Zeterina

Ezetimiba, administrada em associação com um inibidor da enzima
HMG-CoA redutase (estatina) ou isoladamente, é indicada como
terapia adjuvante à dieta para a redução dos níveis elevados de
colesterol total (C total), de colesterol da lipoproteína de baixa
densidade (LDL-C), da apolipoproteína B (apo B) e dos triglicérides
(TG) e para aumentar o colesterol da lipoproteína de alta densidade
(HDL-C) em pacientes com hipercolesterolemia primária (familiar
heterozigótica e não familiar).

Ezetimiba, administrada em combinação com o fenofibrato, é
indicada como terapia adjuvante à dieta para redução de níveis
elevados de colesterol total, LDL-C, Apo B, e não-HDL-C em
pacientes com hiperlipidemia mista.

Hipercolesterolemia Familiar Homozigótica
(HFHo):

Ezetimiba administrada em associação com uma estatina é indicada
para a redução dos níveis elevados de colesterol total e do LDL-C
em pacientes com HFHo. Os pacientes também poderão receber
tratamentos adjuvantes (por exemplo, aférese de LDL).

Sitosterolemia Homozigótica
(Fitosterolemia):

Ezetimiba é indicada para a redução dos níveis elevados de
sitosterol e campesterol em pacientes com sitosterolemia familiar
homozigótica.

Contraindicação do Zeterina

Hipersensibilidade a qualquer componente desta medicação.

Quando ezetimiba for administrada com uma estatina ou com
fenofibrato, deve-se consultar a bula desse medicamento em
particular.

Como usar o Zeterina

O paciente deve estar sob dieta redutora de lípides adequada e
deve continuá-la durante o tratamento com ezetimiba.

A dose recomendada de ezetimiba é de 10 mg uma vez ao dia,
isoladamente ou em associação com uma estatina ou com o
fenofibrato. Ezetimiba pode ser administrada em qualquer horário do
dia, independentemente do horário de ingestão de alimentos.

Uso em Idosos:

Não é necessário ajuste posológico para pacientes idosos.

Uso Pediátrico:

Não é necessário ajuste posológico para crianças e adolescentes
com idade ≥ 10 anos. O tratamento com ezetimiba não é recomendado
para crianças com menos de 10 anos de idade.

Uso na Insuficiência Hepática:

Não é necessário ajuste posológico para pacientes com
insuficiência hepática leve (escore de Child-Pugh de 5 a 6). O
tratamento com a ezetimiba não é recomendado para pacientes com
insuficiência hepática moderada (escore de Child-Pugh de 7 a 9) ou
grave (escore de Child-Pugh gt; 9).

Uso na Insuficiência Renal:

Não é necessário ajuste posológico para pacientes com disfunção
renal.

Coadministração com Sequestrantes de Ácidos
Biliares:

Ezetimiba deve ser administrada no mínimo duas horas antes ou no
mínimo quatro horas depois da administração de sequestrantes de
ácidos biliares.

Precauções do Zeterina

Enzimas Hepáticas:

Em estudos controlados para avaliar a coadministração de
ezetimiba e uma estatina, foram observadas elevações consecutivas
das transaminases (≥ 3 vezes o limite superior da normalidade
[LSN]). Quando ezetimiba for coadministrada com uma estatina,
deverão ser realizados testes de função hepática no início do
tratamento e de acordo com as recomendações para a estatina.

Musculoesquelético:

Em estudos clínicos, não foi verificado excesso de miopatia ou
rabdomiólise associados à ezetimiba em comparação com o braço
controle (placebo ou estatina isoladamente). Entretanto, miopatia e
rabdomiólise são reações adversas conhecidas das estatinas e de
outros fármacos redutores de lipídes.

Em estudos clínicos, a incidência de CPK gt; 10 vezes o LSN foi
de 0,2% para ezetimiba versus 0,1% para o placebo, e de 0,1% para
ezetimiba coadministrada com uma estatina versus 0,4% para as
estatinas isoladamente.

Na experiência pós-comercialização com ezetimiba, foram
relatados casos de miopatia e rabdomiólise, independentemente da
causalidade. A maioria dos pacientes que desenvolveram rabdomiólise
recebia uma estatina antes de iniciar o tratamento com ezetimiba.
No entanto, a rabdomiólise foi relatada muito raramente com a
monoterapia com ezetimiba ou com a adição de ezetimiba a agentes
conhecidamente associados a risco aumentado de rabdomiólise. Todos
os pacientes que iniciam tratamento com ezetimiba devem ser
alertados sobre o risco de miopatia e instruídos a relatar
imediatamente qualquer dor, sensibilidade ou fraqueza muscular
inexplicada.

Ezetimiba e qualquer estatina que o paciente esteja tomando
concomitantemente devem ser imediatamente descontinuadas se houver
suspeita de ou for comprovada a miopatia. A presença desses
sintomas e um nível de creatina fosfoquinase (CPK) gt; 10 vezes o
LSN indica miopatia.

Insuficiência Hepática:

Uma vez que os efeitos da maior exposição à ezetimiba em
pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave são
desconhecidos, ezetimiba não é recomendada para esses
pacientes.

Após uma dose única de 10 mg de ezetimiba, a média da área sob a
curva (AUC) para ezetimiba total aumentou aproximadamente 1,7 vez
em pacientes com insuficiência hepática leve (escore Child-Pugh de
5 ou 6), em comparação com indivíduos saudáveis. Em um estudo de
doses múltiplas de 14 dias de duração (10 mg/dia) em pacientes com
insuficiência hepática moderada (escore de Child-Pugh de 7 a 9), a
AUC média para ezetimiba total aumentou aproximadamente 4 vezes no
1° e no 14° dia em comparação com indivíduos saudáveis.
Não é necessário nenhum ajuste de dose para pacientes com
insuficiência hepática leve. Em razão dos efeitos desconhecidos da
exposição aumentada à ezetimiba em pacientes com insuficiência
hepática moderada ou grave (escore de Child-Pugh gt; 9), a
ezetimiba não é recomendada para esses pacientes.

Fibratos:

A coadministração da ezetimiba com fibratos – exceto o
fenofibrato – não foi estudada. Portanto, a coadministração de
ezetimiba e fibratos (exceto o fenofibrato) não é recomendada.

Fenofibrato:

Se houver suspeita de colelitíase em um paciente que recebe
ezetimiba e fenofibrato, são indicados estudos da vesícula biliar e
um tratamento hipolipemiante alternativo deve ser considerado.

Ciclosporina:

Deve-se ter cautela ao prescrever ezetimiba para pacientes que
utilizam ciclosporina; a concentração de ciclosporina deve ser
monitorada nesses pacientes.

Anticoagulantes:

Se ezetimiba for acrescentada ao tratamento com varfarina, outro
anticoagulante cumarínico ou fluindiona, a Razão Normalizada
Internacional (International Normalized Ratio – INR) deve ser
adequadamente monitorada.

Gravidez e Lactação:

Categoria de Risco de Gravidez C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres
grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.

Não há dados clínicos disponíveis sobre a exposição durante a
gravidez.

Estudos em animais sobre a administração isolada de ezetimiba
não indicam efeitos nocivos, diretos ou indiretos, no que diz
respeito à gravidez, ao desenvolvimento embrionário/fetal, ao parto
ou ao desenvolvimento pós-natal, entretanto deve-se ter cautela ao
prescrever o medicamento a gestantes.

Quando se administrou ezetimiba com lovastatina, sinvastatina,
pravastatina ou atorvastatina, não foram observados efeitos
teratogênicos em estudos de desenvolvimento embriofetal conduzidos
em ratas prenhas. Em coelhas prenhas, observou-se incidência baixa
de malformações esqueléticas.

Quando a ezetimiba for administrada com uma estatina, a bula
dessa estatina em particular deverá ser consultada.

Estudos conduzidos em ratas demonstraram que a ezetimiba é
excretada no leite. Não se sabe se a ezetimiba é excretada no leite
de seres humanos, portanto ezetimiba não deverá ser administrada a
nutrizes a não ser que o potencial benefício justifique o provável
risco para o lactente.

Crianças:

A absorção e o metabolismo da ezetimiba são semelhantes entre
crianças, adolescentes (10 a 18 anos) e adultos. Com base na
ezetimiba total, não existem diferenças farmacocinéticas entre
adolescentes e adultos. Não estão disponíveis dados
farmacocinéticos na população pediátrica lt; 10 anos de idade. A
experiência clínica em pacientes pediátricos e adolescentes (idade
entre 9 e 17 anos) limitou-se a pacientes com HFHo ou
sitosterolemia.

Idosos:

A concentração plasmática da ezetimiba total é, aproximadamente,
2 vezes mais elevada nos indivíduos idosos (≥ 65 anos de idade) em
relação aos jovens (18 a 45 anos de idade). A redução de LDL-C e o
perfil de segurança são comparáveis em indivíduos idosos e jovens
que recebem ezetimiba. Não é necessário, portanto, ajuste
posológico para pacientes idosos.

Insuficiência Renal:

Após uma dose única de 10 mg de ezetimiba em pacientes com
doença renal grave (n= 8; CrCl médio ≤ 30 mL/min/1,73
m²), a AUC média para ezetimiba total aumentou
aproximadamente 1,5 vez, em comparação com indivíduos saudáveis (n=
9). Esse resultado não é considerado clinicamente
significativo.

Não é necessário nenhum ajuste de dose para pacientes com
insuficiência renal.

Um outro paciente desse estudo (pós-transplante renal e sob
administração de múltiplos medicamentos, incluindo ciclosporina)
teve exposição 12 vezes maior à ezetimiba total.

Sexo:

A concentração plasmática da ezetimiba é pouco maior (lt; 20%)
em mulheres do que em homens. A redução do LDL-C e do perfil de
segurança é comparável entre homens e mulheres tratados com
ezetimiba. Portanto, não é necessário nenhum ajuste de dose com
base no sexo.

Raça:

Com base em uma metanálise de estudos farmacocinéticos, não
houve diferenças farmacocinéticas entre negros e caucasianos.

Dirigir ou operar máquinas:

Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de
dirigir veículos e operar máquinas. Contudo, certas reações
adversas que foram relatadas com ezetimiba podem afetar a
capacidade de alguns pacientes para dirigir ou operar máquinas. As
respostas individuais à ezetimiba podem variar.

Este medicamento contém lactose.

Reações Adversas do Zeterina

Estudos clínicos com até 112 semanas de duração, nos quais
ezetimiba 10 mg/dia foi administrada isoladamente (n = 2.396), com
uma estatina (n = 11.308) ou com fenofibrato (n = 185),
demonstraram que ezetimiba foi bem tolerada de modo geral, as
reações adversas foram usualmente leves e temporárias, a incidência
global das reações adversas relatadas com o uso de ezetimiba foi
semelhante àquela relatada com o placebo e a taxa de descontinuação
por reações adversas foi comparável entre ezetimiba e o
placebo.

A seguir, as reações adversas comuns (≥ 1/100, lt;1/10) ou
incomuns (≥ 1/1.000, lt;1/100) relacionadas à medicação, relatadas
por pacientes que utilizavam ezetimiba isoladamente (n = 2.396) e
com incidência maior que o placebo (n = 1.159), ou em pacientes que
utilizavam ezetimiba com uma estatina (n = 11.308) e com incidência
maior que a estatina isolada (n = 9.361).

Ezetimiba administrada isoladamente:

Investigações:

Incomuns:

Aumento de ALT e/ou AST, aumento de CPK no sangue, aumento de
gama-glutamiltransferase, teste anormal de função hepática.

Distúrbios Respiratórios, Torácicos e do
Mediastino:

Incomuns:

Tosse.

Distúrbios Gastrintestinais:

Comuns:

Dor abdominal, diarreia, flatulência.

Incomuns:

Dispepsia, doença do refluxo gastroesofágico, náusea.

Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido
Conjuntivo:

Incomuns:

Artralgia, espasmos musculares, dor no pescoço.

Distúrbios Metabólicos e Nutricionais:

Incomuns:

Diminuição do apetite.

Distúrbios Vasculares:

Incomuns:

Fogacho, hipertensão.

Distúrbios Gerais e Condições no Local de
Aplicação:

Comuns:

Fadiga.

Incomuns:

Dor torácica, dor.

Ezetimiba coadministrada com uma estatina:

Investigações:

Comuns:

Aumento de ALT e/ou AST.

Distúrbios do Sistema Nervoso:

Comuns:

Cefaleia.

Incomuns:

Parestesia.

Distúrbios Gastrintestinais:

Incomuns:

Boca seca, gastrite.

Distúrbios da Pele e Tecido Subcutâneo:

Incomuns:

Prurido, erupção cutânea, urticária.

Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido
Conjuntivo:

Comuns: 

Mialgia.

Incomuns:

Lombalgia, fraqueza muscular, dor nas extremidades.

Distúrbios Gerais e Condições no Local de
Aplicação:

Incomuns:

Astenia, edema periférico.

Ezetimiba coadministrada com fenofibrato:

Distúrbios Gastrintestinais:

Comuns:

Dor abdominal.

Em um estudo clínico multicêntrico, duplo-cego, controlado com
placebo e que incluiu pacientes com hiperlipidemia mista, 625
pacientes foram tratados por até 12 semanas e 576 por até 1 ano.
Esse estudo não foi delineado para comparar grupos de tratamento
quanto a eventos infrequentes. As taxas de incidência (IC 95%) para
elevações clinicamente importantes (gt; 3 X LSN, consecutivas) das
transaminases séricas foram de 4,5% (1,9, 8,8) e 2,7% (1,2, 5,4)
para monoterapia com fenofibrato e ezetimiba coadministrada com
fenofibrato, respectivamente, ajustado para exposição ao
tratamento. As taxas de incidência correspondentes para
colecistectomia foram de 0,6% (0,0, 3,1) e 1,7% (0,6, 4,0) para
monoterapia com fenofibrato e ezetimiba coadministrada com
fenofibrato, respectivamente. Não ocorreram elevações de CPK gt; 10
vezes o LSN em nenhum dos grupos de tratamento desse estudo.

Valores Laboratoriais

Em estudos clínicos controlados nos quais utilizou-se
monoterapia, a incidência de aumento clinicamente importante das
transaminases séricas (ALT e/ou AST ≥ 3x LSN, consecutivas) foi
semelhante entre ezetimiba (0,5%) e placebo (0,3%). Em estudos nos
quais utilizou-se coadministração, a incidência foi de 1,3% para
pacientes que receberam ezetimiba em combinação com uma estatina e
de 0,4% para pacientes que receberam estatina isoladamente. Esses
aumentos em geral foram assintomáticos, não associados à colestase
e retornaram aos valores do período basal após a descontinuação do
tratamento ou mediante tratamento contínuo.

Aumentos clinicamente importantes de CPK (≥ 10x LSN) em
pacientes que receberam ezetimiba isoladamente ou coadministrada
com uma estatina foram semelhantes aos observados com o placebo ou
com uma estatina administrada isoladamente, respectivamente.

Experiência Pós-comercialização

Após a comercialização foram relatadas as seguintes reações
adversas, independentemente da determinação de causalidade:

Distúrbios do Sangue e Sistema Linfático:

Trombocitopenia.

Distúrbios do Sistema Nervoso:

Tontura, parestesia.

Distúrbios Gastrintestinais:

Pancreatite, constipação.

Distúrbios da Pele e Tecido Subcutâneo:

Eritema multiforme.

Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido
Conjuntivo:

Mialgia, miopatia/rabdomiólise.

Distúrbios Gerais e Condições no Local de
Aplicação:

Astenia.

Distúrbios do Sistema Imunológico:

Reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, angioedema,
erupções cutâneas e urticária.

Distúrbios Hepatobiliares:

Hepatite, colelitíase, colecistite.

Distúrbios Psiquiátricos:

Depressão.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de
Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível
em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a
Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interação Medicamentosa do Zeterina

Em estudos pré-clínicos, demonstrou-se que a ezetimiba não induz
enzimas de metabolização do citocromo P-450. Não foram observadas
interações farmacocinéticas clinicamente relevantes entre a
ezetimiba e os medicamentos reconhecidamente metabolizados pelos
citocromos P-450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4 ou
N-acetiltransferase.

A ezetimiba não exerceu efeito sobre a farmacocinética
dos seguintes compostos:

Dapsona, dextrometorfano, digoxina, anticoncepcionais orais
(etinilestradiol e levonorgestrel), glipizida, tolbutamida ou
midazolam durante a coadministração. A cimetidina, coadministrada
com a ezetimiba, não exerceu efeito sobre a biodisponibilidade da
ezetimiba.

Antiácidos:

A administração concomitante de antiácidos reduziu a taxa de
absorção da ezetimiba, embora não tenha exercido efeito sobre a
biodisponibilidade. Essa redução da taxa de absorção não é
considerada clinicamente relevante.

Colestiramina:

A administração concomitante de colestiramina reduziu a AUC
média da ezetimiba total (ezetimiba + glicuronídeo de ezetimiba) em
aproximadamente 55%. A redução adicional do LDL-C pelo acréscimo da
ezetimiba à colestiramina pode ser minimizada por essa
interação.

Ciclosporina:

Em um estudo que envolveu oito pacientes submetidos a
transplante renal, com clearance de creatinina gt;50
mL/min e que estavam recebendo dose estável de ciclosporina, uma
única dose de 10 mg de ezetimiba resultou em aumento de 3,4 vezes
(variação de 2,3 a 7,9 vezes) da AUC média da ezetimiba total em
comparação com uma população de controle sadia de outro estudo (n=
17). Em um estudo diferente, um paciente submetido a transplante
renal com insuficiência renal grave (clearance de
creatinina de 13,2 mL/min/1,73 m²) que estava recebendo
diversos medicamentos, inclusive ciclosporina, apresentou exposição
12 vezes maior à ezetimiba total em comparação com os controles de
comparação. Em um estudo cruzado de dois períodos, a administração
diária de 20 mg de ezetimiba durante 8 dias com uma única dose de
100 mg de ciclosporina no 7° dia a 20 indivíduos saudáveis
resultou em aumento de 15%, em média, na AUC da ciclosporina
(variação de 10% de redução a 51% de aumento) em comparação a uma
dose única de 100 mg de ciclosporina isoladamente.

Fibratos:

A segurança e a eficácia da ezetimiba coadministrada com
fenofibrato foram avaliadas em um estudo clínico; a coadministração
da ezetimiba com outros fibratos não foi estudada.

Os fibratos podem aumentar a excreção biliar de colesterol,
levando à colelitíase. Em um estudo pré-clínico conduzido em cães,
a ezetimiba aumentou as concentrações de colesterol na vesícula
biliar.

Embora a importância desse achado pré-clínico seja desconhecida
no caso do uso em humanos, a coadministração de ezetimiba com
fibratos (exceto fenofibrato) não é recomendada até que o uso em
pacientes seja estudado.

Fenofibratos:

Em um estudo farmacocinético, a administração concomitante do
fenofibrato aumentou a concentração total de ezetimiba em
aproximadamente 1,5 vezes.

Esse aumento não é considerado clinicamente significativo.

Genfibrozila:

Em um estudo farmacocinético, a administração concomitante de
genfibrozila aumentou a concentração total de ezetimiba em
aproximadamente 1,7 vezes.

Esse aumento não é considerado clinicamente significativo. Não
há dados clínicos disponíveis.

Estatinas:

Não foram observadas interações farmacocinéticas clinicamente
importantes quando a ezetimiba foi coadministrada com
atorvastatina, sinvastatina, pravastatina, lovastatina,
fluvastatina ou rosuvastatina.

Anticoagulantes:

A administração concomitante de ezetimiba (10 mg em dose única
diária) não apresentou efeito significativo sobre a
biodisponibilidade da varfarina e sobre o tempo de protrombina em
um estudo que incluiu doze adultos saudáveis do sexo masculino.
Houve relatos pós-comercialização de Razão Normalizada
Internacional (International Normalized Ratio – INR) aumentada em
pacientes para os quais ezetimiba foi adicionada à varfarina ou à
fluindiona. A maioria desses pacientes também estava recebendo
outros medicamentos.

Interação Alimentícia do Zeterina

Não há relatos até o momento.

Ação da Substância Zeterina

Resultados da eficácia

Hipercolesterolemia Primária

Monoterapia:

Em dois estudos multicêntricos, duplos-cegos, controlados com
placebo, com 12 semanas de duração e que envolveram 1.719 pacientes
com hipercolesterolemia primária, ezetimiba 10 mg reduziu de forma
significativa os níveis de colesterol total, LDL-C, apo B e TG e
aumentou os níveis de HDL-C em comparação com o placebo (Tabela
1).

A redução do LDL–C foi uniforme em todas as idades, sexos,
etnias e níveis basais de LDL-C. Além disso, ezetimiba não exerceu
efeito sobre a concentração plasmática das vitaminas lipossolúveis
A, D e E ou sobre o tempo de protrombina e não comprometeu a
produção de hormônios esteroides adrenocorticais.

Tabela 1: Resposta Média de Pacientes com
Hipercolesterolemia Primária (Alteração % Média em Relação ao
Período Basal) a ezetimiba

^aAlteração % mediana em relação ao período basal.

Coadministração com uma Estatina

A ezetimiba Iniciado Concomitantemente com uma
Estatina:

Em quatro estudos multicêntricos, duplos-cegos, controlados com
placebo, com 12 semanas de duração e que envolveram 1.187 pacientes
com hipercolesterolemia, ezetimiba 10 mg foi administrado
isoladamente ou com várias doses de atorvastatina, sinvastatina,
pravastatina ou lovastatina. Em geral, o efeito aumentado sobre a
redução de LDL-C foi independente da dose ou estatina específica
utilizada. Além disso, a redução do LDL-C com ezetimiba
coadministrado com a dose mais baixa testada (10 mg) de qualquer
uma das estatinas foi semelhante ou maior que a redução do LDL-C
observada com a dose mais alta testada da estatina correspondente
administrada isoladamente (Tabela 2).

Tabela 2: Alteração % Média em Relação ao Período Basal
na Concentração Plasmática do LDL-C Calculado para ezetimiba
Administrado com Estatinas.

Em uma análise combinada de ezetimiba + todas as doses de
estatina, ezetimiba exerceu efeito benéfico sobre o colesterol
total, a apo B, os TG e o HDL-C (Tabela 3).

Tabela 3: Análise Combinada da Alteração % Média em
Relação ao Período Basal no Colesterol Total, Apo B, TG e
HDL-C

^a Alteração % mediana.

A ezetimiba Adicionado ao Tratamento Preexistente com
Estatina:

Em um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado com placebo,
com 8 semanas de duração, 769 pacientes com hipercolesterolemia que
já recebiam monoterapia com estatina e cujos níveis de LDL-C não
atendiam às metas estabelecidas pelo National Cholesterol
Education Program (NCEP) (meta de LDL-C de 100 a 160
mg/dL, dependendo das características basais) foram distribuídos de
modo randômico para receber ezetimiba 10 mg ou placebo, além do
tratamento já em andamento com estatina.

Entre os pacientes que recebiam estatina e cujos níveis basais
de LDL-C não atendiam à meta (~82%), 72% e 19% dos pacientes
distribuídos de modo randômico para ezetimiba e placebo,
respectivamente, atingiram a meta no final do estudo.

Ezetimiba adicionado ao tratamento preexistente com estatina
reduziu significativamente os níveis de colesterol total, LDL-C,
apo B e TG e aumentou o nível de HDL-C em comparação com o placebo
(Tabela 4). A redução de LDL-C foi uniforme entre todas as
estatinas.

Tabela 4: Resposta Média de Pacientes com
Hipercolesterolemia (Alteração % Média em Relação ao Período Basal)
à Adição de ezetimiba ao Tratamento Preexistente com
Estatina^a

^a Porcentagens de pacientes que recebiam cada
estatina: 40% atorvastatina, 31% sinvastatina, 29% outras
(pravastatina, fluvastatina, cerivastatina, lovastatina).
^b Alteração % mediana em relação ao período basal.
^c Alteração do LDL-C a partir do período basal (138
mg/dL e 139 mg/dL para estatina + ezetimiba e estatina + placebo,
respectivamente).

A ezetimiba ou placebo adicionado ao tratamento com estatina
reduziram a proteína C reativa em 10% ou 0% em relação ao período
basal, respectivamente (valores medianos).

Em um estudo multicêntrico, duplo-cego, com 14 semanas de
duração, 621 pacientes com hipercolesterolemia que recebiam 10
mg/dia de atorvastatina e cujos níveis de LDL-C estavam acima de
130 mg/dL foram distribuídos de modo randômico para receber 20 mg
de atorvastatina ou 10 mg de ezetimiba adicionado ao tratamento com
atorvastatina 10 mg. A dose de atorvastatina poderia ser titulada
até 80 mg no grupo da atorvastatina e até 40 mg no grupo da
coadministração de ezetimiba mais atorvastatina, com base nos
pacientes que não atingiram a meta de LDL-C (lt;100 mg/dL).

A média de LDL-C no período basal era de 187 mg/dL e
aproximadamente 60% dos pacientes apresentavam hipercolesterolemia
familiar heterozigótica (HFHe). Ao final do estudo, houve diferença
significativa na obtenção da meta de LDL-C entre os pacientes que
receberam a coadministração de ezetimiba (22%) e os que receberam
monoterapia com atorvastatina (7%). Na 4^a semana houve
diferença significativa nas reduções de LDL-C entre os pacientes
que receberam a coadministração (24%; ezetimiba + atorvastatina 10
mg) e os que receberam monoterapia (9%; atorvastatina 20 mg). No
subgrupo de pacientes com HFHe, foram obtidos resultados
semelhantes em termos de obtenção da meta de LDL-C e de redução dos
níveis de LDL-C.

Em um estudo delineado de forma semelhante que envolveu 100
pacientes com hipercolesterolemia que recebiam 20 mg de
sinvastatina e cujos níveis de LDL-C não atendiam à meta, a adição
de ezetimiba 10 mg associada à titulação das doses da sinvastatina
em comparação com a titulação da sinvastatina isoladamente resultou
em vantagens semelhantes às observadas no estudo da atorvastatina
descrito acima. Por exemplo, foram obtidas diferenças
significativas em relação à obtenção da meta de LDL- C (27% para
ezetimiba + sinvastatina vs. 3% para sinvastatina isoladamente) e à
redução de LDL-C (24% para ezetimiba + sinvastatina vs. 11% para
sinvastatina isoladamente).

Coadministração com Fenofibratos:

Em um estudo clínico multicêntrico, duplo-cego e controlado com
placebo que incluiu pacientes com hiperlipidemia mista, 625
pacientes foram tratados por até 12 semanas e 576 por até 1 ano. Os
pacientes foram distribuídos de forma randômica para receber
placebo, ezetimiba apenas, 160 mg de fenofibrato apenas ou
ezetimiba e 160 mg de fenofibrato.

A ezetimiba coadministrado com fenofibrato diminuiu
significativamente os níveis de colesterol total, LDL-C, apo B e
não-HDL-C em comparação com a administração de fenofibrato apenas.
A redução percentual de TG e o aumento percentual de HDL-C para
ezetimiba coadministrado com fenofibrato foram comparáveis aos da
administração de fenofibrato apenas (Tabela 5).

Tabela 5: Resposta de Pacientes com Hiperlipidemia Mista
(Alteração % Médiaa em relação ao Período Basalb Sem Tratamento em
12 semanas) a ezetimiba e ao Fenofibrato Iniciados
Concomitantemente

^a Para triglicérides, alteração % mediana em relação
ao período basal.

^b Período basal sem nenhum medicamento
hipolipemiante.

A melhora nos desfechos lipídicos após 1 ano de tratamento foram
compatíveis com os dados de 12 semanas apresentados acima.

Hipercolesterolemia Familiar Homozigótica
(HFHo)

Foi conduzido um estudo para avaliar a eficácia de ezetimiba no
tratamento da HFHo. Nesse estudo duplo-cego, randômico, de 12
semanas de duração, foram admitidos 50 pacientes com diagnóstico
clínico e/ou genotípico de HFHo, submetidos ou não à aférese
concomitante de LDL, que já recebiam atorvastatina ou sinvastatina
(40 mg). Os pacientes foram distribuídos de modo randômico para um
de três grupos de tratamento: atorvastatina ou sinvastatina (80
mg), ezetimiba 10 mg administrado com atorvastatina ou sinvastatina
(40 mg) ou ezetimiba 10 mg administrado com atorvastatina ou
sinvastatina (80 mg). Os resultados são apresentados na tabela 6. A
coadministração de ezetimiba e atorvastatina (40 mg ou 80 mg) ou
sinvastatina (40 mg ou 80 mg) reduziu significativamente o LDL-C em
comparação com a titulação da dose da sinvastatina ou da
atorvastatina em monoterapia (de 40 mg para 80 mg).

Tabela 6: Resposta Média de Pacientes com HFHo
(Alteração % Média em Relação ao Período Basal) a
ezetimiba

Sitosterolemia Homozigótica
(Fitosterolemia)

Foi conduzido um estudo para avaliar a eficácia de ezetimiba no
tratamento de sitosterolemia homozigótica. Neste estudo
multicêntrico, duplo-cego, controlado com placebo, com 8 semanas de
duração, 37 pacientes com sitosterolemia homozigótica foram
distribuídos de modo randômico para ezetimiba 10 mg (n= 30) ou
placebo (n= 7). ezetimiba reduziu de forma significativa os dois
principais fitosterois – o sitosterol e o campesterol – em 21% e
24% em relação ao período basal, respectivamente. Em contrapartida,
os pacientes que receberam placebo apresentaram aumento do nível de
sitosterol e de campesterol de 4% e 3% em relação ao período basal,
respectivamente.

Quanto aos pacientes que receberam ezetimiba, a redução dos
níveis de fitosterois foi progressiva ao longo do estudo.

A redução dos níveis de sitosterol e de campesterol foi
consistente entre os pacientes que receberam ezetimiba
concomitantemente com sequestrantes de ácidos biliares (n= 8) e os
pacientes que não receberam esses agentes (n= 21).

Características Farmacológicas

Mecanismo de Ação:

A ezetimiba pertence a uma nova classe de compostos
hipolipemiantes que inibem de forma seletiva a absorção intestinal
de colesterol e de fitosterois relacionados.

A ezetimiba é ativo e potente por via oral e apresenta mecanismo
de ação exclusivo, que difere de outras classes de compostos
redutores do colesterol (por exemplo, estatinas, sequestrantes de
ácidos biliares [resinas], derivados do ácido fíbrico e
fitosterois). A meta molecular da ezetimiba é o transportador de
esterol, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsável pela captação
intestinal de colesterol e de fitosterois.

A ezetimiba localiza-se na borda em escova dos enterócitos do
intestino delgado, onde inibe a absorção do colesterol, promovendo
redução do aporte de colesterol do intestino para o fígado. Isto
leva à redução do estoque de colesterol hepático e ao aumento da
depuração do colesterol sanguíneo. A ezetimiba não aumenta a
excreção de ácido biliar (como os sequestrantes de ácidos biliares)
e não inibe a síntese hepática de colesterol (como as
estatinas).

Em um estudo clínico com duração de 2 semanas que envolveu 18
pacientes hipercolesterolêmicos, ezetimiba inibiu a absorção
intestinal de colesterol em 54% em comparação ao placebo; ao inibir
a absorção do colesterol intestinal, a ezetimiba reduz o aporte de
colesterol para o fígado. As estatinas reduzem a síntese hepática
de colesterol. Juntos, esses mecanismos distintos promovem redução
complementar do colesterol. Administrado com uma estatina,
ezetimiba reduz o colesterol total (C total), o colesterol da
lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), a apolipoproteína B (apo
B) e os triglicérides (TG) e aumenta o colesterol da lipoproteína
de alta densidade (HDL-C) em pacientes com hipercolesterolemia mais
do que cada tratamento isoladamente. A administração de ezetimiba
com fenofibrato é eficaz na melhora dos níveis séricos de
colesterol total, LDL-C, apo B, TG, HDL-C e não-HDL-C em pacientes
com hiperlipidemia mista.

Estudos clínicos demonstram que níveis elevados de colesterol
total, LDL-C e apo B – o principal constituinte proteico da LDL –
promovem a aterosclerose humana. Além disso, níveis reduzidos de
HDL-C estão associados ao desenvolvimento de aterosclerose.

Estudos epidemiológicos estabeleceram que a morbidade e a
mortalidade cardiovasculares variam diretamente conforme o nível de
colesterol total e de LDL-C e inversamente conforme o nível de
HDL-C. A exemplo da LDL, lipoproteínas ricas em TG e enriquecidas
com colesterol, incluindo as lipoproteínas de densidade muito baixa
(VLDL) e as lipoproteínas de densidade intermediária (IDL) e
remanescentes também podem causar aterosclerose.

Inúmeros estudos pré-clínicos foram realizados para determinar a
seletividade da ezetimiba na inibição da absorção do colesterol. A
ezetimiba inibiu a absorção do [14C]-colesterol sem exercer efeito
sobre a absorção de TG, ácidos graxos, ácidos biliares,
progesterona, etinilestradiol ou vitaminas lipossolúveis A e D.

Farmacocinética

Absorção:

Após administração oral, a ezetimiba é rapidamente absorvida e
extensivamente conjugada a um glicuronídeo fenólico
farmacologicamente ativo (glicuronídeo da ezetimiba), cuja
concentração plasmática máxima (C_máx) média ocorre em 1
a 2 horas; já para a ezetimiba, essa concentração é atingida em 4 a
12 horas. A biodisponibilidade absoluta da ezetimiba não pode ser
determinada, já que o composto é praticamente insolúvel em meios
aquosos próprios para injeção.

A administração concomitante de alimentos (com altos teores de
gorduras ou sem gordura) não exerceu efeito sobre a
biodisponibilidade oral da ezetimiba presente nos comprimidos de 10
mg de ezetimiba.

A ezetimiba pode ser administrado com ou sem alimentos.

Distribuição:

A ezetimiba e o glicuronídeo da ezetimiba estão 99,7% e 88% a
92% ligados às proteínas plasmáticas de seres humanos,
respectivamente.

Metabolismo:

A ezetimiba é metabolizada principalmente no intestino delgado e
no fígado, por meio da conjugação do glicuronídeo (uma reação de
fase II) e da excreção biliar subsequente. Observou-se metabolismo
oxidativo mínimo (uma reação de fase I) em todas as espécies
avaliadas. A ezetimiba e o glicuronídeo da ezetimiba são os
principais derivados do fármaco detectados no plasma, constituindo
aproximadamente 10% a 20% e 80% a 90% do total,
respectivamente.

Tanto a ezetimiba quanto o glicuronídeo da ezetimiba são
eliminados lentamente do plasma, com evidência de recirculação
êntero-hepática significativa. A meia-vida da ezetimiba e do
glicuronídeo da ezetimiba é de aproximadamente 22 horas.

Eliminação:

Após administração oral de [¹⁴C]-ezetimiba 20 mg a
seres humanos, a ezetimiba total respondeu por cerca de 93% da
radioatividade plasmática total. Aproximadamente 78% e 11% da carga
radioativa administrada foi recuperada nas fezes e na urina,
respectivamente, ao longo de um período de coleta de 10 dias. Após
48 horas, os níveis plasmáticos de radioatividade eram
indetectáveis.

Zeterina, Bula extraída manualmente da Anvisa.

Remedio Para – Indice de Bulas A-Z.