ocorreu em 6% a 92% dos pacientes tratados com ifosfamida
injetável. A incidência e dose, trombocitopenia (plaquetas
lt;100.000/μL) ocorreram em cerca de 20% dos pacientes. Em doses
maiores, severidade de hematúria podem ser significativamente
reduzidas pelo uso de hidratação vigorosa, um 2 cronograma de dose
fracionada e um protetor, como mesna.

Em doses diárias de 1,2g/m por 5 dias consecutivos sem um
protetor, hematúria microscópica é esperado em aproximadamente
metade dos pacientes e hematúria macroscópica em aproximadamente
8%.

Toxicidade renal ocorreu em 6% dos pacientes tratados com
ifosfamida como único agente. Os sinais clínicos, tais como
elevação da uréia e da creatinina ou redução do clearance de
creatinina foram geralmente transitórias. Esses sinais tinham maior
probabilidade de estar relacionados com os danos nos túbulos. Um
episódio de acidose tubular renal que progrediu para insuficiência
renal crônica foi reportado. Proteinuria e acidose também ocorreram
em casos raros. A acidose metabólica foi relatada em 31% dos
pacientes em um estudo onde a 2 ifosfamida injetável foi
administrada em doses de 2,0 a 2,5g/m /dia por 4 dias. Acidose
tubular renal, síndrome de Falconi, raquitismo renal aguda e
insuficiência renal aguda têm sido relatados. Uma monitorização
clínica de soro e químicas da urina, incluindo fósforo, potássio,
fosfatase alcalina e outros estudos de laboratórios apropriados.
Apropriada terapia de reposição deve ser administrada como
indicado.

Sistema Nervoso

Efeitos colaterais no Sistema Nervoso Central foram observados
em 12% dos pacientes tratados com ifosfamida injetável. Os mais
comumente observados foram sonolência, confusa, depressão, psicose
e alucinações. Outros sintomas menos freqüentes incluem tontura,
desorientação e disfunção dos nervos cranianos. Convulsões e coma
com morte foram relatados ocasionalmente. A incidência de
toxicidade no Sistema Nervoso Central pode ser maior em pacientes
com função renal alterada.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de
Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em

Lifos, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.